JP2002507582A - 鉄欠乏症の予防または治療のための治療組成物の成分として用いる鉄−デキストラン化合物、前記鉄−デキストラン化合物の製造法、および非経口投与可能な治療組成物の製造のための前記化合物の使用 - Google Patents
鉄欠乏症の予防または治療のための治療組成物の成分として用いる鉄−デキストラン化合物、前記鉄−デキストラン化合物の製造法、および非経口投与可能な治療組成物の製造のための前記化合物の使用Info
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Abstract
Description
は最もよく見られる)ヒトの病理学的症状の一つとして記載されている。また、
ブタおよび他の家畜の近代的な農場飼育において、適当な予防的対策がとられな
い限り、鉄欠乏性貧血が問題となる。
ることが多いが、経口投与におけるバイオアベイラビリティの変動を回避し、確
実に効果的な投与を行うために、非経口投与可能な鉄製剤を用いるのが多くの場
合に好ましい。
は、多年に亙り動物またはヒトの医師の裁量に任されてきた。
られまたは提案されてきたが、現在認められている最もありふれた製剤は、デキ
ストランと組み合わせたオキシ水酸化第二鉄(または水酸化第二鉄)の結合生成
物を含んでなるものである。デキストランは、微生物Leuconostoc mesenteroide
sによって産生されるポリマー性炭水化物である。
であること、局所性または全身性副作用がないこと、および周囲温度で十分な保
存寿命を可能にする保存時の安定性などの幾つかの要件を満足しなければならな
いことは明らかである。
および出発物質選択における多くの変法がこれらの製剤の安定性を向上させかつ
その投与によって得られる副作用の量を減少させる目的で提案されてきた。
とができる。
ン複合体の基本的製造法であって、デキストランの平均分子量が30,000〜
80,000ダルトン以下であるものが記載されている。これらの複合体のヒト
治療に対する適合性は、この特許明細書からは明らかになっていない。
した鉄溶液についての要件が詳細に説明されており、この特許明細書の内容は、
その開示の一部として本明細書に引用される。この特許明細書では、水酸化第二
鉄と25℃での平均固有粘度が約0.025〜約0.25のデキストランとの実
質的に非イオン性複合体、並びに上記のデキストランを第二鉄塩とアルカリ塩基
との反応によってインシテューで形成した水酸化第二鉄と接触させることによる
上記複合体の製造法が記載されている。デキストランの所望な分子量についての
情報は記載されておらず、部分解重合を除いて、デキストランの化学修飾につい
ては全く示唆されていない。
、最後に上記した特許明細書で調製したものと極めて類似している生成物の改良
製造法における温度およびpH値などが幾分詳細に開示されている。
インシテューで製造するのとは異なり、水酸化第二鉄は制御された条件下ではデ
キストランと容易に複合体を形成するので、水酸化第二鉄を制御された条件下で
予備成形するのが有利であることが教示されている。重量平均分子量が例えば5
00〜50,000ダルトンの範囲であり、好ましくは1,000〜10,00
0ダルトンの範囲である部分解重合したデキストランだけでなく、デキストラン
の改質形態または誘導体、例えば水素化デキストランまたは酸化デキストランま
たはアルカリ処理したデキストランも理論的可能性として考えられることが記載
されている。しかしながら、具体的に記載されている唯一のデキストランは、平
均分子量がそれぞれ3,000および5,000ダルトンの酸化デキストランで
ある。水酸化第二鉄は、デキストランと接触する前に調製される。このことは、
水酸化第二鉄をインシテューで、すなわちデキストランの存在下で、沈澱させる
ことによって形成したより均質な生成物とは対照的にオキシ水酸化第二鉄の上に
デキストランがコーティングを形成しているものから生成物がなることを意味し
ている。
,000〜10,000ダルトンの水素化デキストランを水性媒質中で水酸化第
二鉄と反応させる方法が記載されている。具体例に用いられるデキストランの平
均分子量は、記載されていない。しかしながら、固有粘度は、約0.05として
記載されており、これは平均分子量が約5,000ダルトンに相当するはずであ
る。
鉄と複合体化合物を調製するための水素化デキストランの使用も開示されており
、非水素化デキストランを用いる場合よりかなり毒性が低くなることが記載され
ている。この特許明細書の主題は、湿った水酸化第二鉄を乾燥した水素化デキス
トランと混合し、場合によってはクエン酸またはクエン酸塩を添加した後、混合
物を加熱して、精製する方法である。
ン製剤の製造法であって、クエン酸をデキストランに加え、同時にアルカリ金属
水酸化物溶液および塩化第二鉄溶液を加える方法が開示されている。デキストラ
ン平均分子量は、3,000〜20,000ダルトンの間である。具体例に用い
られるデキストランの分子量は、それぞれ7,000および10,000ダルト
ンである。
の平均分子量が高々50,000ダルトンの水酸化第二鉄−デキストラン誘導体
の同様な製造法に関するものであり、そのポリマー鎖の末端基を修飾して、末端
の還元性アンヒドログルコース単位を相当するカルボン酸気に転換した。デキス
トランの分子量について示された限界は極めて広く、すなわち500〜50,0
00ダルトンであり、好ましくは1,000〜10,000ダルトンであったが
、唯一の例示されたデキストランの平均分子量は5,000ダルトンである。
たデンマーク国特許明細書と類似しており、デキストランヘプトン酸またはデキ
ストリンヘプトン酸との水酸化第二鉄の複合体の製造を記載している。ヘプトン
酸は、相当するシアンハイドライドを加水分解することによって調製される。
652号明細書(1992年)は、いずれもデキストランのようなポリマー性材
料をコーティングしたまたは組み合わせた酸化鉄のような超常磁性金属酸化物を
記載している。ポリマーを2つの異なる酸化段階での金属酸化物の混合物と接触
させ、超常磁性の組合せ生成物を生成させ、これを後に酸化して総ての金属酸化
物を上記酸化段階の最高のものに変換する。この生成物は、医療診断における磁
気共鳴画像形成においてコントラスト剤として特に有用である。しかしながら、
それらは鉄欠乏性貧血の治療に用いることができることも記載されている。デキ
ストランのような炭水化物などのポリマーの分子量は、好ましくは5,000〜
250,000ダルトンである。
ルビトール、グルコン酸およびオリゴ糖類からなり、ソルビトールが主成分であ
る複合体系製剤に結合させることを特徴とする、鉄製剤の製造が記載されている
。この特許明細書の例の一つでは、平均分子量が約1000ダルトンの水素化デ
キストランがオリゴ糖類として用いられる。このデキストランの生産について記
載した方法から、極低分子量成分の含量が高くなければならないことが推測され
る。しかしながら、本発明に関連して更に重要なことは(下記の説明を参照され
たい)、複合体形成の時点において、デキストランの水素化モノマー、すなわち
ソルビトールが多量に含まれていることである。
剤を改良するための幾つかの試みにも拘わらず、当該技術分野の状態に従って調
製した製剤には幾つかの欠陥がある。
用を引起し、例えば呼吸困難、低血圧、ショックおよび死亡を生じることがある
という事実の結果である。また、他の毒性反応が観察されることもある。
ことができないのである。安定性の欠如は、液体のゼラチン化または水酸化物ま
たはオキシ水酸化物鉄の沈澱として現れることがある。
として用いられるデキストラン中に極少量ではあるが加水分解が不十分ではある
が、比較的高分子量のデキストランの存在並びに低分子量の糖類の存在に関連し
ていることを理解した。
の危険性が大きいことは、一般に理解されている。実際に、重量平均分子量Mw
が約1,000ダルトンのデキストランのような低分子量デキストランを注射す
ることによる患者の予備治療によって臨床的デキストランを輸液するときに、ア
ナフィラキシー反応の危険性を減少させることが現在行われている。
例えばアルコールの添加による例えば水溶液からのデキストランの沈澱などの単
離および精製操作を伴っている。
量の任意のデキストランも沈澱し、その理由から、回収デキストラン画分は上記
の酸加水分解では隔離されなかった高分子量デキストランを含むことが多い。
重篤であることが多いアナフィラキシー反応を引起すことがあるので、通常の沈
澱法を高分子量デキストランの存在をできるだけ効率的に除去することができる
膜工程に置換しまたはこれを補足した後、所望なデキストラン画分を鉄化合物と
接触させることによって、このようなデキストランが含まれないようにしなけれ
ばならないということが本発明の特徴である。
所望なデキストラン画分からより高分子量デキストランを除去しても、生成する
鉄−デキストランは確実に無毒かつ安定にはならないことを経験した。加水分解
法から生成する単糖類のような低分子量炭水化物が含まれていることにより問題
が生じることも明らかになった。
きた。しかしながら、このような糖類を含むデキストランを溶液中で水酸化第二
鉄を沈澱させることによって鉄と反応させると、デキストラン−鉄会合化合物が
生成するだけでなく、糖類が鉄と結合して複合体または会合化合物を形成する。
物とは比較にならないほど安定性が低く、水溶液ではそれらは所定濃度の遊離第
二鉄イオンおよびグルコースのような低分子量糖類を生じることとなる。
には毒性作用を示す。その上、沈澱および/またはゲル形成反応は数日または数
カ月以内に溶液を完全に固化させてしまう可能性があるので、第二鉄イオンのみ
ならず低分子量糖類も鉄−デキストラン水溶液を不安定にすることが明らかにな
った。また、低分子量糖類が含まれていると、糖類が鉄化合物のデキストランへ
の結合を阻害することによって遊離または弱く結合しただけの第二鉄イオンを形
成するので、鉄−デキストラン溶液の非経口毒性が増加するとも思われる。
であるが、鉄−デキストラン溶液に通常後処理として行っている透析工程により
糖類および遊離鉄化合物の効率的な除去を妨げるのに十分である。
後、反応に用いて鉄含有複合体または会合化合物を形成するようにしなければな
らないことが、本発明のもう一つの重要な特徴である。
殺菌および保存の際にも十分安定な鉄−デキストラン化合物であって、動物また
はヒト患者での鉄欠乏症の予防または治療を目的とした治療組成物の成分として
非経口投与によって用いることができるものであって、重量平均分子量(Mw)
が700〜1,400ダルトンであり、好ましくは約1,000ダルトンであり
、数平均分子量(Mn)が400〜1,400ダルトンである水素化デキストラ
ンを含んでなり、デキストランの90重量%の分子量が2,700ダルトン未満
であり、最大分子量を有するデキストランの10重量%のMwが3,200ダル
トンを下回り、340〜800ダルトンの間のカットオフ値を有する膜工程によ
って精製を行った上記水素化デキストランをオキシ水酸化第二鉄と安定に会合し
ていることを特徴とする鉄−デキストラン化合物を扱うものである。
形成された時点でのモノマー以上の総てのデキストラン分子に基づくそれぞれの
平均分子量を意味する。
て商業的に応用されていないのは、低分子量糖類の存在に十分な注意が払われず
、そのために毒性や安定性の悪さが生じ、かつまた重量平均分子量が約1,00
0ダルトンのデキストランの方が鉄製剤に通常用いられている高分子量デキスト
ランよりヒトまたは動物体が受け入れやすいという事実に十分な注意が払われて
こなかったことによるものと思われる。
これをそのまま、好ましくは5〜20%w/vの鉄含量で販売することができる
。一方、この化合物は、安定性が十分であり、噴霧乾燥のような通常の乾燥工程
では劣化することなく乾燥されるので、この化合物は乾燥粉末の単独のまたは部
分的成分として販売することもできる。その鉄含量は、典型的には15〜45%
w/wである。
鎖の末端基(部分的に水素化されたアルデヒド基)の影響は、重量換算では、官
能性末端基の数が大きいので、より高分子量のデキストランにおけるより実質的
に一層顕著になる。これらの官能性末端基は、Fe3+および低分子量糖類を伴
う反応により不安定性が増加しやすい。従って、より高分子量デキストランを扱
うときには、Fe3+および低分子量糖類が含まれていないことが一層重要にな
る。
もある。
、官能性アルデヒド末端基をアルコール基に転換し、水溶液としての水素化デキ
ストランを少なくとも1種類の水溶性第二鉄塩と結合させ、生成する溶液に塩基
を加えて水酸化第二鉄を形成させ、生成混合物を加熱して水酸化第二鉄をデキス
トランとの会合化合物としてのオキシ水酸化第二鉄に変換し、この方法は加水分
解の後であるが水溶性第二鉄塩と結合させる前に、分子量が2,700ダルトン
を上回るデキストランを抑えるのに適するカットオフ値を有する膜を用いる1回
以上の膜工程によって精製した後、場合によっては更に加水分解を行った後、3
40〜800ダルトンの間のカットオフ値を有する膜を用いて1回以上膜工程を
行うことを特徴とする。
でなる水溶液を調製し、 この水溶液のpHを、塩基を添加することによって10を上回る値に調整し、 混合物を100℃を上回る温度まで加熱して、0.45μmフィルターで濾過
することができる黒色または暗褐色コロイド溶液とし、 濾過、加熱および膜工程、および1種類以上の安定剤の添加を用いて更に精製
および安定化を行い、場合によっては溶液を乾燥して、所望な鉄−デキストラン
化合物を安定な粉末として得る。注射用液体は、この粉末を再溶解し、pHを調
整し、濾過により殺菌し、アンプルまたはバイアルに充填することによって製造
することができる。殺菌は、充填済みアンプルまたはバイアルをオートクレープ
処理することによって行うこともできる。
ずに製造する。
トリウムによって行われる。
って行われる。
約1,000ダルトンであり、数平均分子量(Mn)が400〜1,400ダル
トンの水素化デキストランからなるまたは含む化合物の使用であり、デキストラ
ンの90重量%の分子量が2,700ダルトン未満であり、最大分子量を有する
デキストランの10重量%画分のMwが3,200ダルトンを下回り、オキシ水
酸化第二鉄と安定に会合し、カットオフ値が340〜800ダルトンである膜工
程によって精製を施し、動物またはヒト患者の鉄欠乏性貧血の予防または治療の
ための非経口投与可能な治療組成物の調製のための上記水素化デキストランを含
んでなる化合物の使用も含んでなる。
た2,522kgの加水分解デキストランを、pH1.5において95℃の温度で
加水分解する。 加水分解を、ゲル浸透クロマトグラフィー(GPC)を用いてクロマトグラフ
ィー法によって観察し、加水分解される材料の分子量が所望の値、すなわち重量
平均分子量が700〜1,400ダルトンに達したと思われるときに冷却によっ
て停止する。
れる。冷却および中和の後、グルコースおよび極低分子量オリゴマーの量をカッ
トオフ値が340〜800ダルトンの膜工程によって減少させる。この工程の後
、デキストランの含量を旋光(optical rotation)(αD 20約200)によって
1,976kgと測定し、還元糖の量をソモジー試薬を用いて36.8%と測定す
る。
素ナトリウムを塩基性pHで加える。 水素化ホウ素ナトリウム処理の後、還元力を1.5%と測定する。 次いで、溶液を中和してpH<7.0とした後、脱イオン化する。平均分子量
および分子量分布は、クロマトグラフィーによって決定する。
量が2,700ダルトン未満であり、最高分子量を有するデキストランの10重
量%画分の重量平均分子量(Mw)が3,200ダルトンを下回ることを満足す
ることも示している。 Mwは1,217であり、Mnは845ダルトンであった。脱イオン化後のデ
キストランの最終量は、旋光によって測定したところ、1,320kgである。
のFeCl3・6H2Oと混合する。 攪拌混合物に、93kgのNa2CO3を飽和水溶液として加えた後、24リッ トルの濃NaOH水溶液(27%w/v)を用いてpHを10.5まで上昇させ
る。 このようにして得た混合物を、黒暗褐色コロイド溶液に変化し0.45μmフ
ィルターで濾過可能となるまで100℃を上回る温度に加熱した後、冷却する。
冷却後、溶液を12リットルの濃塩酸を用いて中和してpHを5.80とし、溶
液中の塩化物含量が5%w/v鉄を含む溶液換算で0.68%未満となるまで膜
工程を用いて精製する。
リウムを加えてpHを最終的に5.6に調整し、溶液を0.45μm(あるいは
0.2μm)の膜フィルターを介して濾過する。 溶液を噴霧乾燥すると、鉄−デキストラン粉末は販売または更に加工の準備が
整う。 噴霧乾燥の代わりに、溶液を、例えば上記のように5%の鉄含量を有する注射
用液体の直接製造に用いることができる。 注射用または輸液用液体の製造用の鉄−デキストラン粉末を用いるときには、
この粉末を水性媒質に再溶解し、pHをチェックして、必要ならば、調整し、溶
液を濾過殺菌の後にアンプルまたはバイアルに充填する。あるいは、殺菌は、ア
ンプルまたはバイアルに充填した後にオートクレープ処理によって行うこともで
きる。
元力を3.0%まで減少させることを除き、上記例1の(i)に記載したとおり
に行う。
H2Oと混合する。 この攪拌混合物に、180kgのNa2CO3を飽和水溶液として加えた後、混
合物のpHを38リットルの濃NaOH水溶液(27%w/v)を用いてpH1
1.5まで上昇させる。 このようにして得た混合物を、黒暗褐色コロイド溶液に変化し0.45μmフ
ィルターで濾過可能となるまで100℃を上回る温度に加熱した後、冷却する。
冷却した溶液を25リットルの濃塩酸を用いて中和し、pHを5.60とし、1
0%w/vの鉄を含む溶液換算で1.1%未満となるまで膜工程を用いて精製す
る。
8.0を上回る値に調整し、温度を100℃を上回る値に60分間上昇させるこ
とによって溶液を安定化する。 次いで、pHを濃塩酸によってpH5.6に調整する。溶液の塩化物含量が所
望した量より少ない場合には、NaClを添加することによって調整する。 その後、溶液を0.45μm(または0.2μm)の膜フィルターを介して濾
過する。 溶液を噴霧乾燥し、鉄−デキストラン粉末がこのようにして完成する。 この粉末は、約10%w/vの鉄を含む鉄−デキストラン液体製剤の製造に適
している。
H2Oと混合する。 この攪拌混合物に、232kgのNa2CO3を飽和水溶液として加えた後、混
合物のpHを60リットルの濃NaOH水溶液(27%w/v)を用いてpH1
1.5まで上昇させる。 上記混合物を、黒暗褐色コロイド溶液に変化し0.45μmフィルターで濾過
可能となるまで100℃を上回る温度に加熱した後、冷却する。冷却した溶液を
15リットルの濃塩酸を用いて中和してpH5.60とし、塩化物含量が20%
w/vの鉄を含む溶液換算で1.8%未満となるまで膜工程を用いて精製する。
Hを8.0を上回る値に調整した後、温度を100℃を上回る値に60分間上昇
させることによって溶液を安定化する。 その後、pHを濃塩酸によってpH5.6に調整する。溶液の塩化物含量が所
望した量より少ない場合には、NaClを添加することによって塩化物含量を調
整する。溶液を0.45μm(または0.2μm)の膜フィルターを介して濾過
する。
末は、20%w/vの鉄を含む液体製剤の製造に適している。 3例総てにおいて、鉄−デキストラン粉末の収率は、この方法に用いた鉄換算
で95%を上回る。
Claims (12)
- 【請求項1】 非経口投与による動物またはヒト患者の鉄欠乏症の予防または治療のための治
療組成物の成分として用いる鉄−デキストラン化合物であって、 重量平均分子量(Mw)が700〜1,400ダルトン、好ましくは約1,0
00ダルトンであり、数平均分子量(Mn)が400〜1,400ダルトンであ
る水素化デキストランを含んでなり、デキストランの90重量%の分子量が2,
700ダルトン未満であり、最大分子量を有するデキストランの10重量%画分
のMwが3,200ダルトンを下回り、カットオフ値が340〜800ダルトン
である膜工程による精製を施した上記水素化デキストランがオキシ水酸化第二鉄
と安定に会合していることを特徴とする、化合物。 - 【請求項2】 乾燥粉末の単一または部分成分である、請求項1に記載の化合物。
- 【請求項3】 化合物が単一または部分成分である粉末の鉄含量が15〜45%w/wである、 請求項2に記載の化合物。
- 【請求項4】 水性液体に溶解または分散されている、請求項1に記載の化合物。
- 【請求項5】 生成する溶液または分散液の鉄含量が5〜20%w/vとなるような量で水性液 体に溶解または分散されている、請求項4に記載の化合物。
- 【請求項6】 デキストランの分子量を加水分解によって減少し、かつデキストランを水素化
して官能性アルデヒド末端基をアルコール基に転換し、水溶液としての水素化デ
キストランを少なくとも1種類の水溶性第二鉄塩と結合させ、生成する溶液に塩
基を加えて水酸化第二鉄を形成させ、生成する混合物を加熱して水酸化第二鉄を
デキストランとの会合化合物としてのオキシ水酸化第二鉄に変換する、請求項1
に記載の鉄−デキストラン化合物の製造法であって、 加水分解の後であるが水溶性第二鉄塩と結合させる前に、デキストランを、分
子量が2,700ダルトンを上回るデキストランを阻止するのに適したカットオ
フ値を有する1以上の膜工程によって精製し、場合によっては更に加水分解を行
い、かつカットオフ値が340〜800ダルトンの1以上の膜工程を行うことを
特徴とする、方法。 - 【請求項7】 生成する水素化デキストランおよび少なくとも1種類の水溶性第二鉄塩を含ん
でなる水溶液を調製し、 上記水溶液のpHを、塩基を添加することによって10を上回る値に調整し、 混合物が黒暗褐色コロイド溶液に変化し0.45μmフィルターで濾過可能と
なるまで、混合物を100℃を上回る温度に加熱し、 濾過、加熱および膜工程、および1種類以上の安定剤の添加を用いる溶液の精
製および安定化、および場合によっては溶液の乾燥により安定な粉末としての所
望な鉄−デキストラン化合物を得る 段階を含んでなる、請求項6に記載の方法。 - 【請求項8】 デキストランの水素化を、水溶液中で水素化ホウ素ナトリウムによって行う、
請求項6に記載の方法。 - 【請求項9】 安定化が、好ましくはクエン酸塩から選択される有機ヒドロキシ酸の少なくと
も1種類の塩の添加を含んでなる、請求項7に記載の方法。 - 【請求項10】 重量平均分子量(Mw)が700〜1,400ダルトン、好ましくは約1,0
00ダルトンであり、数平均分子量(Mn)が400〜1,400ダルトンであ
る水素化デキストランを含んでなり、デキストランの90重量%の分子量が2,
700ダルトン未満であり、最大分子量を有するデキストランの10重量%画分
のMwが3,200ダルトンを下回る水素化デキストランであって、カットオフ
値が340〜800ダルトンである膜工程によって精製を施し、動物またはヒト
患者の鉄欠乏性貧血の予防または治療のための非経口投与可能な治療組成物の調
製のためオキシ水酸化第二鉄と安定に会合した上記水素化デキストランを含んで
なる化合物の使用。 - 【請求項11】 水性媒質に乾燥粉末としての化合物を溶解し、pHを調整し、必要ならば、場
合によっては安定剤を添加し、アンプルまたはバイアルに充填する前に濾過によ
ってまたはこのようなアンプルまたはバイアルに充填した後にオートクレープ処
理によって液体を殺菌する、請求項1に記載の化合物を含む注射液の製造法。 - 【請求項12】 請求項6に記載の方法から生成する液体を精製し、鉄含量およびpH値につい
て調整し、安定化し、アンプルまたはバイアルに充填する前に濾過によってまた
はアンプルまたはバイアルに充填した後にオートクレープ処理によって殺菌する
、請求項1に記載の化合物を含む注射液の製造法。
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