JP2002507570A - Vocamin as antimalarial and antimalarial containing vocamin - Google Patents
Vocamin as antimalarial and antimalarial containing vocaminInfo
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Abstract
(57)【要約】 本発明は、耐性種を含む熱帯熱マラリア原虫種に対する有効な抗マラリア剤としてのボーカミン、並びに主要有効成分としてボーカミンを含有する抗マラリア剤に関する。ペシーラ、特にペシーラ・フクシエホリアの塩基性抽出物は、有効成分として特にボーカミンを有する抗マラリア剤として使用可能である。 (57) [Summary] The present invention relates to vocamin as an effective antimalarial agent against Plasmodium falciparum species including resistant species, and an antimalarial agent containing vocamine as a main active ingredient. A basic extract of Pesilla, in particular Pesilla fuchsiephoria, can be used as an antimalarial agent having in particular vocamin as active ingredient.
Description
【０００１】 本発明は、全てのマラリア原虫種（耐性種であってもなくても）に対して強力
な活性を有するボーカミン(voacamine)及び抗マラリア剤としてのその使用に関 する。耐性種に関しては、我々はキニーネ及びクロロキニーネのようなキノリン
系アルカロイドの耐性種、並びにアミノクリノジン(aminocrinodines)の耐性種 について論じる。The present invention relates to voacamine, which has potent activity against all malaria parasites (whether resistant or not) and their use as antimalarial agents. With regard to resistant species, we discuss resistant species of quinoline alkaloids, such as quinine and chloroquinine, and aminocrinodines.
【０００２】 ボーカミン(voacamine)又は１２−メトキシ−１３−[（３α）−１７−メトキ
シ−１７−オキソボバサン−３−イル]イボガミン−１８−カルボン酸メチル（ Ｃ43Ｈ52Ｎ4ＮＯ5、以下に構造式を示す）は、ボーカンガ(Voacanga)属に属する
多数の植物種中に見られるビスインドールアルカロイド二量体である（US 2,823
,204参照）。[0002] Methyl voacamine or 12-methoxy-13-[(3α) -17-methoxy-17-oxobovasan-3-yl] ibogamine-18-carboxylate (C 43 H 52 N 4 NO 5 , Is a bisindole alkaloid dimer found in many plant species belonging to the genus Voacanga (US 2,823).
, 204).
【０００３】[0003]
【化１】 Embedded image
【０００４】 このアルカロイドは、その細胞毒活性（J.Nat.Prod.,1994,57,1517)、並びに グラム陽性菌及びグラム陰性菌に対する抗菌活性(Phytochemistry,1984,23,1771
)で知られている。This alkaloid has its cytotoxic activity (J. Nat. Prod., 1994, 57, 1517) and antibacterial activity against Gram-positive and Gram-negative bacteria (Phytochemistry, 1984, 23, 1771).
).
【０００５】 本発明の目的は、全てのマラリア原虫種、特に耐性種を含む熱帯熱マラリア原
虫に対する抗マラリア剤としてのボーカミンの使用である。[0005] An object of the present invention is the use of vocamine as an antimalarial agent against all malaria parasites, especially P. falciparum including resistant species.
【０００６】 マラリア(paludism or malaria)は、熱帯および亜熱帯地方の住民に影響を及 ぼす蚊によって媒介される深刻な地方病である。寄生生物は、例えば三日熱マラ
リア原虫、卵形マラリア原虫、四日熱マラリア原虫、特に最も危険な熱帯熱マラ
リア原虫のようなマラリア原虫属の住血性寄生虫(heamatozoa)である。一般にク
ロロキンのようなキノリン系アルカロイド又はアミノクリノジンの幾つかの薬で
この病気と闘う。あいにくマラリア原虫は、これら（特にクロロキン）に対し徐
々に耐性を発現し、この薬は世界の多くの地域で役に立たなくなっている。不運
なことに有毒なアミノクリノジンのような他の薬で代用しなくてはならない。[0006] Paludism or malaria is a serious mosquito-borne disease affecting tropical and subtropical inhabitants. Parasites are, for example, Plasmodium vivax, Oval malaria parasites, Plasmodium vivax, especially the most dangerous Plasmodium falciparum saccid parasites (heamatozoa). Some drugs, typically quinoline alkaloids such as chloroquine or aminoclinodine, combat the disease. Unfortunately, malaria parasites gradually develop resistance to these, especially chloroquine, and the drug has become useless in many parts of the world. Unfortunately, other drugs, such as the toxic aminoclinodine, must be substituted.
【０００７】 本発明に従って本発明者は、キノリン系アルカロイドおよびアミノクリノジン
に耐性になったものを含むマラリア原虫種に対してボーカミンが効果的であり、
これが今日まで知られる何れの副作用も伴わないことを強調してきた。本発明は
、主な側面として抗マラリア剤としてのボーカミンの使用に関する。[0007] In accordance with the present invention, the present inventors have determined that vocamin is effective against malaria parasite species, including those that have become resistant to quinoline alkaloids and aminoclinodine;
It has been emphasized that this is not accompanied by any of the side effects known to date. The present invention relates in a major aspect to the use of vocamine as an antimalarial agent.
【０００８】 別の側面において、本発明はボーカミン、特にこのアルカロイドを含む植物抽
出物を含有する抗マラリア剤に関する。本発明はボーカンガ属の植物の塩基性抽
出物だけでなく、また他のボーカミン含有植物の塩基性抽出物、特にペシーラ(P
eshiera)属（又はタベルネモンタナ(Tabernaemontana)）、特にはペシーラ・バ ン・ホイルキー(van heurckii)、ペシーラ・カンペストリス(campestris)、ペシ
ーラ・アフィニス(affinis)、ペシーラ・レタ(laeta)、とりわけ(ペシーラ・フ クシエホリア(Fuchsiaefolia) の植物由来の塩基性抽出物に関する。In another aspect, the present invention relates to an antimalarial agent comprising vocamin, especially a plant extract comprising the alkaloid. The present invention is not only a basic extract of Bokanga plants, but also basic extracts of other bocamin-containing plants, especially Pesilla (P
genus eshiera) (or Tabernaemontana), especially Pesilla van heurckii, Pesilla campestris, Campesris, Pesilla affinis, affinis, laeta, especially (Pesira) -It relates to a plant-derived basic extract of Fuchsiaefolia.
【０００９】 タベルネモタノイデーエ(Tabernaemotanoideae)の亜科由来のアポシアンセ(ap
ocyancea)であるペシーラ・フクシエホリアは、南アメリカ、特にアマゾン流域 固有の植物である。それはブラジルで「レイチエロ・デ・バカ(leitiero de vac
a)」と呼ばれる牧草地にはびこる雑草であり、それは除草剤で処理される。この
植物由来の抽出物がコブラ毒の中和に使用可能であることが最近報告されている
(J.Venemous Anima Toxins,1997,3,22)。[0009] Apocyense (ap) from a subfamily of Tabernaemotanoideae
Pesilla fuchsieolia, a ocyancea), is an endemic plant in South America, especially in the Amazon basin. It is called "reitiero de vac" in Brazil.
a) ", a weed that infests pastures and is treated with herbicides. It has recently been reported that extracts from this plant can be used to neutralize cobra venom
(J. Veneneous Anima Toxins, 1997, 3, 22).
【００１０】 また本発明は、ペシーラ、より正確にはペシーラ・フクシエホリアの塩基性抽
出物、特に３級アルカロイドに富んでいるペシーラ・フクシエホリアの種子、茎
又は根の皮の塩基性抽出物に関する。The present invention also relates to a basic extract of Pesilla, more precisely Pesilla fuchsieolia, in particular a basic extract of seed, stem or root bark of Pesilla fuchsieolia, which is rich in tertiary alkaloids.
【００１１】 ペシーラ・フクシエホリアの根の皮由来の３級アルカロイドに富んでいる部分
に存在する塩基性抽出物が、恐らく該抽出物中に存在する他のアルカロイドの１
つ、特にペリビン、１６−エピ−アフィニス、アフィシン(affisine)、ボーカミ
ジン(voacamidine)、１６’−デカルボメトキシボーカミン(16'-decarbomethoxy
voacamine)、Ｎb−デメチルボーカミン、タベルナミン(tabernamine)、エルバハ
ニンＡ(ervahanineA)、ボバシン、ボーカロチン、ヘイナニン、ボークリスチン 、コノハリンギン、コロナリジン及びボーカンギン（それぞれ下記に示す構造式
II、III及びIVを有する）との相乗効果により、ボーカミンのみより優れた活性 を有することを、我々は今日まで知られていない説明を用いて言及した。[0011] The basic extract present in the tertiary alkaloid-rich portion from the root bark of Pesilla fuchsieolia is probably one of the other alkaloids present in the extract.
In particular, perivin, 16-epi-affinis, affisine, vocamidine, 16'-decarbomethoxy vocamine
voacamine), N b - demethyl Bo Kamin, Taberunamin (Tabernamine), Erubahanin A (ervahanineA), Bobashin, Bo carotene, Heinanin, Bokurisuchin, Konoharingin, coronaridine and Bokangin (each structural formula shown below
We have mentioned using a description not known to date that vocamine alone has a better activity due to its synergistic effect with (having II, III and IV).
【００１２】[0012]
【化２】 Embedded image
【００１３】 タベルナミン、エルバハニンＡ、ボバシン、コノハリギン(conopharygine)、 ヘイナニン、ボークリスチン、コロナリジンは、この植物からはじめて単離され
た。 他のアルカロイドは既知であり、これらの構造式はメルクインデックス９９４
４ページ(The Merck Index page 9944)にて与えられる。[0013] Tavernamine, elbahanin A, bovacin, conopharygine, henanin, vauristine, coronalizine were first isolated from this plant. Other alkaloids are known and their structural formulas are described by Merck Index 994
Given on page 4 (The Merck Index page 9944).
【００１４】 ボーカミン又はボーカミンを含む塩基性植物抽出物のおかげで、遊離塩基若し
くは生理学的に許容可能な塩の形態で存在する１つ又は多くのアルカロイドを薬
理学的に許容可能なキャリア又は賦形剤に混合する薬剤を調製することが可能と
なる。[0014] Thanks to vocamin or a basic plant extract containing vocamin, one or more alkaloids, which are present in the form of the free base or a physiologically acceptable salt, are converted into a pharmacologically acceptable carrier or excipient. It becomes possible to prepare a drug to be mixed with the drug.
【００１５】 本発明の別の側面は、かなりの抗マラリア活性を有する塩基性抽出物のペシー
ラ、特にペシーラ・フクシエホリアからの分離方法、並びに同様の植物からのボ
ーカミンの単離方法に関する。Another aspect of the present invention relates to a method for separating a basic extract having significant antimalarial activity from Pesilla, in particular Pesilla fuchsiephoria, and a method for isolating vocamin from similar plants.
【００１６】 当該抽出物は、塩基性成分を抽出するためにペシーラ・フクシエホリアの乾燥
基礎原料または該植物の一部のみ（根の皮、茎の皮）を希酸で処理し、次いで得
られた水性抽出物をｐＨ９にアルカリ化し、ジクロロメタンのような有機溶媒で
３級アルカロイドに富んでいる部分を抽出することにより調製することができる
。 ３級アルカロイドに富んでいる部分からのボーカミンの単離は、水相および有
機相間で向流分配させること、及び水相のｐＨを変化させることによって達成さ
れる。The extract is obtained by treating a dried basic material of Pesilla fuchsieolia or only a part of the plant (root bark, stem bark) with a dilute acid to extract basic components, and then obtaining It can be prepared by alkalizing the aqueous extract to pH 9 and extracting the tertiary alkaloid-rich portion with an organic solvent such as dichloromethane. Isolation of vocamin from the tertiary alkaloid-rich fraction is achieved by countercurrent distribution between the aqueous and organic phases and by changing the pH of the aqueous phase.
【００１７】 ボーカミンは並びにそれを含有する塩基性抽出物、特にペシーラ・フクシエホ
リアの抽出物は、例えば注射、シロップ、坐剤、錠剤若しくはカプレット(caple
t)（発泡性又はそうでないもの）又はカプセルのような典型的な生薬技法に従っ
た薬剤として調製することができる。もちろん、我々は砂糖、乳糖などのような
薬理学的に許容可能な賦形剤およびキャリアを使用するであろう。Vocamin as well as basic extracts containing it, especially extracts of Pesilla fuchsieolia, can be prepared, for example, by injection, syrup, suppository, tablet or caplet.
t) (effervescent or otherwise) or can be prepared as a medicament according to typical herbal techniques such as capsules. Of course, we will use pharmaceutically acceptable excipients and carriers such as sugar, lactose and the like.
【００１８】 それら製剤において、ボーカミン及び結果としてそれに伴うアルカロイドは、
遊離塩基又は塩酸塩などのような薬理学的に許容可能な塩として見い出だすこと
ができる。 純粋に説明し、限定しない以下の例を参照することで、本発明はより理解され
るであろう。In those formulations, vocamin and consequently the alkaloids are
It can be found as a pharmacologically acceptable salt, such as the free base or the hydrochloride. The invention will be better understood by reference to the following examples, which are purely described and not limiting.
【００１９】 ＜例１＞ 出発原料は、ブラジルのポートアレグレ(Porto Alegre)で収穫されるペシーラ
・フクシエホリアの根の皮であり、製薬業サイブコール(Cibecol)によって植物 学的見地に基づいて局地的に確認された。 細かく砕いた植物原料６３０ｇを、２％酢酸水溶液で抽出することで（３回続
けて）処理し、溶出部分を収集し、炭酸ナトリウムでｐＨ９にアルカリ化し、次
いでジクロロメタンで塩基性水相を３回抽出する。Example 1 The starting material is the root bark of Pesilla fuchsieolia, harvested in Porto Alegre, Brazil, and is locally based on botanical aspects by the pharmaceutical industry Cibecol. Was confirmed. 630 g of the comminuted plant material are treated by extraction with 2% aqueous acetic acid (3 consecutive times), the eluted part is collected, alkalized to pH 9 with sodium carbonate and then the basic aqueous phase with dichloromethane 3 times. Extract.
【００２０】 有機相を合わせ、ジクロロメタンを除去した後に、３級アルカロイドを含む所
望の塩基性抽出物である残渣（１２，１ｇ）を得る。 クロロキン耐性である熱帯熱マラリア原虫種（Ｗ２）又はクロロキンに敏感な
熱帯熱マラリア原虫種（Ｄ６）に対するこの塩基性抽出物の活性をインビトロで
測定する。活性はＩＣ50（阻害濃度）で評価される。この結果を例３の後の表１
に示す。After combining the organic phases and removing the dichloromethane, a residue (12,1 g) is obtained which is the desired basic extract containing the tertiary alkaloid. The activity of this basic extract against chloroquine-resistant Plasmodium falciparum species (W2) or chloroquine-sensitive P. falciparum species (D6) is measured in vitro. Activity is assessed by IC 50 (inhibitory concentration). The results are shown in Table 1 after Example 3.
Shown in
【００２１】 ＜例２＞ 固定相としてのジクロロメタン及びｐＨ水準を下げていく緩衝水溶液（移動相
）を用いた向流分配により、例１の塩基性抽出物中に含まれる種々の３級アルカ
ロドを単離する。ジクロロロメタン抽出で水相からアルカロイドを回収する。 使用する装置は、２００ガラス管（下相に１０ｍｌ容量及び上相に１０ｍｌ容
量を伴う）から構成されるクレイグ型ポスト(Craig type Post)装置である。Example 2 The various tertiary alkaloids contained in the basic extract of Example 1 were separated by countercurrent distribution using dichloromethane as stationary phase and a buffered aqueous solution (mobile phase) of decreasing pH level. Isolate. The alkaloids are recovered from the aqueous phase by dichloromethane extraction. The apparatus used is a Craig type Post apparatus consisting of 200 glass tubes (with 10 ml capacity in the lower phase and 10 ml capacity in the upper phase).
【００２２】 ｐＨ７にて重要でないアルカロイドの最初のシリーズを得、次いでｐＨ５，２
にて、順にペリビン（Ｋr×Ｋb＝４．１０-9）、１６−エピ−アフィニン(16-ep
i-affinine)（Ｋr×Ｋb＝２，５．１０-9）、続いてアフィニシン(affinisine) （Ｋr×Ｋb＝７．１０-10）が溶出する。ｐＨ４にて、Ｎ−デメチルボーカミン （Ｋr×Ｋb＝３〜５．１０-11）及びボバシン（Ｋr×Ｋb＝４．１０-11）が溶出
する。ｐＨ３，２にて、ボーカロチン（Ｋr×Ｋb＝２．１０-11）及びボーカミ ン（Ｋr×Ｋb＝１，３．１０-11）が溶出する。ｐＨ３，０にて、ヘイネアミン(
heyneamine)（Ｋr×Ｋb＝５．１０-12）及びボークリスチン（Ｋr×Ｋb＝３，５
．１０-12）が溶出する。ｐＨ２，６にて、コノハリンギン（Ｋr×Ｋb＝２．１ ０-12）が溶出し、最後にｐＨ２，２にて、コロナリジン（Ｋr×Ｋb＝８．１０- 13 ）及びボカギン(vocagine)（Ｋr×Ｋb＝６，５．１０-13）が溶出する。ジク ロロメタン、メタノール及び水（７／５／２）の二塩基系の向流分配によって、
１２−メトキシ−Ｎb−メチルボーカロチン及びＮb−メチルアフィニシンのよう
な４級アルカロイドが塩化物の形態で得られる。 Ｋrは分配係数（水相／有機相再分配）を表し、Ｋbは解離定数である。At pH 7, a first series of unimportant alkaloids was obtained, and then at pH 5.2
At turn Peribin (K r × K b = 4.10 -9), 16- epi - affinin (16-ep
i-affinine (K r × K b = 2, 5.10 −9 ), followed by affinisine (K r × K b = 7.10 −10 ). At pH 4, N-demethylvocamine (K r × K b = 3 to 5.10 −11 ) and bovacin (K r × K b = 4.10 −11 ) elute. At PH3,2, Bo carotene (K r × K b = 2.10 -11) and Bokami emissions (K r × K b = 1,3.10 -11) are eluted. At pH 3, 0, heineamine (
heyneamine) (K r × K b = 5.10 -12) and Bokurisuchin (K r × K b = 3,5
. 10-12 ) elutes. At PH2,6, and elution Konoharingin (K r × K b = 2.1 0 -12), at the end PH2,2, coronaridine (K r × K b = 8.10 - 13) and Bokagin ( vocagine) (K r × K b = 6, 5.10 -13 ) elutes. By countercurrent distribution of the dibasic system of dichloromethane, methanol and water (7/5/2),
12-methoxy -N b - methyl Bo carotene and N b - 4 quaternary alkaloid such as methyl Affi herring is obtained in the form of chloride. K r represents the partition coefficient (aqueous / organic phase redistribution), and K b is the dissociation constant.
【００２３】 向流分配において再循環すると、各アルカロイドは１つ又は多くの新たな通過
により精製される。 該アルカロイドは1Ｈ、13Ｃ及びマススペクトロメトリにより同定された。Upon recycle in countercurrent distribution, each alkaloid is purified by one or many new passes. The alkaloid was identified by 1 H, 13 C and mass spectrometry.
【００２４】 ボーカミンのインビトロでのＩＣ50の測定は、例１に記載されるように実行さ
れる。その結果を後述の表１に報告する。ボーカミンの細胞毒性は下記の通りで
ある： ＥＤ50 Ｐ３８８マウスの細胞系において３，８μｇ／ｍｌ ＥＤ50 細胞系ＫＢにおいて１３，６μｇ／ｍｌ。[0024] Determination of IC 50 of in vitro Bokamin is performed as described in Example 1. The results are reported in Table 1 below. The cytotoxicity of vocamin is as follows: 3.8 μg / ml in the ED 50 P388 mouse cell line 13.6 μg / ml in the ED 50 cell line KB.
【００２５】 ＜例３＞ 前述の塩基性抽出物の入手において根の皮の代わりに茎の皮を用いて例１を実
施する。収率は１，９％である。 この抽出物を用いて、例１に記載のようにＩＣ50測定をインビトロで実施する
。その結果を以下の表１に報告する。Example 3 Example 1 is carried out by using stem bark instead of root bark in obtaining the above-mentioned basic extract. The yield is 1.9%. Using this extract, an IC 50 measurement is performed in vitro as described in Example 1. The results are reported in Table 1 below.
【００２６】[0026]
【表１】 [Table 1]
【００２７】 値はｎｇ／ｍｌで表される。それらが小さいほど、生成物の活性は高い。我々
は、ボーカミンが両タイプの種に対し著しい抗マラリア原虫活性を示す（その活
性は敏感な種Ｄ６に対するクロロキンの活性に匹敵する）ことを見い出す。例３
の茎の皮の塩基性抽出物は活性が劣るものの、それでもやはりこの抽出物はクロ
ロキン耐性であるマラリア原虫種Ｗ２に対し活性を維持する。 根の皮から得られる例１の３級アルカロイドの塩基性抽出物が最も高活性であ
る。The values are expressed in ng / ml. The smaller they are, the higher the activity of the product. We find that vocamin exhibits significant antimalarial activity against both types of species, which is comparable to the activity of chloroquine on the sensitive species D6. Example 3
Although the basic extract of stalk bark is less active, it still retains activity against chloroquine resistant malaria parasite W2. The basic extract of the tertiary alkaloid of Example 1 obtained from root bark is the most active.
【００２８】 ＜例４＞ クロロキン耐性であるマラリア原虫種による地方病地域であるモザンビークの
７４人の一群に臨床試験を実施する。 ７番目、８番目又は１３番目の椎骨において、生理学的溶液１００ｍｌ中、例
１の塩基性抽出物４ｍｌを各人に注射する。Example 4 A clinical trial is conducted on a group of 74 people in Mozambique, an endemic area of chloroquine-resistant malaria parasites. At the seventh, eighth or thirteenth vertebra, each is injected with 4 ml of the basic extract of Example 1 in 100 ml of physiological solution.
【００２９】 ３時間後に、たいていの場合には、マラリアの症候（熱、嘔吐、下痢、関節の
痛み）が消滅し、４時間後には、対応する細胞培養は全て陰性である。 患者の７２％において、患者は４時間のうちに回復し、３日間連続して治療を
続けるならば患者の９０％が回復した。After 3 hours, in most cases the symptoms of malaria (fever, vomiting, diarrhea, pain in joints) have disappeared, and after 4 hours, all corresponding cell cultures are negative. In 72% of patients, patients recovered within 4 hours, and 90% of patients recovered if they continued treatment for three consecutive days.
【００３０】 結果として生じる望ましくない副作用を検出するために、少数の患者には口（
シロップ）及び肛門からの治療を施した。我々は何れの副作用も見い出さなかっ
たしなかった。ここで、蚊がクロロキノンに対し免疫性になってしまった世界の
地域でマラリアと闘うために用いられる通常の薬剤に見られる毒性副作用と大き
な差異が存在する。To detect the resulting undesirable side effects, a small number of patients
Syrup) and anal treatment. We did not find any side effects. Here, there are significant differences from the toxic side effects seen with conventional drugs used to fight malaria in parts of the world where mosquitoes have become immune to chloroquinone.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 35/78 Ａ６１Ｋ 35/78 Ｙ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C072 AA03 BB04 CC02 GG09 HH07 QQ01 QQ07 UU01 4C086 AA01 AA02 AA04 CB11 GA17 MA01 MA02 MA04 MA05 NA14 ZB38 4C088 AB12 AC06 AC11 BA33 CA09 CA23 NA14 ZB38 4D056 AB12 AC04 AC09 BA12 CA15 CA27 CA39 DA10 ──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. 7 Identification symbol FI Theme coat ゛ (Reference) A61K 35/78 A61K 35/78 Y (81) Designated country EP (AT, BE, CH, CY, DE, DK) , ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GW, ML, MR) , NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, KE, LS, MW, SD, SL, SZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU) , TJ, TM), AE, AL, AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CU, CZ, DE, DK, EE, ES FI, GB, GD, GE, GH, GM, HR, HU, ID, IL, IN, IS, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV , MD, MG, MK, MN, MW, MX, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, UA, UG, US, UZ, VN, YU, ZA, ZWF terms (reference) 4C072 AA03 BB04 CC02 GG09 HH07 QQ01 QQ07 UU01 4C086 AA01 AA02 AA04 CB11 GA17 MA01 MA02 MA04 MA05 NA14 ZB38 4C088 AB12 AC06 AC11 BA33 CA09 AC09 BA12 CA15 CA27 CA39 DA10
Claims (13)
ア剤としてのボーカミン。1. Vocamin as an effective antimalarial agent against Plasmodium falciparum species including resistant species.
ことを特徴とする、耐性種を含むマラリア原虫種に対し活性を有する抗マラリア
剤。2. An antimalarial agent having activity against malaria parasites including resistant species, comprising the vocamin according to claim 1 as a main active agent.
特徴とする請求項２に記載の抗マラリア剤。3. The anti-malarial agent according to claim 2, which is in the form of a basic plant extract containing vocamin.
とする請求項３に記載の抗マラリア剤。4. The antimalarial agent according to claim 3, wherein the basic extract is an extract derived from Pesilla.
ことを特徴とする請求項４に記載の薬剤。5. The drug according to claim 4, wherein the extract is an extract derived from Pesilla fuchsieolia.
根の皮由来の抽出物であることを特徴とする請求項５に記載の薬剤。6. The medicament according to claim 5, wherein the basic extract is an extract derived from the bark of Pesilla fuchsieolia, particularly the root bark.
る請求項４、５又は６の何れか１項に記載の抗マラリア剤。7. The antimalarial agent according to claim 4, wherein the basic extract is a tertiary alkaloid-rich portion.
って、ボーカミンに加え、ペリビン(perivine)、１６−エピ−アフィニス(16-ep
i-affinise)、アフィリン(affirine)、Ｎb−デメチルボーカミン(Nb-demethylvo
acamine)、ボバシン(vobasine)、ボーカロチン(voachalotine)、ヘイナニン(hey
nanine)、ボークリスチン(voacristine)、ボーカンゲリン(voacangerine)、コノ
ハリンギン(conopharyngine)、コロナリジン(coronaridine)及びボーカンギン(v
oacangine)からなる群から選択される少なくとも１つのアルカロイドを含有する
ことを特徴とする抗マラリア剤。8. The antimalarial agent according to any one of claims 5, 6 or 7, which comprises, in addition to vocamin, perivine, 16-epi-affinis (16-ep).
i-affinise), Affilin (affirine), N b - demethyl Bo fluorescamine (N b -demethylvo
acamine), bobasine (vobasine), vocarotine (voachalotine), henanin (hey
nanine), vocristine, voacangerine, conopharyngine, coronaridine, and vokangin (v
oacangine), which comprises at least one alkaloid selected from the group consisting of:
求項１に記載のボーカミン又はその生理学的に許容可能な塩の１つを含有するこ
とを特徴とする、耐性種を含む熱帯熱マラリア原虫種に対して有効な抗マラリア
薬。9. A resistant species comprising the physiologically acceptable carrier or excipient together with the vocamin according to claim 1 or one of its physiologically acceptable salts. An antimalarial drug effective against P. falciparum species.
遊離塩基の形態又は生理学的に許容可能な塩の形態にある請求項２〜８の何れか
１項に記載の抗マラリア剤を含有することを特徴とする、耐性種を含む熱帯熱マ
ラリア原虫種に対して有効な抗マラリア薬。10. A physiologically acceptable carrier or excipient,
Plasmodium falciparum species including resistant species, comprising the antimalarial agent according to any one of claims 2 to 8 in the form of a free base or a physiologically acceptable salt. Antimalarial drug effective against.
リアの乾燥基礎原料又は前記植物の一部を希酸で処理する工程と、 得られた前記水性抽出物をｐＨ９のオーダーにアルカリ化する工程と、 ジクロロメタンのような有機溶媒で３級アルカロイドに富んでいる部分を抽出
する工程とを備えるという事実により特徴付けられる請求項３〜７の何れか１項
に記載の抗マラリア剤の分離方法。11. A step of treating a dry basic material of Pesilla fuchsieolia or a part of said plant with a dilute acid to extract only a basic component, and converting the obtained aqueous extract to an alkaline pH of the order of 9. And the step of extracting the tertiary alkaloid-rich portion with an organic solvent such as dichloromethane. Separation method.
ンを回収する、水相および有機相間の向流分配による請求項１１に記載の塩基性
抽出物由来のボーカミンの単離方法。12. The method according to claim 11, wherein the pH of the aqueous phase is continuously changed, and the vocamin is recovered at pH 3, 2 by countercurrent distribution between the aqueous phase and the organic phase. Isolation method.
植物であることを特徴とする請求項１２に記載の単離方法。13. The method according to claim 12, wherein the starting plant is a plant of the genus Pesilla, in particular a plant of Pesilla fuchsieolia.
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