FR2812199A1 - Effervescent antimalarial compositions containing chloroquine, optionally other active agents, effervescent couple and taste modifiers, is dissolved in water to give a pleasant tasting solution for oral administration - Google Patents

Effervescent antimalarial compositions containing chloroquine, optionally other active agents, effervescent couple and taste modifiers, is dissolved in water to give a pleasant tasting solution for oral administration Download PDF

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Abstract

New effervescent pharmaceutical compositions (I) contain (a) chloroquine (or its salt); (b) optionally other antimalarial agents; (c) an effervescent couple; and (d) production auxiliaries and taste modifiers.

Description

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La présente invention concerne de nouvelles compositions pharmaceutiques effervescentes contenant la chloroquine et/ou ses sels en association ou non avec d'autres molécules antipaludiques. L'administration de la chloroquine se fait traditionnellement de différentes manières: la voie orale sous forme de comprimés et de sirops et la voie intramusculaire. Les comprimés et les sirops présentent l'inconvénient d'une mauvaise observance thérapeutique en raison de  The present invention relates to new effervescent pharmaceutical compositions containing chloroquine and / or its salts in combination or not with other antimalarial molecules. The administration of chloroquine is traditionally done in different ways: the oral route in the form of tablets and syrups and the intramuscular route. Tablets and syrups have the disadvantage of poor adherence due to

l'amertume et du mauvais goût. De plus le mode d'action thérapeutique des comprimés est lente.  bitterness and bad taste. In addition, the therapeutic action of the tablets is slow.

Les sirops posent de vrais problèmes de stabilité et de diffusion à cause de leurs volumes et de leurs poids élevés. Les injections intramusculaires provoquent des douleurs et des infections aux points d'injections lorsque les mesures strictes d'hygiène ne sont pas respectées, le coût élevé du traitement et le manque de personnel qualifié dans certaines localités des régions impaludées  Syrups pose real problems of stability and diffusion because of their volumes and their high weights. Intramuscular injections cause pain and infection at injection sites when strict hygiene measures are not observed, the high cost of treatment and the lack of qualified personnel in certain localities in malarious regions

limitent leur utilisation.limit their use.

Les compositions pharmaceutiques effervescentes selon la présente invention permettent de remédier à ces inconvénients en administrant par voie orale, après dissolution des compositions effervescentes, un soluté limpide, pétillant, frais, édulcoré, aromatisé, au goût agréable et de très bonne observance thérapeutique, possédant une action thérapeutique plus rapide que celle des  The effervescent pharmaceutical compositions according to the present invention make it possible to remedy these drawbacks by administering orally, after dissolution of the effervescent compositions, a clear, sparkling, fresh, sweetened, flavored solute, with pleasant taste and very good therapeutic compliance, having a faster therapeutic action than

comprimés non enrobés actuellement commercialisés.  uncoated tablets currently marketed.

Les compositions pharmaceutiques effervescentes de la présente invention peuvent être administrées sous forme de comprimés effervescents, de granulés effervescents et de poudres  The effervescent pharmaceutical compositions of the present invention can be administered in the form of effervescent tablets, effervescent granules and powders

effervescentes.Effervescent.

Les compositions pharmaceutiques effervescentes de la présente invention contiennent la chloroquine seule ou en association avec les autres molécules antipaludiques additionnée d'un couple effervescent. On peut utiliser la chloroquine ou ses sels, seule ou en mélange les uns avec  The effervescent pharmaceutical compositions of the present invention contain chloroquine alone or in combination with the other antimalarial molecules added with an effervescent couple. Chloroquine or its salts can be used, alone or in admixture with

les autres.others.

Les compositions pharmaceutiques effervescentes de la présente invention peuvent contenir en outre de la chloroquine et du couple effervescent, les excipients et les correcteurs de goût généralement utilisés en formulation pharmaceutique tels que, des diluants, des liants, des lubrifiants, des agents d'écoulement, des désintégrants, des mouillants, des colorants, des tampons, des conservateurs, des adsorbants, des édulcorants naturels et synthétiques, et des aromatisants. Généralement le couple effervescent joue le rôle de diluant et de désintégrant si non le lactose ou tout autre diluant soluble peut être utilisé. Les liants sont de préférences solubles tels que les polyéthylène-glycols de hauts poids moléculaires, par exemple le PEG 4000 et 6000, les polyvinylpyrrolidones tel que le PVP K30, le saccharose et les solutions des amidons modifiés ou non. Dans le cas particulier des comprimés et des granulés les liants peuvent représenter quantitativement de 1 à 10% de la formule. Dans le cas particulier des comprimés les  The effervescent pharmaceutical compositions of the present invention may also contain chloroquine and effervescent couple, the excipients and the taste correctors generally used in pharmaceutical formulation such as, diluents, binders, lubricants, flow agents, disintegrants, wetting agents, colorants, buffers, preservatives, adsorbents, natural and synthetic sweeteners, and flavorings. Generally the effervescent couple plays the role of diluent and disintegrant if not lactose or any other soluble diluent can be used. The binders are preferably soluble such as high molecular weight polyethylene glycols, for example PEG 4000 and 6000, polyvinylpyrrolidones such as PVP K30, sucrose and solutions of modified or unmodified starches. In the particular case of tablets and granules, the binders can represent quantitatively from 1 to 10% of the formula. In the particular case of the tablets,

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lubrifiants de préférence solubles permettent de limiter les problèmes de compression tels que le collage, le grippage et le décalottage, parmi les lubrifiants solubles les exemples sont les suivants : le PEG 6000, le benzoate de sodium, les mélanges co-nébulisés de benzoate de sodium et de PEG 6000, les mélanges de benzoate de sodium et de silicone de viscosité très faible, le stéarate de magnésium directement injecté sur le poinçon par les presses spécialisées dans la compression des comprimés effervescents. Les lubrifiants peuvent représenter jusqu'à 10% du poids du comprimé. Dans le cas particulier des comprimés et des granulés les agents d'écoulements jouant  preferably soluble lubricants make it possible to limit compression problems such as sticking, seizing and cracking, among the soluble lubricants the examples are the following: PEG 6000, sodium benzoate, co-nebulized mixtures of sodium benzoate and PEG 6000, the mixtures of sodium benzoate and silicone of very low viscosity, magnesium stearate directly injected on the punch by presses specialized in the compression of effervescent tablets. Lubricants can represent up to 10% of the weight of the tablet. In the particular case of tablets and granules, the flow agents acting

parfois le rôle de lubrifiant permettent d'obtenir les unités thérapeutiques de poids homogènes.  sometimes the role of lubricant makes it possible to obtain therapeutic units of homogeneous weight.

Les édulcorants intenses tels que l'acésulfame de potassium, l'aspartame, le saccharinate de sodium, la Néohespéridine DC et la thaumatine sont préférables pour le masquage de l'amertume tout en obtenant une unité thérapeutique de poids convenable. L'objectif de la teneur en édulcorant par unité thérapeutique est de masquer l'amertume de la chloroquine en restant en dessous de la dose journalière admissible (DJA) de chacun d'eux. La synergie apporter par le  Intense sweeteners such as acesulfame potassium, aspartame, sodium saccharinate, neohesperidin DC and thaumatin are preferable for masking bitterness while obtaining a therapeutic unit of suitable weight. The objective of the sweetener content per therapeutic unit is to mask the bitterness of chloroquine by staying below the acceptable daily dose (ADI) for each of them. The synergy brought by the

mélange des édulcorants les uns aux autres permet un masquage très efficace de l'amertume.  mixing sweeteners with each other allows very effective masking of bitterness.

L'aromatisation est conduite de manière à avoir un goût agréable pour une concentration en arôme physiologiquement acceptable et ne mettant pas en cause la stabilité de l'unité thérapeutique; les exemples d'arômes non limitatifs sont l'arôme ananas/orange, banane/vanille,  The aromatization is carried out so as to have a pleasant taste for a physiologically acceptable concentration in aroma and not jeopardizing the stability of the therapeutic unit; examples of non-limiting flavors are the pineapple / orange, banana / vanilla flavor,

arôme pamplemousse/orange, arôme café.  grapefruit / orange aroma, coffee aroma.

Le couple effervescent des préparations pharmaceutiques effervescentes de la présente invention est obtenu de manière connue à partir de mélanges contenants au moins un acide organique physiologiquement acceptable, et au moins un carbonate alcalin ou organique physiologiquement  The effervescent couple of the effervescent pharmaceutical preparations of the present invention is obtained in known manner from mixtures containing at least one physiologically acceptable organic acid, and at least one physiologically alkaline or organic carbonate

acceptable.acceptable.

Les acides généralement mis en oeuvre sont capables de donner en présence d'un carbonate et  The acids generally used are capable of giving in the presence of a carbonate and

d'une quantité suffisante d'eau une réaction d'effervescence productrice de dioxyde de carbone.  a sufficient amount of water an effervescence reaction producing carbon dioxide.

Les exemples d'acides généralement utilisés sont: l'acide citrique anhydre et hydraté, l'acide fumarique, l'acide tartrique, l'acide adipique, l'acide nicotinique, l'acide cyclamique, l'acide ascorbique et le chlorhydrate de bétaine. Ces acides peuvent également être utilisés sous forme de leurs sels physiologiquement acceptables. Les acides peuvent être utilisés seuls ou en mélange les uns avec les autres. L'acide citrique est le plus utilisé en raison de ces trois fonctions  Examples of acids generally used are: anhydrous and hydrated citric acid, fumaric acid, tartaric acid, adipic acid, nicotinic acid, cyclamic acid, ascorbic acid and hydrochloride betaine. These acids can also be used in the form of their physiologically acceptable salts. The acids can be used alone or in admixture with each other. Citric acid is most used due to these three functions

carboxyliques et de sa saveur acidulée et fraîche.  carboxylic and its tangy and fresh flavor.

Les exemples de bases généralement utilisées sont le bicarbonate de sodium, le bicarbonate potassium, le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, le carbonate de calcium, le carbonate de lysine, le carbonate glycine sodique. Ces carbonates peuvent être utilisés seules ou en mélange les uns avec les autres. Le bicarbonate de sodium est le plus utilisé en raison de sa  Examples of bases generally used are sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate, lysine carbonate, sodium glycine carbonate. These carbonates can be used alone or in admixture with each other. Sodium bicarbonate is the most used because of its

très bonne solubilité, de sa réactivité élevée et de son coût relativement faible.  very good solubility, high reactivity and relatively low cost.

Dans le couple effervescent de la présente invention le rapport pondérai entre la base et l'acide varie en fonction du pH de la solution finale recherchée. Le rapport pondéral base/acide d'un couple effervescent stoechiométrique est de 1,31 et donne un pH entre 5 et 6.Pour les pH de 3 à 7  In the effervescent couple of the present invention, the weight ratio between the base and the acid varies as a function of the pH of the desired final solution. The base / acid weight ratio of a stoichiometric effervescent couple is 1.31 and gives a pH between 5 and 6. For pH 3 to 7

le rapport pondéral acide/base peut varier de 0,25 à 5.  the acid / base weight ratio can vary from 0.25 to 5.

Dans les compositions effervescentes de la présente invention le rapport pondéral entre le couple effervescent et la chloroquine peut varier en fonction de l'état de la chloroquine mis en oeuvre: état libre, sous forme de sels ou en mélange, de la forme d'administration envisagée: comprimés effervescents, granulés effervescents ou de poudres effervescentes et du dosage. Généralement il est avantageux d'utiliser une quantité plus élevée de couple effervescent pouvant rapprocher la  In the effervescent compositions of the present invention, the weight ratio between the effervescent couple and the chloroquine may vary depending on the state of the chloroquine used: free state, in the form of salts or as a mixture, of the form of administration considered: effervescent tablets, effervescent granules or effervescent powders and dosage. Generally it is advantageous to use a higher amount of effervescent torque which can bring the

désagrégation autour de 2 minutes.  disintegration around 2 minutes.

La quantité de chloroquine contenue dans les préparations effervescentes de la présente invention peut varier de 20 mg à 1200 mg par unité thérapeutique dans les différentes formes d'administration telles que les comprimés effervescents, de granulés effervescents et de poudres effervescentes. La fabrication des compositions pharmaceutiques effervescentes de la présente invention fait appel à la technologie usuelle de la fabrication des formes effervescentes. Dans le cas particulier des poudres effervescentes de chloroquine les constituants de la formule sont pesés, mélangés et conditionnés en vrac dans des flacons ou en unité thérapeutique dans des sachets. Dans le cas particulier des granulés effervescents les constituants de la formule sont pesés, mélangés, granulés, lubrifiés et conditionnés en vrac dans des flacons ou en unité thérapeutique dans des sachets. Dans le cas particulier des comprimés effervescents les constituants sont pesés, mélangés et comprimés directement ou granulés, lubrifiés, comprimés et conditionnés en vrac dans des tubes fermés par des bouchons équipés de cartouche de déshydratants ou en unité thérapeutique dans des strips. Chaque fois les opérations pharmaceutiques de pesée, de mélange, de granulation, de compression et de conditionnement se déroulent dans les locaux o l'humidité relative est contrôlée; et pouvant varier de 10%HR à 50%HR selon l'opération pharmaceutique  The amount of chloroquine contained in the effervescent preparations of the present invention can vary from 20 mg to 1200 mg per therapeutic unit in the various forms of administration such as effervescent tablets, effervescent granules and effervescent powders. The production of the effervescent pharmaceutical compositions of the present invention uses the usual technology for the production of effervescent forms. In the particular case of effervescent chloroquine powders, the constituents of the formula are weighed, mixed and packaged in bulk in vials or in therapeutic units in sachets. In the particular case of effervescent granules, the constituents of the formula are weighed, mixed, granulated, lubricated and packaged in bulk in bottles or in therapeutic units in sachets. In the particular case of effervescent tablets, the constituents are weighed, mixed and compressed directly or granulated, lubricated, compressed and packaged in bulk in tubes closed by plugs fitted with desiccant cartridges or in therapeutic units in strips. Each time the pharmaceutical weighing, mixing, granulation, compression and packaging operations take place in premises where the relative humidity is controlled; and can vary from 10% RH to 50% RH depending on the pharmaceutical operation

et la taille du lot mis en oeuvre.and the size of the lot used.

L'opération de granulation des compositions pharmaceutiques effervescentes de la présente invention peut se faire selon les procédés usuels de la granulation des mélanges effervescents: La granulation sèche ou la granulation humide. La granulation humide séparée consiste à granuler en deux phases (granulation séparée de la base et de l'acide de couple effervescent) ou trois phases (granulation séparée de l'acide, de la base et du ou des principe(s) actif(s) et la granulation humide globale qui consiste à granuler en une phase le mélange couples effervescent principe(s) actif(s)) et auxiliaires de fabrication. La granulation thermoplastique en étuve  The granulation operation of the effervescent pharmaceutical compositions of the present invention can be carried out according to the usual methods of granulating effervescent mixtures: dry granulation or wet granulation. Separate wet granulation consists of granulating in two phases (separate granulation of the base and the effervescent couple acid) or three phases (separate granulation of the acid, the base and the active principle (s) ) and the overall wet granulation which consists in granulating in one phase the mixture of effervescent couples active principle (s) and manufacturing aids. Thermoplastic granulation in an oven

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ventilée en une phase sèche et la granulation thermoplastique en lit d'air fluidisé en une phase  ventilated in a dry phase and thermoplastic granulation in a fluidized air bed in a phase

sèche sont également applicables.dryers are also applicable.

Les compositions effervescentes de la présente invention peuvent dans le cas particulier des comprimés effervescents être comprimés sur des presses standards équipées de dispositifs pouvant limiter le collage et le grippage tels que les poinçons chromés, les poinçons et les matrices en vulkollan, l'apport d'un courant d'air sec au niveau de la chambre de compression et  The effervescent compositions of the present invention can in the particular case of effervescent tablets be compressed on standard presses equipped with devices capable of limiting sticking and seizing such as chrome punches, punches and dies in vulkollan, the supply of a stream of dry air at the level of the compression chamber and

des poinçons; et sur les presses spécialisées pour la fabrication des comprimés effervescents.  punches; and on specialized presses for the production of effervescent tablets.

La composition par unité thérapeutique des préparations effervescentes de la présence invention sont les suivantes: Principe(s) actif(s) chloroquine ou sels de chloroquine associée ou non à un autre antipaludéen 20 à 1200 mg Couples effervescents: quantité suffisante pour donner un soluté limpide et un délitement inférieure à 5 minutes Auxiliaires de fabrication: liants (cas particulier des granulés et des comprimés effervescents) quantité suffisante pour donner un granulé non friable et de bonne comprimabilité, pour éviter le décalottage pendant  The composition per therapeutic unit of the effervescent preparations of the presence of the invention are as follows: Active principle (s) chloroquine or chloroquine salts associated or not with another antimalarial 20 to 1200 mg Effervescent couples: sufficient quantity to give a clear solution and a disintegration of less than 5 minutes Manufacturing aids: binders (special case of granules and effervescent tablets) sufficient to give a non-friable granule with good compressibility, to avoid cracking during

l'opération de compression.the compression operation.

lubrifiants (cas particulier des comprimés effervescents) quantité suffisante pour éviter les  lubricants (special case of effervescent tablets) sufficient to avoid

problèmes de compression tels que le collage et le grippage.  compression problems such as sticking and seizing.

agents d'écoulement quantité suffisante pour donner un écoulement conduisant à des  flow agents sufficient quantity to give a flow leading to

comprimés effervescents et des sachets effervescents de poids homogènes.  effervescent tablets and effervescent sachets of homogeneous weight.

Correcteurs de goût: édulcorants intenses ou saccharose quantité suffisante pour masquer l'amertume de la chloroquine aromatisants quantité suffisante pour rendre la préparation agréable à boire Des exemples non exhaustifs des compositions effervescentes de la présente invention sont donnés dans le tableau ci-dessous en milligramme par unité thérapeutique: La poudre effervescente de chloroquine conditionnée en sachets est représentée par la formule Fl. Le  Taste correctors: intense sweeteners or sucrose sufficient to mask the bitterness of chloroquine flavoring sufficient to make the preparation pleasant to drink Non-exhaustive examples of the effervescent compositions of the present invention are given in the table below in milligrams therapeutic unit: The effervescent powder of chloroquine packaged in sachets is represented by the formula F1.

granulé effervescent de chloroquine conditionnée en sachets est représentée par la formule F2.  effervescent granule of chloroquine packaged in sachets is represented by the formula F2.

Les comprimés effervescents de chloroquine conditionnés en tubes ou en strips sont représentés  Effervescent chloroquine tablets packaged in tubes or strips are shown

par les formules F3 à F7.by the formulas F3 to F7.

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Tableau: Exemples non exhaustifs de formules des compositions effervescentes de la présente invention (quantité en mg)  Table: Non-exhaustive examples of formulas of the effervescent compositions of the present invention (amount in mg)

F1 F2 F3 F4 F5 F6 F7F1 F2 F3 F4 F5 F6 F7

Chloroquine phosphate 483 483 483 - 483 - 483  Chloroquine phosphate 483 483 483 - 483 - 483

Chloroquine sulfate - - - 409 - 409 -  Chloroquine sulfate - - - 409 - 409 -

Pyriméthamine - - - - - - 25 Sulfadoxine - - - - - - 250 Acide citrique anhydre 655 655 655 687 655 700 605 Bicarbonate de sodium 860 860 860 902 860 902 810  Pyrimethamine - - - - - - 25 Sulfadoxine - - - - - - 250 Citric acid anhydrous 655 655 655 687 655 700 605 Sodium bicarbonate 860 860 860 902 860 902 810

PEG 6000 - 66 66 66 66 - 75PEG 6000 - 66 66 66 66 - 75

PVP K 30 - - - - - 70 -PVP K 30 - - - - - 70 -

Benzoate de sodium 90%/silicone de faible viscosité 10% - - - - 68 77 PEG 6000 50%/benzoate de  Sodium benzoate 90% / low viscosity silicone 10% - - - - 68 77 PEG 6000 50% / benzoate

sodium 50% - - 68 68 68 - -sodium 50% - - 68 68 68 - -

Aspartame - 25 50 - 25 25 -Aspartame - 25 50 - 25 25 -

Saccharinate de sodium 50 25 50 25 25 50 100  Sodium saccharinate 50 25 50 25 25 50 100

Acésulfame de potassium 25 - - 25 25 - -  Acesulfame potassium 25 - - 25 25 - -

Néohespéridine DC - 20 - 20 - 20 -  Neohesperidin DC - 20 - 20 - 20 -

Arôme ananas/orange - 25 100 25 50 - -  Pineapple / orange flavor - 25 100 25 50 - -

Arôme café 50 25 - 25 50 75 100Coffee flavor 50 25 - 25 50 75 100

Arôme banane/vanille 50 25 - 25 - 25 -  Banana / vanilla flavor 50 25 - 25 - 25 -

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Formule F1: fabrication de poudres effervescentes de chloroquine phosphate Les constituants sont exactement pesés, mélangés et conditionnés en vrac dans des flacons ou en  Formula F1: manufacture of effervescent powders of chloroquine phosphate The constituents are exactly weighed, mixed and packaged in bulk in bottles or in

unité thérapeutique dans des sachets.  therapeutic unit in sachets.

Formule F2: fabrication de granulés effervescents de chloroquine phosphate Les constituants sont exactement pesés, mélangés, granulés par le procédé de granulation thermoplastique en lit d'air fluidisé en une phase sèche et conditionnés en vrac dans des flacons ou en sachets. La granulation thermoplastique consiste à mettre le mélange de constituants dans la cuve d'un lit d'air fluidisé préalablement réglé par exemple entre 55 C et 60 C et par exemple à 123m3/heure. Après 5 minutes de temps de séjour le granulé est récupéré dans des récipients  Formula F2: production of effervescent granules of chloroquine phosphate The constituents are exactly weighed, mixed, granulated by the thermoplastic granulation process in a fluidized air bed in a dry phase and packaged in bulk in bottles or sachets. Thermoplastic granulation consists in putting the mixture of constituents in the tank of a fluidized air bed previously adjusted for example between 55 C and 60 C and for example at 123m3 / hour. After 5 minutes of residence time, the granule is collected in containers

appropriés, calibré et conditionnés en vrac dans des flacons ou en sachets.  suitable, calibrated and packaged in bulk in bottles or sachets.

Formule F3: fabrication de comprimés effervescents de chloroquine phosphate Les constituants de la phase interne (chloroquine phosphate, acide citrique anhydre, bicarbonate de sodium et PEG 6000) sont exactement pesés, mélangés, et granulés par le procédé de granulation thermoplastique en lit d'air fluidisé en une phase sèche précédemment défini. Le î5 granulé ainsi obtenu après calibrage est additionné de la phase externe (Mélange PEG 6000 %/benzoate de sodium 50 %, aspartame, saccharinate de sodium et arôme ananas/orange), et mélangé pour obtenir le mélange prêt à comprimer. Ce dernier est comprimé sur une presse appropriée équipée de poinçons chromés dans un atelier ou l'humidité relative est inférieure à 40 %HR. Les comprimés ainsi obtenus sont conditionnés en tubes ou en strips dans un atelier à  Formula F3: production of effervescent tablets of chloroquine phosphate The constituents of the internal phase (chloroquine phosphate, anhydrous citric acid, sodium bicarbonate and PEG 6000) are exactly weighed, mixed and granulated by the thermoplastic granulation process in an air bed fluidized into a previously defined dry phase. The granule thus obtained after calibration is added with the external phase (PEG 6000% / 50% sodium benzoate mixture, aspartame, sodium saccharinate and pineapple / orange flavor), and mixed to obtain the mixture ready to compress. The latter is compressed on a suitable press fitted with chrome punches in a workshop where the relative humidity is less than 40% RH. The tablets thus obtained are packaged in tubes or strips in a workshop in

humidité contrôlée inférieure à 40 %HR.  controlled humidity below 40% RH.

Formule F4: fabrication de comprimés effervescents de chloroquine sulfate Les constituants de la phase interne (chloroquine sulfate, acide citrique anhydre, bicarbonate de sodium et PEG 6000) sont exactement pesés, mélangés, et granulés par le procédé de granulation thermoplastique en lit d'air fluidisé en une phase sèche précédemment défini. Le granulé ainsi obtenu après calibrage est additionné de la phase externe (Mélange PEG 6000 50%/benzoate de sodium 50 %, acésulfame de potassium, saccharinate de sodium, Néohespéridine DC, arôme ananas/orange, arôme café et arôme banane/vanille), et mélangé pour obtenir le mélange prêt à comprimer. Ce dernier est comprimé sur une presse appropriée équipée de poinçons chromés dans un atelier ou l'humidité relative est inférieure à 40 %HIR. Les comprimés ainsi obtenus sont  Formula F4: manufacture of effervescent tablets of chloroquine sulfate The constituents of the internal phase (chloroquine sulfate, anhydrous citric acid, sodium bicarbonate and PEG 6000) are exactly weighed, mixed and granulated by the thermoplastic granulation process in an air bed fluidized into a previously defined dry phase. The granule thus obtained after calibration is added with the external phase (PEG 6000 mixture 50% / sodium benzoate 50%, potassium acesulfame, sodium saccharinate, Neohesperidin DC, pineapple / orange flavor, coffee flavor and banana / vanilla flavor), and mixed to get the mixture ready to compress. The latter is compressed on a suitable press fitted with chrome punches in a workshop where the relative humidity is less than 40% HIR. The tablets thus obtained are

conditionnés en tubes ou en strips dans un atelier à humidité contrôlée inférieure à 40 %HIR.  packaged in tubes or strips in a workshop with humidity controlled below 40% HIR.

Formule F5: fabrication de comprimés effervescents de chloroquine phosphate Les constituants de la phase interne (chloroquine phosphate, acide citrique anhydre, bicarbonate de sodium et PEG 6000) sont exactement pesés, mélangés, et granulés par le procédé de granulation thermoplastique en étuve ventilée en une phase sèche: elle consiste à étalé en couche mince uniforme la phase interne sur les plateaux d'une étuve ventilée préalablement réglée entre  Formula F5: production of effervescent tablets of chloroquine phosphate The constituents of the internal phase (chloroquine phosphate, anhydrous citric acid, sodium bicarbonate and PEG 6000) are exactly weighed, mixed and granulated by the process of thermoplastic granulation in a ventilated oven. dry phase: it consists of spreading the internal phase in a uniform thin layer on the trays of a ventilated oven previously adjusted between

7 28121997 2812199

C et 60 C; le temps de séjour étant de 30 minutes. Le granulé ainsi obtenu après calibrage est additionné de la phase externe (Mélange PEG 6000 50%/benzoate de sodium 50 %, aspartame, saccharinate de sodium, acésulfame de potassium, arôme ananas/orange et arôme café), et mélangé pour obtenir le mélange prêt à comprimer. Ce dernier est comprimé sur une presse appropriée équipée de poinçons chromés dans un atelier ou l'humidité relative est inférieure à 40 %HR. Les comprimés ainsi obtenus sont conditionnés en tubes ou en strips dans   C and 60 C; the residence time being 30 minutes. The granule thus obtained after calibration is added with the external phase (PEG 6000 mixture 50% / sodium benzoate 50%, aspartame, sodium saccharinate, acesulfame potassium, pineapple / orange flavor and coffee flavor), and mixed to obtain the mixture ready to compress. The latter is compressed on a suitable press fitted with chrome punches in a workshop where the relative humidity is less than 40% RH. The tablets thus obtained are packaged in tubes or strips in

un atelier à humidité contrôlée inférieure à 40 %HR.  a workshop with controlled humidity below 40% RH.

Formule F6: fabrication de comprimés effervescents de chloroquine sulfate Tous les constituants de la formule sont mélangés pour obtenir le mélange prêt à comprimer. Ce dernier est directement comprimé sur une presse appropriée équipée de poinçons chromés dans un atelier ou l'humidité relative est inférieure à 40 %HR. Les comprimés ainsi obtenus sont conditionnés en tubes ou en strips dans un atelier à humidité contrôlée inférieure à 40 %HR Formule F7: Fabrication de comprimés effervescents de l'association chloroquine phosphate/pyriméthamine/sulfadoxine Les comprimés effervescents de l'association chloroquine phosphate,  Formula F6: manufacture of effervescent tablets of chloroquine sulfate All the constituents of the formula are mixed to obtain the mixture ready to compress. The latter is directly compressed on a suitable press fitted with chrome punches in a workshop where the relative humidity is less than 40% RH. The tablets thus obtained are packaged in tubes or strips in a workshop with a controlled humidity of less than 40% RH Formula F7: Manufacture of effervescent tablets of the chloroquine phosphate / pyrimethamine / sulfadoxine association The effervescent tablets of the chloroquine phosphate association,

Pyriméthamine et sulfadoxine sont fabriqués par le procédé que celui de la formule F5.  Pyrimethamine and sulfadoxine are manufactured by the process as that of formula F5.

Claims (14)

Revendicationsclaims 1. Nouvelles compositions pharmaceutiques effervescentes caractérisées par le fait qu'elles contiennent de la chloroquine ou un de ses sels additionné ou non d'autres molécules antipaludiques, un couple effervescent, ainsi que des auxiliaires de fabrication et des correcteurs de goût acceptables physiologiquement.  1. New effervescent pharmaceutical compositions characterized by the fact that they contain chloroquine or a salt thereof with or without the addition of other antimalarial molecules, an effervescent couple, as well as manufacturing aids and physiologically acceptable taste correctors. 2. Compositions selon la revendication 1 caractérisé par le fait que la chloroquine conduit à la fabrication de comprimés effervescents, de poudres effervescentes et de granulés effervescents.2. Compositions according to claim 1 characterized in that chloroquine leads to the production of effervescent tablets, effervescent powders and effervescent granules. 3. Compositions selon les revendications 1 et 2 caractérisées par le fait qu'on administre  3. Compositions according to claims 1 and 2 characterized in that one administers la chloroquine sous forme soluble dans l'eau.  chloroquine in water-soluble form. 4. Compositions selon les revendications 1, 2 et 3 caractérisées par le fait qu'on utilise la  4. Compositions according to claims 1, 2 and 3 characterized in that the chloroquine phosphate et la chloroquine sulfate.  chloroquine phosphate and chloroquine sulfate. 5. Compositions selon les revendications 1, 2, 3 et 4 caractérisées par le fait que la  5. Compositions according to claims 1, 2, 3 and 4 characterized in that the chloroquine est associée à la pyriméthamine et à la sulfadoxine.  chloroquine is associated with pyrimethamine and sulfadoxine. 6. Compositions selon les revendications 1 et 2 caractérisées par le fait qu'on utilise  6. Compositions according to claims 1 and 2 characterized in that one uses comme couple effervescent un mélange de un ou de plusieurs acides organiques acceptables physiologiquement et un mélange de un ou plusieurs carbonates acceptables du point de vue physiologique.  as an effervescent couple a mixture of one or more physiologically acceptable organic acids and a mixture of one or more physiologically acceptable carbonates. 7. Compositions selon les revendications 6 caractérisées par le fait qu'on met en oeuvre un  7. Compositions according to claims 6 characterized in that one implements a mélange d'acide citrique ou tartrique et de carbonate de sodium ou de potassium ou de  mixture of citric or tartaric acid and sodium or potassium carbonate or bicarbonate de sodium ou de patassium.  sodium bicarbonate or patassium bicarbonate. 8. Compositions selon les revendications 6 et 7 caractérisées par le fait que le rapport  8. Compositions according to claims 6 and 7 characterized in that the ratio pondéral entre le polyacide et le carbonate correspondant dans le couple effervescent est compris entre 0,25 et 5  by weight between the polyacid and the corresponding carbonate in the effervescent couple is between 0.25 and 5 9. Composition selon les revendications 1 et 2 caractérisées par le fait que le rapport  9. Composition according to claims 1 and 2 characterized in that the ratio pondéral entre le couple effervescent et la chloroquine peut varier en fonction de l'état de la chloroquine mis en oeuvre état libre, sous forme de sels ou en mélange, de la forme d'administration envisagée comprimés effervescents, granulés effervescents ou de poudres  weight between the effervescent couple and the chloroquine can vary depending on the state of the chloroquine used free state, in the form of salts or in mixture, of the form of administration envisaged effervescent tablets, effervescent granules or powders effervescentes et du dosage.effervescent and dosage. 10. Compositions selon les revendications 1 et 2 caractérisées par le fait qu'elles  10. Compositions according to claims 1 and 2 characterized in that they contiennent outre du principe actif et du couple effervescent les excipients et les correcteurs de goût généralement utilisés en formulation pharmaceutique tels que, des diluants, des liants, des lubrifiants, des agents d'écoulement, des désintégrants des mouillants, des colorants, des tampons, des conservateurs, des adsorbants, des édulcorants naturels et synthétiques, et des aromatisants  contain, in addition to the active principle and the effervescent couple, the excipients and the taste correctors generally used in pharmaceutical formulation such as, diluents, binders, lubricants, flow agents, disintegrants of wetting agents, dyes, buffers, preservatives, adsorbents, natural and synthetic sweeteners, and flavorings 9 28121999 2812199 11. Compositions selon les revendications 1,2, 8, 9 et 10 caractérisées par le fait que les  11. Compositions according to claims 1,2, 8, 9 and 10 characterized in that the auxiliaires de fabrication sont utilisés dans le cas particulier des comprimés en quantité suffisante  manufacturing aids are used in the particular case of tablets in sufficient quantity pour éviter les problèmes de compression tels que le collage, le grippage et le décalottage.  to avoid compression problems such as sticking, seizing and cracking. 12. Compositions selon les revendications 1,2, 8, 9 et 10 caractérisées par le fait que les  12. Compositions according to claims 1,2, 8, 9 and 10 characterized in that the auxiliaires de fabrication sont utilisés dans le cas particulier des granulés en quantité suffisante  manufacturing aids are used in the particular case of sufficient granules pour donner un granulé non friable et de bonne comprimabilité.  to give a non-friable granule with good compressibility. 13. Compositions selon les revendications 1,2, 8, 9 et 10 caractérisées par le fait que les  13. Compositions according to claims 1,2, 8, 9 and 10 characterized in that the correcteurs de goût sont utilisés en quantité suffisante pour donner une saveur et un goût  flavor correctors are used in sufficient quantity to give flavor and taste agréable au soluté final.pleasant to the final solute. 14. Compositions selon les revendications 1,2 et 3 caractérisées par le fait qu'elles  14. Compositions according to claims 1,2 and 3 characterized in that they contiennent 20 à 1200 mg de chloroquine ou un de sels en association ou non avec d'autres  contain 20 to 1200 mg of chloroquine or a salt in combination or not with others molécules antipaludiques.antimalarial molecules.
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CH664284A5 (en) * 1985-07-08 1988-02-29 Arcopharma Sa Chloroquine medicaments without bitter taste - contain complex of chloroquine with copolymer of methacrylic] acid and methyl methacrylate]
WO1991015197A1 (en) * 1990-04-07 1991-10-17 Beecham Group Plc Pharmaceutical formulation
WO1999048501A1 (en) * 1998-03-26 1999-09-30 Millenia Hope Inc. Voacamine as anti-malarial agent and anti-malarial agent containing voacamine

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