CA2325879A1

CA2325879A1 - Voacamine as anti-malarial agent and anti-malarial agent containing voacamine

Info

Publication number: CA2325879A1
Application number: CA002325879A
Authority: CA
Inventors: Guiseppe Bertelli Motta; Silvio Rossi
Original assignee: Individual
Current assignee: MILLENIA HOPE Inc
Priority date: 1998-03-26
Filing date: 1999-03-25
Publication date: 1999-09-30
Also published as: AP2000001926A0; JP2002507570A; WO1999048501A9; BR9909153A; EP1067938A1; AU2742799A; ITTO980264A1; OA11491A; ZA200006020B; WO1999048501A1

Abstract

The invention concerns voacamine as anti-malarial agent active against Plasmodium falciparum strains, including the resistant strains, as well as an anti-malarial agent containing as main active principle voacamine. A basic Pescheria extract, in particular Pescheria Fuchsiaefolia, can be used as anti-malarial agent having in particular voacamine as active principle.

Description

VOACAM1NE EN TANT QU'AGENT ANTI-PALUDEEN ET
AGENT ANTI-PALUDEEN CONTENANT DE LA VOACAMINE
La présente invention se rapporte à la voacamine et à son utilisation en tant qu'agent asti-paludéen présentant une forte activité toutes contre toutes les souches de Plasmodium résistantes ou non. Par souches résistantes, on entend des souches résistantes aux alcaloides quinoütiques tels que la quinine et la chloroquine, ainsi que les souches résistantes aux aminocrinodines.
La voacamine ou 12-methoxy-13-[(3a)-17-méthoxy-17-oxovobasan-3-yl]ibogamine-18-carboxylate de méthyle, C~H52N405, dont la formule développée (I) est donnée ci-dessous. est un alcaloïde bis-indolique dimère qu'on rencontre dans de nombreuses espèces du de plantes appartenant au genre Voacanga (voir par exempte US 2'823'204).
Cü3C
I
Cet alcaloïde est connu pour son activité cytotoxique (J. Nat. Prod., 1994, 57, 1517) et pour son activité anti-bactérienne tant contre les bactéries Gram + que contre les bactéries Gram - (Phytochemistry, 1984, 23 1771 ).
L'objet de la présente invention est l'utilisation de la voacamine comme agent anti-paludéen, contre les souches de Plasmodium, notamment de Plasmodium falciparum, y compris les souches résistantes.
COPIE DE CONFIRMATION

WO 99/48501 ANTI-MALARIA AGENT CONTAINING VOACAMINE
The present invention relates to voacamine and its use in as an asti-malarial agent with strong activity all against all the resistant or not resistant Plasmodium strains. By resistant strains is meant of strains resistant to quinone alkaloids such as quinine and chloroquine, as well as strains resistant to aminocrinodines.
Voacamine or 12-methoxy-13 - [(3a) -17-methoxy-17-oxovobasan-3-yl] methyl ibogamine-18-carboxylate, C ~ H52N405, the structural formula of which (I) is given below. is a dimeric bis-indole alkaloid in many species of plants belonging to the genus Voacanga (see par free US 2,823,204).
Cü3C
I
This alkaloid is known for its cytotoxic activity (J. Nat. Prod., 1994, 57, 1517) and for its anti-bacterial activity both against Gram bacteria + that against Gram bacteria (Phytochemistry, 1984, 23 1771).
The object of the present invention is the use of voacamine as anti-malarial agent, against strains of Plasmodium, in particular Plasmodium falciparum, including resistant strains.
CONFIRMATION COPY

WO 99/48501

2 PCT/IB99/00524 Le paludisme ou malaria est une maladie endémique grave qui affecte les populations des contrées tropicales et sub-tropicales et qui est véhiculée par un moustique. Le parasite est un hématozoaire du genre Plasmodium, par exemple Plasmodium vivax, Plasmodium ovale, Plasmodium malariae et surtout, le plus dangereux, le Plasmodium falciparum. Cette maladie est combattue par divers médicaments qui sont généralement des alcaloïdes quinofitiques, comme la chloroquine, ou des aminocrinodines. Malheureusement, les Plasmodium ont peu à
peu acquis une résistance, en particulier à la chloroquine, et ce médicament est devenu sans effet dans de nombreuses régions du monde. On doit y substituer d'autres médicaments tels que les aminocrinodines, qui malheureusement sont toxiques.
Selon l'invention, les inventeurs ont mis en évidence l'efficacité de la voacamine contre les souches de Plasmodium, y compris celles qui sont devenues résistantes aux alcaloïdes quinolitiques et aux aminocrinodines, et ceci sans effet secondaire connu à ce jour. L'invention concerne donc, dans un premier aspect, la voacamine en tant qu'agent anti-paludéen.
Dans un autre aspect, l'invention concerne les agents anti-paludéens contenant de la voacamine, en particulier les extraits de plantes qui contiennent cet alcaloïde. L'invention se rapporte donc aux extraits basiques de plantes du Voacanga, mais aussi aux extraits basiques d'autres plantes contenant de la voacamine, en particulier aux extraits basiques des plantes du genre Peschiera (ou Tabernaemontana), en particulier Peschiera van heurckü, Pescheria campestris, Peschiera affinis, Peschiera laeta et plus particulièrement Peschiera Fuchsiaefolia.
Peschiera Fuchsiaefolia, une apocyancée de la sous famille des Tabernaemotanoideae, est une plante indigène de l'Amérique du Sud, en particulier du bassin amazonien. Appelée au Brésil "leitiero de vaca", c'est une mauvaise herbe infestante des pâturages, qui est traitée aux pesticides. On a rapporté
récemment que des extraits de cette plante peuvent être utilisés pour neutraliser le venin de cobra (J.
Venemous Anima Toxins 1997, 3, 22).
L'invention concerne donc également un extrait basique de Peschiera, en particulier de Pescheria Fuchsiaefolia et plus particulièrement encore un extrait WO 99/48501 2 PCT / IB99 / 00524 Malaria or malaria is a serious endemic disease that affects populations of tropical and sub-tropical countries and which is conveyed by a mosquito. The parasite is a hematozoan of the genus Plasmodium, for example Plasmodium vivax, Plasmodium ovale, Plasmodium malariae and above all, the most dangerous, Plasmodium falciparum. This disease is fought by various drugs that are usually quinofitic alkaloids, such as chloroquine, or aminocrinodines. Unfortunately, Plasmodiums have little to little resistance, especially to chloroquine, and this drug East become ineffective in many parts of the world. We must replace it other medicines such as aminocrinodines, which unfortunately are toxic.
According to the invention, the inventors have demonstrated the effectiveness of the voacamine against Plasmodium strains, including those that have become resistant to quinolitic alkaloids and aminocrinodines, without effect secondary known to date. The invention therefore relates, in a first aspect, the voacamine as an anti-malarial agent.
In another aspect, the invention relates to anti-malarial agents containing voacamine, in particular plant extracts which contain this alkaloid. The invention therefore relates to basic extracts of plants of the Voacanga, but also basic extracts from other plants containing voacamine, in particular to basic extracts from plants of the genus Peschiera (or Tabernaemontana), in particular Peschiera van heurckü, Pescheria campestris, Peschiera affinis, Peschiera laeta and more particularly Peschiera Fuchsiaefolia.
Peschiera Fuchsiaefolia, an apocyanced of the subfamily of Tabernaemotanoideae, is a plant native to South America, in particular of Amazon basin. Called in Brazil "leitiero de vaca", it's a bad grass pasture infestant, which is treated with pesticides. We have reported recently that extracts from this plant can be used to neutralize the venom of cobra (J.
Venemous Anima Toxins 1997, 3, 22).
The invention therefore also relates to a basic extract of Peschiera, in particular of Pescheria Fuchsiaefolia and more particularly a extract WO 99/48501

3 PGT/IB99/00524 basique des graines, de !'écorce des tiges ou des racines de Peschiera Fuchsiaefolia, riche en alcaloïdes tertiaires.
On a d'ailleurs constaté, sans explication connue à ce jour, que l'extrait basique consistant en la fraction riche en alcaloides tertiaires des racines de l'écorce de Peschiera Fuchsiaefolia avait une activité supérieure à la voacamine seule, probablement par effet de synergie avec l'un ou l'autre des autres alcaloïdes présents dans cet extrait, à savoir la périvine, la 16-épi-affinise, f'affinisine, la voacamidine, la 16'-décarbomethoxyvoacamine, la Nb.déméthylvoacamine, la tabernamine, l'ervahanine A, la vobasine, la voachalotine, la heynéanine, la voacristine la conopharyngine, la coronaridine et la voacangine. de formules II, II ou IV
respectivement, données en page suivante.
La tabernamine, l'ervahanine A, la vobasine, la conopharygine, ta heynéanine, la voacristaine et la coronaridine ont été pour la première fois isolés de cette plante.
Les autres alcaloïdes sont connus et leurs formules développées sont données dans The Merck Index, page 9944.
A l'aide de la voacamine ou de l'extrait basique de plantes contenant de la voacamine, il est possible de fabriquer des médicaments dans lesquels le ou les alcaloides présents, sous forme de base libre ou de sels physiologiquement acceptables, sont incorporés dans un support ou excipient pharmacologiquement acceptable.
Un autre aspect de l'invention encore est un procédé d'isolation à partir de Peschiera, en particulier de Pescheria Fuchsiaefolia, d'un extrait basique ayant des vertus anti-paludéennes, de méme qu'un procédé d'isolation de la voacamine à
partir de ces mémes plantes.
L'extrait en question peut être préparé par traitement par un acide dilué
d'un broyât sec de Pescheria Fuchsiaefolia ou d'une partie de la plante seulement (écorce de racine, écorce de tige) pour en extraire les principes basique, suivi de l'alcalinisation de l'extrait aqueux ainsi obtenu à un pH de l'ordre de 9 et de (extraction de la fraction riche en alcaloïdes tertiaires avec un solvant organique, par exemple du WO 99/48501 3 PGT / IB99 / 00524 basic seeds, bark of stems or Peschiera roots Fuchsiaefolia, rich in tertiary alkaloids.
We have also found, without explanation known to date, that the extract basic consisting of the fraction rich in tertiary alkaloids of the roots bark de Peschiera Fuchsiaefolia had an activity superior to voacamine alone, probably by synergistic effect with one or other of the other alkaloids present in this extract, namely perivine, 16-epi-affinises, f'affinisine, voacamidine, the 16'-decarbomethoxyvoacamine, Nb of demethylvoacamine, tabernamine, ervahanin A, vobasin, voachalotin, heyneanin, voacristin conopharyngine, coronaridine and voacangine. of formulas II, II or IV
respectively, given on the next page.
Tabernamine, ervahanin A, vobasin, conopharygin, ta heyneanine, voacristaine and coronaridine were for the first time isolated from this plant.
The other alkaloids are known and their developed formulas are data in The Merck Index, page 9944.
Using voacamine or basic plant extract containing voacamine, it is possible to manufacture medicines in which the or the alkaloids present, in the form of the free base or of physiologically salts acceptable, are incorporated in a support or excipient pharmacologically acceptable.
Yet another aspect of the invention is a method of isolating from Peschiera, in particular from Pescheria Fuchsiaefolia, of a basic extract having anti-malarial properties, as well as a process for isolating voacamine from go of these same plants.
The extract in question can be prepared by treatment with a dilute acid a dry grind of Pescheria Fuchsiaefolia or part of the plant only (root bark, stem bark) to extract the basic principles, followed by the alkalization of the aqueous extract thus obtained at a pH of the order of 9 and from (extraction of the fraction rich in tertiary alkaloids with an organic solvent, for example of WO 99/48501

4 PCT/IB99/00524 t " II

Périvine H ~ H COOCH3 ~!20H22N2~3 16-épiaffinine CH3 CH20H H
C20H24N2~2 Vobasine III
t Affisine C20H21 N2~
Voacalotine COOCH3 CH20H
C21 H23N2~3 IV
--L ..J
Coronaridine H H H

C2oH2sN202 Voacangine OMe H H

C20H28N2~3 Conopharyngine OMe OMe H

C23H30N2~4 Heynanine H H OH

Voacristine OMe H OH

(Voacangrine) WO 99/48501 4 PCT / IB99 / 00524 t "II

Perivine H ~ H COOCH3 ~! 20H22N2 ~ 3 16-epiaffinin CH3 CH20H H
C20H24N2 ~ 2 Vobasin III
t Affisine C20H21 N2 ~
Voacalotine COOCH3 CH20H
C21 H23N2 ~ 3 IV
--L ..J
Coronaridin HHH

C2oH2sN202 Voacangine OMe HH

C20H28N2 ~ 3 Conopharyngine OMe OMe H

C23H30N2 ~ 4 Heynanine HH OH

Voacristine OMe H OH

(Voacangrine) WO 99/48501

5 PCT/1B99/00524 dichlorométhane.
L'isolation de la voacamine à partir de cette fraction riche en alcaloides tertiaires est réalisée par distribution à contre-courant entre une phase aqueuse et une phase organique en faisant varier le pH de la phase aqueuse.
La voacamine, de même que les extraits basiques la contenant, notamment les extraits de Pescheria Fuchsiaefolia, peuvent être formulés sous forme de médïcaments, selon les techniques de galénique classiques, par exemple sous forme d'injections, de sirops, de suppositoires, de tablettes ou comprimés, effervescents ou non, ou de gélules. On utilisera bien entendu des excipients et des supports pharmacologiquement acceptables, comme du sucre, du lactose, etc.
Dans ces formulations pharmaceutiques, la voacamine et les alcaloides qui éventuellement l'accompagne, pourront se trouver sous forme de bases libres ou de sets physiologiquement acceptables, comme les chlorhydrates, etc.
L'invention sera mieux comprise ne références aux exemples qui suivent, donnés à titre purement illustratif et non lim'ttatif.

Le matériau de départ est de l'écorce de racine de Peschiera Fuchsiaefolia récoltée au Brésil, à Porto Alegre, qui a été identifiée localement, sur le plan botanique, par l'industrie pharmaceutique Cibecol.
On traite 630 g du matériau végétal finement pulvérisé par extraction (3 fois successivement) avec de l'acide acétique aqueux à 2 96, on réunit les éluats qu'on alcalinise à pH 9 avec du carbonate de sodium, puis on extrait trois fois à
nouveau la phase alcaline aqueuse avec du dichlorométhane.
Après réunion des phases organique et élimination du dichlorométhane, on obtient résidu (12,1 g) comprenant les alcaloides tertiaires, soit t'extrait basique désiré.
On mesure in vitro l'activité de cet extrait basique contre des souches Plasmodium falciparum, tant des souches résistances à la chloroquine (W2) que des souches sensibles à la chloroquine (D6). L'activité est évaluée en évaluant ICI

WO 99/48501 5 PCT / 1B99 / 00524 dichloromethane.
Isolation of voacamine from this alkaloid-rich fraction tertiary is carried out by counter-current distribution between a phase aqueous and a organic phase by varying the pH of the aqueous phase.
Voacamine, as well as the basic extracts containing it, in particular the extracts of Pescheria Fuchsiaefolia, can be formulated under form mediators, according to conventional galenic techniques, for example under form of injections, syrups, suppositories, tablets or tablets, effervescent or not, or capsules. We will of course use excipients and pharmacologically acceptable carriers, such as sugar, lactose, etc.
In these pharmaceutical formulations, voacamine and the alkaloids which possibly accompanies it, can be in the form of free bases or of physiologically acceptable sets, such as hydrochlorides, etc.
The invention will be better understood by reference to the examples which follow, given purely by way of illustration and not limitation.

The starting material is Peschiera Fuchsiaefolia root bark collected in Brazil, at Porto Alegre, which was identified locally, on the plan botanical, by the pharmaceutical industry Cibecol.
630 g of the finely pulverized plant material are treated by extraction (3 successively) with 296 aqueous acetic acid, the eluates that alkalinizes to pH 9 with sodium carbonate, then extracted three times at again the aqueous alkaline phase with dichloromethane.
After the organic phases have been combined and the dichloromethane has been removed, obtains residue (12.1 g) comprising tertiary alkaloids, or extract it basic desired.
The activity of this basic extract against strains is measured in vitro Plasmodium falciparum, both chloroquine resistance (W2) strains and of strains sensitive to chloroquine (D6). The activity is evaluated by evaluating HERE

WO 99/48501

6 PCT/IB99/00524 (inhibitor concentration). Les résultats sont rassemblés dans le tableau 1 situé après (exemple 3.

On sépare les divers alcaloïdes tertiaires contenus dans l'extrait basique de l'exemple 1 par distribution à contre-courant avec du dichlorométhane comme phase stationnaire et un tampon aqueux à pH décroissant par paliers (phase mobile).
Les alcâloïdes sont récupérés à partir de la phase aqueuse par extraction au dichlorométhane.
L'appareillage utilisé est un appareil de Craig type Post constitué de 200 tubes de verre (volumes de l0ml pour la phase inférieure et de lOml pour la phase supérieure).
A pH 7 on obtient une première série alcaloïdes mineurs, puis à pH 5,2 sont éluées dans l'ordre la périvine (K~xKb=4.10'9), la 16-épi-affinine (K~xKb=2,5.10' puis faffinisine (K,xKb=?.10-'°). A pH 4 sont élués la N-déméthylvoacamine (K,xKb=3-5.10'") et la vobasine (K~xKb=4.10-"). A pH 3,2 sont éluées la voachalotine (K,xKb=2.10-") et la voacamine (IC~xKb=1,310'"). A pH 3,0 sont élués la heynéamine (K~xKb=5.10''2) et la voacristine (K~xKb=3,5.10''2). A pH 2,6 est éluée la conopharyngine (K,xKb=2.10-'2) et enfin à pH 2,2, la coronaridine (K,xKb=8.10-'3) et la voacagine (K~xKb=6,5.10''3). Par distribution à contre-courant dans un système bi-basique de dichlorométhane, méthanol et d'eau 7,512 sont obtenus des alcaloides quaternaires, so'tt la 12-méthoxy-Nb-méthylvoacalotine et la Nb-méthylaffinisine sous forme de chlorures.
K~ représente le coefficient de partition (répartition phase aqueuseiphase organique) et Kb est la constante de dissociation.
Chaque alcaloide est purifié par un ou plusieurs nouveaux passages en recyclage dans une distribution à contre-courant, puis par cristallisation.
Les alcaloïdes ont été identifiés par'H,'3C et spectrométrie de masse.
On procède pour la vocamine in vitro aux mesures de ICI comme décrit à

WO 99/48501 6 PCT / IB99 / 00524 (inhibitor concentration). The results are collated in Table 1 located after (example 3.

The various tertiary alkaloids contained in the basic extract are separated of Example 1 by distribution against the current with dichloromethane as stationary phase and an aqueous buffer with decreasing pH in steps (phase mobile).
The alkaloids are recovered from the aqueous phase by extraction with dichloromethane.
The apparatus used is a Craig type Post apparatus consisting of 200 glass tubes (l0ml volumes for the lower phase and lml for the phase superior).
At pH 7, a first series of minor alkaloids is obtained, then at pH 5.2 are eluted in order the perivine (K ~ xKb = 4.10'9), the 16-epi-affinine (K ~ xKb = 2.5.10 ' then faffinisine (K, xKb = ?. 10- '°). At pH 4 the N- is eluted demethylvoacamine (K, xKb = 3-5.10 '") and vobasin (K ~ xKb = 4.10-"). At pH 3.2, voachalotin is eluted (K, xKb = 2.10- ") and voacamine (IC ~ xKb = 1.310 '"). At pH 3.0 the heyneamine (K ~ xKb = 5.10''2) and voacristin (K ~ xKb = 3.5.10''2). At pH 2.6, the conopharyngine (K, xKb = 2.10-'2) and finally at pH 2.2, coronaridine (K, xKb = 8.10-'3) and the voacagine (K ~ xKb = 6,5.10''3). By counter-current distribution in a system bi-basic dichloromethane, methanol and water 7.512 are obtained from alkaloids quaternaries, so't 12-methoxy-Nb-methylvoacalotine and Nb-methylaffinisin under form of chlorides.
K ~ represents the partition coefficient (aqueous phase phase distribution organic) and Kb is the dissociation constant.
Each alkaloid is purified by one or more new passages in recycling in a counter-current distribution, then by crystallization.
The alkaloids were identified by 'H,' 3C and mass spectrometry.
The ICI measurements are carried out for vocamine in vitro as described in WO 99/48501

7 PCT/IB99/00524 l'exemple 1. Les résultats obtenus sont rapportés dans le tableau récapitulatif 1 présenté plus loin. La cytotoxicité de la voacamine est la suivante EDF 3,8 ~glml peur des lignées cellulaires de souris P 388 ED5o 13,6 p.g/ml pour les lignées cellulaires KB

On procède comme dans l'exemple 1, mais en utilisant non pas l'écorce de racine, mais l'écorce de tige pour obtenir l'extrait basique comme décrit précédemment. Le rendement est de 1,90 Sur cet extrait, on procède in vitro aux mesures de ICI comme décrit à
l'exemple 1. Les résultats obtenus sont rapportés dans le tableau ci-dessus.
Tableau ICI Souches Souches ex. 1 179 282 ex. 2 238 290 ex. 3 495 817 Les valeurs sont exprimées en ng/ml. Plus elles sont faibles, plus le produit est actif. On constate que la voacamine présente une remarquable activité anti-Plasmodium contre les deux types de souches (son activité étant comparable à
celle de la chloroquine contre les souches sensibles D6). L'activité de l'extrait basique d'écorce de tige de l'exemple 3 est moindre, mais cet extrait reste néanmoins actif contre les souches de Plasmodium W2 résistantes à la chloroquine.
Le plus actif est l'extrait basique des alcaloïdes tertiaires de l'exemple 1 WO 99/48501 7 PCT / IB99 / 00524 Example 1. The results obtained are reported in the table summary 1 presented later. The cytotoxicity of voacamine is as follows EDF 3.8 ~ glml fear of P 388 mouse cell lines ED5o 13.6 pg / ml for KB cell lines The procedure is as in Example 1, but not using the bark of root but the stem bark to get the basic extract as described previously. The yield is 1.90 On this extract, ICI measurements are carried out in vitro as described in Example 1. The results obtained are reported in the table above.
Board HERE Strains Strains ex. 1,179,282 ex. 2,238,290 ex. 3,495,817 The values are expressed in ng / ml. The lower they are, the more the product is active. It is found that voacamine exhibits remarkable anti-Plasmodium against both types of strains (its activity being comparable to that chloroquine against sensitive strains D6). Extract activity basic stem bark of example 3 is less, but this extract remains nevertheless active against Plasmodium W2 strains resistant to chloroquine.
The most active is the basic extract of the tertiary alkaloids of Example 1 WO 99/48501

8 PCT/IB99/00524 obtenu à partir de l'écorce des racines.

On procède à des essais cliniques sur un groupe de 74 personnes au Mozambique, région endémique de souches de Plasmodium résistantes à la chloroquine. Ces personnes sont toutes atteintes du paludisme.
On injecte à chacune de ces personnes 4 ml de l'extrait basique de l'exemple 1 dans 100 ml de solution physiologique au niveau des 7ème, Sème ou l3ème vertèbre.
Après 3 heures, dans la plupart des cas, les signes cliniques du paludisme (fièvre, vomissements, diarrhées, mal aux articulations) ont disparus et après 4 h, les cultures de cellules correspondantes sont toutes négatives.
Dans 72 % des cas, les patients ont récupéré en 4 jours et 90 °~
des patients ont récupérés si le traitement est poursuivi pendant 3 jours consécutifs.
Quelques patients sont traités par voie orale (sirops) et par voie anale pour déceler d'éventuels effets secondaires indésirables. On en coristate aucun. II
s'agit là
d'une grande différence avec les effets secondaires toxiques constatée avec les médicaments usuels utilisés pour combattre le paludisme dans les régions du monde où les moustiques sont devenus résistants à la chloroquine. 8 PCT / IB99 / 00524 obtained from the bark of the roots.

We are conducting clinical trials on a group of 74 people at Mozambique, endemic region of Plasmodium strains resistant to chloroquine. These people all have malaria.
Each of these persons is injected with 4 ml of the basic extract of Example 1 in 100 ml of physiological solution at the 7th, Seme or 3rd vertebra.
After 3 hours, in most cases, clinical signs of malaria (fever, vomiting, diarrhea, sore joints) disappeared and after 4 a.m.
Corresponding cell cultures are all negative.
In 72% of cases, patients recovered within 4 days and 90 ° ~
of patients recovered if treatment continued for 3 days consecutive.
Some patients are treated orally (syrups) and anally for detect any unwanted side effects. We do not coristate any. II
is there of a big difference with the toxic side effects seen with the common medicines used to combat malaria in the regions of world where mosquitoes have become resistant to chloroquine.

Claims

REVENDICATIONS

1. Voacamine en tant qu'agent anti-paludéen actif contre les souches de Plasmodium falciparum, y compris tes souches résistantes. 1. Voacamine as an anti-malarial agent active against strains of Plasmodium falciparum, including your resistant strains.

2. Agent anti-paludéen ayant une activité contre les souches de Plasmodium, y compris les souches résistantes, caractérisé en ce qu'il comprend comme principe actif principal de la voacamtne selon la revendication 1. 2. Anti-malarial agent having activity against strains of Plasmodium, including including resistant strains, characterized in that it comprises as active ingredient main voacaminum according to claim 1.

3. Agent anti-paludéen selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il se présente sous la forme d'un extrait basique de plante comprenant de la voacamine. 3. Anti-malarial agent according to claim 2, characterized in that it is present in the form of a basic plant extract comprising voacamine.

4. Agent anti-paludéen selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'extrait basique est un extrait de Peschiera. 4. Anti-malarial agent according to claim 3, characterized in that the extract basic is an extract of Peschiera.

5. Agent selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'extrait est un extrait de Peschiera Fuchsiaefolia. 5. Agent according to claim 4, characterized in that the extract is a extract of Peschiera Fuchsiaefolia.

6. Agent selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'extrait basique est un extrait de l'écorce, en particulier de l'écorce de racines, de Peschiera Fuchsiaefolia. 6. Agent according to claim 5, characterized in that the basic extract is a extract of the bark, in particular the root bark, of Peschiera Fuchsiaefolia.

7. Agent anti-paludéen selon la revendication 4 à 6, caractérisé en ce que l'extrait basique est une fraction riche en alcaloïdes tertiaires. 7. Anti-malarial agent according to claim 4 to 6, characterized in that the extract basic is a fraction rich in tertiary alkaloids.

8. Agent anti-paludéen selon les revendications 5 à 7, caractérisé en ce qu'il comprend à côté de la voacamine, au moins l'un des alcaloïde suivant :
périvine, 16-épi-affirine, affinisine, Nb-déméthylvoacamine, vobasine, voachalotine, heyneanine, voacristine ou voacangerine, conopharyngine, coronaridine et voacangine. 8. Anti-malarial agent according to claims 5 to 7, characterized in that it includes besides voacamine, at least one of the following alkaloids:
perivine, 16-epi-affirin, affinisin, Nb-demethylvoacamine, vobasin, voachalotin, heyneanin, voacristine or voacangerine, conopharyngine, coronaridine and voacangine.

9. Médicament anti-paludéen actif contre les souches de Plasmodium falciparum, y compris les souches résistantes, caractérisé en ce qu'il comprend de la voacamine selon la revendication 1 ou l'un de ses sels physiologiquement acceptable, associé à un support ou à un excipient physiologiquement acceptable. 9. Anti-malarial drug active against strains of Plasmodium falciparum, including resistant strains, characterized in that it comprises voacamine according to claim 1 or one of its physiologically acceptable salts, associated with a carrier or physiologically acceptable excipient.

10. Médicament anti-paludéen actif contre les souches de Plasmodium falciparum, y compris les souches résistantes, caractérisé en ce qu'il comprend un agent anti-paludéen selon l'une des revendications 2 à 8, sous forme de bases libres ou de sels physiologiquement acceptable, associé à un support ou un à excipient physiologiquement acceptable. 10. Anti-malarial drug active against strains of Plasmodium falciparum, including resistant strains, characterized in that it comprises an agent antimalarial according to one of claims 2 to 8, in the form of free bases or salts physiologically acceptable, associated with a carrier or an excipient physiologically acceptable.

11. Procédé d'isolation d'un agent anti-paludéen selon l'une des revendication 3 à
7, caractérisé par le fait qu'il comprend les étapes consistant à :
traiter par un acide dilué un broyât sec de Pescheria Fuchsiaefolia ou d'une partie de la plante seulement pour en extraire les principes basique, alcaliniser l'extrait aqueux ainsi obtenu à un pH de l'ordre de 9, et extraire la fraction riche en alcaloïdes tertaires avec un solvent organique, en particulier du dichlorométhane. 11. A method of isolating an anti-malarial agent according to one of claims 3 to 7, characterized in that it comprises the steps consisting in:
treat with a dilute acid a dry crushed Pescheria Fuchsiaefolia or a part of the plant only to extract the basic principles, basify the aqueous extract thus obtained to a pH of the order of 9, and extracting the fraction rich in tertiary alkaloids with an organic solvent, in particular dichloromethane.

12. Procédé d'isolation de la voacamine à partir de l'extrait basique selon la revendication 11, par distribution à contre-courant entre une phase aqueuse et une phase organique en faisant varier le pH de la phase aqueuse par palier successifs, la voacamine étant récupérée à pH 3,2. 12. Process for the isolation of voacamine from the basic extract according to the claim 11, by countercurrent distribution between an aqueous phase and a organic phase by varying the pH of the aqueous phase step by step successive, the voacamine being recovered at pH 3.2.

13. Procédé d'isolation selon la revendication 12, caractérisée en ce que la plante de départ est une plante du Genre Pescheria, en particulier Pescheria Fuchsiaefolia. 13. Method of insulation according to claim 12, characterized in that the plant starting point is a plant of the Genus Pescheria, in particular Pescheria Fuchsiaefolia.