EP1067938A1 - Voacamine as anti-malarial agent and anti-malarial agent containing voacamine - Google Patents
Voacamine as anti-malarial agent and anti-malarial agent containing voacamineInfo
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- EP1067938A1 EP1067938A1 EP99907808A EP99907808A EP1067938A1 EP 1067938 A1 EP1067938 A1 EP 1067938A1 EP 99907808 A EP99907808 A EP 99907808A EP 99907808 A EP99907808 A EP 99907808A EP 1067938 A1 EP1067938 A1 EP 1067938A1
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Definitions
- the present invention relates to voacamine and to its use as an anti-malarial agent exhibiting strong activity all against all strains of Plasmodium, whether resistant or not.
- resistant strains is meant strains resistant to quinolitic alkaloids such as quinine and chloroquine, as well as strains resistant to aminocrinodines.
- the starting material is Peschiera Fuchsiaefolia root bark harvested in Brazil, in Porto Alegre, which has been identified locally, botanically, by the Cibecol pharmaceutical industry.
- the various tertiary alkaloids contained in the basic extract of Example 1 are separated by distribution against the current with dichloromethane as stationary phase and an aqueous buffer at decreasing pH in stages (mobile phase).
- the alkaloids are recovered from the aqueous phase by extraction with dichloromethane.
- the most active is the basic extract of the tertiary alkaloids of Example 1 obtained from the bark of the roots.
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Abstract
The invention concerns voacamine as anti-malarial agent active against Plasmodium falciparum strains, including the resistant strains, as well as an anti-malarial agent containing as main active principle voacamine. A basic Pescheria extract, in particular Pescheria Fuchsiaefolia, can be used as anti-malarial agent having in particular voacamine as active principle.
Description
VOACAMINE EN TANT QU'AGENT ANTI-PALUDEEN ET AGENT ANTI-PALUDEEN CONTENANT DE LA VOACAMINE VOACAMINE AS ANTI-PALUDEEN AGENT AND ANTI-PALUDEEN AGENT CONTAINING VOACAMINE
La présente invention se rapporte à la voacamine et à son utilisation en tant qu'agent anti-paludéen présentant une forte activité toutes contre toutes les souches de Plasmodium résistantes ou non. Par souches résistantes, on entend des souches résistantes aux alcaloïdes quinolitiques tels que la quinine et la chloroquine, ainsi que les souches résistantes aux aminocrinodines.The present invention relates to voacamine and to its use as an anti-malarial agent exhibiting strong activity all against all strains of Plasmodium, whether resistant or not. By resistant strains is meant strains resistant to quinolitic alkaloids such as quinine and chloroquine, as well as strains resistant to aminocrinodines.
La voacamine ou 12-methoxy-13-[(3α)-17-méthoxy-17-oxovobasan-3- yl]ibogamine-18-carboxylate de méthyle, C43H52N4O5) dont la formule développée (I) est donnée ci-dessous, est un alcaloïde bis-indolique dimère qu'on rencontre dans de nombreuses espèces du de plantes appartenant au genre Voacanga (voir par exemple US 2'823"204).Voacamine or 12-methoxy-13 - [(3α) -17-methoxy-17-oxovobasan-3-yl] methyl ibogamine-18-carboxylate, C 43 H 52 N 4 O 5) with the structural formula (I) is given below, is a dimer bis-indole alkaloid which is found in many species of plants belonging to the genus Voacanga (see for example US 2,823 "204).
Cet alcaloïde est connu pour son activité cytotoxique (J. Nat. Prod., 1994, 57, 1517) et pour son activité anti-bactérienne tant contre les bactéries Gram + que contre les bactéries Gram - (Phytochemistry, 1984, 23 1771).This alkaloid is known for its cytotoxic activity (J. Nat. Prod., 1994, 57, 1517) and for its anti-bacterial activity both against Gram + bacteria and against Gram - bacteria (Phytochemistry, 1984, 23 1771).
L'objet de la présente invention est l'utilisation de la voacamine comme agent anti-paludéen, contre les souches de Plasmodium, notamment de Plasmodium falciparum, y compris les souches résistantes.
Le paludisme ou malaria est une maladie endémique grave qui affecte les populations des contrées tropicales et sub-tropicales et qui est véhiculée par un moustique. Le parasite est un hématozoaire du genre Plasmodium, par exemple Plasmodium vivax, Plasmodium ovale, Plasmodium malariae et surtout, le plus dangereux, le Plasmodium falciparum. Cette maladie est combattue par divers médicaments qui sont généralement des alcaloïdes quinolitiques, comme la chloroquine, ou des aminocrinodines. Malheureusement, les Plasmodium ont peu à peu acquis une résistance, en particulier à la chloroquine, et ce médicament est devenu sans effet dans de nombreuses régions du monde. On doit y substituer d'autres médicaments tels que les aminocrinodines, qui malheureusement sont toxiques.The object of the present invention is the use of voacamine as an anti-malarial agent, against strains of Plasmodium, in particular of Plasmodium falciparum, including resistant strains. Malaria or malaria is a serious endemic disease which affects the populations of tropical and sub-tropical countries and which is carried by a mosquito. The parasite is a hematozoan of the genus Plasmodium, for example Plasmodium vivax, Plasmodium ovale, Plasmodium malariae and above all, the most dangerous, Plasmodium falciparum. This disease is combated by various drugs which are generally quinolitic alkaloids, such as chloroquine, or aminocrinodines. Unfortunately, Plasmodiums have gradually developed resistance, especially to chloroquine, and this drug has become ineffective in many parts of the world. Other drugs such as aminocrinodines, which unfortunately are toxic, must be substituted.
Selon l'invention, les inventeurs ont mis en évidence l'efficacité de la voacamine contre les souches de Plasmodium, y compris celles qui sont devenues résistantes aux alcaloïdes quinolitiques et aux aminocrinodines, et ceci sans effet secondaire connu à ce jour. L'invention concerne donc, dans un premier aspect, la voacamine en tant qu'agent anti-paludéen.According to the invention, the inventors have demonstrated the effectiveness of voacamine against Plasmodium strains, including those which have become resistant to quinolitic alkaloids and to aminocrinodines, and this without any side effect known to date. The invention therefore relates, in a first aspect, to voacamine as an anti-malarial agent.
Dans un autre aspect, l'invention concerne les agents anti-paludéens contenant de la voacamine, en particulier les extraits de plantes qui contiennent cet alcaloïde. L'invention se rapporte donc aux extraits basiques de plantes du Voacanga, mais aussi aux extraits basiques d'autres plantes contenant de la voacamine, en particulier aux extraits basiques des plantes du genre Peschiera (ou Tabernaemontana), en particulier Peschiera van heurckii, Pescheria campestris, Peschiera affinis, Peschiera laeta et plus particulièrement Peschiera Fuchsiaefolia.In another aspect, the invention relates to anti-malarial agents containing voacamine, in particular plant extracts which contain this alkaloid. The invention therefore relates to basic extracts of plants of Voacanga, but also to basic extracts of other plants containing voacamine, in particular to basic extracts of plants of the genus Peschiera (or Tabernaemontana), in particular Peschiera van heurckii, Pescheria campestris, Peschiera affinis, Peschiera laeta and more particularly Peschiera Fuchsiaefolia.
Peschiera Fuchsiaefolia, une apocyancée de la sous famille des Tabemaemotanoideae, est une plante indigène de l'Amérique du Sud, en particulier du bassin amazonien. Appelée au Brésil "leitiero de vaca", c'est une mauvaise herbe infestante des pâturages, qui est traitée aux pesticides. On a rapporté récemment que des extraits de cette plante peuvent être utilisés pour neutraliser le venin de cobra (J. Venemous Anima Toxins 1997, 3, 22).Peschiera Fuchsiaefolia, an apocyanced of the subfamily Tabemaemotanoideae, is a plant native to South America, in particular from the Amazon basin. Called in Brazil "leitiero de vaca", it is a weed infesting pastures, which is treated with pesticides. It has recently been reported that extracts from this plant can be used to neutralize cobra venom (J. Venemous Anima Toxins 1997, 3, 22).
L'invention concerne donc également un extrait basique de Peschiera, en particulier de Pescheria Fuchsiaefolia et plus particulièrement encore un extrait
basique des graines, de l'écorce des tiges ou des racines de Peschiera Fuchsiaefolia, riche en alcaloïdes tertiaires.The invention therefore also relates to a basic extract of Peschiera, in particular of Pescheria Fuchsiaefolia and more particularly still an extract basic seeds, stem bark or roots of Peschiera Fuchsiaefolia, rich in tertiary alkaloids.
On a d'ailleurs constaté, sans explication connue à ce jour, que l'extrait basique consistant en la fraction riche en alcaloïdes tertiaires des racines de l'écorce de Peschiera Fuchsiaefolia avait une activité supérieure à la voacamine seule, probablement par effet de synergie avec l'un ou l'autre des autres alcaloïdes présents dans cet extrait, à savoir la périvine, la 16-épi-affinise, l'affinisine, la voacamidine, la 16'-décarbomethoxyvoacamine, la N -déméthylvoacamine, la tabernamine, l'ervahanine A, la vobasine, la voachalotine, la heynéanine, la voacristine la conopharyngine, la coronaridine et la voacangine. de formules II, Il ou IV respectivement, données en page suivante.It has also been found, without any known explanation to date, that the basic extract consisting of the fraction rich in tertiary alkaloids from the roots of the bark of Peschiera Fuchsiaefolia had an activity greater than voacamine alone, probably by synergistic effect with any of the other alkaloids present in this extract, namely perivine, 16-epi-affinises, affinisine, voacamidine, 16'-decarbomethoxyvoacamine, N-demethylvoacamine, tabernamine, l ervahanin A, vobasin, voachalotine, heyneanine, voacristine conopharyngine, coronaridine and voacangine. of formulas II, II or IV respectively, given on the following page.
La tabernamine, l'ervahanine A, la vobasine, la conopharygine, la heynéanine, la voacristaine et la coronaridine ont été pour la première fois isolés de cette plante.Tabernamine, ervahanin A, vobasin, conopharygin, heyneanine, voacristaine and coronaridine were isolated from this plant for the first time.
Les autres alcaloïdes sont connus et leurs formules développées sont données dans The Merck Index, page 9944.The other alkaloids are known and their developed formulas are given in The Merck Index, page 9944.
A l'aide de la voacamine ou de l'extrait basique de plantes contenant de la voacamine, il est possible de fabriquer des médicaments dans lesquels le ou les alcaloïdes présents, sous forme de base libre ou de sels physioiogiquement acceptables, sont incorporés dans un support ou excipient pharmacoiogiquement acceptable.Using voacamine or the basic extract of plants containing voacamine, it is possible to manufacture medicaments in which the alkaloid (s) present, in the form of free base or of physiologically acceptable salts, are incorporated in a pharmacologically acceptable carrier or excipient.
Un autre aspect de l'invention encore est un procédé d'isolation à partir de Peschiera, en particulier de Pescheria Fuchsiaefolia, d'un extrait basique ayant des vertus anti-paludéennes, de même qu'un procédé d'isolation de la voacamine à partir de ces mêmes plantes.Yet another aspect of the invention is a method of isolating from Peschiera, in particular Pescheria Fuchsiaefolia, a basic extract having anti-malarial properties, as well as a method of isolating voacamine from from these same plants.
L'extrait en question peut être préparé par traitement par un acide dilué d'un broyât sec de Pescheria Fuchsiaefolia ou d'une partie de la plante seulementThe extract in question can be prepared by treatment with a dilute acid of a dry ground material of Pescheria Fuchsiaefolia or of a part of the plant only.
(écorce de racine, écorce de tige) pour en extraire les principes basique, suivi de l'alcalinisation de l'extrait aqueux ainsi obtenu à un pH de l'ordre de 9 et de l'extraction de la fraction riche en alcaloïdes tertiaires avec un solvant organique, par exemple du
(root bark, stem bark) to extract the basic principles, followed by the alkalization of the aqueous extract thus obtained at a pH of about 9 and the extraction of the fraction rich in tertiary alkaloids with an organic solvent, for example
C20H22N2 3 16-épiaffinine CH3 CH2OH H
VobasineC 2 0H 22 N 2 3 16-epiaffinin CH 3 CH 2 OH H Vobasin
C21H24N2O3 CH, H COOCH3 C 21 H2 4 N 2 O 3 CH, H COOCH 3
C21H23N2O3 C 21 H 23 N 2 O 3
Coron
Coron
O20H25N O2 O 2 0H 25 NO 2
Voacangine OMe H HVoacangine OMe H H
C20H28N2O3 C 20 H 28 N2O 3
Conopharyngine OMe OMe HConopharyngine OMe OMe H
C23H30N2O4 C 23 H 30 N 2 O 4
Heynéanine H H OHHeyneanin H H OH
Voacristine OMe H OHVoacristine OMe H OH
(Voacangérine)
dichlorométhane.(Voacangerine) dichloromethane.
L'isolation de la voacamine à partir de cette fraction riche en alcaloïdes tertiaires est réalisée par distribution à contre-courant entre une phase aqueuse et une phase organique en faisant varier le pH de la phase aqueuse.The isolation of voacamine from this fraction rich in tertiary alkaloids is carried out by countercurrent distribution between an aqueous phase and an organic phase by varying the pH of the aqueous phase.
La voacamine, de même que les extraits basiques la contenant, notamment les extraits de Pescheria Fuchsiaefolia, peuvent être formulés sous forme de médicaments, selon les techniques de galénique classiques, par exemple sous forme d'injections, de sirops, de suppositoires, de tablettes ou comprimés, effervescents ou non, ou de gélules. On utilisera bien entendu des excipients et des supports pharmacoiogiquement acceptables, comme du sucre, du lactose, etc.Voacamine, as well as the basic extracts containing it, in particular Pescheria Fuchsiaefolia extracts, can be formulated in the form of medicaments, according to conventional galenic techniques, for example in the form of injections, syrups, suppositories, tablets. or tablets, effervescent or not, or capsules. Of course, pharmacologically acceptable excipients and carriers, such as sugar, lactose, etc., will be used.
Dans ces formulations pharmaceutiques, la voacamine et les alcaloïdes qui éventuellement l'accompagne, pourront se trouver sous forme de bases libres ou de sels physiologiquement acceptables, comme les chlorhydrates, etc.In these pharmaceutical formulations, voacamine and the alkaloids which may accompany it, may be in the form of free bases or physiologically acceptable salts, such as hydrochlorides, etc.
L'invention sera mieux comprise ne références aux exemples qui suivent, donnés à titre purement illustratif et non limitatif.The invention will be better understood by reference to the examples which follow, given purely by way of illustration and without limitation.
EXEMPLE 1EXAMPLE 1
Le matériau de départ est de l'écorce de racine de Peschiera Fuchsiaefolia récoltée au Brésil, à Porto Alegre, qui a été identifiée localement, sur le plan botanique, par l'Industrie pharmaceutique Cibecol.The starting material is Peschiera Fuchsiaefolia root bark harvested in Brazil, in Porto Alegre, which has been identified locally, botanically, by the Cibecol pharmaceutical industry.
On traite 630 g du matériau végétal finement pulvérisé par extraction (3 fois successivement) avec de l'acide acétique aqueux à 2 %, on réunit les éluats qu'on alcalinise à pH 9 avec du carbonate de sodium, puis on extrait trois fois à nouveau la phase alcaline aqueuse avec du dichlorométhane.630 g of the finely pulverized plant material are treated by extraction (3 times successively) with 2% aqueous acetic acid, the eluates are combined and alkalized to pH 9 with sodium carbonate, then extracted three times at again the aqueous alkaline phase with dichloromethane.
Après réunion des phases organique et élimination du dichlorométhane, on obtient résidu (12,1 g) comprenant les alcaloïdes tertiaires, soit l'extrait basique désiré.After combining the organic phases and removing the dichloromethane, a residue (12.1 g) is obtained comprising the tertiary alkaloids, ie the desired basic extract.
On mesure in vitro l'activité de cet extrait basique contre des souches Plasmodium falciparum, tant des souches résistances à la chloroquine (W2) que des souches sensibles à la chloroquine (D6). L'activité est évaluée en évaluant IC50
(inhibitor concentration). Les résultats sont rassemblés dans le tableau 1 situé après l'exemple 3.The activity of this basic extract is measured in vitro against Plasmodium falciparum strains, both strains resistant to chloroquine (W2) and strains sensitive to chloroquine (D6). The activity is evaluated by evaluating IC 5 0 (inhibitor concentration). The results are collated in Table 1 located after Example 3.
EXEMPLE 2EXAMPLE 2
On sépare les divers alcaloïdes tertiaires contenus dans l'extrait basique de l'exemple 1 par distribution à contre-courant avec du dichlorométhane comme phase stationnaire et un tampon aqueux à pH décroissant par paliers (phase mobile).The various tertiary alkaloids contained in the basic extract of Example 1 are separated by distribution against the current with dichloromethane as stationary phase and an aqueous buffer at decreasing pH in stages (mobile phase).
Les alcaloïdes sont récupérés à partir de la phase aqueuse par extraction au dichlorométhane.The alkaloids are recovered from the aqueous phase by extraction with dichloromethane.
L'appareillage utilisé est un appareil de Craig type Post constitué de 200 tubes de verre (volumes de 10ml pour la phase inférieure et de 10ml pour la phase supérieure).The apparatus used is a Craig type Post apparatus consisting of 200 glass tubes (volumes of 10 ml for the lower phase and 10 ml for the upper phase).
A pH 7 on obtient une première série alcaloïdes mineurs, puis à pH 5,2 sont éluées dans l'ordre la périvine (KrxKb=4.10"9), la 16-épi-affinine (KrxKb=2,5.10'9) puis l'affinisine (KrxKb=7.10"10). A pH 4 sont élues la N-déméthylvoacamine (KrxKb=3- 5.10'11) et la vobasine (KrxKb=4.10"11). A pH 3,2 sont éluées la voachalotine (KrxKb=2.10'11) et la voacamine (KrxKb=1,310'11). A pH 3,0 sont élues la heynéamine (KrxKb=5.10"12) et la voacristine (KrxKb=3,5.10'12). A pH 2,6 est éluée la conopharyngine (KrxKb=2.10'12) et enfin à pH 2,2, la coronaridine (KrxKb=8.10"13) et la voacagine (KrxKb=6,5.10'13). Par distribution à contre-courant dans un système bi- basique de dichlorométhane, méthanol et d'eau 7,5/2 sont obtenus des alcaloïdes quaternaires, soit la 12-méthoxy-Nb-méthylvoacalotine et la Nb-méthylaffinisine sous forme de chlorures.At pH 7, a first series of minor alkaloids is obtained, then at pH 5.2, the perivine (K r xK b = 4.10 "9 ), the 16-epi-affinine (K r xK b = 2, are eluted in order). 5.10 '9 ) then affinisine (K r xK b = 7.10 "10 ). At pH 4, N-demethylvoacamine (K r xK b = 3 5.10'11 ) and vobasin (K r xK b = 4.10 "11 ) are eluted. At pH 3.2, voachalotin (K r xK b = 2.10 '11 ) and voacamine (K r xK b = 1.310 '11 ). At pH 3.0 are eluted heyneamine (K r xK b = 5.10 "12 ) and voacristin (K r xK b = 3.5.10 ' 12 ). At pH 2.6, the conopharyngine (K r xK b = 2.10 '12 ) is eluted and finally at pH 2.2, the coronaridine (K r xK b = 8.10 "13 ) and the voacagine (K r xK b = 6, 5.10 '13 ). By countercurrent distribution in a bi-basic system of dichloromethane, methanol and water 7.5 / 2 are obtained quaternary alkaloids, namely 12-methoxy-N b -methylvoacalotine and N b -methylaffinisine in the form of chlorides.
Kr représente le coefficient de partition (répartition phase aqueuse/phase organique) et Kb est la constante de dissociation.K r represents the partition coefficient (water phase / organic phase distribution) and K b is the dissociation constant.
Chaque alcaloïde est purifié par un ou plusieurs nouveaux passages en recyclage dans une distribution à contre-courant, puis par cristallisation.Each alkaloid is purified by one or more new recycling cycles in a counter-current distribution, then by crystallization.
Les alcaloïdes ont été identifiés par 1H, 13C et spectrométrie de masse.The alkaloids were identified by 1 H, 13 C and mass spectrometry.
On procède pour la vocamine in vitro aux mesures de IC50 comme décrit à
l'exemple 1. Les résultats obtenus sont rapportés dans le tableau récapitulatif 1 présenté plus loin. La cytotoxicité de la voacamine est la suivante :The IC 50 measurements for in vitro vocamine are carried out as described in Example 1. The results obtained are reported in summary table 1 presented below. The cytotoxicity of voacamine is as follows:
ED50 3,8 μg/ml pour des lignées cellulaires de souris P 388 ED50 13,6 μg/ml pour les lignées cellulaires KBED 50 3.8 μg / ml for mouse cell lines P 388 ED 50 13.6 μg / ml for cell lines KB
EXEMPLE 3EXAMPLE 3
On procède comme dans l'exemple 1 , mais en utilisant non pas l'écorce de racine, mais l'écorce de tige pour obtenir l'extrait basique comme décrit précédemment. Le rendement est de 1 ,9%The procedure is as in Example 1, but using not the root bark, but the stem bark to obtain the basic extract as described above. The yield is 1.9%
Sur cet extrait, on procède in vitro aux mesures de IC50 comme décrit à l'exemple 1. Les résultats obtenus sont rapportés dans le tableau ci-dessus.On this extract, the IC 50 measurements are carried out in vitro as described in Example 1. The results obtained are reported in the table above.
TableauBoard
Les valeurs sont exprimées en ng/ml. Plus elles sont faibles, plus le produit est actif. On constate que la voacamine présente une remarquable activité anti- Plasmodium contre les deux types de souches (son activité étant comparable à celle de la chloroquine contre les souches sensibles D6). L'activité de l'extrait basique d'écorce de tige de l'exemple 3 est moindre, mais cet extrait reste néanmoins actif contre les souches de Plasmodium W2 résistantes à la chloroquine.The values are expressed in ng / ml. The lower they are, the more active the product. It is found that voacamine exhibits remarkable anti-Plasmodium activity against both types of strains (its activity being comparable to that of chloroquine against sensitive strains D6). The activity of the basic extract of stem bark of example 3 is lower, but this extract remains nevertheless active against the strains of Plasmodium W2 resistant to chloroquine.
Le plus actif est l'extrait basique des alcaloïdes tertiaires de l'exemple 1
obtenu à partir de l'écorce des racines.The most active is the basic extract of the tertiary alkaloids of Example 1 obtained from the bark of the roots.
EXEMPLE 4EXAMPLE 4
On procède à des essais cliniques sur un groupe de 74 personnes au Mozambique, région endémique de souches de Plasmodium résistantes à la chloroquine. Ces personnes sont toutes atteintes du paludisme.We are carrying out clinical trials on a group of 74 people in Mozambique, an endemic region of chloroquine-resistant Plasmodium strains. These people all have malaria.
On injecte à chacune de ces personnes 4 ml de l'extrait basique de l'exemple 1 dans 100 ml de solution physiologique au niveau des 7ème, 8ème ou 13ème vertèbre.Each of these persons is injected with 4 ml of the basic extract of Example 1 in 100 ml of physiological solution at the level of the 7th, 8th or 13th vertebra.
Après 3 heures, dans la plupart des cas, les signes cliniques du paludisme (fièvre, vomissements, diarrhées, mal aux articulations) ont disparus et après 4 h, les cultures de cellules correspondantes sont toutes négatives.After 3 hours, in most cases, the clinical signs of malaria (fever, vomiting, diarrhea, joint pain) have disappeared and after 4 h, the corresponding cell cultures are all negative.
Dans 72 % des cas, les patients ont récupéré en 4 jours et 90 % des patients ont récupérés si le traitement est poursuivi pendant 3 jours consécutifs.In 72% of cases, patients recovered in 4 days and 90% of patients recovered if treatment was continued for 3 consecutive days.
Quelques patients sont traités par voie orale (sirops) et par voie anale pour déceler d'éventuels effets secondaires indésirables. On en constate aucun. Il s'agit là d'une grande différence avec les effets secondaires toxiques constatée avec les médicaments usuels utilisés pour combattre le paludisme dans les régions du monde où les moustiques sont devenus résistants à la chloroquine.
Some patients are treated orally (syrups) and anally to detect any unwanted side effects. There are none. This is a big difference from the toxic side effects seen with the common drugs used to fight malaria in areas of the world where mosquitoes have become resistant to chloroquine.
Claims
1. Voacamine en tant qu'agent anti-paludéen actif contre les souches de Plasmodium falciparum, y compris les souches résistantes.1. Voacamine as an anti-malarial agent active against strains of Plasmodium falciparum, including resistant strains.
2. Agent anti-paludéen ayant une activité contre les souches de Plasmodium, y compris les souches résistantes, caractérisé en ce qu'il comprend comme principe actif principal de la voacamine selon la revendication 1.2. Anti-malarial agent having an activity against the Plasmodium strains, including the resistant strains, characterized in that it comprises as main active principle of voacamine according to claim 1.
3. Agent anti-paludéen selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il se présente sous la forme d'un extrait basique de plante comprenant de la voacamine.3. Anti-malarial agent according to claim 2, characterized in that it is in the form of a basic plant extract comprising voacamine.
4. Agent anti-paludéen selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'extrait basique est un extrait de Peschiera.4. Anti-malarial agent according to claim 3, characterized in that the basic extract is an extract of Peschiera.
5. Agent selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'extrait est un extrait de Peschiera Fuchsiaefolia.5. Agent according to claim 4, characterized in that the extract is an extract of Peschiera Fuchsiaefolia.
6. Agent selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'extrait basique est un extrait de l'écorce, en particulier de l'écorce de racines, de Peschiera Fuchsiaefolia.6. Agent according to claim 5, characterized in that the basic extract is an extract of the bark, in particular of the root bark, of Peschiera Fuchsiaefolia.
7. Agent anti-paludéen selon la revendication 4 à 6, caractérisé en ce que l'extrait basique est une fraction riche en alcaloïdes tertiaires.7. Anti-malarial agent according to claim 4 to 6, characterized in that the basic extract is a fraction rich in tertiary alkaloids.
8. Agent anti-paludéen selon les revendications 5 à 7, caractérisé en ce qu'il comprend à côté de la voacamine, au moins l'un des alcaloïde suivant : périvine, 16-épi- affirine, affinisine, Nb-déméthylvoacamine, vobasine, voachalotine, heynéanine, voacristine ou voacangérine, conopharyngine, coronaridine et voacangine.8. Anti-malarial agent according to claims 5 to 7, characterized in that it comprises, next to the voacamine, at least one of the following alkaloids: perivine, 16-epiaffirine, affinisine, N b- demethylvoacamine, vobasin, voachalotine, heyneanine, voacristine or voacangerine, conopharyngine, coronaridine and voacangine.
9. Médicament anti-paludéen actif contre les souches de Plasmodium falciparum, y compris les souches résistantes, caractérisé en ce qu'il comprend de la voacamine selon la revendication 1 ou l'un de ses sels physiologiquement acceptable, associé à un support ou à un excipient physiologiquement acceptable.9. Anti-malarial drug active against the strains of Plasmodium falciparum, including the resistant strains, characterized in that it comprises voacamine according to claim 1 or one of its physiologically acceptable salts, associated with a support or a physiologically acceptable excipient.
10. Médicament anti-paludéen actif contre les souches de Plasmodium falciparum, y compris les souches résistantes, caractérisé en ce qu'il comprend un agent antipaludéen selon l'une des revendications 2 à 8, sous forme de bases libres ou de sels
physiologiquement acceptable, associé à un support ou un à excipient physiologiquement acceptable.10. Anti-malarial drug active against strains of Plasmodium falciparum, including resistant strains, characterized in that it comprises an antimalarial agent according to one of claims 2 to 8, in the form of free bases or of salts physiologically acceptable, associated with a physiologically acceptable carrier or excipient.
11. Procédé d'isolation d'un agent anti-paludéen selon l'une des revendication 3 à 7, caractérisé par le fait qu'il comprend les étapes consistant à :,11. A method of isolating an anti-malarial agent according to one of claims 3 to 7, characterized in that it comprises the steps consisting in:,
traiter par un acide dilué un broyât sec de Pescheria Fuchsiaefolia ou d'une partie de la plante seulement pour en extraire les principes basique, alcaliniser l'extrait aqueux ainsi obtenu à un pH de l'ordre de 9, et extraire la fraction riche en alcaloïdes tertaires avec un soivent organique, en particulier du dichlorométhane. treat with a dilute acid a dry ground material of Pescheria Fuchsiaefolia or of a part of the plant only to extract the basic principles therefrom, alkalinize the aqueous extract thus obtained at a pH of the order of 9, and extract the fraction rich in tertiary alkaloids with an organic solution, in particular dichloromethane.
12. Procédé d'isolation de la voacamine à partir de l'extrait basique selon la revendication 11 , par distribution à contre-courant entre une phase aqueuse et une phase organique en faisant varier le pH de la phase aqueuse par palier successifs, la voacamine étant récupérée à pH 3,2.12. A method of isolating voacamine from the basic extract according to claim 11, by countercurrent distribution between an aqueous phase and an organic phase by varying the pH of the aqueous phase in successive steps, voacamine being recovered at pH 3.2.
13. Procédé d'isolation selon la revendication 12, caractérisée en ce que la plante de départ est une plante du Genre Pescheria, en particulier Pescheria Fuchsiaefolia.
13. Isolation method according to claim 12, characterized in that the starting plant is a plant of the genus Pescheria, in particular Pescheria Fuchsiaefolia.
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