JP2002506847A - ビシクロ［２．２．１］ヘプタンおよび関連化合物 - Google Patents

ビシクロ［２．２．１］ヘプタンおよび関連化合物

Info

Publication number
JP2002506847A
JP2002506847A JP2000536687A JP2000536687A JP2002506847A JP 2002506847 A JP2002506847 A JP 2002506847A JP 2000536687 A JP2000536687 A JP 2000536687A JP 2000536687 A JP2000536687 A JP 2000536687A JP 2002506847 A JP2002506847 A JP 2002506847A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
disease
compound
disorder
treating
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2000536687A
Other languages
English (en)
Other versions
JP3665567B2 (ja
Inventor
チェナード，バートランド・レオ
Original Assignee
ファイザー・プロダクツ・インク
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ファイザー・プロダクツ・インク filed Critical ファイザー・プロダクツ・インク
Publication of JP2002506847A publication Critical patent/JP2002506847A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3665567B2 publication Critical patent/JP3665567B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/50—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups and carboxyl groups bound to carbon atoms being part of the same condensed ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式(I)〔式中、nは0〜6であり; Xは、CH2、CH2CH2、または酸素であり; Zは、CHR2またはNR2であり; R1とR2は、水素、(C1〜C6)アルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立的に選ばれ、このとき前記アリールはフェニルとナフチルから選ばれ、前記ヘテロアリールは、窒素、酸素、およびイオウから独立的に選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含有する5員および6員の芳香族複素環から選ばれ、前記アリール部分と前記ヘテロアリール部分は、ハロ、-S(C 1〜C6)アルキル、-S(O) (C1〜C6)アルキル、-S(O)2(C1〜C6)アルキル、1〜7個のフッ素原子で置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、1〜7個のフッ素原子で置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、-CO2(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルアミノ、ジ-[(C1〜C6)アルキル]アミノフェノキシ、アニリノ、およびフェニルチオから独立的に選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよい〕で示される化合物、または式(I)の化合物を含有する医薬用組成物、ならびに神経学的障害および精神医学的障害を治療するのに式(I)の化合物を使用することに関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の背景 本発明は、下記の式Iの化合物、前記化合物の医薬用として許容しうる塩、こ れらの物質を含有する医薬用組成物、およびこれらの物質を神経学的障害および
精神医学的障害の治療において使用することに関する。
【０００２】 興奮性アミノ酸(例えば、グルタミン酸やアスパラギン酸)の、中枢神経系にお
ける興奮性シナプス伝達の主要なメディエイタとしての役割は、充分に解明され
ている。Watkins とEvansによる"Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 21, 165 (19
81)"; Monaghan, Bridges, およびCotmanによる"Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol
., 29, 365 (1989)"; Watkins, Krogsgaard-Larsen, およびHonoreによる"Trans
. Pharm. Sci., 11, 25 (1990)。これらのアミノ酸は、シナプス伝達において主
として興奮性アミノ酸受容体を介して作用する。これらのアミノ酸はさらに、他
の種々の生理学的プロセス(例えば、運動制御、呼吸、心臓血管の調整、知覚、 および認識など)にも関与する。
【０００３】 興奮性アミノ酸受容体は2つの一般的なタイプに分類されている。ニューロン の細胞膜におけるカチオンチャンネルの開口に直接結合する受容体は"イオンチ ャンネル共役型"と呼ばれている。このタイプの受容体は少なくとも3つのサブタ
イプに細別されており、これらは、選択的な作用薬であるN-メチル-D-アスパル テート(NMDA)、α-アミノ-3-ヒドロキシ-5-メチルイソオキサゾール-4-プロピオ
ン酸(AMPA)、およびカイニン酸(KA)の消極作用によって明確に区別されている。
もう一つの一般的タイプは、G蛋白質または第二メッセンジャーが結合した"代謝
共役型"受容体である。この第2のタイプは、作用薬であるキスカル酸塩、イボテ
ン酸塩、トランス-1-アミノシクロペンタン-1,3-ジカルボン酸、または2-アミノ
-4-ホスホノ酪酸によって活性化されると、第二メッセンジャー系を活性化する 。これら第二メッセンジャーが結合した受容体のサブセットは、アデニル酸シク
ラーゼに対して弱く結合している(negatively coupled)。どちらのタイプの受容
体も、興奮性経路に沿った通常のシナプス伝達を仲介するだけでなく、発生時に
おけるシナプス接続の変更や、全寿命にわたってのシナプス伝達の効率の変化に
関与するようである。Schoepp, Bockaert, およびSladeczekによる"Trend in Ph
armacol. Sci., 11, 508 (1990)"; McDonaldとJohnsonによる"Brain Research R
eviews 15, 41 (1990)。
【０００４】 興奮性アミノ酸受容体の刺激が過剰または不適切であると、興奮毒性として知
られているメカニズムによって神経細胞の損傷または消失が起こる。このプロセ
スは、種々の条件において神経細胞の退化を仲介することが示されている。この
ように神経細胞の退化という医学的結果がもたらされることから、これらの退化
性神経学的プロセスを軽減することが治療上の重要な目標となる。
【０００５】 興奮性アミノ酸の興奮毒性は、多くの神経学的障害の病態生理学に関係してい
ることが示されている。この興奮毒性は、発作、脳虚血、脊髄損傷、頭部外傷、
アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、癲癇、エイズに
よる痴呆、周産期の低酸素症、低酸素症(例えば、絞扼、外科手術、喫煙、仮死 、溺れ、窒息、感電、または薬物もしくはアルコールの過量などによって引き起
こされる病気)、心不全、低血糖性ニューロン損傷、眼の損傷と網膜症、特発性 パーキンソン病と薬物誘起性パーキンソン病、ならびに心臓バイパス手術と接合
の後に起こる脳欠損を含む急性および慢性の神経変性疾患に関与していることが
示されている。グルタミン酸塩機能障害によって引き起こされる他の神経学的疾
患に対しては神経変調を必要とする。こうした他の神経学的疾患としては、筋痙
攣、片頭痛、尿失禁、精神病、耽溺禁断(例えば、アルコール中毒症、ならびに アヘン耽溺、コカイン耽溺、およびニコチン耽溺を含む薬物耽溺)、アヘン耐性 、不安、嘔吐、脳水腫、慢性の痛みと急性の痛み、痙攣、網膜ニューロパシー、
耳鳴り、錐体外路性終末欠陥症候群などがある。これらの障害を治療するのに、
および/またはこれらの障害に関連した神経学的損傷の程度を減少させるのに、 神経保護薬(例えばAMPA受容体拮抗薬)の使用が有用であると考えられている。興
奮性アミノ酸受容体(EAA)拮抗薬も鎮痛薬として有用であると考えられている。
【０００６】 代謝共役型のグルタミン酸塩受容体は、複数の第二メッセンジャー経路に結合
される極めて異質な系統のグルタミン酸塩受容体である。これらの受容体は一般
に、グルタミン酸塩のシナプス前放出、およびグルタミン酸塩による興奮に応じ
たニューロン細胞のシナプス後感受性を調節するように機能する。代謝共役型グ
ルタミン酸塩受容体(mGluR)は薬理学的に3つのサブタイプに分類されている。1 つのグループの受容体("クラスI受容体")は、ホスホリパーゼC〔細胞ホスホイノ
シチド(PI)の加水分解を引き起こす〕に確実に結合している。この第1グループ はPI-結合代謝共役型グルタミン酸塩受容体と呼ばれている。第2のグループの受
容体("クラスII受容体とクラスIII受容体")は、アデニル酸シクラーゼ〔フォル スコリン刺激による環状アデノシン1リン酸(cAMP)の蓄積を防止する〕に弱く結 合している。SchoeppとConnによる"Trends Pharmacol. Sci., 14, 13 (1993)"。
クラスIIとIIIの受容体は、それぞれトランス-1-アミノシクロペンタン-1,3-ジ カルボン酸と2-アミノ-4-ホスホノ酪酸に対する選択的活性化によって区別され る。この第2グループ内の受容体はcAMP結合代謝共役型グルタミン酸塩受容体と 呼ばれている。cAMP結合代謝共役型グルタミン酸塩受容体の作用薬は、急性およ
び慢性の神経学的疾患と精神医学的疾患の治療に有用のはずである。
【０００７】 代謝共役型グルタミン酸塩受容体に作用する化合物が最近発見されているが、
これらの化合物はイオンチャンネル共役型グルタミン酸塩受容体に対しては影響
を及ぼさない。(1S,3R)-1-アミノシクロペンタン-1,3-ジカルボン酸(1S,3R-ACPD
)は、PI結合代謝共役型グルタミン酸塩受容体とcAMP結合代謝共役型グルタミン 酸塩受容体の作用薬である。Schoepp, Johnson, True, およびMonnによる"Eur. J. Pharmacol. , 207, 351 (1991); Schoepp, Johnson, およびMonnによる"J. Ne urochem. , 58, 1184 (1992)"。最近、(2S,3S,4S)-2-(カルボキシシクロプロピル
)グリシン(L-CCG-1)が、cAMP結合代謝共役型グルタミン酸塩受容体に対する選択
的な作用薬であるとして報告されている。しかしながらこの化合物は、より高い
濃度においてPI結合代謝共役型受容体に対し活性を有する。Nakagawaらによる"E ur J. Pharmacol. , 184, 205 (1990); Hayashiらによる"Br. J. Pharmacol., 19 7 , 539 (1992); Schoeppらによる"J. Neurochem., 63, 769-772(1994)"。
【０００８】 1996年2月14日付けで公開のヨーロッパ特許出願EP696577AIは、弱く結合したc
AMP結合代謝共役型グルタミン酸塩受容体に対して選択的であるとしている特定 の合成アミノ酸について述べている。
【０００９】 式Iの化合物およびそれらの医薬用として許容しうる塩は、クラスIIの代謝共 役型グルタミン酸塩受容体に対して選択的な代謝共役型グルタミン酸塩受容体リ
ガンドである。
【００１０】 発明の総括 本発明は、式
【００１１】
【化３】
【００１２】 〔式中、 nは0〜6であり; Xは、CH2、CH2CH2、または酸素であり; Zは、CHR2またはNR2であり; R1とR2は、水素、(C1〜C6)アルキル、アリール、およびヘテロアリールから独
立的に選ばれ、このとき前記アリールはフェニルとナフチルから選ばれ、前記ヘ
テロアリールは、窒素、酸素、およびイオウから独立的に選ばれる1〜4個のヘテ
ロ原子を含有する5員および6員の芳香族複素環から選ばれ、前記アリール部分と
前記ヘテロアリール部分は、ハロ(例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、または ヨード)、-S(C1〜C6)アルキル、-S(O) (C1〜C6)アルキル、-S(O)2(C1〜C6)アル キル、1〜7個のフッ素原子で置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、1〜7個の
フッ素原子で置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキシ、アミノ、ニトロ、シア
ノ、カルボキシ、-CO2(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルアミノ、ジ-[(C1〜C 6 )アルキル]アミノフェノキシ、アニリノ、およびフェニルチオから独立的に選 ばれる1個以上の置換基(好ましくは1個または2個の置換基)で置換されていても よく; 但し、前記ヘテロアリール部分はいずれも、2個以上の環酸素原子または2個以
上の環イオウ原子を含有しない〕で示される化合物、および前記化合物の医薬用
として許容しうる塩に関する。
【００１３】 前記ヘテロアリール-(C0〜C6)アルキルのヘテロアリール部分の例としては、 オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、ピ
ラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、トリアゾリル、チエニル、イミダゾリル、
ピリジニル、およびピリミジニルなどがある。
【００１４】 本発明はさらに、式
【００１５】
【化４】
【００１６】 〔式中、XとZは上記の式Iに関して定義した通りであり、R7は、水素、(C1〜C6) アルキル、またはベンジルである〕で示される化合物に関する。 式II、III、およびIVの化合物は、式Iの化合物の合成における中間体である。
【００１７】 式Iの好ましい化合物としては、R1がピリド-3-イル基またはピリド-4-イル基 である場合の化合物がある。 式Iの他の好ましい化合物としては、R1が水素、非置換フェニル、または1個も
しくは2個の置換基で置換されたフェニルである場合の化合物がある。R1が置換 フェニルであるとき、前記フェニル上の好ましい置換基は、(C1〜C6)アルキル、
ニトロ、シアノ、ハロ、CF3、CF3で置換された(C1〜C5)アルキル、CF3で置換さ れた(C1〜C5)アルコキシ、および-O-CF3から独立的に選ばれる。
【００１８】 式Iの他の好ましい化合物としてはnが1〜6である場合の化合物がある。nが1ま
たは2である場合のIの化合物がより好ましい。 式Iの他の好ましい化合物としては、ZがCH2である場合の化合物がある。
【００１９】 式Iの他の好ましい化合物としては、XがCH2である場合の化合物がある。 式Iの他の好ましい化合物としては、XとZがCH2であり、R1が水素であり、そし
てnがゼロである場合の化合物がある。
【００２０】 本発明の他の実施態様としては、 (a) ZがNHである; (b) ZがNR2であって、R2が(C1〜C6)アルキルである; (c) ZがNR2であって、R2がフェニルである; (d) ZがNR2であり、nがゼロであり、R1がフェニルまたは置換フェニルである
; (e) R1とR2の一方がアリールまたはヘテロアリールである; あるいは (f) R1とR2の両方が、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置 換ヘテロアリールから選ばれる; という場合のIの化合物がある。
【００２１】 式Iの好ましい化合物としては、 2-(エンド)-アミノ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-(エキソ)-6-(エキソ)-ジカル
ボン酸; (＋)-2-(エンド)-アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-(エキソ)-6-(エキソ)-ジ
カルボン酸; (−)-2-(エンド)-アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-(エキソ)-6-(エキソ)-ジ
カルボン酸; 2-(エンド)-ベンジルアミノ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-(エキソ)-6-(エキソ
)-ジカルボン酸; および 2-(エンド)-フェニルエチルアミノ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-(エキソ)-6-(
エキソ)-ジカルボキシレート; などがあるが、これらに限定されない。
【００２２】 式II、III、およびIVの好ましい化合物としては、R7が水素、(C1〜C6)アルキ ル、またはベンジルである場合の化合物がある。1つの実施態様においては、式I
I、III、またはIVの化合物は、R7が(C1〜C6)t-アルキル(例えばt-ブチル)である
場合の化合物を含む。
【００２３】 式Iの化合物およびそれらの医薬用として許容しうる塩は代謝共役型グルタミ ン酸塩受容体リガンドであり、種々の神経学的障害および精神医学的障害の治療
に対して有用である。式Iの化合物およびそれらの医薬用として許容しうる塩を 使用して治療することのできる神経学的障害の例としては、心臓バイパス手術と
接合の後に起こる脳欠損、脳虚血(例えば、発作や心不全)、脊髄損傷、頭部外傷
、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、エイズによる
痴呆、筋痙攣、片頭痛、尿失禁、痙攣、周産期の低酸素症、低血糖性ニューロン
損傷、薬物依存と薬物耽溺(例えば、アヘン剤、ベンゾジアゼピン、コカイン、 ニコチン、またはエタノールに対する依存または耽溺)、薬物もしくはアルコー ル禁断症候群、眼の損傷と網膜症、認識障害、特発性パーキンソン病と薬物誘起
性パーキンソン病、嘔吐、脳水腫、慢性の痛みと急性の痛み、睡眠障害、トゥー
レット症候群、注意欠陥障害、および錐体外路性終末欠陥症候群などがある。式
Iの化合物およびそれらの医薬用として許容しうる塩を使用して治療することの できる精神医学的障害の例としては、精神***症、不安とそれに関連した障害( 例えば、一般的な不安障害、不安発作、および外傷後ストレス症候群等のストレ
ス関連障害)、鬱病、双極性障害、精神病、および強迫性障害などがある。
【００２４】 本発明はさらに、式Iの化合物の医薬用として許容しうる酸付加塩に関する。 本発明の前記塩基化合物の医薬用として許容しうる酸付加塩を製造するのに使用
される酸は、無毒性の酸付加塩、すなわち薬理学的に許容しうるアニオンを含有
する塩〔例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重
硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸
塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン
酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、およびパモエート(すなわち、1,1'-
メチレン-ビス-(2-ヒドロキシ-3-ナフトエート)等の塩〕を形成するような酸で ある。
【００２５】 本発明はさらに、式Iの化合物の医薬用として許容しうる塩基付加塩に関する 。これらの塩は、従来の方法によって製造することができる。本発明の医薬用と
して許容しうる塩基塩を製造するための試剤として使用される化学的塩基(chemi
cal base)は、式Iの酸性化合物と無毒性の塩基塩を形成するような塩基である。
このような無毒性の塩基塩としては、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カル
シウムイオン、およびマグネシウムイオン等の薬理学的に許容しうるカチオンか
ら誘導される塩がある。
【００２６】 本発明はさらに、哺乳動物におけるグルタミン酸塩の神経伝達を調節する(例 えば、増大または減少させる)ことによって治療もしくは予防を達成できるか又 は容易にすることのできる障害または病気を治療するための医薬用組成物であっ
て、このような障害または病気を治療するのに有効な量の式Iの化合物もしくは 前記化合物の医薬用として有効な塩と医薬用として許容しうるキャリヤーとを含
む前記医薬用組成物に関する。
【００２７】 本発明はさらに、哺乳動物におけるグルタミン酸塩の神経伝達を調節すること
によって治療を達成できるか又は容易にすることのできる障害または病気を治療
するための方法であって、このような障害または病気を治療するのに有効な量の
式Iの化合物もしくは前記化合物の医薬用として有効な塩を、このような治療を 必要とする哺乳動物に投与することを含む前記治療法に関する。
【００２８】 本発明はさらに、グルタミン酸塩の神経伝達を調節するのに効果的な量の式I の化合物もしくは前記化合物の医薬用として許容しうる塩と医薬用として許容し
うるキャリヤーとを含む、発作、脳虚血、脊髄損傷、頭部外傷、アルツハイマー
病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、癲癇、エイズによる痴呆、筋痙
攣、片頭痛、尿失禁、精神病、痙攣、周産期の低酸素症、低酸素症(例えば、絞 扼、外科手術、喫煙、仮死、溺れ、窒息、感電、または薬物もしくはアルコール
の過量などによって引き起こされる病気)、心不全、低血糖性ニューロン損傷、 薬物依存と薬物耽溺(例えば、アルコール、アヘン剤、ベンゾジアゼピン、ニコ チン、ヘロイン、またはコカインに対する依存または耽溺)、眼の損傷、網膜症 、網膜ニューロパシー、耳鳴り、特発性パーキンソン病と薬物誘起性パーキンソ
ン病、不安(例えば、外傷後ストレス症候群、パニック障害、一般的な不安障害 、単純な恐怖症、および対人恐怖症)、精神***病、鬱病、双極性障害、強迫性 障害、トゥーレット症候群、嘔吐、脳水腫、慢性の痛みと急性の痛み、錐体外路
性終末欠陥症候群、および哺乳動物における心臓バイパス手術と接合の後に起こ
る脳欠損から選ばれる病気を治療するための医薬用組成物に関する。
【００２９】 本発明はさらに、発作、脳虚血、脊髄損傷、頭部外傷、アルツハイマー病、ハ
ンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、癲癇、エイズによる痴呆、筋痙攣、片
頭痛、尿失禁、精神病、痙攣、周産期の低酸素症、低酸素症(例えば、絞扼、外 科手術、喫煙、仮死、溺れ、窒息、感電、または薬物もしくはアルコールの過量
などによって引き起こされる病気)、心不全、低血糖性ニューロン損傷、薬物依 存と薬物耽溺(例えば、アルコール、アヘン剤、ベンゾジアゼピン、ニコチン、 ヘロイン、またはコカインに対する依存または耽溺)、眼の損傷、網膜症、網膜 ニューロパシー、耳鳴り、特発性パーキンソン病と薬物誘起性パーキンソン病、
不安(例えば、パニック障害、外傷後ストレス症候群、一般的な不安障害、単純 な恐怖症、および対人恐怖症)、精神***病、鬱病、双極性障害、強迫性障害、 トゥーレット症候群、嘔吐、脳水腫、慢性の痛みと急性の痛み、錐体外路性終末
欠陥症候群、および哺乳動物における心臓バイパス手術と接合の後に起こる脳欠
損から選ばれる病気を治療するための方法であって、グルタミン酸塩の神経伝達
を調節するのに効果的な量の式Iの化合物もしくは前記化合物の医薬用として許 容しうる塩をこのような治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む前記治
療法に関する。
【００３０】 本発明はさらに、グルタミン酸塩の神経伝達を調節するのに効果的な量の式I の化合物もしくは前記化合物の医薬用として許容しうる塩と医薬用として許容し
うるキャリヤーとを含む、哺乳動物におけるグルタミン酸塩の神経伝達を調節す
ることによって治療を達成できるか又は容易にすることのできる障害または病気
を治療するための医薬用組成物に関する。
【００３１】 本発明はさらに、哺乳動物におけるグルタミン酸塩の神経伝達を調節すること
によって治療を達成できるか又は容易にすることのできる障害または病気を治療
するための方法であって、グルタミン酸塩の神経伝達を調節するのに効果的な量
の式Iの化合物もしくは前記化合物の医薬用として許容しうる塩をこのような治 療を必要とする哺乳動物に投与することを含む前記治療法に関する。本発明はさ
らに、発作、脳虚血、脊髄損傷、頭部外傷、アルツハイマー病、ハンチントン舞
踏病、筋萎縮性側索硬化症、癲癇、エイズによる痴呆、筋痙攣、片頭痛、尿失禁
、精神病、痙攣、周産期の低酸素症、低酸素症(例えば、絞扼、外科手術、喫煙 、仮死、溺れ、窒息、感電、または薬物もしくはアルコールの過量などによって
引き起こされる病気)、心不全、低血糖性ニューロン損傷、薬物依存と薬物耽溺(
例えば、アルコール、アヘン剤、ベンゾジアゼピン、ニコチン、ヘロイン、また
はコカインに対する依存または耽溺)、眼の損傷、網膜症、網膜ニューロパシー 、耳鳴り、特発性パーキンソン病と薬物誘起性パーキンソン病、不安(例えば、 パニック障害、外傷後ストレス症候群、一般的な不安障害、単純な恐怖症、およ
び対人恐怖症)、精神***病、鬱病、双極性障害、強迫性障害、トゥーレット症 候群、嘔吐、脳水腫、慢性の痛みと急性の痛み、錐体外路性終末欠陥症候群、お
よび哺乳動物における心臓バイパス手術と接合の後に起こる脳欠損から選ばれる
病気を治療するための方法であって、このような病気を治療するのに効果的な量
の式Iの化合物をこのような治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む前 記治療法に関する。
【００３２】 本発明はさらに、発作、脳虚血、脊髄損傷、頭部外傷、アルツハイマー病、ハ
ンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、癲癇、エイズによる痴呆、筋痙攣、片
頭痛、尿失禁、精神病、痙攣、周産期の低酸素症、低酸素症(例えば、絞扼、外 科手術、喫煙、仮死、溺れ、窒息、感電、または薬物もしくはアルコールの過量
などによって引き起こされる病気)、心不全、低血糖性ニューロン損傷、薬物依 存と薬物耽溺(例えば、アルコール、アヘン剤、ベンゾジアゼピン、ニコチン、 ヘロイン、またはコカインに対する依存または耽溺)、眼の損傷、網膜症、網膜 ニューロパシー、耳鳴り、特発性パーキンソン病と薬物誘起性パーキンソン病、
不安(例えば、パニック障害、外傷後ストレス症候群、一般的な不安障害、単純 な恐怖症、および対人恐怖症)、精神***病、鬱病、双極性障害、強迫性障害、 トゥーレット症候群、嘔吐、脳水腫、慢性の痛みと急性の痛み、錐体外路性終末
欠陥症候群、および哺乳動物における心臓バイパス手術と接合の後に起こる脳欠
損から選ばれる病気を治療するための医薬用組成物であって、このような病気を
治療するのに効果的な量の式Iの化合物と医薬用として許容しうるキャリヤーと を含む前記医薬用組成物に関する。
【００３３】 本発明はさらに、哺乳動物におけるグルタミン酸塩の神経伝達を調節すること
によって治療を達成できるか又は容易にすることのできる障害または病気を治療
するための方法であって、 (a) 式Iの化合物もしくは前記化合物の医薬用として許容しうる塩; および (b) セロトニン再摂取阻害剤(例えば、セトラリン、フルオキセチン、フルボ
キサミン、パロキセチン、シタロプラム、フェンフルラミン、およびフェモキセ
チンなど)もしくはセロトニン-1A(5HT1A)受容体リガンド(例えば、ブスピロンや
フレシノキサンなど)、またはこのような阻害剤もしくはリガンドの医薬用とし て許容しうる塩; をこのような治療を必要とする哺乳動物に投与することを含み、このときこうし
た治療法において使用される式Iの化合物およびセロトニン再摂取阻害剤もしく は5HT1A受容体リガンドの量が、これら２種の活性成分の組合わせがこのような 障害または病気を治療するのに効果的であるような量である前記治療法に関する
。
【００３４】 本発明はさらに、哺乳動物におけるグルタミン酸塩の神経伝達を調節すること
によって治療を達成できるか又は容易にすることのできる障害または病気を治療
するための医薬用組成物であって、 (a) 式Iの化合物もしくは前記化合物の医薬用として許容しうる塩; (b) セロトニン再摂取阻害剤(例えば、セトラリン、フルオキセチン、フルボ
キサミン、パロキセチン、シタロプラム、フェンフルラミン、およびフェモキセ
チンなど)もしくはセロトニン-1A(5HT1A)受容体リガンド(例えば、ブスピロンや
フレシノキサンなど)、またはこのような阻害剤もしくはリガンドの医薬用とし て許容しうる塩; および (c) 医薬用として許容しうるキャリヤー; を含み、このときこうした組成物中に含有されている式Iの化合物およびセロト ニン再摂取阻害剤もしくは5HT1A受容体リガンドの量が、これら２種の活性成分 の組合わせがこのような障害または病気を治療するのに効果的であるような量で
ある前記医薬用組成物に関する。
【００３５】 本発明はさらに、哺乳動物におけるグルタミン酸塩の神経伝達を調節すること
によって治療を達成できるか又は容易にすることのできる障害または病気を治療
するための方法であって、 (a) グルタミン酸塩の神経伝達を調節する化合物もしくは前記化合物の医薬 用として許容しうる塩; および (b) セロトニン再摂取阻害剤(例えば、セトラリン、フルオキセチン、フルボ
キサミン、パロキセチン、シタロプラム、フェモキセチン、およびフェンフルラ
ミンなど)もしくはセロトニン-1A(5HT1A)受容体リガンド(例えば、ブスピロンや
フレシノキサンなど)、またはこのような阻害剤もしくはリガンドの医薬用とし て許容しうる塩; をこのような治療を必要とする哺乳動物に投与することを含み、このときこうし
た治療法において使用される、グルタミン酸塩の神経伝達を調節する化合物およ
びセロトニン再摂取阻害剤もしくは5HT1A受容体リガンドの量が、これら２種の 活性成分の組合わせがこのような障害または病気を治療するのに効果的であるよ
うな量である前記治療法に関する。
【００３６】 本発明はさらに、哺乳動物におけるグルタミン酸塩の神経伝達を調節すること
によって治療を達成できるか又は容易にすることのできる障害または病気を治療
するための医薬用組成物であって、 (a) グルタミン酸塩の神経伝達を調節する化合物もしくは前記化合物の医薬 用として許容しうる塩; (b) セロトニン再摂取阻害剤(例えば、セトラリン、フルオキセチン、フルボ
キサミン、パロキセチン、シタロプラム、フェンフルラミン、およびフェモキセ
チンなど)もしくはセロトニン-1A(5HT1A)受容体リガンド(例えば、ブスピロンや
フレシノキサンなど)、またはこのような阻害剤もしくはリガンドの医薬用とし て許容しうる塩; および (c) 医薬用として許容しうるキャリヤー; を含み、このときこうした組成物中に含有されている、グルタミン酸塩の神経伝
達を調節する化合物およびセロトニン再摂取阻害剤もしくは5HT1A受容体リガン ドの量が、これら２種の活性成分の組合わせがこのような障害または病気を治療
するのに効果的であるような量である前記医薬用組成物に関する。
【００３７】 本発明はさらに、発作、脳虚血、脊髄損傷、頭部外傷、アルツハイマー病、ハ
ンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、癲癇、エイズによる痴呆、筋痙攣、片
頭痛、尿失禁、精神病、痙攣、周産期の低酸素症、低酸素症(例えば、絞扼、外 科手術、喫煙、仮死、溺れ、窒息、感電、または薬物もしくはアルコールの過量
などによって引き起こされる病気)、心不全、低血糖性ニューロン損傷、薬物依 存と薬物耽溺(例えば、アルコール、アヘン剤、ベンゾジアゼピン、ニコチン、 ヘロイン、またはコカインに対する依存または耽溺)、眼の損傷、網膜症、網膜 ニューロパシー、耳鳴り、特発性パーキンソン病と薬物誘起性パーキンソン病、
不安(例えば、パニック障害、外傷後ストレス症候群、一般的な不安障害、単純 な恐怖症、および対人恐怖症)、精神***病、鬱病、双極性障害、強迫性障害、 トゥーレット症候群、嘔吐、脳水腫、慢性の痛みと急性の痛み、錐体外路性終末
欠陥症候群、および哺乳動物における心臓バイパス手術と接合の後に起こる脳欠
損から選ばれる障害または病気を治療するための方法であって、 (a) 式Iの化合物もしくは前記化合物の医薬用として許容しうる塩; および (b) セロトニン再摂取阻害剤(例えば、セトラリン、フルオキセチン、フルボ
キサミン、パロキセチン、シタロプラム、フェンフルラミン、およびフェモキセ
チンなど)もしくはセロトニン-1A(5HT1A)受容体リガンド(例えば、ブスピロンや
フレシノキサンなど)、またはこのような阻害剤もしくはリガンドの医薬用とし て許容しうる塩; をこのような治療を必要とする哺乳動物に投与することを含み、このときこのよ
うな治療法において使用される式Iの化合物およびセロトニン再摂取阻害剤もし くは5HT1A受容体リガンドの量が、これら２種の活性成分の組合わせがこのよう な障害または病気を治療するのに効果的であるような量である前記治療法に関す
る。
【００３８】 本発明はさらに、発作、脳虚血、脊髄損傷、頭部外傷、アルツハイマー病、ハ
ンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、癲癇、エイズによる痴呆、筋痙攣、片
頭痛、尿失禁、精神病、痙攣、周産期の低酸素症、低酸素症(例えば、絞扼、外 科手術、喫煙、仮死、溺れ、窒息、感電、または薬物もしくはアルコールの過量
などによって引き起こされる病気)、心不全、低血糖性ニューロン損傷、薬物依 存と薬物耽溺(例えば、アルコール、アヘン剤、ベンゾジアゼピン、ニコチン、 ヘロイン、またはコカインに対する依存または耽溺)、眼の損傷、網膜症、網膜 ニューロパシー、耳鳴り、特発性パーキンソン病と薬物誘起性パーキンソン病、
不安(例えば、パニック障害、外傷後ストレス症候群、一般的な不安障害、単純 な恐怖症、および対人恐怖症)、精神***病、鬱病、双極性障害、強迫性障害、 トゥーレット症候群、嘔吐、脳水腫、慢性の痛みと急性の痛み、錐体外路性終末
欠陥症候群、および哺乳動物における心臓バイパス手術と接合の後に起こる脳欠
損から選ばれる障害または病気を治療するための医薬用組成物であって、 (a) 式Iの化合物もしくは前記化合物の医薬用として許容しうる塩; (b) セロトニン再摂取阻害剤(例えば、セトラリン、フルオキセチン、フルボ
キサミン、シタロプラム、パロキセチン、フェンフルラミン、およびフェモキセ
チンなど)もしくはセロトニン-1A(5HT1A)受容体リガンド(例えば、ブスピロンや
フレシノキサンなど)、またはこのような阻害剤もしくはリガンドの医薬用とし て許容しうる塩; および (c) 医薬用として許容しうるキャリヤー; を含み、このときこのような組成物中に含有される式Iの化合物およびセロトニ ン再摂取阻害剤もしくは5HT1A受容体リガンドの量が、これら２種の活性成分の 組合わせがこのような障害または病気を治療するのに効果的であるような量であ
る前記医薬用組成物に関する。
【００３９】 特に明記しない限り、本明細書に記載のアルキル基および本明細書に記載の他
の基(例えばアルコキシ)のアルキル部分は、直鎖状であっても枝分かれ鎖状(例 えばt-ブチル)であってもよく、また環状(例えば、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル)であってもよく、あるいは直鎖状 または枝分かれ鎖状であって環状部分を含んでいてもよい。
【００４０】 本明細書で使用している"治療すること(treating)"という用語は、こうした用
語が適用される障害または病気の進行を逆転、軽減、もしくは抑制することを、
あるいはこうした用語が適用される障害または病気を、またはこのような障害も
しくは病気の1つ以上の兆候を予防することを表わしている。本明細書で使用し ている"治療(treatment)"という用語は、"治療すること"が上記にて定義されて いるように、治療する行為を表わしている。
【００４１】 特に明記しない限り、本明細書で使用している"ハロ"及び"ハロゲン"は、フッ
素、臭素、塩素、またはヨウ素を表わしている。 式Iの化合物はキラル中心を有していてもよく、従って異なったエナンチオマ ー形およびジアステレオマー形にて存在してよい。本発明は、式Iの化合物の全 ての光学異性体および他の全ての立体異性体、これら化合物の全てのラセミ混合
物および他の混合物、このような異性体または混合物を含有する全ての医薬用組
成物、ならびにこのような異性体または混合物を使用する上記治療法に関する。
【００４２】 本発明はさらに、同位体で標識した化合物(式Iの化合物と同じであるが、1個 以上の原子が、通常天然に見られる原子量または質量数とは異なった原子量また
は質量数を有する原子で置き換えられている)も含む。本発明の化合物中に導入 することのできる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素
、および塩素の同位体(例えば、それぞれ2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31 P、32P、35S、18F、および36Cl)がある。上記同位体および/または他の原子の他
の同位体を含有する本発明の化合物と前記化合物の医薬用として許容しうる塩も
本発明の範囲内である。本発明の特定の同位体標識化合物(例えば、3Hや14C等の
放射性同位体が導入された化合物)は、薬物アッセイおよび/または基質組織分配
アッセイ(substrate tissue distribution assay)に対して有用である。三重水 素(すなわち3H)と炭素-14(すなわち14C)が、調製と検出のしやすさから特に好ま
しい。さらに、重水素(すなわち2H)等のより重い同位体で置き換えると、代謝安
定性が高まることから特定の治療上の利点が得られることがあり(例えば、イン ビボ での半減期の増大、または用量要件の軽減)、従って場合によっては好まし いことがある。本発明の式Iの同位体標識化合物は、一般には、入手の容易な同 位体標識試剤を同位体標識されていない試剤の代わりに使用して、下記の反応経
路および/または実施例と製造例に記載の手順を行うことによって製造すること ができる。
【００４３】 発明の詳細な記述 式Iの化合物は反応経路1に記載の方法に従って製造することができる。以下の
反応経路および説明においては、特に明記しない限り、n、X、Z、R1、R2、およ びR7、ならびに構造式I、II、およびIIIは前記にて定義した通りである。反応経路1
【００４４】
【化５】
【００４５】反応経路1(続き)
【００４６】
【化６】
【００４７】反応経路2
【００４８】
【化７】
【００４９】 反応経路1は、式I(式中、nがゼロであり、R1が水素である)の全化合物の製造 を示している。反応経路1において、そしてこれ以後において、このような化合 物を式IAの化合物として表わしている。反応経路1に示すように、よく知られて いるディールス-アルダー反応を使用して、式VIのジエンを式VIIのジエノフィル
と反応させる("Organic Reactions, 1948, Vol, p.1-173"を参照)。この反応は 、溶媒を使用せずに行ってもよいし、あるいは水、エーテル、テトラヒドロフラ
ン、ベンゼン、トルエン、およびジクロロエタンを含めた種々の溶媒のいずれか
を使用して行ってもよい。この反応は、大気圧下で行ってもよいし、あるいは密
閉容器中にて1〜10気圧で行ってもよい。反応時間は、ディールス-アルダー反応
の種類に応じて異なる。この反応は、試剤を混合するとすぐに進行する場合もあ
るし、あるいは完了するまで数日間を要する場合もある。ZがNR2の場合において
は、式VIIの出発物質は、対応するアルデヒド(このときZが酸素である)と式NH2R 2 のアミンからその場で形成することができ、反応を水中で行うことができる(Te trahedron Lett ., 1990, 31, 2603; J. Amer. Chem. Soc., 1985, 107, 1786-17
69; Bull. Soc. Japan, 1992, 65, 61)。
【００５０】 式VIII(式中、R7はH以外の基である)のディールス-アルダー反応生成物は、水
性酸〔例えば、塩酸(HCl)、臭化水素酸(HBr)、または硫酸(H2SO4)〕を使用して 、あるいは水性水酸化物を使用して、遊離の酸に加水分解することができる。テ
トラヒドロフラン、メタノール、エタノール、またはイソプロパノール等の希釈
剤を加えてもよい。加水分解は約0℃〜約150℃の温度で行うことができ、約室温
〜約65℃の温度で行うのが好ましい。
【００５１】 こうして得られる式IXの化合物をさらに、ヨードラクトン化反応にてヨウ素お
よび塩基と反応させて(J. Org. Chem., 1976, 41, 1229)対応する式Xの化合物を
形成する。この反応は通常、水、メタノール、エーテル、テトラヒドロフラン、
およびこれら溶媒の２種以上の混合物等の溶媒中で行われ、塩基は一般にアルカ
リ金属重炭酸塩である。この反応は、一般には約0℃〜約50℃の温度で行われ、 約周囲温度で約30分〜約48時間(通常は約8〜24時間)行うのが好ましい。
【００５２】 次いで、式Xのヨードラクトン中間体を、Bastiaansenの方法(J. Org. Chem.,
1995, 60, 4240)に従って塩基(一般には、アルカリ金属水酸化物の水溶液、メタ
ノール溶液、エタノール溶液、またはこれら溶媒の２種以上の混合溶媒中溶液) で処理して式XIの対応する中間体を製造する。
【００５３】 次いで、式XIの化合物を当業界によく知られている標準的な条件に従ってエス
テル化する〔例えば、ジアゾメタンもしくはトリメチルシリルジアゾメタンとの
反応、塩化トリメチルシリルおよびアルコールとの反応、酸(塩酸や硫酸など)お
よびアルコールとの反応、クロロギ酸エステル(クロロギ酸メチル、クロロギ酸 エチル、またはクロロギ酸ベンジルなど)との反応〕。
【００５４】 こうして得られる式XIIのケトエステルのケトンは、脱水条件下(例えば、モレ
キュラーシーブまたは共沸による水の除去)にてエチレングリコールまたはオル トギ酸エステル(オルトギ酸トリメチルなど)で処理して式XIIIの保護中間体を生
成させることによってケタールとして保護することができる。塩化トリメチルシ
リル、酸(例えばp-トルエンスルホン酸、硫酸、またはベンゼンスルホン酸)、あ
るいはピリジニウムトシレート等の触媒を使用して、この反応を容易に進行させ
ることができる。反応温度は、周囲温度付近〜ほぼ溶媒の還流温度の範囲でよい
。適切な溶媒としては、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジメトキシ
エタン、塩化メチレン、およびジクロロエタン等の非プロトン性溶媒がある。ケ
トエステル(XII)またはケタールエステル(XIII)を、アルコール性溶媒中にて、 周囲温度付近〜ほぼ溶媒の還流温度の範囲で約6時間〜約5日にわたって塩基(例 えば、ナトリウムメトキシドやナトリウムエトキシドなど)で処理すると、エス テルが主としてエキソ位置になるよう平衡化される。酸(例えば、塩酸、硫酸、 または酢酸の水溶液; 単独で使用しても、あるいはメタノール、テトラヒドロフ
ラン、もしくはエーテルと混合して使用してもよい)で脱ケタール化を行うと、 式XVの中間体が得られる。
【００５５】 さらに式XVの化合物を、ブヒャラーのヒダントイン形成条件下("J. Org. Chem ., 1982, 47, 4081"および引用文献; ならびにVogel, "Textbook of Practical Organic Chemistry , 第4版, 1978, p.876"を参照)で反応させて、式XIのヒダン トイン中間体を得る。このような条件としては、例えば、周囲温度付近〜約150 ℃の温度および周囲圧力付近〜約150psiの圧力にて約30分〜約48時間にわたって
、アルカリ金属シアン化物および炭酸アンモニウムの水溶液、メタノール溶液、
またはエタノール溶液と反応させるというものがある。こうして得られるヒダン
トインを、無機酸水溶液、アルカリ金属水酸化物の水溶液、または水酸化バリウ
ム水溶液を使用して一般には約50℃〜約150℃の温度で加水分解すると、所望す る式IAの最終生成物が得られる。
【００５６】 これとは別に、式XVの化合物をストレッカー合成条件下(Jerry March, "Advan ced Organic Chemistry , 第4版, 1992, p.965"; Vogel, "Textbook of Practica l Organic Chemistry , 第4版, 1978, p.546)にて反応させて、式IIIのα-アミノ
ニトリル中間体を得ることもできる。このような条件としては、例えば、(a) ア
ンモニアとシアン化水素、(b) シアン化アンモニウム、(c) アルカリ金属シアン
化物と塩化アンモニウム、あるいは (d) シアン化トリメチルシリルを使用して 、アルコール性溶媒(例えばメタノールやエタノール、所望により酢酸等の酸を 加える)中にて約20℃〜約100℃の温度で約0.5時間〜約24時間(通常は、約40〜80
℃の温度で約1〜８時間)反応させるといものがある。この中間体を、ヒダントイ
ンの加水分解に関して記載のように加水分解することにより、所望する式IAの最
終生成物が得られる。
【００５７】 反応経路2に示すように、上記の標準的な条件を使用して、式IAの化合物をエ ステル化して式IVAの対応するジエステルを形成することができる。こうして得 られる遊離アミノ基を含有するジエステルをさらに、標準的な還元アミノ化法に
よってアミノ基に対して作用を加えて、式IVB(nがゼロでない)、式IVC(nがゼロ であって、R1がアリールである)、および式IVD(nがゼロであって、R1がヘテロア
リールである)の対応する化合物を形成することができる。式Iのアミノ窒素に対
してR1のアルキル結合が存在する場合(すなわちnがゼロでない)は、式IVAの化合
物を式R1(CH2)mCHO(式中、mはn-1に等しい; すなわち、mはnより1小さい)の適切
なアルデヒドと反応させて式IVBの化合物を形成する。上記の還元アミノ化反応 は、当業者によく知られている標準的な方法を使用して行うことができる。この
反応は一般に、還元剤〔例えば、シアノホウ水素化ナトリウム、トリアセトキシ
ホウ水素化ナトリウム、ホウ水素化ナトリウム、水素(あるいはギ酸やギ酸アン モニウム等の化学的水素源)〕と、金属触媒(白金、パラジウム、ロジウム、また
は亜鉛)と、塩酸、ボランジメチルスルフィド、もしくはギ酸との存在下にて約-
60℃〜約50℃の温度で行う。この反応に対する適切な反応不活性溶媒としては、
低級アルコール(例えば、メタノール、エタノール、およびイソプロパノール)、
ジオキサン、塩化メチレン、ジクロロエタン、酢酸、およびテトラヒドロフラン
(THF)などがある。溶媒は塩化メチレンまたはジクロロエタンであるのが好まし く、温度は約25℃であるのが好ましく、そして還元剤はトリアセトキシホウ水素
化ナトリウムであるのが好ましい。
【００５８】 式IVCとIVDの化合物は、nがゼロであって、R1がそれぞれアリールまたはヘテ ロアリールであること以外は、式IVBの化合物と同一の化合物である。このよう な化合物は、式IVAの対応する化合物から形成することもできる。これは、式IVA
の対応する化合物と式R1X(式中、Xは、ハロ、トリフラート、メシラート、また はトシラート等の離脱基である)の化合物とを反応させることによって達成され る。この反応は、一般には、エタノール、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N
-ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、ニトロメタン、ジオキサン、または ジクロロエタン等の溶媒(好ましくはDMF)中にて約0℃〜約160℃(好ましくは約80
℃〜約150℃)の温度で行う。
【００５９】 類似の方法にて、式IVAの対応する化合物と式AX〔式中、Aは窒素を含有する複
素環であり、Xは環の窒素に対してオルト位にある離脱基(上記にて定義)である 〕のヘテロ芳香族化合物とを反応させることによって、式IVDの化合物を製造す ることができる。式AXの化合物の例としては次のようなものがある。
【００６０】
【化８】
【００６１】 上記のヘテロアリール基上に電子吸引基(例えば、エステル基、ニトリル基、ス ルホン基、およびニトロ基)が存在すると、ヘテロアリール基がさらに活性化さ れる。
【００６２】 上記の反応において形成される式IVB、IVC、およびIVDの化合物は、当業者に よく知られている方法を使用して、これらの化合物を酸加水分解または塩基加水
分解にて処理することによって、式IB、IC、およびIDの対応する所望化合物に転
化することができる。式IVBの化合物の酸加水分解において使用するための適切 な酸としては、フッ化水素酸、硫酸、塩酸、および臭化水素酸等の無機酸がある
。式IVBの化合物の塩基加水分解において使用するための適切な塩基としては、 アルカリ金属水酸化物と水酸化バリウムがある。酸加水分解反応と塩基加水分解
反応に対する反応温度は約0℃〜約100℃の範囲であってよい。これらの反応は、
反応混合物の還流温度付近で行うのが好ましい。
【００６３】 R1がそれぞれ置換アリール基または置換ヘテロアリール基である場合の式ICま
たはIDのさらなる化合物は、R1がそれぞれニトロアリール基またはニトロヘテロ
アリール基である場合の式ICまたはIDの化合物から、よく知られている合成化学
的方法を使用することによって得ることができる。例えば、Jerry Marchによる" Advanced Organic Chemistry , 第4版, pp.721-725および1246-1217"に記載の手 順に従って、ニトロ基をアミンに還元することができる。新たに形成されるアミ
ンを、上記文献にまとめてあるように、ジアゾ化とさらなる反応によって他の置
換基に置き換えることができる。例えば、R1が、アミノ、メルカプト、ハロ、シ
アノ、もしくはフェニルで置換されたアリール基またはヘテロアリール基である
場合の式Iの化合物は、この方法で製造することができる。
【００６４】 式VIとVIIの出発物質および式R1XとAXの出発物質は、文献にて知られていて市
販されているか、あるいは当業界に公知の方法を使用して、市販もしくは公知の
化合物から容易に得ることができる。
【００６５】 特に明記しない限り、上記それぞれの反応の圧力は重要なことではない。反応
は通常、約1気圧〜約3気圧の圧力〔好ましくは周囲圧力(約1気圧)〕にて行う。 これまでの実験セクションにおいて具体的に説明されていない式Iの他の化合 物の製造は、当業者に公知の上記反応の組合わせを使用して達成することができ
る。
【００６６】 性質が塩基性である式Iの化合物は、種々の無機酸および有機酸と多様な塩を 形成することができる。本発明の塩基化合物の医薬用として許容しうる酸付加塩
を製造するのに使用できる酸は、無毒性の酸付加塩〔すなわち、医薬用として許
容しうるアニオンを含有する塩であって、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化
水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩もしくは重硫酸塩、リン酸塩、もしくは酸性リン酸塩
、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩もしくは酸性クエン酸塩、酒石酸塩もしくは重酒
石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタ
ンスルホン酸塩、およびパモエート(すなわち、1,1'-メチレン-ビス-(2-ヒドロ キシ-3-ナフトエート)などがある〕を形成するような酸である。このような塩は
、動物に投与することから医薬用として許容しうるものでなければならないが、
実際には、先ず反応混合物から式Iの化合物を医薬用として許容できない塩とし て単離し、次いでこれを単にアルカリ試剤で処理することによって遊離塩基化合
物に転化し、そして引き続きこの遊離塩基を医薬用として許容しうる酸付加塩に
転化するのが望ましいという場合が多い。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、水
性溶媒中にて、あるいは適切な有機溶媒(例えば、メタノールやエタノール)中に
て、当該塩基化合物を実質的に当量の選定された無機酸もしくは有機酸で処理す
ることによって容易に製造することができる。溶媒を慎重に蒸発除去すると、所
望の固体塩が得られる。
【００６７】 性質が酸性である式Iの化合物は、薬理学的に許容しうる種々のカチオンと塩 基塩を形成することができる。これらの塩はいずれも従来法によって製造するこ
とができる。本発明の薬理学的に許容しうる塩基塩を製造するのに試剤として使
用できる化学的塩基は、式Iの酸性化合物と無毒性の塩基塩を形成するような塩 基である。このような無毒性の塩基塩としては、ナトリウムイオン、カリウムイ
オン、カルシウムイオン、およびマグネシウムイオン等の薬理学的に許容しうる
カチオンから誘導される塩基塩がある。これらの塩は、当該酸性化合物を、所望
の薬理学的に許容しうるカチオンを含有する水溶液で処理し、次いでこうして得
られる溶液から溶媒を好ましくは減圧下で蒸発除去することによって容易に製造
することができる。これとは別に、これらの塩は、酸性化合物の低級アルカノー
ル溶液と所望のアルカリ金属アルコキシドとを混合し、次いで上記と同様に、得
られる溶液から溶媒を蒸発除去することによっても製造することができる。いず
れの場合においても、反応を確実に完了させるために、また所望の最終生成物の
最大収率を確実に得るために、化学量論量の試剤を使用するのが好ましい。
【００６８】 式Iの化合物および前記化合物の医薬用として許容しうる塩(以後、総称的に" 本発明の活性化合物"とも呼ぶ)は、神経変性障害、向精神障害、および薬物もし
くはアルコールによる障害の治療に対して有用であり、また代謝共役型グルタミ
ン酸塩受容体リガンドの強力な拮抗薬である。したがって本発明の活性化合物は
、発作、脳虚血、脊髄損傷、頭部外傷、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病
、筋萎縮性側索硬化症、癲癇、エイズによる痴呆、筋痙攣、片頭痛、尿失禁、精
神病、痙攣、周産期の低酸素症、低酸素症(例えば、絞扼、外科手術、喫煙、仮 死、溺れ、窒息、感電、または薬物もしくはアルコールの過量などによって引き
起こされる病気)、心不全、低血糖性ニューロン損傷、薬物依存と薬物耽溺(例え
ば、アルコール、アヘン剤、ベンゾジアゼピン、ニコチン、ヘロイン、またはコ
カインに対する依存または耽溺)、眼の損傷、網膜症、網膜ニューロパシー、耳 鳴り、特発性パーキンソン病と薬物誘起性パーキンソン病、不安、嘔吐、脳水腫
、慢性の痛みと急性の痛み、錐体外路性終末欠陥症候群、および心臓バイパス手
術と接合の後に起こる脳欠損の治療と予防に対して使用することができる。
【００６９】 下記のような手順を使用して、本発明の治療用薬剤の、代謝共役型グルタミン
酸塩受容体に対する作用薬としての活性および拮抗薬としての活性を決定するこ
とができる。
【００７０】 チャイニーズ・ハムスターの卵巣(CHO)の細胞に、リン酸カルシウム法を使用 してcDNA(mGluR2とpcDNA3)を移入した。geneticin(G418, Gibco, 500-700μg/ml
)を使用するためにポジティブ・クローン(positive clone)を選択し、RT-PCRを 使用してmGluR2 mRNA(mGluR2に対するプライマー: 5'-AAG TGC CCG GAG AAC TTC
AAC GAA-3'および5'-AAA GCG ACG ACG TTG TTG AGT CCA-3') の存在に関して分
析した。ポジティブ・クローンを集密状態にまで成長させ、10μMのフォルスコ リンの存在下でcAMPのレスポンスを測定した。集密状態のクローンを凍結し、液
体窒素中に保存した。
【００７１】 ラットの代謝共役型グルタミン酸塩受容体(mGluR2)を安定的に移入したチャイ
ニーズ・ハムスター卵巣(CHO)細胞を、10%の透析したウシ胎仔血清、1%のプロリ
ン、0.11mg/mlのピルビン酸ナトリウム、0.5mg/mlのGeneticin、2mMの I-グルタ
ミン、およびペニシリン/ストレプトマイシンを含有するDulbecco's Modified E
agle Medium(DMEM)(Gibco社カタログ #11960-044)中にて集密状態にまで成長さ せた。5mMのエチレンジアミン四酢酸(EDTA)溶液を使用して細胞を取り入れ、4℃
に冷却した遠心分離機中にて800rpmでスピンダウンした。残留しているペレット
を、リン酸塩緩衝剤を含んだ塩水溶液〔30mMのHEPES(Gibco, catino.15630-080)
、5mMの塩化マグネシウム(MgCl2)、300μMの3-イソブチル-1-メチルキサンチン(
IBMX)、および0.1%のデキストロースを含有〕中に再懸濁した。この細胞懸濁液 を200μlのアリコートにて平底のポリプロピレンチューブに加え、これを37℃に
加熱した水浴中に22分静置した。化合物を拮抗薬活性に関して試験する場合は、
該化合物を、最初の11分間にわたって細胞と一緒に浴中で予備インキュベートし
た。11分経過時点にて5μMのフォルスコリンと既知濃度の試験化合物を加え、イ
ンキュベーションをさらに11分続けた。化合物を作用薬活性に関して試験する場
合は、細胞を浴中にて最初11分間にわたって振とうし、次いで5μMのフォルスコ
リンと既知濃度の作用薬を加えて残りの11分間にわたってインキュベーションを
行った。いずれの場合も、6Nの過塩素酸(PCA)を25μl加えて反応を停止させ、各
チューブを直ちに氷水浴に移した。各サンプルのpHを水酸化カリウム(KOH)を加 えて約8.0に調節し、そしてTrisを加えて安定化させた(pH7.4)。アリコート(25 μl)を市販の競争結合キット(competitive binding kit)(Amersham TRK.432)に て効力検定した。96ウェルのスカトロン・ハーベスター(Skatron harvester)を 使用して、0.5%PEI中に被覆されたGF/Bフィルター上にサンプルを取り入れた。1
205ベータプレート(Betaplate)液体シンチレーションカウンタを使用してサンプ
ルを定量した。
【００７２】 ベータプレート・リーダーからのCPSを、エクセル表計算ソフトを使用して、 フォルスコリンと一緒のインキュベーション1分当たり蛋白質1mg当たりのpmole
cAMPに変換した。EC50とIC50は、濃度応答データの線形回帰から算出することが
できる。
【００７３】 下記のような手順を使用して、本発明の治療用薬剤の、代謝共役型グルタミン
酸塩受容体に対する作用薬としての活性を決定することができる。 ラットの代謝共役型グルタミン酸塩受容体(mGluR2)を安定的に移入したチャイ
ニーズ・ハムスター卵巣(CHO)細胞を、10%の透析したウシ胎仔血清、1%のプロリ
ン、0.11mg/mlのピルビン酸ナトリウム、0.5mg/mlのGeneticin、2mMの I-グルタ
ミン、およびペニシリン/ストレプトマイシンを含有するDMEM(DMEM)(Gibco社カ タログ #11960-044)中にて集密状態にまで成長させる。5mMのEDTA溶液を使用し て細胞を取り入れ、ガラス-テフロン製のハンドヘルド形ホモジナイザーを使用 して10ストロークにて均質化し、次いで50容のリン酸塩緩衝剤入り塩水(PBS)を 加えて、本溶液を、18,000RPMにて4℃で10分回転させる。ペレットを再び均質化
し、約0.009mg蛋白質/ウェルとなるような濃度にてアッセイ緩衝液(100mM HEPES
, 1mM EGTA, pH7.5)中に再懸濁する。6mMのMgCl2、0.5mMのアデノシン三リン酸 、0.5mMの3-イソブチル-1-メチルキサンチン(IBMX)、0.1mMのグアノシン三リン 酸(GTP)、10mMのホスホクレアチン、および0.31mg/mlのクレアチンホスホキナー
ゼ(アッセイにおける最終濃度)を含有する反応混合物を、実験の開始直前に調製
する。20μlの試験化合物、20μlのフォルスコリン(最終5μM)、20μlの反応混 合物、および40μlの組織を、96ウェルのポリプロパリンプレート(polypropalin
e plate)に逐次的な順序にて加える。プレートを、加熱した水浴中にて37℃で15
分インキュベートした。50μlの40mM EDTAを加えて反応を停止させた。次いでプ
レートを氷中に移し、10〜15分振とうしてから、市販の競争結合キット(Amersha
m TRK.432)での分析用に25μlのアリコートを取り出した。冷蔵庫中で2〜18時間
インキュベーションした後、96ウェルのスカトロン・ハーベスターを使用して、
0.5%ポリエチレンイミン(PEI)中に被覆されたGF/Bフィルター上にサンプルを取 り入れる。1205ベータプレート液体シンチレーションカウンタを使用してサンプ
ルを定量する。
【００７４】 ベータプレート・リーダーからのCPMを、エクセル表計算ソフトを使用してpmo
le cAMP/ウェルに変換する。作用薬化合物を、これもエクセルにてフォルスコリ
ンシグナルの減少率によって識別する。EC50は濃度応答データの線形回帰から算
出する。
【００７５】 本発明の組成物は、１種以上の医薬用として許容しうるキャリヤーを使用して
従来法にしたがって調剤することができる。従って本発明の活性化合物は、経口
投与、口腔内投与、経皮投与(例えばパッチ)、鼻腔内投与、非経口投与(例えば 、静脈内投与、筋内投与、もしくは皮下投与)、または直腸投与用として、ある いは吸入もしくは通気による投与に適した形態にて調剤することができる。
【００７６】 経口投与の場合、医薬用組成物は、例えば、医薬用として許容しうる賦形剤〔
例えば結合剤(例えば、予備ゼラチン化したトウモロコシスターチ、ポリビニル ピロリドン、もしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース); 充填剤(例えば、
ラクトース、微晶質セルロース、もしくはリン酸カルシウム); 滑剤(例えば、ス
テアリン酸マグネシウム、タルク、もしくはシリカ); 崩壊剤(例えば、ジャガイ
モスターチやスターチグリコール酸ナトリウム); または湿潤剤(例えばラウリル
硫酸ナトリウム)〕を使用して従来の方法によって調製される錠剤またはカプセ ルの形態をとってよい。錠剤は、当業界によく知られている方法によって被覆す
ることができる。経口投与用の液状製剤は、例えば溶液、シロップ、もしくは懸
濁液の形態をとってもよいし、あるいは水もしくは他の適切なビヒクルで使用前
に形成できるよう乾燥品として提供されてもよい。このような液状製剤は、医薬
用として許容しうる添加剤〔例えば、懸濁剤(例えば、ソルビトールシロップ、 メチルセルロース、もしくは水素化食用脂); 乳化剤(例えば、レシチンやアラビ
アゴム); 非水性ビヒクル(例えば、扁桃油、油状エステル、もしくはエチルアル
コール); および防腐剤(例えば、p-ヒドロキシ安息香酸メチル、p-ヒドロキシ安
息香酸プロピル、もしくはソルビン酸)〕を使用して従来の方法によって調剤す ることができる。
【００７７】 口腔内投与の場合、組成物は、従来の方法にしたがって調剤される錠剤もしく
は甘味入り錠剤の形態をとってよい。 本発明の活性化合物は、従来のカテーテル法や輸液を使用することも含めて、
注射による非経口投与用に調剤することができる。注射用製剤は、ユニット剤形
にて(例えば、防腐剤を加えたアンプルもしくは複数回投与用容器にて)提供され
てよい。本発明の組成物は、油状ビヒクルもしくは水性ビヒクル中への懸濁液、
溶液、またはエマルジョン等の形態をとってよく、また懸濁剤、安定剤、および
/または分散剤等の調剤用薬剤を含有してよい。これとは別に、活性成分は、使 用前に適切なビヒクル(例えば、発熱物質を含有していない無菌水)で再形成でき
るような粉末形態であってもよい。
【００７８】 本発明の活性化合物は、直腸投与用組成物〔例えば、坐剤や滞留浣腸剤(例え ば、ココアバターや他のグリセリド等の従来の坐剤ベースを含有)〕にて調剤す ることもできる。
【００７９】 鼻腔内投与または吸入による投与の場合、本発明の活性化合物は、患者によっ
て圧搾もしくはポンプ送りされるポンプスプレー容器から与えられる溶液または
は懸濁液という形態にて、あるいは加圧容器もしくはネブライザーからの、適切
な推進剤(例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジ クロロテトラフルオロメタン、二酸化炭素、または他の適切なガス)の使用によ るエーロゾル噴霧供給物という形態にて便宜的に提供することができる。加圧エ
ーロゾルの場合、単位用量は、計量された量を供給するための弁を設けることに
よって決定することができる。加圧容器またはネブライザーは、活性化合物の溶
液または懸濁液を含有してよい。吸入器もしくは吹き入れ器において使用するた
めのカプセルおよびカートリッジ(例えばゼラチンから製造)は、本発明の化合物
と適切な粉末ベース(例えば、ラクトースやスターチ)との粉末混合物を含有する
形で調剤することができる。
【００８０】 前記病気(例えば発作など)を治療すべく平均的な成人に対して経口投与、非経
口投与、または口腔内投与される本発明の活性化合物の提唱用量は、例えば一日
当たり1〜4回に分けて投与する単位用量に対して活性成分が0.01〜50mg/kgであ る。
【００８１】 平均的な成人において前記病気(例えば発作)を治療するためのエーロゾル製剤
は、計量される各用量もしくは"一吹き(puff)"のエーロゾルが本発明の化合物を
20mg〜1000mg含有するように調製されているのが好ましい。エーロゾルに対する
全体としての日用量は100mg〜10mgの範囲である。投与は一日当たり数回(例えば
2、3、4、または8回)であってもよく、また例えば各投与ごとに1、2、または3用
量を供給してもよい。
【００８２】 下記の実施例は本発明の化合物の製造について示している。市販の試剤は、さ
らに精製を施すことなく使用した。融点は補正されていない。特に明記しない限
り、NMRデータは全てジューテロクロロホルム中において250、300、または400MH
zにて記録し、パーツ・パー・ミリオン(δ)にて記載してあり、サンプル溶媒か らのジューテリウム・ロック・シグナルを基準としている。便宜上の点から、ま
た収率をできるだけ高くするために、非水反応は全て、不活性雰囲気下にて乾燥
溶媒を使用して乾燥したガラス容器中で行った。特に明記しない限り、反応はい
ずれも磁気撹拌棒を使用して行った。特に明記しない限り、質量スペクトルはい
ずれも化学的衝撃条件(chemical impact conditions)を使用して得た。周囲温度
または室温は20〜25℃を表わしている。融点は補正されていない。
【００８３】 下記の実施例1〜4は式Iの化合物の例である。これらの実施例は、単に本発明 の態様を例示するために与えられているものであり、特許請求に記載の本発明、
ならびに本明細書に詳細に記載されている本発明がこれらの実施例によって限定
を受けることはない。
【００８４】 実施例1 2-(エンド)-アミノ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-(エキソ),6-(エキソ)-ジカルボ ン酸 A. メチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オン-6-カルボキシレート ヒダントイ ン(エンド:エキソ ヒダントイン窒素の85-15混合物) メチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オン-6-エキソ-カルボキシレート(0.557g,
3.31ミリモル, J. Org. Chem., 1995, 60, 4240-4245)と炭酸アンモニウム(1.6
g, 16.65ミリモル)を水(9ml)およびメタノール(9ml)中に混合して得た混合物に 、シアン化カリウム(0.456g, 7ミリモル)を加えた。本混合物を41.5℃に加温し 、一晩撹拌した。本混合物を水で希釈し、酢酸エチルで繰り返し抽出した。有機
相を合わせて水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して白色固体
を得た。この固体をシリカゲル(40×80mm)によりフラッシュクロマトグラフィー
処理した。溶離の進行状況は以下の通りであった: 50%酢酸エチル/ヘキサン, 1
12ml, 無し; 42ml, 未確認不純物; 322ml, 無し; 322ml, 0.299gの白色固体とし
ての表記生成物。1H-NMR(CDCl3)(エンドヒダントイン窒素を有する主要なジアス
テレオマー)
【００８５】
【化９】
【００８６】 B. 2-(エンド)-アミノ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,6-ジ(エキソ)カルボン酸 メチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オン-6-エキソ-カルボキシレートヒダント
イン(0.10g, 0.41ミリモル)を6Nの塩酸(10ml)中に混合して得た混合物を24時間 還流し、冷却し、そして周囲温度にて72時間静置した。減圧にて反応混合物を濃
縮して白色固体を得た。この固体を6N塩酸を２滴加えて水中に溶解し、Dowex 50
×8 100 イオン交換カラムに施した(溶離液のpHが4になるまで水で溶離するこ とによって調製した樹脂7ml)。pHが4.5に達するまで、カラムを水で溶離した。1
Nの水酸化アンモニウムで溶離を続けた。ニンヒドリン陽性フラクションを合わ せ、凍結乾燥して0.032gの白色固体生成物を得た。
【００８７】
【化１０】
【００８８】 実施例2 (+)-2-(エンド)-アミノ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-(エキソ), 6-(エキソ)-ジ カルボン酸塩酸塩、および(−)-2-(エンド)-アミノ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2 -(エキソ), 6-(エキソ)-ジカルボン酸塩酸塩 A. ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オン-6-カルボン酸ヒダントイン メチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オン-6-エキソ-カルボキシレートヒダント
イン(1.02g, 4.28ミリモル)を6Nの塩酸(20ml)中に溶解して得た溶液を1時間還流
した。周囲温度に冷却すると、白色固体生成物が沈殿した。この固体を採取し、
風乾して0.776gの表記生成物を得た。
【００８９】
【化１１】
【００９０】 B. ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オン-6-エキソ-カルボン酸ヒダントインの分割 ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オン-6-カルボン酸ヒダントイン(0.776g)とメタ ノール(20ml)とを混合し、(s)-(−)-α-メチルベンジルアミン(0.470ml)を加え た。本混合物を周囲温度で2時間撹拌した。この時間中に溶液が均質となり、白 色沈殿物が形成された。この沈殿物を採取し(0.50g)、メタノールから2回再結晶
した。再結晶した塩を1Nの塩酸で処理し、酢酸エチルで繰り返し抽出した。有機
相を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮してビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-
オン-6-カルボン酸ヒダントインの(−)エナンチオマーを0.120g得た。本物質は 、ラセミ物質のNMRスペクトルと同じNMRスペクトルおよび[α]D=−36.11°(c=0.
925メタノール)を有した。キラルHPLC分析(キラルセルOGカラム、 95/5ヘキサン
/エタノール、0.1%トリフルオロ酢酸溶媒を使用、流量=1ml/分、214nmでのUV検 出)によれば、化合物はエナンチオマー的に100%の純度であり、保持時間は14.50
分であることがわかった。
【００９１】 上記の塩分割からの母液を合わせ、1Nの塩酸で処理した。酢酸エチルで繰り返
し抽出することにより、(+)エナンチオマー高含量のビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2
-オン-6-カルボン酸ヒダントインを回収することができた。本物質を上記のよう
に(R)-(+)-α-メチルベンジルアミンで処理して、0.066gの(+)-ビシクロ[2.2.1]
ヘプタン-2-オン-6-カルボン酸ヒダントインを白色固体として得た〔[α]D=+32.
77°(c=0.900メタノール)〕。上記のキラルHPLCによれば、サンプルのエナンチ オマー過剰率は98.1%で、保持時間は17.56分であった。 C. (+)-2-(エンド)-アミノ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-(エキソ), 6-(エキソ) -ジカルボン酸塩酸塩 (+)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オン-6-カルボン酸ヒダントイン(0.098g, 0.
4ミリモル)と6Nの塩酸(20ml)とを混合し、48時間還流した。本混合物を減圧にて
濃縮して0.095gの表記化合物を得た〔[α]D=+20.31°(c=1.07メタノール)〕。 D. (−)-2-(エンド)-アミノ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-(エキソ), 6-(エキソ )-ジカルボン酸塩酸塩 上記と同じ加水分解手順を使用して、(−)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オン-
6-カルボン酸ヒダントインを表記化合物に転化した〔[α]D=−24.06°(c=0.575 メタノール)〕。
【００９２】 実施例3 2-(エンド)-ベンジルアミノ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-(エキソ)-6-(エキソ)- ジカルボン酸 A. ジメチル2-(エンド)-ベンジルアミノ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-(エキソ) -6-(エキソ)-ジカルボキシレート ジメチル2-(エンド)-アミノ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-(エキソ)-6-(エキソ
)-ジカルボキシレート(0.25g, 1.1ミリモル)(下記の製造例1を参照)、塩化メチ レン(10ml)、ベンズアルデヒド(0.134ml)、およびトリアセトキシホウ水素化ナ トリウム(1.2g, 5.5ミリモル)の混合物を16時間撹拌した。0.5Nの塩酸(20ml)を 加えて反応をクエンチし、30分撹拌した。相分離を起こさせ、有機層を重炭酸塩
飽和水溶液、水、およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥
し、濃縮して0.225gの無色油状物を得た。この油状物をシリカゲルによりクロマ
トグラフィー処理した(米国バージニア州シャーロットビルのBiotage社から市販
のFlash40カートリッジを使用; Flash40カートリッジはKP sil を含有)。溶離の
進行状況は以下の通りであった。10%酢酸エチル/ヘキサン, 100ml, 無し; 100ml
, 0.043gのジメチル-2-(エンド)-ベンジルアミノ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-(
エキソ)-6-(エキソ)-ジカルボキシレート(無色油状物として)。
【００９３】
【化１２】
【００９４】 B. エステル基の加水分解 ジメチル-2-(エンド)-ベンジルアミノ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-(エキソ)-
6-(エキソ)-ジカルボキシレート(0.04g, 0.126ミリモル)(上記のパラグラフ(A) において得たもの)と6Nの塩酸(5ml)との混合物を一晩80℃に加温した。6Nの塩酸
(5ml)をさらに加え、反応混合物を103℃で24時間加熱した。反応混合物を冷却し
、濃縮した。残留物のNMRによりモノ加水分解が起きていることがわかった。残 留物を水(5ml)と混合し、エタノール(5ml)とLiOH(0.15g, 6.2ミリモル)を加えた
。本混合物を65℃で16時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残留固体の殆どをエ
タノール中に溶解した。不溶の残留固体を、セライトを通しての濾過によってエ
タノール溶液から除去した。エタノール濾液を濃縮して0.242gのオフホワイト色
固体を得た。この固体を1Nの塩酸(1ml)中に溶解し、AG50w-x8イオン交換樹脂(0.
15g、pHが4.5に増大するまであらかじめ水で洗浄しておいたもの)に施した。本 混合物を週末中にわたって撹拌した。溶離液のpHが4.5になるまで水でフラッシ ングすることによって、SCXカラム(0.5g、強力なカチオン交換樹脂、米国ミシガ
ン州マスキーゴンのBurdick and Jacksonから市販、カタログ番号9094)を調製し
た。イオン交換樹脂とそれに関連した溶液をSCXカラムに施し、以下のように溶 離した: 水, 3ml, 未確認物質; 水, 30ml, 無し; 1Nの水酸化アンモニウム, 28m
l, 0.02gの本実施例の表記生成物(白色固体として)。
【００９５】
【化１３】
【００９６】 実施例4 2-(エンド)-フェニルエチルアミノ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-(エキソ)-6-(エ キソ)-ジカルボン酸 上記の実施例3に記載の手順と実質的に同じ手順に従って、しかしながらLiOH による直接加水分解(酸による部分加水分解工程を含まない)を使用して、ジメチ
ル2-(エンド)-アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-(エキソ)-6-(エキソ)-ジカル ボキシレート(0.015g, 0.066ミリモル)、塩化メチレン(2ml)、フェニルアセトア
ルデヒド(0.01ml, 0.08ミリモル)、およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム
(0.07g, 0.33ミリモル)から本実施例の表記化合物を製造した。
【００９７】
【化１４】
【００９８】 製造例1 ジメチル2-(エンド)-アミノ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-(エキソ)-6-(エキソ)- ジカルボキシレート塩酸塩 2-(エンド)-アミノ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-(エキソ)-6-(エキソ)-ジカル
ボン酸(0.010g, 0.05ミリモル)をメタノール(5ml)中に溶解し、本溶液をHClガス
で飽和した。本混合物を一晩加熱還流した。反応混合物を冷却し、濃縮して本製
造例の表記化合物を白色固体として得た。
【００９９】
【化１５】
【０１００】 製造例2 ジエチル2-(エンド)-アミノ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-(エキソ)-ジカルボキ シレート 本製造例の化合物はIの化合物を製造するのにも有用である。2-(エンド)-アミ
ノ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-(エキソ)-6-(エキソ)-ジカルボン酸(0.392g, 1.
96ミリモル)をメタノール(15ml)中に溶解し、本溶液をHClガスで飽和した。本混
合物を一晩加熱還流した。本溶液を濃縮して、残留物を重炭酸ナトリウム飽和水
溶液で処理した。この水性混合物をさらに炭酸ナトリウムで処理してpHを10にし
た。水性層を酢酸エチルで繰り返し抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濃縮して本製造例の表記化合物を淡黄色油状物として得た。
【０１０１】
【化１６】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 1/08 Ａ６１Ｐ 1/08 ４Ｈ００６ 9/04 9/04 9/08 9/08 9/10 9/10 13/00 13/00 21/02 21/02 25/00 25/00 25/04 25/04 25/06 25/06 25/08 25/08 25/14 25/14 25/16 25/16 25/18 25/18 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 25/30 25/30 27/02 27/02 Ｃ０７Ｄ 209/52 Ｃ０７Ｄ 209/52 471/08 471/08 498/08 498/08 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，Ｇ Ｈ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ， ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C065 AA09 BB09 CC01 DD01 EE02 HH08 JJ06 PP03 PP05 4C072 AA03 BB02 CC01 CC11 EE03 GG08 GG09 HH02 HH04 UU01 4C086 AA01 AA02 AA03 BA05 BC10 CB17 CB22 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA08 ZA12 ZA16 ZA18 ZA33 ZA36 ZC01 4C204 BB01 CB01 DB25 EB02 FB01 GB21 GB32 4C206 AA01 AA02 AA03 FA44 MA01 MA04 NA14 ZA08 ZA12 ZA16 ZA33 ZA36 ZC01 4H006 AA01 AB21 BJ30 BJ50 BS20 BU44 NB00

Claims (27)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式 【化１】 〔式中、 nは0〜6であり; Xは、CH2、CH2CH2、または酸素であり; Zは、CHR2またはNR2であり; R1とR2は、水素、(C1〜C6)アルキル、アリール、およびヘテロアリールから独
    立的に選ばれ、このとき前記アリールはフェニルとナフチルから選ばれ、前記ヘ
    テロアリールは、窒素、酸素、およびイオウから独立的に選ばれる1〜4個のヘテ
    ロ原子を含有する5員および6員の芳香族複素環から選ばれ、前記アリール部分と
    前記ヘテロアリール部分は、ハロ、-S(C1〜C6)アルキル、-S(O) (C1〜C6)アルキ
    ル、-S(O)2(C1〜C6)アルキル、1〜7個のフッ素原子で置換されていてもよい(C1 〜C6)アルキル、1〜7個のフッ素原子で置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキ シ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、-CO2(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)ア
    ルキルアミノ、ジ-[(C1〜C6)アルキル]アミノフェノキシ、アニリノ、およびフ ェニルチオから独立的に選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよく; 但し、前記ヘテロアリール部分はいずれも、2個以上の環酸素原子または2個以
    上の環イオウ原子を含有しない〕 で示される化合物、または前記化合物の医薬用として許容しうる塩。
  2. 【請求項２】 ZがCH2である、請求項1記載の化合物。
  3. 【請求項３】 R1が、水素、非置換フェニル、および1個または2個の置換基
    で置換されたフェニルからなる群から選ばれる、請求項1記載の化合物。
  4. 【請求項４】 nがゼロ、1または2である、請求項1記載の化合物。
  5. 【請求項５】 XがCH2である、請求項1記載の化合物。
  6. 【請求項６】 2-(エンド)-アミノ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-(エキソ)-6
    -(エキソ)-ジカルボン酸; (＋)-2-(エンド)-アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-(エキソ)-6-(エキソ)-ジ
    カルボン酸; (−)-2-(エンド)-アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-(エキソ)-6-(エキソ)-ジ
    カルボン酸; 2-(エンド)-ベンジルアミノ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-(エキソ)-6-(エキソ
    )-ジカルボン酸; および 2-(エンド)-フェニルエチルアミノ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-(エキソ)-6-(
    エキソ)-ジカルボン酸; からなる群から選ばれる請求項1記載の化合物。
  7. 【請求項７】 発作; 脳虚血; 脊髄損傷; 頭部外傷; アルツハイマー病; ハ
    ンチントン舞踏病; 筋萎縮性側索硬化症; エイズによる痴呆; 筋痙攣; 片頭痛;
    尿失禁; 精神病; 痙攣; 周産期の低酸素症; 低酸素症; 心不全; 低血糖性ニュー
    ロン損傷; 薬物依存と薬物耽溺; 眼の損傷と網膜症; 特発性パーキンソン病と薬
    物誘起性パーキンソン病; パニック障害、一般的な不安障害、外傷後ストレス症
    候群、単純な恐怖症、および対人恐怖症を含めた不安; 精神***病; 鬱病; 双極
    性障害; 強迫性障害; トゥーレット症候群; 嘔吐; 脳水腫; 慢性の痛みと急性の
    痛み; 錐体外路性終末欠陥症候群; および哺乳動物における心臓バイパス手術と
    接合の後に起こる脳欠損; から選ばれる障害または病気を治療するための医薬用
    組成物であって、このような障害または病気を治療するのに有効な量の請求項1 記載の化合物と医薬用として許容しうるキャリヤーとを含む前記医薬用組成物。
  8. 【請求項８】 哺乳動物におけるグルタミン酸塩の神経伝達を調節すること
    によって治療もしくは予防を達成できるか又は容易にすることのできる障害また
    は病気を治療するための医薬用組成物であって、このような障害または病気を治
    療するのに有効な量の請求項1記載の化合物と医薬用として許容しうるキャリヤ ーとを含む前記医薬用組成物。
  9. 【請求項９】 発作; 脳虚血; 脊髄損傷; 頭部外傷; アルツハイマー病; ハ
    ンチントン舞踏病; 筋萎縮性側索硬化症; エイズによる痴呆; 筋痙攣; 片頭痛;
    尿失禁; 精神病; 痙攣; 周産期の低酸素症; 低酸素症; 心不全; 低血糖性ニュー
    ロン損傷; アヘン剤耐性とアヘン剤禁断; 眼の損傷と網膜症; 特発性パーキンソ
    ン病と薬物誘起性パーキンソン病; パニック障害、一般的な不安障害、外傷後ス
    トレス症候群、単純な恐怖症、および対人恐怖症を含めた不安; 精神***病; 鬱
    病; 双極性障害; 強迫性障害; トゥーレット症候群; 嘔吐; 脳水腫; 慢性の痛み
    と急性の痛み; 錐体外路性終末欠陥症候群; および哺乳動物における心臓バイパ
    ス手術と接合の後に起こる脳欠損; から選ばれる障害または病気を治療するため
    の方法であって、このような病気を治療するのに有効な量の請求項1記載の化合 物を、このような治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む前記治療法。
  10. 【請求項１０】 哺乳動物におけるグルタミン酸塩の神経伝達を調節するこ
    とによって治療を達成できるか又は容易にすることのできる障害または病気を治
    療するための方法であって、このような障害または病気を治療するのに有効な量
    の請求項1記載の化合物を、このような治療を必要とする哺乳動物に投与するこ とを含む前記治療法。
  11. 【請求項１１】 発作; 脳虚血; 脊髄損傷; 頭部外傷; アルツハイマー病;
    ハンチントン舞踏病; 筋萎縮性側索硬化症; エイズによる痴呆; 筋痙攣; 片頭痛
    ; 尿失禁; 精神病; 痙攣; 周産期の低酸素症; 心不全; 低血糖性ニューロン損傷
    ; アヘン剤耐性とアヘン剤禁断; 眼の損傷と網膜症; 特発性パーキンソン病と薬
    物誘起性パーキンソン病; パニック障害、一般的な不安障害、外傷後ストレス症
    候群、単純な恐怖症、および対人恐怖症を含めた不安; 精神***病; 鬱病; 双極
    性障害; 強迫性障害; トゥーレット症候群; 嘔吐; 脳水腫; 慢性の痛みと急性の
    痛み; 錐体外路性終末欠陥症候群; および哺乳動物における心臓バイパス手術と
    接合の後に起こる脳欠損; から選ばれる障害または病気を治療するための医薬用
    組成物であって、グルタミン酸塩の代謝共役型神経伝達を調節するのに効果的な
    量の請求項1記載の化合物と医薬用として許容しうるキャリヤーとを含む前記医 薬用組成物。
  12. 【請求項１２】 哺乳動物におけるグルタミン酸塩の神経伝達を調節するこ
    とによって治療もしくは予防を達成できるか又は容易にすることのできる障害ま
    たは病気を治療するための医薬用組成物であって、グルタミン酸塩の代謝共役型
    神経伝達を調節するのに効果的な量の請求項1記載の化合物と医薬用として許容 しうるキャリヤーとを含む前記医薬用組成物。
  13. 【請求項１３】 発作; 脳虚血; 脊髄損傷; 頭部外傷; アルツハイマー病;
    ハンチントン舞踏病; 筋萎縮性側索硬化症; エイズによる痴呆; 筋痙攣; 片頭痛
    ; 尿失禁; 精神病; 痙攣; 周産期の低酸素症; 心不全; 低血糖性ニューロン損傷
    ; アヘン剤耐性とアヘン剤禁断; 眼の損傷と網膜症; 特発性パーキンソン病と薬
    物誘起性パーキンソン病; パニック障害、一般的な不安障害、外傷後ストレス症
    候群、単純な恐怖症、および対人恐怖症を含めた不安; 精神***病; 鬱病; 双極
    性障害; 強迫性障害; トゥーレット症候群; 嘔吐; 脳水腫; 慢性の痛みと急性の
    痛み; 錐体外路性終末欠陥症候群; および哺乳動物における心臓バイパス手術と
    接合の後に起こる脳欠損; から選ばれる障害または病気を治療するための方法で
    あって、グルタミン酸塩の代謝共役型神経伝達を調節するのに効果的な量の請求
    項1記載の化合物を、このような治療を必要とする哺乳動物に投与することを含 む前記治療法。
  14. 【請求項１４】 哺乳動物におけるグルタミン酸塩の神経伝達を減少または
    抑制することによって治療または予防を達成できるか又は容易にすることのでき
    る障害または病気を治療するための方法であって、グルタミン酸塩の代謝共役型
    神経伝達を調節するのに効果的な量の請求項1記載の化合物を、このような治療 を必要とする哺乳動物に投与することを含む前記治療法。
  15. 【請求項１５】 (a) 式(I)の化合物または前記化合物の医薬用として許容
    しうる塩; (b) セロトニン再摂取阻害剤もしくはセロトニン-1A(5HT1A)受容体リガンド 、またはこのような阻害剤もしくはリガンドの医薬用として許容しうる塩; およ
    び (c) 医薬用として許容しうるキャリヤー; を含む、哺乳動物におけるグルタミン酸塩の神経伝達を調節することによって治
    療を達成できるか又は容易にすることのできる障害または病気を治療するための
    医薬用組成物であって、このときこのような組成物中に含まれる式Iの化合物と セロトニン再摂取阻害剤もしくは5HT1A受容体リガンドの量は、これら２種の活 性成分の組合わせ物がこのような障害または病気を治療するのに有効となるよう
    な量である、前記医薬用組成物。
  16. 【請求項１６】 (b)が、セトラリン、フルオキセチン、フルボキサミン、 パロキセチン、シタロプラム、フェンフルラミン、およびフェモキセチンから選
    ばれるセロトニン再摂取阻害剤である、請求項15記載の医薬用組成物。
  17. 【請求項１７】 哺乳動物におけるグルタミン酸塩の神経伝達を調節するこ
    とによって治療を達成できるか又は容易にすることのできる障害または病気を治
    療するための方法であって、 (a) 式(I)の化合物または前記化合物の医薬用として許容しうる塩; および (b) セロトニン再摂取阻害剤もしくはセロトニン-1A(5HT1A)受容体リガンド 、またはこのような阻害剤もしくはリガンドの医薬用として許容しうる塩; をこのような治療を必要とする哺乳動物に投与することを含み、このときこのよ
    うな方法において使用される式Iの化合物とセロトニン再摂取阻害剤もしくは5HT 1A 受容体リガンドの量は、これら２種の活性成分の組合わせ物がこのような障害
    または病気を治療するのに有効となるような量である、前記治療法。
  18. 【請求項１８】 (b)が、セトラリン、フルオキセチン、フルボキサミン、 パロキセチン、シタロプラム、フェンフルラミン、およびフェモキセチンから選
    ばれるセロトニン再摂取阻害剤である、請求項17記載の治療法。
  19. 【請求項１９】 (a) 請求項1記載の化合物または前記化合物の医薬用とし
    て許容しうる塩; (b) セロトニン再摂取阻害剤もしくは5HT1A受容体リガンド、またはこのよう
    な阻害剤もしくはリガンドの医薬用として許容しうる塩; および (c) 医薬用として許容しうるキャリヤー; を含む、発作; 脳虚血; 脊髄損傷; 頭部外傷; アルツハイマー病; ハンチントン
    舞踏病; 筋萎縮性側索硬化症; エイズによる痴呆; 筋痙攣; 片頭痛; 尿失禁; 精
    神病; 痙攣; 周産期の低酸素症; 低酸素症; 心不全; 低血糖性ニューロン損傷;
    薬物依存と薬物耽溺; 眼の損傷と網膜症; 特発性パーキンソン病と薬物誘起性パ
    ーキンソン病; パニック障害、一般的な不安障害、外傷後ストレス症候群、単純
    な恐怖症、および対人恐怖症を含めた不安; 精神***病; 鬱病; 双極性障害; 強
    迫性障害; トゥーレット症候群; 嘔吐; 脳水腫; 慢性の痛みと急性の痛み; 錐体
    外路性終末欠陥症候群; および哺乳動物における心臓バイパス手術と接合の後に
    起こる脳欠損; から選ばれる病気を治療するための医薬用組成物であって、この
    ときこのような組成物中に含まれている請求項1記載の化合物および5HT1A受容体
    リガンドもしくはセロトニン再摂取阻害剤は、これら２種の活性成分の組合わせ
    物がこのような病気を治療するのに有効となるような量にて存在する、前記医薬
    用組成物。
  20. 【請求項２０】 (b)が、セトラリン、フルオキセチン、フルボキサミン、 パロキセチン、シタロプラム、フェンフルラミン、およびフェモキセチンから選
    ばれるセロトニン再摂取阻害剤である、請求項19記載の医薬用組成物。
  21. 【請求項２１】 発作; 脳虚血; 脊髄損傷; 頭部外傷; アルツハイマー病;
    ハンチントン舞踏病; 筋萎縮性側索硬化症; エイズによる痴呆; 筋痙攣; 片頭痛
    ; 尿失禁; 精神病; 痙攣; 周産期の低酸素症; 低酸素症; 心不全; 低血糖性ニュ
    ーロン損傷; アヘン剤耐性とアヘン剤禁断; 眼の損傷と網膜症; 特発性パーキン
    ソン病と薬物誘起性パーキンソン病; パニック障害、一般的な不安障害、外傷後
    ストレス症候群、単純な恐怖症、および対人恐怖症を含めた不安; 精神***病;
    鬱病; 双極性障害; 強迫性障害; トゥーレット症候群; 嘔吐; 脳水腫; 慢性の痛
    みと急性の痛み; 錐体外路性終末欠陥症候群; および哺乳動物における心臓バイ
    パス手術と接合の後に起こる脳欠損; から選ばれる病気を治療するための方法で
    あって、このような治療を必要とする哺乳動物に (a) 請求項1記載の化合物または前記化合物の医薬用として許容しうる塩; お
    よび (b) セロトニン再摂取阻害剤もしくは5HT1A受容体リガンド、またはこのよう
    な阻害剤もしくはリガンドの医薬用として許容しうる塩; を投与することを含み、このときこのような方法において使用される請求項1記 載の化合物および5HT1A受容体リガンドもしくはセロトニン再摂取阻害剤の量は 、これら２種の活性成分の組合わせ物がこのような病気を治療するのに有効とな
    るような量である、前記治療法。
  22. 【請求項２２】 (b)が、セトラリン、フルオキセチン、フルボキサミン、 パロキセチン、シタロプラム、フェンフルラミン、およびフェモキセチンから選
    ばれるセロトニン再摂取阻害剤である、請求項21記載の治療法。
  23. 【請求項２３】 (a) グルタミン酸塩の神経伝達を調節する化合物または 前記化合物の医薬用として許容しうる塩; (b) セロトニン再摂取阻害剤もしくはセロトニン-1A(5HT1A)受容体リガンド 、またはこのような阻害剤もしくはリガンドの医薬用として許容しうる塩; およ
    び (c) 医薬用として許容しうるキャリヤー; を含む、哺乳動物におけるグルタミン酸塩の神経伝達を調節することによって治
    療を達成できるか又は容易にすることのできる障害または病気を治療するための
    医薬用組成物であって、このときこのような組成物中に含まれているグルタミン
    酸塩の神経伝達を調節する化合物およびセロトニン再摂取阻害剤もしくは5HT1A 受容体リガンドの量は、これら２種の活性成分の組合わせ物がこのような障害ま
    たは病気を治療するのに有効となるような量である、前記医薬用組成物。
  24. 【請求項２４】 (b)が、セトラリン、フルオキセチン、フルボキサミン、 パロキセチン、シタロプラム、フェンフルラミン、およびフェモキセチンから選
    ばれるセロトニン再摂取阻害剤である、請求項23記載の医薬用組成物。
  25. 【請求項２５】 哺乳動物におけるグルタミン酸塩の神経伝達を調節するこ
    とによって治療を達成できるか又は容易にすることのできる障害または病気を治
    療するための方法であって、 (a) グルタミン酸塩の神経伝達を調節する化合物または前記化合物の医薬用 として許容しうる塩; および (b) セロトニン再摂取阻害剤もしくはセロトニン-1A(5HT1A)受容体リガンド 、またはこのような阻害剤もしくはリガンドの医薬用として許容しうる塩; をこのような治療を必要とする哺乳動物に投与することを含み、このときこのよ
    うな方法において使用されるグルタミン酸塩の神経伝達を調節する化合物および
    セロトニン再摂取阻害剤もしくは5HT1A受容体リガンドの量は、これら２種の活 性成分の組合わせ物がこのような障害または病気を治療するのに有効となるよう
    な量である、前記治療法。
  26. 【請求項２６】 (b)が、セトラリン、フルオキセチン、フルボキサミン、 パロキセチン、シタロプラム、フェンフルラミン、およびフェモキセチンから選
    ばれるセロトニン再摂取阻害剤である、請求項25記載の治療法。
  27. 【請求項２７】 式 【化２】 〔式中、 nは0〜6であり; Xは、CH2、CH2CH2、または酸素であり; Zは、CHR2またはNR2であり; R1とR2は、水素、(C1〜C6)アルキル、アリール、およびヘテロアリールから独
    立的に選ばれ、このとき前記アリールはフェニルとナフチルから選ばれ、前記ヘ
    テロアリールは、窒素、酸素、およびイオウから独立的に選ばれる1〜4個のヘテ
    ロ原子を含有する5員および6員の芳香族複素環から選ばれ、前記アリール部分と
    前記ヘテロアリール部分は、ハロ、-S(C1〜C6)アルキル、-S(O) (C1〜C6)アルキ
    ル、-S(O)2(C1〜C6)アルキル、1〜7個のフッ素原子で置換されていてもよい(C1 〜C6)アルキル、1〜7個のフッ素原子で置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキ シ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、-CO2(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)ア
    ルキルアミノ、ジ-[(C1〜C6)アルキル]アミノ、フェノキシ、アニリノ、および フェニルチオから独立的に選ばれる1つ以上の置換基で置換されていてもよく; R7は、水素、(C1〜C6)アルキル、またはベンジルであり; 但し、前記ヘテロアリール部分はいずれも、2個以上の環酸素原子または2個以
    上の環イオウ原子を含有しない〕で示される化合物。
JP2000536687A 1998-03-17 1999-03-04 ビシクロ［２．２．１］ヘプタンおよび関連化合物 Expired - Fee Related JP3665567B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7834698P 1998-03-17 1998-03-17
US60/078,346 1998-03-17
PCT/IB1999/000376 WO1999047490A1 (en) 1998-03-17 1999-03-04 Bicyclo[2.2.1]heptanes and related compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2002506847A true JP2002506847A (ja) 2002-03-05
JP3665567B2 JP3665567B2 (ja) 2005-06-29

Family

ID=22143450

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000536687A Expired - Fee Related JP3665567B2 (ja) 1998-03-17 1999-03-04 ビシクロ［２．２．１］ヘプタンおよび関連化合物

Country Status (40)

Country Link
US (1) US6136861A (ja)
EP (1) EP1064256B1 (ja)
JP (1) JP3665567B2 (ja)
KR (1) KR100372981B1 (ja)
CN (1) CN1231461C (ja)
AP (1) AP1116A (ja)
AR (1) AR017236A1 (ja)
AT (1) ATE272608T1 (ja)
AU (1) AU753422B2 (ja)
BG (1) BG104837A (ja)
BR (1) BR9908850A (ja)
CA (1) CA2321639C (ja)
CO (1) CO5090835A1 (ja)
CZ (1) CZ20003355A3 (ja)
DE (1) DE69919142T2 (ja)
DZ (1) DZ2745A1 (ja)
EA (1) EA003946B1 (ja)
ES (1) ES2224604T3 (ja)
GT (1) GT199900040A (ja)
HR (1) HRP20000611A2 (ja)
HU (1) HUP0101031A3 (ja)
ID (1) ID25651A (ja)
IL (1) IL138342A0 (ja)
IS (1) IS5592A (ja)
MA (1) MA26614A1 (ja)
MY (1) MY121047A (ja)
NO (1) NO20004626L (ja)
NZ (1) NZ506227A (ja)
OA (1) OA11488A (ja)
PE (1) PE20000339A1 (ja)
PL (1) PL343278A1 (ja)
PT (1) PT1064256E (ja)
SK (1) SK13532000A3 (ja)
TN (1) TNSN99039A1 (ja)
TR (1) TR200002671T2 (ja)
TW (1) TW509667B (ja)
UA (1) UA53781C2 (ja)
WO (1) WO1999047490A1 (ja)
YU (1) YU53700A (ja)
ZA (1) ZA992094B (ja)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6555564B1 (en) * 1999-03-04 2003-04-29 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Neuropharmacological treatments of sleep-related breathing disorders
US6313159B1 (en) 1999-08-20 2001-11-06 Guilford Pharmaceuticals Inc. Metabotropic glutamate receptor ligand derivatives as naaladase inhibitors
UA73981C2 (en) * 2000-03-10 2005-10-17 Merck Patent Gmbh (r)-(-)-2-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chromane for treatment of extrapyramidal movement disorders (variants), pharmaceutical composition and kit
AU2002245692A1 (en) * 2001-03-15 2002-10-03 David Pharmaceuticals Methods for restoring cognitive function following systemic stress
US6689904B2 (en) 2001-06-29 2004-02-10 Wyeth Bridged tricyclic analogs of 2-(carboxycyclopropyl)glycine
US6689905B2 (en) 2001-06-29 2004-02-10 Wyeth Stereoisomers of 3-aminotricyclo[2.2.1.0(2.6)]heptane-1,3-dicarboxylic acid
US6750364B2 (en) 2001-06-29 2004-06-15 Wyeth Bridged tricyclic analogs of 2-(carboxycyclopropyl)glycine as inhibitors of glutamate transport
US6562816B2 (en) 2001-08-24 2003-05-13 Pharmacia & Upjohn Company Substituted-heteroaryl-7-aza[2.2.1]bicycloheptanes for the treatment of disease
US7232798B2 (en) * 2001-11-13 2007-06-19 Tran Loi H Neuroprotection and neuroegenisis by administering cyclic prolyl glycine
FR2872045B1 (fr) * 2004-06-28 2006-09-29 Centre Nat Rech Scient Cnrse Medicaments pour le traitement specifique de symptomes de la maladie de parkinson
AR059898A1 (es) * 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
TW200845978A (en) * 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
AU2008299921B2 (en) 2007-09-13 2012-03-01 Concert Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of deuterated catechols and benzo[d][1,3] dioxoles and derivatives thereof
KR20100065191A (ko) 2007-09-14 2010-06-15 오르토-맥닐-얀센 파마슈티칼스 인코포레이티드 １,３-이치환된 ４-(아릴-ｘ-페닐)-１ｈ-피리딘-２-온
TW200927731A (en) * 2007-09-14 2009-07-01 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1,3-disubstituted-4-phenyl-1H-pyridin-2-ones
CN101801951B (zh) 2007-09-14 2013-11-13 杨森制药有限公司 1’,3’-二取代的-4-苯基-3,4,5,6-四氢-2h,1’h-[1,4’]二吡啶-2’-酮
ES2637794T3 (es) * 2007-11-14 2017-10-17 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de imidazo[1,2-A]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores MGLUR2
RU2510396C2 (ru) 2008-09-02 2014-03-27 Янссен Фармасьютикалз, Инк. 3-азабицикло[3.1.0]гексильные производные в качестве модуляторов метаботропных глутаматных рецепторов
BRPI0920354A2 (pt) 2008-10-16 2017-06-27 Addex Pharmaceuticals Sa derivados de indol e benzomorfolina como moduladores de receptores de glutamato metabotrópicos
AU2009319387B2 (en) 2008-11-28 2012-05-10 Addex Pharma S.A. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
JP5707390B2 (ja) 2009-05-12 2015-04-30 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体の正のアロステリック調節因子としてのその使用
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
RS53075B (en) 2009-05-12 2014-04-30 Janssen Pharmaceuticals Inc. 1,2,4-TRIAZOLO [4,3-A] PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE IN THE TREATMENT OR PREVENTION OF NEUROLOGICAL AND PSYCHIATRIC DISORDERS
EP2643320B1 (en) 2010-11-08 2015-03-04 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
EP2649069B1 (en) 2010-11-08 2015-08-26 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
EP2661435B1 (en) 2010-11-08 2015-08-19 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
WO2012068041A1 (en) 2010-11-18 2012-05-24 Eli Lilly And Company 4-SUBSTITUTED-3-BENZYLOXY-BICYCLO[3.1.0]HEXANE COMPOUNDS AS mGluR 2/3 ANTAGONISTS
AR083845A1 (es) * 2010-11-18 2013-03-27 Lilly Co Eli COMPUESTOS 3-FENILSULFANILMETIL-BICICLO[3.1.0]HEXANO 4-SUSTITUIDOS COMO ANTAGONISTAS DE mGluR2/3
US9447026B2 (en) 2013-03-14 2016-09-20 Kalyra Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic analgesic compounds
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
US10189780B2 (en) 2013-12-12 2019-01-29 Zeno Royalties & Milestones, LLC Bicyclic alkyl compounds and synthesis
ES2860298T3 (es) 2014-01-21 2021-10-04 Janssen Pharmaceutica Nv Combinaciones que comprenden moduladores alostéricos positivos del receptor glutamatérgico metabotrópico de subtipo 2 y su uso
DK3431106T3 (da) 2014-01-21 2021-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinationer omfattende positive allosteriske modulatorer eller orthosteriske agonister af metabotrop glutamaterg subtype 2-receptor og anvendelse af disse
CN106232567B (zh) 2014-03-07 2021-11-02 里科瑞尔姆Ip控股有限责任公司 螺桨烷衍生物及合成
EP3193855B1 (en) 2014-09-17 2021-05-19 Recurium IP Holdings, LLC Bicyclic compounds
WO2017160926A1 (en) * 2016-03-16 2017-09-21 Kalyra Pharmaceuticals, Inc. Analgesic compounds
CA3063729A1 (en) 2017-05-15 2018-11-22 Recurium Ip Holdings, Llc Analgesic compounds
US11090303B2 (en) 2018-05-15 2021-08-17 Lloyd Hung Loi Tran Therapeutic agent composition and method of use, for treatment of mild congnitive impairment, depression, and psychological disorders
KR102157141B1 (ko) 2018-11-27 2020-09-17 주식회사 파미니티 으아리 추출물을 유효 성분으로 포함하는 인지 기능 개선용 조성물
KR102172916B1 (ko) 2018-12-07 2020-11-02 주식회사 파미니티 실크 펩타이드 및 천연 추출물을 포함하는 인지 기능 개선용 조성물
US11198908B2 (en) 2019-06-17 2021-12-14 Biorchestra Co., Ltd. Method for diagnosis of Alzheimer's disease using microRNA
US10844380B1 (en) 2019-06-17 2020-11-24 Biorchestra Co., Ltd. Uses for prevention or treatment of brain diseases using microrna

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995033455A1 (en) * 1994-06-03 1995-12-14 Elmaleh David R Meta substituted arylalkylamines and therapeutic and diagnostic uses thereof
PL182285B1 (pl) * 1994-08-12 2001-12-31 Lilly Co Eli Syntetyczne aminokwasy oraz ich estry i srodki farmaceutyczne je zawierajace PL PL PL PL PL PL PL
GB9605429D0 (en) * 1995-11-16 1996-05-15 Lilly Co Eli Excitatory amino acid receptor antagonists
EA000894B1 (ru) * 1995-11-16 2000-06-26 Эли Лилли Энд Компани Замещенные бициклогексанкарбоновые кислоты и их производные в качестве антагонистов рецептора возбуждающих аминокислот, способ их получения и применение

Also Published As

Publication number Publication date
SK13532000A3 (sk) 2002-07-02
IL138342A0 (en) 2001-10-31
UA53781C2 (uk) 2003-02-17
PT1064256E (pt) 2004-10-29
TW509667B (en) 2002-11-11
PE20000339A1 (es) 2000-05-13
PL343278A1 (en) 2001-08-13
DE69919142T2 (de) 2005-01-20
JP3665567B2 (ja) 2005-06-29
YU53700A (sh) 2002-11-15
NZ506227A (en) 2003-06-30
HUP0101031A3 (en) 2003-05-28
BG104837A (bg) 2001-07-31
GT199900040A (es) 2000-09-06
ID25651A (id) 2000-10-19
CZ20003355A3 (cs) 2002-05-15
WO1999047490A1 (en) 1999-09-23
CO5090835A1 (es) 2001-10-30
KR20010041951A (ko) 2001-05-25
MA26614A1 (fr) 2004-12-20
AU2540999A (en) 1999-10-11
CA2321639C (en) 2005-08-02
EA003946B1 (ru) 2003-10-30
NO20004626L (no) 2000-11-13
NO20004626D0 (no) 2000-09-15
IS5592A (is) 2000-08-18
ZA992094B (en) 2000-11-28
KR100372981B1 (ko) 2003-02-25
TNSN99039A1 (fr) 2005-11-10
BR9908850A (pt) 2000-11-21
CN1293655A (zh) 2001-05-02
EA200000842A1 (ru) 2001-04-23
ES2224604T3 (es) 2005-03-01
AR017236A1 (es) 2001-08-22
CA2321639A1 (en) 1999-09-23
AU753422B2 (en) 2002-10-17
HUP0101031A2 (hu) 2001-08-28
AP1116A (en) 2002-10-21
DE69919142D1 (de) 2004-09-09
DZ2745A1 (fr) 2003-09-08
EP1064256A1 (en) 2001-01-03
OA11488A (en) 2004-05-07
MY121047A (en) 2005-12-30
CN1231461C (zh) 2005-12-14
TR200002671T2 (tr) 2000-12-21
HRP20000611A2 (en) 2001-04-30
ATE272608T1 (de) 2004-08-15
AP9901482A0 (en) 1999-03-31
EP1064256B1 (en) 2004-08-04
US6136861A (en) 2000-10-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3665567B2 (ja) ビシクロ［２．２．１］ヘプタンおよび関連化合物
US20080081833A1 (en) Novel Pyrazole Derivatives And Their Use As Modulators Of Nicotinic Acetylcholine Receptors
HUT65831A (en) Process for producing substituted 3-amino-quinuclidine derivatives and pharmaceutically acceptable salts
WO1998038173A1 (en) Atropisomers of 3-aryl-4(3h)-quinazolinones and their use as ampa-receptor antagonists
US6124361A (en) Bicyclo[3.1.0]hexanes and related compounds
US5639751A (en) N-acyl-2,3-benzodiazepine derivatives for treating acute and chronic neurodegenerative disorders
US20070179172A1 (en) Positive modulators of nicotinic acetylcholine receptors
EP1296940B1 (en) Amidine derivatives as selective antagonists of nmda receptors
JPH11509847A (ja) ヘテロ環式化合物、それらの調製及び使用
US5521174A (en) N-acyl-2,3-benzodiazepine derivatives and a method of treating spasms of the skeletal musculature therewith
AU5775998A (en) Atropisomers of 3-heteroaryl-4(3h)-quinazolinones for the treatment of neurodegenerative and cns-trauma related conditions
KR20200035077A (ko) 통증 및 통증 관련 상태 치료를 위한 새로운 프로판아민 유도체
US8637551B2 (en) 2-(1,2-benzisoxazol-3-yl)benzylamine derivatives
JP3727791B2 (ja) 二環式［３．１．０］ヘキサン及び関連化合物
EP1396273A1 (en) Bicyclo(2.2.1.)heptanes and related compounds
MXPA00009062A (en) Bicyclo[2.2.1]heptanes and related compounds
MXPA99000392A (en) Bicycle [3.1.0] hexants and related compounds
US20030119871A1 (en) Amidine derivatives as selective antagonists of ndma receptors

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20041102

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20050201

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20050208

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20050215

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20050304

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20050401

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees