JP2002504091A - コルチコステロイドに対する応答性を調整するための方法及び組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 患者におけるコルチコステロイドに対する応答性を調整する方法を提供する。本発明の方法においては、患者におけるインターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）の産生を調節する標的に拮抗する薬剤が、コルチコステロイドど組み合わせて、患者のコルチコステロイドに対する応答性がコルチコステロイドを単独で患者に投与したときと比べて調整されるように、患者に投与される。一具体例では、薬剤はＩＬ−１８拮抗薬である。別の具体例では、薬剤はインターロイキン−１２（ＩＬ−１２）拮抗薬である。更に別の具体例では、薬剤はＮＫ細胞拮抗薬である。好ましい具体例では、薬剤はカスパーゼファミリープロテアーゼの阻害剤、好ましくはＩＣＥ阻害剤である。別の好ましい具体例では、薬剤は抗−ＩＬ−１２モノクロナール抗体である。更に別の好ましい具体例では、薬剤は抗−アシアロ−ＧＭ１抗体又はＮＫ１．１抗体である。その他の好ましい薬剤はホスホジエステルＩＶ阻害剤及びβ−２作働薬を包含する。本発明の方法は、各種の炎症性及び免疫学的な疾病及び障害の治療に使用することができる。患者におけるＩＦＮ−γの産生を調節する標的に拮抗する薬剤と、コルチコステロイドと製薬上許容できるキャリアーをすくむ製薬組成物も提供する。好ましい組成物はＩＣＥ阻害剤と、コルチコステロイドと製薬上許容できるキャリアーを含む。

Description

【発明の詳細な説明】 コルチコステロイドに対する応答性を調整するための方法及び組成物発明の背景 種々の免疫性及び炎症性の障害のための標準的な療法には、免疫的及び炎症的 な応答を抑制する能力を有するコルチコステロイドを投与することが含まれる。 コルチコステロイドは、喘息、自己免疫障害（例えば、慢性関節リューマチ、全 身紅斑性狼瘡）及び移植の拒絶反応のような障害の治療に使用される（コルチコ ステロイドのレビューのためには、例えば、Ａ．Ｐ．ツルハン他の（１９８９） Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ，６２：３７５−３９１；Ｊ．Ｄ．バクス ターの（１９９２）Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｐａｃｔｉｃｅ，２７：１１１−１３４ ；Ｒ．Ｐ．キンバリーの（１９９２）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ ．，４：３２５−３３１；Ｍ．Ｈ．ワイズマンの（１９９５）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉ ｎ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．，７：１８３−１９０を参照されたい）。また、コル チコステロイドは、種々の皮膚科の障害、例えば、接触皮膚炎、尋常性乾癬、扁 平苔癬、ケロイド及び色素性奪麻疹の治療に典型的に使用される（レビューのた めには、例えば、Ｗ．ステリーの（１９９２）Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｒ ｅｓ．，２８４（Ｓｕｐｐｌ．）：Ｓ２７−Ｓ２９を参照されたい）。 治療学的に有益であるが、コルチコステロイドの使用は、軽度から生命に驚異 となり得る程度までの多くの副作用と結び付いている。長期の及び（又は）高薬 用量のステロイドの使用法と結び付く合併症には、筋骨格への効果（例えば、骨 粗鬆症、ミオパシー、骨の無菌壊死）、眼への効果（例えば、後方皮膜下白内障 ）、胃腸への効果（例えば、潰瘍、膵臓炎、吐き気、嘔吐）、心臓血管への効果 （例えば、高血圧、アテローム性動脈硬化）、中枢神経系への効果（例えば、大 脳の偽腫瘍、精神医学的反応）、皮膚科的な効果（例えば、多毛症、皮下脂肪の 再分布、損傷の治癒、皮膚の治癒、皮膚の薄化）及び視床下部−下垂体−副腎の 軸の抑制が含まれる（例えば、Ａ．Ｐ．ツルハン他の（１９８９）Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ，６２：３７５−３９１を参照されたい）。コルチコス テロイドの使用法の副作用の多くは、薬用量に依存するものと思われる（Ｒ．Ｐ ．キンバリーの（１９９２）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．，４： ３２５−３３１）。従って、低い有効薬用量のコルチコステロイドの使用を可能 にさせる（“ステロイド倹約効果”という）方法及び組成物は望まない副作用を 回避するためには非常に望ましいであろう。 コルチコステロイドの有用性を制限する別の問題は、ステロイド耐性の現象で ある。ある種の炎症性又は免疫性の疾病は、ステロイド治療に抵抗性を示す。例 えば、ヒトの敗血症性ショックを治療するためにコルチコステロイド療法を使用 する試みは期待はずれの結果を受け、しかしてコルチコステロイドは重度の敗血 症又は敗血症性ショックにおける補助療法として一般的に推奨されない（例えば 、Ｃ．プッターマンの（１９８９）Ｉｓｒａｅｌ Ｊ．Ｍｅｄ．Ｓｃｉ．，２５ ：３３２−３３８；Ｒ．Ｃ．ボーン及びＲ．Ｃ．ブラウンの、Ｊ．Ｋ．ビンセン ト編“集中治療及び緊急薬品の最新情報１０”ハイデルベルグ：スプリンガー・ ヘルラーク、ｐ．１２１を参照されたい）。コルチコステロイド治療にしばしば 抵抗性を示すその他の障害には、腸の炎症性疾病（例えば、Ｔ．ヒビ他の（１９ ９５）Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．，３０：１２１−１２３）及び移植片 対宿主病（Ｊ．Ｈ．アンチン他の（１９９４）Ｂ１ｏｏｄ，８４：１３４２−１ ３４８；Ｅ．ラカドット他の（１９９５）Ｂｏｎｅ Ｍａｒｒｏｗ Ｔｒａｎｓ ｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，１５：６６９−６７７を参照されたい）がある。従っ て、炎症性及び免疫学的障害におけるコルチコステロイド耐性を克服し又は逆転 させるのに使用できる方法及び組成物は依然として必要とされる。 コルチコステロイド療法のさらに別の欠点は、コルチコステロイドの投与を中 断したときに“ステロイドはね返り効果”の出現である。ステロイドはね返り効 果は、ステロイド療法を中止すると治療している炎症状態を悪化させることによ り特徴づけられる。従って、ステロイドはね返り効果を改善するために使用でき る方法及び組成物が依然として必要とされる。発明の概要 本発明は、患者におけるコルチコステロイドに対する応答性を調整するための 方法及び組成物を提供する。例えば、本発明の方法及び組成物は、患者における ステロイド耐性を逆転させ、これにより患者をコルチコステロイドで治療させる のに使用することができる。また、本発明の方法及び組成物は、患者におけるス テロイド感度を増大させ、これにより低い薬用量でコルチコステロイド治療の治 療効果を達成させる（例えば、高い薬用量のコルチコステロイドの有害な副作用 を回避させ又は低い薬用量でステロイド依存性疾病の治療を可能にさせる）のに 使用することができる。さらに、本発明の方法及び組成物は、コルチコステロイ ド治療を受けている患者がコルチコステロイドを断ち切るときにステロイドはね 返り効果を改善させるのに使用することができる。 本発明の調整方法においては、患者におけるＩＦＮ−γの産生を調節する標的 に拮抗する薬剤がコルチコステロイドと組合わせて、患者のコルチコステロイド に対する応答性がコルチコステロイドを単独で患者に投与したときと比べて調整 されるように、患者に投与される。拮抗される標的は、例えば、ＩＦＮ−γの産 生を調節するサイトカイン又は酵素或いはＩＦＮ−γの産生を調節する細胞であ ることができる。薬剤は、患者におけるＩＦＮ−γの産生を阻害させるのに十分 な薬用量で及び経路で投与される。種々の具体例では、薬剤とコルチコステロイ ドが同時に投与され、また薬剤が最初に、次いでコルチコステロイドが投与され 、或いはコルチコステロイドが最初に、次いで薬剤が投与される。この方法は、 コルチコステロイド治療の予防的及び治療的管理法に応用することができる。 一具体例では、この方法は、ＩＬ−１８拮抗薬である薬剤を投与することを含 む。ＩＬ−１８拮抗薬は、患者におけるＩＬ−１８活性を阻害させるのに十分な 薬用量及び経路で投与される。ＩＬ−１８拮抗薬は、例えば、ＩＬ−１８合成、 ＩＬ−１８サイトカイン活性又はＩＬ−１８とＩＬ−１８受容体との相互作用の レベルで作用することができる。好ましい具体例では、ＩＬ−１８拮抗薬は、カ スパーゼファミリーのプロテアーゼの阻害剤、好ましくはインターロイキン−１ β転化酵素（ＩＣＥ）阻害剤である。別の具体例では、ＩＬ−１８拮抗薬は、１ Ｌ−１８又はＩＬ−１８受容体に結合する抗体、抗体フラグメント又は工夫され た結合性蛋白質である。 さらに別の具体例では、本発明の方法は、インターロイキン−１２（ＩＬ−１ ２）拮抗薬である薬剤を投与することを含む。ＩＬ−１２拮抗薬は、患者におけ るＩＬ−１２活性を阻害させるのに十分な薬用量で及び経路で投与される。ＩＬ −１２拮抗薬は、例えば、ＩＬ−１２合成、ＩＬ−１２サイトカイン活性又はＩ Ｌ−１２とＩＬ−１２受容体との相互作用のレベルで作用することができる。好 ましい具体例では、ＩＬ−１２拮抗薬は、ＩＬ−１２又はＩＬ−１２受容体に結 合する抗体、抗体フラグメント又は工夫された結合蛋白質である。別の好ましい 具体例では、ＩＬ−１２拮抗薬は、ＩＬ−１２を産生する細胞においてサイクリ ックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）の産生を刺激する薬剤である。ｃＡＭＰを刺激するのに 使用できる薬剤の例は、ホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤及びβ−２作働薬を包 含する。さらに別の具体例では、ＩＬ−１２拮抗薬はＳＴＡＴ４阻害剤である。 さらに別の具体例では、本発明の方法は、患者からＮＫ細胞及びＮＫ様細胞を 減少させ又は除去させる薬剤（以下、“ＮＫ細胞拮抗薬”という）を投与するこ とを含む。ＮＫ細胞拮抗薬は、患者におけるＩＦＮ−γの産生を阻害させるのに 十分な薬用量で及び経路で投与される。好ましいＮＫ細胞拮抗薬は、ＮＫ／ＮＫ 様細胞をインビボで減少させるこれらの細胞に特異的な抗体である。ＮＫ細胞拮 抗薬として使用するのに好ましい抗体の例は、抗−アシアロ−ＧＭ１抗体及びＮ Ｋ１．１抗体である。 本発明の他の観点は、カスパーゼファミリーのプロテアーゼ、好ましくはＩＣ Ｅの阻害剤をコルチコステロイドと共に、患者のコルチコステロイドに対する応 答性がコルチコステロイドを単独で患者に投与したときと比べて調整されるよう に、患者に投与することからなる、患者におけるコルチコステロイドに対する応 答性を調整するための方法に関する。 本発明のさらに他の観点は、ＩＬ−１２拮抗薬をコルチコステロイドと共に、 患者のコルチコステロイドに対する応答性がコルチコステロイドを単独で患者に 投与したときと比べて調整されるように、患者に投与することからなる、患者に おけるコルチコステロイドに対する応答性を調整するための方法に関する。 本発明のさらに他の観点は、ＮＫ細胞拮抗薬（例えば、抗ＮＫ／ＮＫ様細胞抗 体）をコルチコステロイドと共に、患者のコルチコステロイドに対する応答性が コルチコステロイドが単独で患者に投与されたときと比べて調整されるように、 患者に投与することからなる、患者におけるコルチコステロイドに対する応答性 を調整するための方法に関する。 本発明のさらに別の観点は、コルチコステロイドに対する応答性の調整を必要 としている患者を選定し、患者におけるＩＦＮ−γの産生を刺激する標的に拮抗 する薬剤を、患者のコルチコステロイドに対する応答性がコルチコステロイドを 単独で患者に投与したときと比べて調整されるように、患者に投与することから なる、患者におけるコルチコステロイドに対する応答性を調整するための方法に 関する。薬剤は、患者におけるＩＦＮ−γの産生を阻害させるのに十分な薬用量 で及び経路で投与される。選定される患者は、例えば、治療の前にステロイド耐 性である患者、ステロイド感受性を増大させようとするステロイド応答性の患者 又はステロイドはね返り効果を改善しようとするステロイドを断ち切るべきであ る患者であることができる。 また、本発明は、患者におけるコルチコステロイドに対する応答性を調整する ための製薬組成物を提供する。一具体例では、本発明の組成物は、患者における ＩＦＮ−γの産生を調節する標的に拮抗する薬剤、コルチコステロイド及び製薬 上許容できるキャリアーを含む。別の具体例では、本発明の組成物は、ＩＬ−１ ８拮抗薬（例えば、カスパーゼファミリープロテアーゼの阻害剤、好ましくはＩ ＣＥ阻害剤或いは抗−ＩＬ−１８又は抗−ＩＬ−１８受容体モノクロナール抗体 ）、コルチコステロイド及び製薬上許容できるキャリアーを含む。さらに他の具 体例では、本発明の組成物は、ＩＬ−１２拮抗薬（例えば、抗−ＩＬ−１２又は 抗ＩＬ−１２受容体モノクロナール抗体、ホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤、β −２作働薬、ＳＴＡＴ４阻害剤）、コルチコステロイド及び製薬上許容できるキ ャリアーを含む。さらに別の具体例では、本発明の組成物は、ＮＫ細胞拮抗薬（ 例えば、抗−ＮＫ／ＮＫ様細胞抗体）、コルチコステロイド及び製薬上許容でき るキャリアーを含む。本発明の製薬組成物は、所望の治療効果を達成するための 好ましい投与経路により投与するように処方することができる。好ましい一具体 例では、製薬組成物は局所投与のために処方される。さらに別の具体例では、製 薬組成物は、吸入による投与のために処方される。他の好ましい投与経路には経 口及び静脈内投与が含まれる。 本発明の方法及び組成物は、ステロイド応答性を調整することが望ましいどん な疾病又は障害の治療にも使用することができる。好ましい具体例では、本発明 の方法及び組成物は、敗血症性ショックを煩っている患者を治療するのに使用さ れる。別の具体例では、本発明の方法及び組成物は、クローン病を煩っている患 者を治療するのに使用される。さらに別の具体例では、本発明の方法及び組成物 は、喘息を煩っている患者を治療するのに使用される。さらに別の具体例では、 本発明の方法及び組成物は、移植片対宿主病又は移植拒絶反応を煩っている患者 を治療するのに使用される。さらに別の具体例では、本発明の方法及び組成物は 、急性の炎症性障害を煩っている患者を治療するのに使用される。さらに別の具 体例では、本発明の方法及び組成物は、慢性の炎症性障害を煩っている患者を治 療するのに使用される。図面の簡単な説明 図１は、ＬＰＳ／Ｐ．ａｃｎｅｓによる敗血症性ショックモデルにおけるＬＰ Ｓの３０分後の、ビヒクル単独で又はデキサメタゾン（４ｍｇ／ｋｇ）により処 理した野生型及びＩＣＥ欠乏（ＩＣＥ ＫＯ）マウスの血清ＴＮＦαレベル（ｎ ｇ／ｍｌ）を示す棒グラフであって、野生型マウスではなくてＩＣＥ欠乏マウス がＴＮＦαの産生の阻害を示し、従ってステロイド応答性であることを証明して いる。 図２は、ＬＰＳ／Ｐ．ａｃｎｅｓによる敗血症性ショックモデルにおけるビヒ クル単独で又は量を低下させたデキサメタゾン（０．０５、０．００５又は０． ０００５ｍｇ／ｋｇ）により予備処理した野生型（べた塗りの棒）及びＩＣＥ欠 乏（ハッチングした棒）マウスの血清ＴＮＦαレベル（ｎｇ／ｍｌ）を示す棒グ ラフであって、ＩＣＥ欠乏マウスが野生型マウスと対照をなして減少するステロ イド薬用量に対してステロイド応答性を保持することを証明している。 図３は、ビヒクル単独で又はホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤であるロリプラ ムにより処理したＢ６マウスにおけるＬＰＳ誘発血清ＩＬ−１２（ｎｇ／ｍｌ） を示す棒グラフであって、ホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤による処理がＩＬ− １２の産生を阻害させることを証明している。 図４は、ＬＰＳ／Ｐ．ａｃｎｅｓによる敗血症性ショックモデルにおけるビヒ クル（食塩水）単独で又はテキサメタゾン処置と組合わせたＩＣＥ阻害剤（Ａｃ −ＹＶＡＤ−ＣＨＯ）で処理したＢ６マウスにおける血清ＴＮＦαレベル（ｎｇ ／ｍｌ）を示す棒グラフである。 図５は、ＬＰＳ／Ｐ．ａｃｎｅｓによる敗血症性ショックモデルにおけるビヒ クル（食塩水）単独で又はデキサメタゾン処置と組合わせたＩＣＥ阻害剤（Ａｃ −ＹＶＡＤ−ＣＨＯ）で処理したＢ６マウスにおける血清ＩＬ−６レベル（ｎｇ ／ｍｌ）を示す棒グラフである。 図６は、ＬＰＳ／Ｐ．ａｃｎｅｓによる敗血症性ショックモデルにおけるビヒ クル（食塩水）単独で又はテキサメタゾン処置と組合わせたＩＣＥ阻害剤（Ａｃ −ＹＶＡＤ−ＣＨＯ）で処理したＢ６マウスにおける血清ＩＬ−１βレベル（ｎ ｇ／ｍｌ）を示す棒グラフである。発明の詳細な説明 本発明は、少なくとも一部は、ＩＣＥ欠乏マウスが、野生型対照例マウスと対 照をなして、敗血症性ショックモデルにおけるＬＰＳの攻撃後にコルチコステロ イドに対して応答性であるという発見に基づいている（例１を参照）。さらに、 ＩＣＥ欠乏マウスは、敗血症性ショックモデルにおいてＬＰＳの攻撃前にコルチ コステロイド処理を与えると、野生型対照例マウスと比べて低薬用量のコルチコ ステロイドに対して増大した感受性を示す（例２を参照）。さらに、本発明は、 少なくとも一部は、ＬＰＳで攻撃された野生型マウスにおけるＮＫ／ＮＫ様細胞 の減少が実質的に低下したＩＦＮ−γの産生（対照例未処理マウスと比べて）及 び実質的に増大した生存率をもたらすという発見に基づいている（例１０を参照 ）。 以前に、インターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）の投与がネズミマクロファージ によりＴＮＦαの生合成のコルチコステロイドによる阻害を克服できることが報 告された（Ｃ．Ｅ．リューク及びＡ．セラミの（１９９０）Ｊ．Ｃ１ｉｎ．Ｉｎ ｖｅｓｔ．，８６：１２３４−１２４０）。さらに、ＩＣＥ及びその他のカスパ ーゼファミリープロテアーゼはＩＬ−１８の先駆体形をその成熟した活性形に開 裂させることができる（例４を参照）。特定の機構によって限定しようと思わな いが、本発明の従って患者においてＩＣＥ活性を阻害することによってコルチコ ステロイド応答性を与える能力は、成熟したＩＬ−１８の産生が阻害されるほど にＩＣＥによるＩＬ−１８プロセスの阻害から生じ、これにより患者における１ ＦＮ−γの産生の低下が導かれるものと考えられる。さらに、ＩＬ−１８はＩＬ −１２と共にＮＫ／ＮＫ様細胞を刺激してさらにＩＦＮ−γを作らせる。従って 、ＮＫ／ＮＫ様細胞は、ＩＦＮ−γの産生における正のフィードバックループを 形成させるものと考えられ、これはＮＫ／ＮＫ様細胞の減少又は除去によってダ ウンモジュレートされ得る。 上記の説明に鑑みて、本発明は、広義には、患者においてＩＦＮ−γの産生を 刺激する標的が拮抗される、コルチコステロイドに対する応答性を調整するため の方法及び組成物を提供する。ＩＦＮ−γの産生を調節し且つ拮抗されるこの標 的は、ＩＬ−１８であることができる（これは、例えは、ＩＣＥ活性を阻害する ことによって間接的に又は抗−ＩＬ−１８抗体の使用によって直接的に拮抗され 得る）。別法として、ＩＦＮ−γの産生を調節するその他の因子、例えばＩＬ− １２は、拮抗されて患者におけるコルチコステロイド応答性を調整することがで きる。さらに、ＮＫ／ＮＫ様細胞を減少又は除去させてＩＦＮ−γの産生を阻害 させる薬剤は、患者におけるコルチコステロイド応答性を調整するのに使用する ことができる。 本発明を容易に理解できるように、まず多数の用語を定義する。 用語“コルチコステロイド”とは、ここで使用するときは、感染症、移植の拒 絶反応及び自己免疫性の障害から生じるものを含めて、炎症性状態の治療に有用 な治療剤の部類をいう。コルチコステロイドは、起源が天然産、合成又は半合成 であるものを包含し、例えば、コレステロール、ジヒドロキシコレステロール、 スチグマステロール及びラノステロール構造に見られるような４個の縮合環のス テロイド核の存在により特徴づけられる。コルチコステロイド薬物には、コルチ ゾン、コルチゾール、ヒドロコルチゾン（１１β，１７−ジヒドロキシ−２１− （ホスホノオキシ）プレグナ−４−エン−３，２０−ジオンジナトリウム）、ジ ヒドロキシコルチゾン、デキサメタゾン（２１−（アセチルオキシ）−９−フル オル−１１β，１７−ジヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン −３，２０−ジオン）、高度誘導体化ステロイド薬剤、例えばベコナゼ（ベクロ メタゾンジプロピオネート、これは９−クロル−１１β，１７，２１−トリヒド ロキシ−１６β−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−１７， ２１−ジプロピオネート）が含まれる。コルチコステロイドの他の例としては、 フルニソリド、プレドニソン、プレドニソロン、メチルプレドニソロン、トリア ムシノロン、デフラザコート及びベタメタゾンが含まれる。 用語“ＩＦＮ−γの産生を調節する標的”とは、患者におけるＩＦＮ−γの合 成を直接的に又は間接的に制御する化学因子（例えば、サイトカイン、酵素など ）及び細胞を包含するつもりである。ＩＦＮ−γの産生を調節する因子の例は、 ＩＬ−１８（例えば、Ｈ．岡村他の（１９９５）Ｎａｔｕｒｅ，３７８：８８− ９１；Ｓ．牛尾他の（１９９６）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５６：４２７４−４ ２７９）及びインターロイキン−１２（ＩＬ−１２）（例えば、Ｄ．シェーンハ ート他の（１９９２）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４８：３４４；ＰＣＴ公開ＷＯ ／９０／０５１４７；ヨーロッパ特許出願ＥＰ４３３８２７Ａ２）を含む。ＩＦ Ｎ−γの産生を調節する細胞の例は、ＮＫ及びＮＫ様細胞を含む。 因子に“拮抗する”薬剤とは、ここで使用するときは、因子の活性を阻害する 薬剤及び因子の合成又は産生をダウンレギュレートする（即ち、阻害する）薬剤 を意味するつもりである。 用語“ＩＬ−１８”とは、ここで使用するときは、Ｈ．岡村他の（１９９５） Ｎａｔｕｒｅ，３７８：８８−９１（マウス）又はＳ．牛尾他の（１９９６）Ｊ ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５６：４２７４−４２７９（ヒト）に開示されているよ うなアミノ酸配列を有するサイトカイン及びその他の哺乳類のそれの同族体をい う。また、斯界ではサイトカインＩＬ−１８はインターフェロンγ産生因子（Ｉ ＧＩＦ）及びＩＬ−１γとも称された。 用語“ＩＬ−１８拮抗薬”とは、ＩＬ−１８の合成又は産生を抑制する薬剤、 一度合成されたＩＬ−１８の活性を抑制する薬剤、ＩＬ−１８とＩＬ−１８受容 体との相互作用を阻害する薬剤及びＩＬ−１８受容体の活性を抑制する薬剤を意 味するつもりである。ＩＬ−１８拮抗薬の例としては、カスパーゼファミリープ ロテアーゼの阻害剤（例えば、ＩＣＥ阻害剤）、並びにＩＬ−１８又はＩＬ−１ ８受容体のいずれかに結合する抗体、抗体フラグメント又は工夫された結合性蛋 白質が含まれる。 用語“インターロイキン−１２（ＩＬ−１２）”とは、Ｄ．シェーンハート他 の（１９９２）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４８：３４４；ＰＣＴ公開ＷＯ／９０ ／０５１４７及びヨーロッパ特許出願ＥＰ４３３８２７Ａ２に開示されているよ うなアミノ酸配列を有するサイトカイン及びその他の哺乳類のそれの同族体をい う。 用語“ＩＬ−１８拮抗薬”とは、ＩＬ−１２の合成又は産生を阻害する薬剤、 一度合成されたＩＬ−１２の活性を阻害する薬剤、ＩＬ−１２とＩＬ−１２受容 体との相互作用を阻害する薬剤及びＩＬ−１２受容体の活性を阻害する薬剤を意 味するつもりである。ＩＬ−１２拮抗薬の例としては、ＩＬ−１２又はＩＬ−１ ２受容体のいずれかに結合する抗体、抗体フラグメント及び工夫された結合性蛋 白質、ＩＬ−１２を産生させる細胞においてｃＡＭＰの細胞内産生を刺激する薬 剤（例えば、ホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤又はβ−２作働薬）並びにＳＴＡ Ｔ４を阻害する薬剤が含まれる。 用語“カスパーゼファミリーのプロテアーゼ”とは、Ｅ．アルネムリ他の（１ ９９６）Ｃｅｌｌ，８７：１７１に記載のようなカスパーゼプロテアーゼの部類 を包含し、カスパーゼ−１（ＩＣＥ）、カスパーゼ−２（ＩＣＨ−１）、カスパ ーゼ−３（ＣＰＰ３２、ヤマ、アポパイン）、カスパーゼ−４（ＴＸ、ＩＣＨ− ２、ＩＣＨ_rcl−II）、カスパーゼ−５（ＩＣＨ_rcl−III，ＴＹ）、カスパーゼ −６（Ｍｃｈ２）、カスパーゼ−７（Ｍｃｈ３、ＩＣＥ−ＬＡＰ３、ＣＭＨ−１ ）、カスパーゼ−８（ＭＡＣＨ、ＦＬＩＣＥ、Ｍｃｈ５）、カスパーゼ−９（Ｉ ＣＥ−ＬＡＰ６、Ｍｃｈ６）及びカスパーゼ−１０（Ｍｃｈ４）も包含するつも りである。さらに、“カスパーゼファミリーのプロテアーゼ”とは、プロテアー ゼの活性領域（即ち、ＩＣＥのｐ１０及びｐ２０サブユニットの活性領域）にお いて２０％以上のアミノ酸配列自体をＩＣＥと共有し、ペプチド配列グルタミン −アラニン−システイン−Ｘ−グリシン（ＱＡＣＸＧ）（ここで、システイン（ Ｃ）は触媒活性なシステイン残基であり、Ｘは任意のアミノ酸を表わす）を含有 し及びＱＡＣＸＧモチーフに対してＮ−末端に位置した配列セリン−ヒスチジン −グリシン（ＳＨＧ）（ここで、ヒスチジン（Ｈ）は触媒として必須のヒスチジ ン残基である）を含有するどんな蛋白質も包含するつもりである。カスパーゼフ ァ ミリーのプロテアーゼは、典型的に酸性アミノ酸（即ち、アスパラギン酸又はグ ルタミン酸）の直後にペプチド結合の加水分解に対して強い優先性を証明する。 カスパーゼファミリーのプロテアーゼは、ヒトやマウス及びＣａｅｎｏｒｈａ ｂｄｉｔｉｓ ｅｌｅｇａｎｓも含めてその他の生物において知られている。カ スパーゼファミリーのプロテアーゼの例としては、例えば、ＩＣＨ−１（Ｌ．ウ オン他の（１９９４）Ｃｅｌｌ，７８：７３９−７５０）、ＩＣＨ−２（Ｊ．カ メンス他の（１９９５）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７０：１５２５０−１５ ２５６）、Ｍｃｈ２（Ｔ．フェルナンデス・アルネミリ他の（１９９５）Ｃａｎ ｃｅｒ Ｒｅｓ．，５５：２３３７−２７４２）、ＣＰＰ３２（Ｔ．フェルナン デス・アルネミリ他の（１９９４）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６９：３０７ ６１−３０７６４）、ヤマ／ＣＰＰ３２β（Ｍ．テワリ他の（１９９５）Ｃｅｌ ｌ，８１：８０１−８０９）、マウス遺伝子Ｎｅｄｄ２の物質（Ｓ．クマル他の （１９９２）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１８ ５ ：１１５５−１１６１；Ｓ．クマル他の（１９９４）Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．，８ ：１６１３−１６２６）、Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ遺伝子ｃｅｄ−３の物質（Ｊ． ユアン他の（１９９３）Ｃｅｌｌ，７５：６４１−６５２）、ヒト蛋白質ＴＸ（ Ｃ．ファウシュー他の（１９９５）ＥＭＢＯ Ｊ．，１４：１９１４−１９２２ ）、ＩＣＥ_rclII及びＩＣＥ_rclIII（Ｎ．Ａ．マンデイ他の（１９９５）Ｊ．Ｂ ｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７０：１５８７０−１５８７６）が含まれる。 用語“インターロイキン−１β転換酵素（ＩＣＥ）”とは、Ｄ．Ｐ．セレッチ 他のＳｃｉｅｎｃｅ，２５６：９７−１００（ヒト）又はＭ．Ａ．ネット他の（ １９９２）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４９：３２５４−３２５９（マウス）に開 示されるようなアミノ酸配列を有するプロテアーゼ及びその他の哺乳類のそれえ の同族体をいうつもりである。 用語“ＩＣＥ阻害剤”とは、ＩＣＥの蛋白質分解活性を阻害する化学剤を包含 するつもりである。ＩＣＥ阻害剤の例は、斯界で知られており、例えば、米国特 許第５，５８５，３５７号（ピラゾリル誘導体）、米国特許第５，６７７，２８ ３号（ピラゾリル誘導体）、米国特許第５，６５６，６２７号（水素結合基、疎 水性基及び電気陰性基を含む阻害剤）、米国特許第５，４１１，９８５号（γ− ピロン−３−酢酸化合物）、米国特許第５，４３０，１２８号（トリペプチジル 誘導体）、米国特許第５，４３４，２４０号（トリペプチジル化合物）、米国特 許第５，５６５，４３０号（Ｎ，Ｎ’−ジアシルヒドラジノ酢酸化合物）、米国 特許第５，４１６，０１３号（ペプチジル誘導体）、ＰＣＴ公開ＷＯ９４／２１ ６７３（α−ケトアミド誘導体）、ＰＣＴ公開ＷＯ９７／２２６１９（Ｎ−アシ ルアミノ化合物）、ＰＣＴ公開ＷＯ９７／２２６１８（アミノ酸又はジ若しくは トリペプチドアミド誘導体）、ＰＣＴ公開ＷＯ９５／３５３０８（水素結合基、 疎水性基及び電気陰性基を含む阻害剤）、ＰＣＴ公開ＷＯ９３／１４７７７（ペ プチジル誘導体）、ＰＣＴ公開ＷＯ９３／１６７１０（ペプチジル誘導体）、Ｐ ＣＴ公開ＷＯ９５／０５１５２（置換ケトン誘導体）、ＰＣＴ公開ＷＯ９４／０ ３４８０（ペプチジル−４−アミノ−２，２−ジフルオル−３−オキソ−１，６ −ヘキサン二酸誘導体）、ＰＣＴ公開ＷＯ９４／００１５４（ペプチジル誘導体 ）、ＰＣＴ公開ＷＯ９３／０５０７１（ペプチジル誘導体）、ヨーロッパ公開Ｅ Ｐ５１９７４８（ペプチジル誘導体）、ヨーロッパ公開ＥＰ５９０６５０（シク ロプロパン誘導体）、ヨーロッパ公開ＥＰ６２８５５０（ピリダジン）、ヨーロ ッパ公開ＥＰ６４４１９８（α−ヘテロアリールオキシメチルケトン）、ヨーロ ッパ公開ＥＰ６４４１９７（ペプチドホスフィニルオキシメチルケトン）、ヨー ロッパ公開ＥＰ５４７６９９（ペプチジル誘導体）、英国出願ＧＢ２，２７８， ２７６（γ−ピロン−３−酢酸化合物）、カナダ出願２，１０９，６４６（ｐ− ニトロアニリドペプチド）を包含する。本発明は、上記の刊行物のいずれかに開 示されたＩＣＥ阻害剤を以下に説明する方法に使用することを包含する。 本発明の方法に使用するための追加の好ましいＩＣＥ阻害剤には、次式Ｉ：｛ここで、 Ｒ¹は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル又はベンジルであり、 Ｒ²は−ＣＨＯ、−ＣＯＲ^a又は−ＣＮであり、 各Ｒ^aは独立して水素又はＣ₁〜Ｃ₆、アルキルであり、 Ｘは結合、ＣＨ₂、ＣＨＲ⁵、ＮＨ、ＮＲ⁵又はＯであり、 Ｒ³はアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シク ロアルキル、置換シクロアルキル、複素環又は置換複素環であり、 Ｙは無いか又はＮＲ⁵、ＣＯ、Ｓ、Ｏ、ＳＯ₂、−Ｏ（ＣＨＲ⁵）_n−、ＣＨＲ⁵ 、ＮＲ⁵ＣＯ、ＮＣＲ⁵、ＣＯＮＲ⁵、ＯＣＨＲ⁵、ＣＨＲ⁵Ｏ、ＳＣＨＲ⁵、ＣＨＲ⁵ Ｓ、ＳＯ₂ＮＲ⁵、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル，ＮＲ⁵ＳＯ₂、ＣＨ₂ＣＨＲ⁵、ＣＨＲ⁵ＣＨ₂ 、ＣＯＣＨ₂又はＣＨ₂ＣＯであり、 Ｒ⁴は無いか又はアリール、置換アリール、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、ヘテロアリー ル、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換シクロアル キル、ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロシクロアルキルであり、 各Ｒ⁵は独立して水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、−（ＣＨ₂）_nアリール 又は−（ＣＨ₂）_nシクロアルキルであり、 各ｎは独立して０〜５であり、 ｍは１又は２である｝ を有するスルホンアミド置換アスパラギン酸ＩＣＥ阻害剤並びにそれらの製薬上 許容できる塩類、エステル、アミド及びプロドラッグが含まれる。 本発明の一具体例では、Ｒ²はＣＨＯである。 本発明の別の具体例では、Ｒ¹は水素である。 本発明の別の具体例では、Ｒ^aは水素である。 本発明の別の具体例では、Ｘは結合である。 本発明の別の具体例では、Ｒ³はフェニル又は置換フェニルである。 本発明の別の具体例では、Ｙは結合である。 本発明の別の具体例では、ＹはＯである。 本発明の別の具体例では、ＹはＣＨ₂である。 本発明の別の具体例では、Ｒ⁴はフェニル又は置換フェニルである。 本発明の別の具体例では、Ｒ²はＣＨＯであり、Ｒ^aはＨであり、Ｒ¹は水素で あり、Ｘは結合であり、Ｒ³及びＲ⁴はフェニル又は置換フェニルであり、Ｙは結 合、ＣＨ₂又はＯである。 本発明の別の具体例では、ｍは１であり、Ｒ⁵は水素である。 その他の好ましいスルホンアミド置換ＩＣＥ阻害剤は、次式II： ｛ここで、 Ｒ¹は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル又はベンジルであり、 Ｒ²は−ＣＨＯ、−ＣＯＲ^a又は−ＣＮであり、 各Ｒ^aは独立して水素又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、 Ｘは結合、ＣＨ₂、ＣＨＲ⁵、ＮＨ、ＮＲ⁵又はＯであり、 Ｙは結合、ＮＲ⁵、ＣＯ、Ｓ、Ｏ、ＳＯ₂、ＣＨＲ⁵、ＮＲ⁵ＣＯ、ＣＯＮＲ⁵、 ＯＣＨＲ⁵、ＣＨＲ⁵Ｏ、−Ｏ（ＣＨＲ⁵）_n−、ＳＣＨＲ⁵、ＣＨＲ⁵Ｓ、ＳＯ₂Ｎ Ｒ⁵、ＮＲ⁵ＳＯ₂、ＣＨ₂ＣＨＲ⁵、ＣＨＲ⁵ＣＨ₂、ＣＯＣＨ₂又はＣＨ₂ＣＯであ り、 各Ｒ⁵は独立して水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール又は−（ＣＨ₂）_nアリー ルであり、 各ｎは独立して０〜５であり、 ｍは１又は２であり、 各Ｚは独立して水素或いは置換基としてＺを含有するフェニル基に縮合するア リール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル 、置換シクロアルキル、複素環又は置換複素環基であり、 Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^d及びＲ^eはそれぞれ独立して水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆ アルコキシ、−ＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆チオアルコキシ、ハロゲン、トリフルオルメチル 、ジアルキルアミノ、−ＮＯ₂、−ＣＮ、−ＣＦ₃、−ＣＯ₂アルキル、−ＳＯ₃Ｈ 、−ＣＨＯ、−ＣＯアルキル、−ＣＯＮＨ−アルキル、−ＣＯＮＨＲ^q、−ＣＯ Ｎ（アルキル）₂、−（ＣＨ₂）_n、−ＮＨ₂、−（ＣＨ₂）_n−ＮＨ−アルキル、− ＮＨＲ^q、−ＮＨＣＯＲ^q、−（ＣＨ₂）_nＯＨ、−（ＣＨ₂）_nＣＯＮＨ₂又は−（ ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｈであり、 Ｒ^qは水素又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルである｝ を有する化合物並びにそれらの製薬上許容できる塩類、エステル、アミド及びプ ロドラッグが含まれる。 式IIの化合物に関して別の具体例では、Ｒ¹は水素である。 式IIの化合物に関して別の具体例では、Ｒ²はＣＨＯである。 式IIの化合物に関して別の具体例では、Ｒ^aは水素である。 式IIの化合物に関して別の具体例では、Ｘは結合である。 式IIの化合物に関して別の具体例では、Ｙは結合、Ｏ又はＣＨ₂である。 式IIの化合物に関して別の具体例では、Ｒ^b及びＲ^cは水素である。 式IIの化合物に関して別の具体例では、Ｒ^b、Ｒ^c及びＲ^dは水素であり、Ｒ^eは Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルである。 式IIの化合物に関して別の好ましい具体例では、Ｒ^b又はＲ^cはＸに関してフェ ニル環のｐ−位に位置し、Ｒ^b又はＲ^c−ＯＣＨ₃である。 式IIの化合物に関して別の具体例では、ｍは１であり、Ｒ⁵は水素である。 好ましい化合物には、下記のものが含まれる。 ３−（ビフェニル−２−スルホニルアミノ）−４−オキソ酪酸、 ３−（２−ベンジルベンゼンスルホニルアミノ）−４−オキソ酪酸、 ４−オキソ−３−（２−フェノキシベンゼンスルホニルアミノ）酪酸、 ４−オキソ−３−（２−ｐ−トリルオキシベンゼンスルホニルアミノ）酪酸、 ３−［２−（４−イソプロピルフェノキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−４ −オキソ酪酸、 ４−オキソ−３−（２−ｍ−トリルオキシベンゼンスルホニルアミノ）酪酸、 ３−［２−（３−イソプロピルフェノキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−４ −オキソ酪酸、及び ３−（４’−メチルビフェニル−２−スルホニルアミノ）−４−オキソ酪酸。 その他のＩＣＥ阻害剤には、次式III ｛ここで、 Ｒ¹は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル又はベンジルであり、 Ｒ²は−ＣＨＯ、−ＣＯＲ^a又は−ＣＮであり、 各Ｒ^aは独立して水素又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、 Ｘは結合、ＣＨ₂、ＣＨＲ⁵、ＮＨ、ＮＲ⁵又はＯであり、 Ｒ⁵は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール又は−（ＣＨ₂）_nアリールであり、 各ｎは独立して０〜５であり、 ｍは１又は２であり、 Ｚは無いか或いは置換基としてＺを含有するフェニル基に縮合するアリール、 置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シ クロアルキル、複素環又は置換複素環基であり、 Ｒ^f及びＲ^gはそれぞれ独立して水素、Ｃ₁〜Ｃ₆、アルキル、ヒドロキシ、ハロ ゲン、トリフルオルメチル、ジアルキルアミノ、−ＮＯ₂、−ＣＮ、−ＣＯ₂Ｈ、 −ＣＯ₂アルキル、−ＳＯ₃Ｈ、−ＣＨＯ、−ＣＯアルキル、−ＣＯＮＨ₂、−Ｃ ＯＮＨ（ＣＨ₂）_nアリール、−ＣＯＮＨ（ＣＨ₂）_n置換アリール、−ＣＯＮＨ− アルキル、−ＣＯＮＨＲ^q、−ＣＯＮ（アルキル）₂、−（ＣＨ₂）_n−ＮＨ₂、− （ＣＨ₂）_n−ＮＨ−アルキル、−ＮＨＲ^q、−ＮＨＣＯＲ^q、−ＯＲ^q、−ＳＲ^q又 は−（ＣＨ₂）_nアリールであり、 Ｒ^qは水素又はＣ₁〜Ｃ₈アルキルである｝ の化合物並びにその製薬上許容できる塩類、エステル、アミド及びプロドラッグ が含まれる。 式IIIの化合物の好ましい具体例では、Ｒ^fはフェニル環上でＸに対してｏ−位 にあり、Ｒ^gは水素である。 式IIIの化合物の好ましい具体例では、Ｚは水素であり、ｍは１であり、Ｒ⁵は 水素であり、Ｒ^aは水素である。 式IIIの化合物の好ましい具体例では、化合物は３−ベンゼンスルホニルアミ ノ−４−オキソ酪酸である。 上記のスルホンアミド置換アスパラギン酸ＩＣＥ阻害剤は、一般に以下のよう に製造することができる。本発明に使用できるその他のスルホンアミドＩＣＥ阻害剤は、次式IV： ｛ここで、 Ｒ¹はであり、 Ｒ³は水素、 Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、 −（ＣＨ₂）_nアリール、又は −（ＣＨ₂）_nヘテロアリール であり、 Ｒ⁴はＣ₁〜Ｃ₆アルキル、 −（ＣＨ₂）_nアリール、又は −（ＣＨ₂）_nヘテロアリール であり、 Ｒ⁵及びＲ⁶はそれぞれ独立して水素、 Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、 −（ＣＨ₂）_nアリール、又は −（ＣＨ₂）_nヘテロアリール であり、 Ｒ⁷はＣ₁〜Ｃ₆アルキル、 −（ＣＨ₂）_nアリール、又は −（ＣＨ₂）_nヘテロアリール であり、 各ｎは０〜６であり、 各ｍは０、１、２又は３であり、 Ａはアラニン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、グリ シン、チロシン、セリン、トレオニン、トリプトファン、システイン、メチオニ ン、バリン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、リジン、グルタミン 酸、アルギニン又はヒスチジンであり、 Ｒ²は−（ＣＨ）_n−Ｚであり、 Ｚはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆、アルキル、 フルオレニル、置換フルオレニル、置換アリール、置換ヘテロアリール又は置換 シクロアルキルである） の化合物並びにその製薬上許容できる塩類、エステル、アミド及びプロドラッグ が含まれる。 式IVの化合物の好ましい具体例では、Ｒ¹は である。 式IVの化合物の別の好ましい具体例では、Ｒ¹は （ここで、ｍは０であり、Ｒ⁷は−（ＣＨ₂）_nアリールである） である。 式IVの化合物の別の好ましい具体例では、Ｒ¹は （ここで、ｍは０であり、Ｒ⁷は−ＣＨ₂アリールである） である。 式IVの化合物の別の好ましい具体例では、Ｒ²は−（ＣＨ₂）_nアリールである 。 式IVの化合物の別の好ましい具体例では、アリールはフェニル又はナフチルで ある。 式IVの化合物の別の好ましい具体例では、Ｒ²は−（ＣＨ₂）_nシクロアルキル である。 式IVの化合物の別の好ましい具体例では、Ｒ¹は 又は−ＳＯ₂−フェニルである。 式IVの化合物の別の好ましい具体例では、Ｒ²は である。 式IVの化合物の別の好ましい具体例では、Ｒ²はである。 その他のスルホンアミドＩＣＥ阻害剤には、次式Ｖ： ｛ここで、 Ｒ²は−ＣＨ₂ＣＨ₂−アリール、−ＣＨ₂−シクロアルキル、−ＣＨ₂ＣＨ₂−シ クロアルキル又は−ＣＨ₂ＣＨ₂−ヘテロアリールであり、 Ｒ¹は であり、 Ｒ^aは−（ＣＨ₂）_n−アリール又は−（ＣＨ₂）_n−ヘテロアリールであり、 Ｒ^bはアリール又はヘテロアリールであり、 Ｒ^cは−ＣＨ₂アリール又はアリールであり、 Ｒ^dは水素又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、 Ｒ^eは−ＣＨ₂アリール又は−ＣＨ₂ヘテロアリールである｝ の化合物並びにその製薬上許容できる塩類、エステル、アミド及びプロドラッグ が含まれる。 式Ｖの化合物の好ましい具体例では、Ｒ¹は である。 式Ｖの化合物の好ましい具体例では、Ｒ¹は である。 式Ｖの化合物の別の好ましい具体例では、Ｒ^eは−（ＣＨ₂）_n−アリールであ る。 式Ｖの化合物の別の好ましい具体例では、アリールはフェニル又はナフチルで ある。 式Ｖの化合物の別の好ましい具体例では、Ｒ^bはアリールである。 好ましい化合物は、下記のものを包含する。 ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−５−（２−フェノキシエ タンスルホニルアミノ）ペンタン酸、 ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−５−（３−フェニルプロ パン−１−スルホニルアミノ）ペンタン酸、 ３−ベンゼンスルホニルアミノ−４−オキソ−５−（２−フェニルエタン−１ −スルホニルアミノ）ペンタン酸、 ５−ベンゼンスルホニルアミノ−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４− オキソペンタン酸、 ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−メタンスルホニルアミノ−４−オ キソペンタン酸、 ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−（ナフタリン−１−スルホニルア ミノ）−４−オキソペンタン酸、 ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−（２−シクロヘキシルエタンスル ホニルアミノ）−４−オキソペンタン酸、 ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−（２−ナフタリン−１−イルエタ ンスルホニルアミノ）−４−オキソペンタン酸、 ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−（７，７−ジメチル−２−オキソ ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−（Ｒ）−イルメタンスルホニルアミノ）− ４−オキソペンタン酸、 ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−（インダン−１−イルメタンスル ホニルアミノ）−４−オキソペンタン酸、 ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−（９−フルオル−９Ｈ−フルオレ ン−９−イルメタンスルホニルアミノ）−４−オキソペンタン酸、 ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−（７，７−ジメチル−２−オキソ ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−（Ｓ）−イルメタンスルホニルアミノ）− ４−オキソペンタン酸、 ３−［２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチルブチリルアミ ノ）プロピオニルアミノ］−４−オキソ−５−（２−フェニルエタンスルホニル アミノ）ペンタン酸、 ３−［２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−カルボキシブチリル アミノ）−３−メチルブチリルアミノ］−４−オキソ−５−（２−フェニルエタ ンスルホニルアミノ）ペンタン酸、 ３−｛２−［４−カルボキシ−２−（３−フェニルプロピオニルアミノ）ブチ リルアミノ］−３−メチルブチリルアミノ｝−４−オキソ−５−（２−フェニル エタンスルホニルアミノ）ペンタン酸、 ３−（２−｛２−［２−アセチルアミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プ ロピオニルアミノ］−４−カルボキシブチリルアミノ｝−３−メチルブチリルア ミノ）−４−オキソ−５−（２−フェニルエタンスルホニルアミノ）ペンタン酸 、 ３−（２−アセチルアミノ−３−メチルブチリルアミノ）−５−（７，７−ジ メチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−（Ｓ）−イルメタンス ルホニルアミノ）−４−オキソペンタン酸、 ３−（２−アセチルアミノプロピルアミノ）−５−（７，７−ジメチル−２− オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−（Ｓ）−イルメタンスルホニルアミ ノ）−４−オキソペンタン酸、 ３−［２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチルブチリルアミ ノ）プロピオニルアミノ］−５−（７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２ ．２．１］ヘプタ−１−イルメタンスルホニルアミノ）−４−オキソペンタン酸 、 ３−｛２−［４−カルボキシ−２−（３−フェニルプロピオニルアミノ）ブチ リルアミノ］−３−メチルブチリルアミノ｝−５−（７，７−ジメチル−２−オ キソビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イルメタンスルホニルアミノ）−４− オキソペンタン酸、 ３−（２−｛２−［２−アセチルアミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プ ロピオニルアミノ］−４−カルボキシブチリルアミノ｝−３−メチルブチリルア ミノ）−５−（７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタ− １−イルメタンスルホニルアミノ）−４−オキソペンタン酸、 ３−［２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−カルボキシブチリル アミノ）−３−メチルブチリルアミノ］−５−（７，７−ジメチル−２−オキソ ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イルメタンスルホニルアミノ）−４−オキ ソペンタン酸、 ３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−オキソイソキノリン−２−イル） アセトアミノ−５−ベンゼンスルホニルアミノ−４−ヒドロキシペンタン酸、 （Ｓ）−５−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イルメタンスルホニルア ミノ）−４−オキソ−３−［２−（１−オキソ−３，４−ジモニドロ−１Ｈ−イ ソキノリン−２−イル）アセチルアミノ］ペンタン酸、 （Ｓ）−４−オキソ−３−［２−（１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イ ソキノリン−２−イル）アセチルアミノ］−５−（２−フェニルエタンスルホニ ルアミノ）ペンタン酸、 ４−オキソ−３−［２−（１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリ ン−２−イル）アセチルアミノ］−５−フェニルメタンスルホニルアミノペンタ ン酸。 その他のスルホンアミドＩＣＥ阻害剤には、次式VI： ｛ここで、 Ｒ¹は であり、 Ｒ^dは−（ＣＨ₂）_n−アリール又は−（ＣＨ₂）_n−ヘテロアリールであり、 Ｒ^bはアリール又はヘテロアリールであり、 Ｒ^cは−ＣＨ₂アリール又はアリールであり、 Ｒ^dは水素又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、 Ｒ^eは−ＣＨ₂アリール又は−ＣＨ₂ヘテロアリールである｝ の化合物並びにその製薬上許容できる塩類、エステル、アミド及びプロドラッグ が含まれる。 式VIの化合物の好ましい具体例では、Ｒ¹は である。 式VIの化合物の好ましい具体例では、Ｒ¹は である。 式VIの化合物の別の好ましい具体例では、Ｒ^eは−（ＣＨ₂）_n−アリールであ る。 式Ｖの化合物の別の好ましい具体例では、アリールはフェニル又はナフチルで ある。 式Ｖの化合物の別の好ましい具体例では、Ｒ^bはアリールである。 上記の式IV、Ｖ又はVIの化合物は、一般的に次のように製造することができる 。ジ−ｔ−ブチルジカーボネートのような試薬を使用して適当な出発物質のスル ホンアミド１をＢｏｃ−スルホンアミド２に転化させる。次いで、Ｂｏｃ−スル ホンアミド２を塩基の存在下に適当に置換したアスパラギン酸ブロムメチルケト ンβ−ｔ−ブチルエステル３と反応させ、次いで酸で処理して所望の生成物４を 得ることができる。 反応式１ 別法として、式IV、Ｖ又はVIの化合物は、一般的に次のように製造することが できる。カリウムｔ−ブトキシドのような塩基の存在下に適当に置換したアスパ ラギン酸アルデヒド１をニトロメタンと反応させてニトロアルコール２を得る。２ をアミン３に還元し、次いで適当な塩化スルホニルと反応させてとなし、これ はデスマーチンのパーイオジナン（ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）のような反応剤に よって又はスワーン（Ｓｗｅｒｎ）酸化によりケトン５に酸化することができる 。ＨＣＬ又はトリフルオル酢酸によるｔ−ブチルエステルの酸性脱保護により所 望の生成物６が得られる。 反応式２ 本発明に使用できるさらに他のＩＣＥ阻害剤化合物は、次式VII： ｛ここで、 Ｒ¹はであり、 各Ｒは独立して水素又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、 Ｒ³は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−（ＣＨ₂）_n−アリール、−（ＣＨ₂）_n−ヘ テロアリール、−（ＣＨ₂）_p−Ｘ−アリール又は−（ＣＨ₂）_p−Ｘ−ヘテロアリ ールであり、 Ｒ⁴はＣ₁〜Ｃ₆アルキル、−（ＣＨ₂）_n−アリール、−（ＣＨ₂）_n−ヘテロア リール、−（ＣＨ₂）_j−Ｘ−アリール又は−（ＣＨ₂）_j−Ｘ−ヘテロアリールで あ り、 Ｒ⁵及びＲ⁶はそれぞれ独立して水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−（ＣＨ₂）_n−アリ ール、−（ＣＨ₂）_n−ヘテロアリール、−（ＣＨ₂）_j−Ｘ−アリール又は−（Ｃ Ｈ₂）_j−Ｘ−ヘテロアリールであり、 Ｒ⁷はＣ₁〜Ｃ₆アルキル、−（ＣＨ₂）_pアリール、−（ＣＨ₂）_pヘテロアリー ル、−（ＣＨ₂）_j−Ｘ−アリール又は−（ＣＨ₂）_j−Ｘ−ヘテロアリールであり 、 各ｎは独立して０〜６であり、 各ｐは独立して１〜６であり、 各ｊは独立して２〜６であり、 各ｍは０〜２であり、 Ａはアラニン、バリン、セリン、トレオニン、グルタミン酸、リジン、アルギ ニン、ヒスチジン、グルタミン又はα−アミノ酪酸であり、 Ｒ^aは水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル又は−（ＣＨ₂）_nフェニルであり、 ＸはＯ又はＳであり、 ＱはＣ₁〜Ｃ₆アルキル、−（ＣＨ₂）_n−アリール又は−（ＣＨ₂）_n−ヘテロア リールである｝ の化合物並びにそれらの製薬上許容できる塩類、エステル、アミド及びプロドラ ッグも含めて、ヒドロキサム酸エステル化合物が含まれる。 式VIIの化合物の一具体例では、各Ｒは水素である。 式VIIの化合物の別の具体例では、Ｒ¹は である。 式VIIの化合物の別の具体例では、Ｒ¹は （ここで、ｍは０であり、Ｒ⁷は−（ＣＨ₂）_n−アリールである） である。 式VIIの化合物の別の具体例においては、Ｑは−（ＣＨ₂）_nフェニル又は−（ ＣＨ₂）_nナフチルである。 式VIIの化合物の別の具体例では、Ｒ^aは水素又はメチルである。 式VIIの化合物の別の具体例では、Ｑは−ＣＨ₂−フェニル、−ＣＨ₂−ナフチ ル、−ＣＨ₂ＣＨ₂−フェニル又は−ＣＨ₂ＣＨ₂−ナフチルである。 その他のヒドロキサム酸エステルＩＣＥ阻害剤化合物として、次式VIII：｛ここで、 Ｚは であり、 各ｇは独立して水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、−（ＣＨ₂）_n ＣＯ₂Ｒ、−（ＣＨ₂）_nアリール、−アリール、−（ＣＨ₂）_nヘテロアリール又 は−ヘテロアリールであり、 ＵはＯ又はＣＨ₂であり、 Ｒ¹はであり、 各Ｒは独立して水素又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、 Ｒ³は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−（ＣＨ₂）_n−アリール、−（ＣＨ₂）_n−ヘ テロアリール、−（ＣＨ₂）_p−Ｘ−アリール又は−（ＣＨ₂）_p−Ｘ−ヘテロアリ ールであり、 Ｒ⁴はＣ₁〜Ｃ₆アルキル、−（ＣＨ₂）_n−アリール、−（ＣＨ₂）_n−ヘテロア リール、−（ＣＨ₂）_j−Ｘ−アリール又は−（ＣＨ₂）_j−Ｘ−ヘテロアリールで あり、 Ｒ⁵及びＲ⁶はそれぞれ独立して水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−（ＣＨ₂）_n−アリ ール、−（ＣＨ₂）_n−ヘテロアリール、−（ＣＨ₂）_j−Ｘ−アリール又は−（Ｃ Ｈ₂）_j−Ｘ−ヘテロアリールであり、 Ｒ⁷はＣ₁〜Ｃ₆アルキル、−（ＣＨ₂）_pアリール、−（ＣＨ₂）_pヘテロアリー ル、−（ＣＨ₂）_j−Ｘ−アリール又は−（ＣＨ₂）_j−Ｘ−ヘテロアリールであり 、 各ｎは独立して０〜６であり、 各ｐは独立して１〜６であり、 各ｊは独立して２〜６であり、 各ｍは０〜２であり、 Ａはアラニン、バリン、セリン、トレオニン、グルタミン酸、リジン、アルギ ニン、ヒスチジン、グルタミン又はα−アミノ酪酸であり、 ＸはＯ又はＳである｝ を有する化合物並びにそれらの製薬上許容できる塩類、エステル、アミド及びプ ロドラッグが含まれる。 式VIIIの化合物の一具体例では、Ｚは （ここで、各ｇは水素である）である。 式VIIIの化合物の別の具体例では、Ｒ¹は （ここで、ｍは０である） である。 式VIIIの化合物の一具体例では、Ｒ¹は （ここで、ｍは０であり、Ｒ⁷は−（ＣＨ₂）_n−アリールである） である。 式VIIIの化合物の一具体例では、Ｒ⁷は−（ＣＨ₂）_n−フェニルである。 式VIIIの化合物の好ましい具体例では、Ｚは（ここで、各ｇは水素である） である。 好ましいヒドロキサム酸エステルＩＣＥ阻害剤化合物は、下記のものを包含す る。 ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−５−フェニルアセチルア ミノオキシペンタン酸、 ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−５−（２−オキソピロリ ジン−１−イルオキシ）ペンタン酸、 ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−（３，５−ジオキソ−１０−オキ サ−４−アザトリシクロ［５．２．１．０^2.6］デカ−８−エン−４−イルオキ シ）−４−オキソペンタン酸、 ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ インドール−１−イルオキシ）−４−オキソペンタン酸、 ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−（７−メトキシカルボニルメチル −２−オキソオクタヒドロインドール−１−イルオキシ）−４−オキソペンタン 酸、 ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−５−（２−オキソオクタ ヒドロインドール−１−イルオキシ）ペンタン酸、 ３−［２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチルブチリルアミ ノ）プロピオニルアミノ］−５−（７−メトキシカルボニルメチル−２−オキソ オクタヒドロインドール−１−イルオキシ）−４−オキソペンタン酸、 ３−［２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチルブチリルアミ ノ）プロピオニルアミノ］−４−オキソ−５−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ インドール−１−イルオキシ）ペンタン酸、 ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−（２，５−ジオキソピロリジン− １−イルオキシ）−４−オキソペンタン酸、 ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−５−（２，２，３−トリ メチル−５−オキソピロリジン−１−イルオキシ）ペンタン酸、 ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−（１，３−ジオキソオクタヒドロ イソインドール−２−イルオキシ）−４−オキソペンタン酸、 ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−（１，３−ジオキソ−１，３−ジ ヒドロイソインドール−２−イルオキシ）−４−オキソペンタン酸、 ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−［３−（４−ブロムフェニル）− ２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロピロール−１−イルオキシ］−４−オキソ ペンタン酸、 ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−（３，５−ジオキソ−４−アザト リシクロ［５．２．１．０^2.6］デカ−８−エン−４−イルオキシ））−４−オ キソペンタン酸、 ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−（２，４−ジオキソ−３−アザス ピロ〔５．５〕ウンデカ−３−イルオキシ）−４−オキソペンタン酸、 ５−（２−ビフェニル−４−イル−５−オキソピロリジン−１−イルオキシ） −４−オキソ−３−（２−プロペニルペンタ−２，４−ジエニルオキシカルボニ ルアミノ）ペンタン酸、 ５−ベンゾイルアミノオキシ−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オ キソペンタン酸、 ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−５−（３−フェニルプロ ピオニルアミノオキシ）ペンタン酸、 ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−（３−ナフタリン−１−イルプロ ピオニルアミノオキシ）−４−オキソペンタン酸、 ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−［メチル（３−フェニルプロピオ ニル）アミノオキシ］−４−オキソペンタン酸、 ５−（ベンゾイルメチルアミノオキシ）３−ベンジルオキシカルボニルアミノ −４−オキソペンタン酸、 ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−［メチル（３−ナフタリン−１− イルプロピオニル）アミノオキシ］−４−オキソペンタン酸、 ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−［メチル（ナフタリン−１−イル アセチル）アミノオキシ］−４−オキソペンタン酸、 ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−［ベンジル（３−フェニルプロピ オニル）アミノオキシ］−４−オキソペンタン酸、 ５−［ベンジル（３−ナフタリン−１−イルプロピオニル）アミノオキシ）− ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソペンタン酸、 ５−（３−ベンジル−２−オキソピロリジン−１−イルオキシ）−４−オキソ −３−（２−プロペニルペンタ−２，４−ジエニルオキシカルボニルアミノ）ペ ンタン酸、 ５−（３−メチル−２−オキソピロリジン−１−イルオキシ）−４−オキソ− ３−（２−プロペニルペンタ−２，４−ジエニルオキシカルボニルアミノ）ペン タン酸、 ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−５−［メチル（フェニル アセチル）アミノオキシ］ペンタン酸、 ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−５−（１−オキソ−１， ３−ジヒドロイソインドール−２−イルオキシ）ペンタン酸。 上記のようなヒドロキサム酸エステルＩＣＥ阻害剤は、例えば、例１２に記載 のように、製造することができる。 本発明で使用できるさらに他のタイプのＩＣＥ阻害剤は、次式IX： ｛ここで、 Ｒ¹はＲ³ＯＣ（Ｏ）−、 Ｒ³ＣＯ−、 Ｒ³ＳＯ₂−、 Ｒ⁵Ｎ（Ｒ^a）ＣＨＲ⁶ＣＯ− であり、 各Ｒ^aは独立して水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル又は−（ＣＨ₂）_n−アリールであり 、 Ｒ^dは−（ＣＲＲ）_n−アリール、 −（ＣＲＲ）_n−Ｘ−アリール、 −（ＣＲＲ）_n−ヘテロアリール、 −（ＣＲＲ）_n−Ｘ−ヘテロアリール、 −（ＣＲＲ）_n−（置換ヘテロアリール）、 −（ＣＲＲ）_n−（置換アリール）、 −（ＣＲＲ）_n−Ｘ−（置換アリール）、 −（ＣＲＲ）_n−アリールーアリール、 −（ＣＲＲ）_n−アリール−ヘテロアリール、 −（ＣＲＲ）_n−アリール−（ＣＨ₂）_n−アリール、 −（ＣＲＲ）_n−ＣＨ（アリール）₂、 −（ＣＲＲ）_n−シクロアルキル、 −（ＣＲＲ）_n−Ｘ−シクロアルキル、 −（ＣＲＲ）_n−複素環、 −（ＣＲＲ）_n−Ｘ−複素環、 −（ＣＲＲ）_n−置換複素環、 であり、 各Ｒは独立して水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ハロゲン又はヒドロキシルであり、 ＸはＯ又はＳであり、 Ｒ³はＣ₁〜Ｃ₆アルキル、 アリール、 ヘテロアリール、 −（ＣＨＲ）_n−アリール、 −（ＣＨＲ）_n−ヘテロアリール、 −（ＣＨＲ）_n−置換ヘテロアリール、 −（ＣＨＲ）_n−置換アリール、 −（ＣＲＲ）_nＣ（Ｏ）ＯＲ^a、 −（ＣＲＲ）_nＳ（ＣＨ₂）_n−アリール、 シクロアルキル、 置換シクロアルキル、 複素環、 置換複素環、 −（ＣＲＲ）_nＣ（Ｏ）ＮＲ^aＲ^a、 −（ＣＲＲ）_n−ＳＯ₂−（ＣＨ₂）_n−アリール、 −（ＣＲＲ）_n−ＳＯ₂−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、 Ｊ−ＣＨ₂Ｃ（Ｒ^a）Ｈ−、 −ＣＨＲ⁶Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、 −（ＣＲＲ）_nＳ（ＣＨ₂）_nＣ（Ｏ）ＯＲ^a、 −（ＣＲＲ）_n−ＳＯ₂−（ＣＨ₂）_nＣ（Ｏ）ＯＲ^a、 −（ＣＲＲ）_nＳ（ＣＨ₂）_n−アリール、 −（ＣＲＲ）_n−ＳＯ₂−（ＣＨ₂）_n−アリール、 −（ＣＲＲ）_nＳＣ（Ｏ）Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、 −（ＣＲＲ）_nＳ（Ｏ）（ＣＨ₂）_n−アリール、であり、 各Ｒ^'は独立してＣ₁〜Ｃ₆アルキル、 Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルアリール、 アリール、又は 水素 であり、 各Ｊは独立して −ＣＯ₂Ｒ^b、 −ＣＯＮＲ^bＲ^b、 −ＳＯ₂ＮＲ^bＲ^b、又は −ＳＯ₂Ｒ^b であり、 各Ｒ^bは独立して水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、置換アリール、アリー ルアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換アリールアルキル又は置換ヘテロア リールアルキルであり、 Ｒ⁴は水素、 Ｃ₁〜Ｃ⁶アルキル、 ＣＨ₃ＯＣ（Ｏ）−、 −フェニル、又は Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルＣ（Ｏ）− であり、 Ｒ⁵はＣ₁〜Ｃ₆アルキル−ＣＯ−、 −（ＣＨ₂）_n−アリール、 Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルＯＣ（Ｏ）−、 Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル−Ｘ−（ＣＨ₂）_nＣＯ−、 Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル−Ｘ−（ＣＨ₂）_nＯＣ（Ｏ）−、 −Ｃ（Ｏ）（ＣＲＲ）_nアリール、 −Ｃ（Ｏ）ＮＲ^aＲ^a、 −ＳＯ₂−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、 −Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）_nＣ（Ｏ）ＮＲ^aＲ^a、 −Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ₂）_nアリール、 −Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ₂）_n置換アリール、 −Ｃ（Ｏ）（ＣＲＲ）_nＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ₂）_nアリール、 −（ＣＨ₂）_nＸ（ＣＨ₂）_n−アリール、 −Ｃ₁〜Ｃ₆、アルキルＸ−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルアリール、又は であり、 Ｒ^5aは−Ｃ（Ｏ）Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、 −Ｃ（Ｏ）ＯＣ₁〜Ｃ₆アルキル、 Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ₂）_nアリール、 Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）_nアリール、又は であり、 Ｒ⁶は水素又はＣ₁〜Ｃ₆アルキル、−（ＣＨ₂）_pアリール、−（ＣＨ₂）_nＣＯ₂ Ｒ^a、ヒドロキシル置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル若しくはイミダゾール置換Ｃ₁〜Ｃ₆ア ルキルであり、 各ｎは独立して０〜３である｝ の化合物並びにそれらの製薬上許容できる塩類、エステル、アミド及びプロドラ ッグを包含する。 式IXの化合物の一具体例において、Ｒ¹はフェニル−ＣＨ₂−ＯＣ（Ｏ）−であ る。 式IXの化合物の別の具体例において、Ｒ¹はフェニル−ＳＯ₂−である。 式IXの化合物の別の具体例において、Ｒ¹はＣＨ₃−ＯＣ（Ｏ）−である。 式IXの化合物の別の具体例において、Ｒ¹はフェニル−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＣＯ−で ある。 式IXの化合物の別の具体例において、Ｒ¹は である。 式IXの化合物の別の具体例において、Ｒ¹は である。 式IXの化合物の別の具体例において、Ｒ¹はフェニル−ＣＨ₂−ＣＯ−である。 式IXの化合物の別の具体例において、Ｒ¹は である。 式IXの化合物の別の具体例において、各Ｒ³は水素である。 式IXの化合物の別の具体例において、Ｒ²は−（ＣＨ₂）_nフェニルである。 式IXの化合物の別の具体例において、Ｒ²は−（ＣＨ₂）_nナフチルである。 式IXの化合物の別の具体例において、Ｒ²は−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−フェニルであ る。 式IXの化合物の別の具体例において、Ｒ²は−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−ナフチルであ る。 式IXの化合物の別の具体例において、Ｒ²は−（ＣＨ₂）_n−Ｓ−フェニルであ る。 式IXの化合物の別の具体例において、Ｒ²は−（ＣＨ₂）_n−ＣＨ（フェニル）₂ である。 式IXの化合物の別の具体例において、各Ｒ^aは水素であり、Ｒ₁はベンジルオキ シカルボニルであり、Ｒ²はアリール−Ｘ（ＣＲＲ）_n−、アリール（ＣＲＲ）_n −、ヘテロアリール（ＣＲＲ）_n−又はシクロアルキル（ＣＲＲ）_n−であり、ｎ は １、２又は３であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｒは水素、メチル又はベンジルであ る。 式IXの化合物の別の具体例において、各Ｒ^aは水素であり、 Ｒ¹はベンジルオキシカルボニルであり、 Ｒ²は−（ＣＨ₂）_nナフチル、 −（ＣＨ₂）_nフェニル、 −（ＣＨ₂）_nシクロアルキル、 −（ＣＨ₂）_nＯ（ＣＨ₂）_nナフチル、 −（ＣＨ₂）_nＯ（ＣＨ₂）_nフェニル、又は −（ＣＨ₂）_nＳ（ＣＨ₂）_nフェニル である。 式IXの化合物の別の具体例において、各Ｒ^aは水素であり、 Ｒ¹はベンジルオキシカルボニルであり、 Ｒ²は−ＣＨ₂−ナフチルである。 式IXの化合物の別の具体例において、各Ｒ^aは水素であり、 Ｒ²はベンジルオキシカルボニル、 である。 本発明で使用できるその他のアスパラギン酸エステルＩＣＢ阻害剤化合物は、 次式Ｘ：｛ここで、 Ｒ¹は−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ₂フェニル、 −ＳＯ₂−フェニル、 −Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ₃、 −Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂ＣＨ₂フェニル、 −Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂チエニル、 −Ｃ（Ｏ）Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、 −（ＣＨ₂）₃フェニル、 であり、 Ｒ₂は −ＣＨ₂ＣＨ₂フェニル、 −ＣＨ₂ナフチル、 −ＣＨ₂ＣＨ₂シクロヘキシル、 −ＣＨ₂Ｏナフチル、 −ＣＨ₂Ｏフェニル、 −ＣＨ₂Ｓ−フェニル、 −ＣＨ₂−置換ナフチル、 −ＣＨ₂ＣＨ（フェニル）₂、 −ＣＨ₂−イミダゾール、 −（ＣＨ₂）₃−フェニル、 −Ｃ（ＣＨ₃）Ｈ−ナフチル、 −ＣＨ［ＣＨ₂フェニル］₂、 −Ｃ（ＯＨ）Ｈ−ナフチル、 −ＣＨ₂−ＮＨフェニル、 −ＣＨ₂−ナフチル−フェニル、 −ＣＨ₂−フルオレニル、 −ＣＨ₂−ナフチル−チエニル、 −ＣＨ₂−ベンゾフラニル、 −ＣＨ₂−ベンゾチエニル、 −ＣＨ₂−ナフチル−ＣＨ₂−フェニル、 −ＣＨ₂−置換フェニル、 −ＣＨ₂−置換インドリル、 であり、 各ｎは０〜３である｝ の化合物並びにそれらの製薬上許容できる塩類、エステル、アミド及びプロドラ ッグを包含する。 好ましいアスパラギン酸エステルＩＣＥ阻害剤化合物には、下記の化合物が含 まれる。 ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−（ナフタリン−１−イルアセトキ シ）−４−オキソペンタン酸、 ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−５−（３−フェニルプロ ピオニルオキシ）ペンタン酸、 ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−（３−シクロヘキシルプロピオニ ルオキシ）−４−オキソペンタン酸、 ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−［（ナフタリン−１−イルオキシ ）アセトキシ］−４−オキソペンタン酸、 ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−５−フェノキシアセトキ シペンタン酸、 ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−５−フェニルスルファニ ルアセトキシペンタン酸、 ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−［（６−メトキシナフタリン−１ −イル）アセトキシ］−４−オキソペンタン酸、 ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−（ナフタリン−２−イルアセトキ シ）−４−オキソペンタン酸、 ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−（３−ナフタリン−２−イルプロ ピオニルオキシ）−４−オキソペンタン酸、 ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−（３，３−ジフェニルプロピオニ ルオキシ）−４−オキソペンタン酸、 ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−［（１Ｈ−インドール−３−イル ）アセトキシ］−４−オキソペンタン酸、 ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−（インドール−１−イルアセトキ シ）−４−オキソペンタン酸、 ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−（２−ナフタリン−１−イルプロ ピオニルオキシ）−４−オキソペンタン酸、 ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−５−［（２−オキソピロ リジン−１−イル）アセトキシ］ペンタン酸、 ５−［（アセチルフェニルアミノ）アセトキシ］−３−ベンジルオキシカルボ ニルアミノ−４−オキソペンタン酸、 ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−（２−ベンジル−３−フェニルプ ロピオニルオキシ）−４−オキソペンタン酸、 ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−（ヒドロキシナフタリン−１−イ ルアセトキシ）−４−オキソペンタン酸、 ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−５−［（フェニルアミノ ）アセトキシ］ペンタン酸、 ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−［（６−ヒドロキシナフタリン− １−イル）アセトキシ］−４−オキソペンタン酸、 ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−［３−（４−ヒドロキシフェニル ）−２−ナフタリン−１−イルプロピオニルオキシ］−４−オキソペンタン酸、 （Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−５−フェニルア セトキシペンタン酸、 （Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−５−（４−フェ ニルブチリルオキシ）ペンタン酸、 ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−５−［（４−フェニルナ フタリン−１−イル）アセトキシ］ペンタン酸、 ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−［（４−メチルナフタリン−１− イル）アセトキシ］−４−オキソペンタン酸、 ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−５−［（４−チオフェン −２−イルナフタリン−１−イル）アセトキシ］ペンタン酸、 ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−［（４−フルオルナフタリン−１ −イル）アセトキシ］−４−オキソペンタン酸、 ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−［（２−メチルナフタリン−１− イル）アセトキシ］−４−オキソペンタン酸、 ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−［（２−フルオルナフタリン−１ −イル）アセトキシ］−４−オキソペンタン酸、 ５−（ベンゾフラン−４−イルアセトキシ）−３−ベンジルオキシカルボニル アミノ−４−オキソペンタン酸、 ５−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イルアセトキシ）−３−ベンジルオキシ カルボニルアミノ−４−オキソペンタン酸、 ５−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルアセトキシ）−３−ベンジルオキシ カルボニルアミノ−４−オキソペンタン酸、 ５−［（４−ベンジルナフタリン−１−イル）アセトキシ］−３−ベンジルオ キシカルボニルアミノ−４−オキソペンタン酸、 ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−［（３，４−ジヒドロナフタリン −１−イル）アセトキシ］−４−オキソペンタン酸、 ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−［（５−ブロム−１Ｈ−インドー ル−３−イル）アセトキシ］−４−オキソペンタン酸、 ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−（３，４−ジフェニルブチリルオ キシ）−４−オキソペンタン酸、 ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−５−（３−フェニル−３ −フェニルアミノプロピオニルオキシ）ペンタン酸、 ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−５−［（１，２，３，４ −テトラヒドロナフタリン−２−イル）アセトキシ］ペンタン酸、 ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−［（１−メタンスルホニルピペリ ジン−４−イル）アセトキシ］−４−オキソペンタン酸、 ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−５−［（２，３，５，６ −テトラメチルフェニル）アセトキシ］ペンタン酸、 ５−（ベンゾチアゾール−４−イルアセトキシ）−３−ベジルオキシカルボニ ルアミノ−４−オキソペンタン酸、 ５−（ベンゾフラン−３−イルアセトキシ）−３−ベンジルオキシカルボニル アミノ−４−オキソペンタン酸、 ５−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルアセトキシ）−３−ベンジルオキシ カルボニルアミノ−４−オキソペンタン酸、 ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−５−（３−フェニル−３ −ピロリジン−２−イルプロピオニルオキシ）ペンタン酸、 ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−［（２，３−ジクロルフェニル） アセトキシ］−４−オキソペンタン酸、 ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−［（５−メチルナフタリン−１− イル）アセトキシ］−４−オキソペンタン酸、 ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−［（２−ヨードフェニル）アセト キシ］−４−オキソペンタン酸、 ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−５−（３−ピリジン−３ −イルプロピオニルオキシ）ペンタン酸、 ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−［（５−メトキシナフタリン−１ −イル）アセトキシ］−４−オキソペンタン酸、 ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−［（８−メチルナフタリン−１− イル）アセトキシ］−４−オキソペンタン酸、 ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−［（９Ｈ−フルオレン−９−イル ）アセトキシ］−４−オキソペンタン酸、 ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−［（１０，１］−ジヒドロ−５Ｈ −ジベンゾ［ａ，ｂ］シクロヘプテン−５−イル）アセトキシ］−４−オキソペ ンタン酸、 ５−オキソ−１−（トルエン−４−スルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸 の３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−カルボキシ−２−オキソブチルエ ステル、 ５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボン酸の１−ベンジルエステル・２− （３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−カルボキシ−２−オキソブチル） エステル、 １−ベンゾイルピロリジン−２−カルボン酸の３−ベンジルオキシカルボニル アミノ−４−カルボキシ−２−オキソブチルエステル、 ピロリジン−１，２−ジカルボン酸の１−ベンジルエステル・２−（３−ベン ジルオキシカルボニルアミノ−４−カルボキシ−２−オキソブチル）エステル、 ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−（２−ベンジル−３−フェニルプ ロピオニルオキシ）−４−オキソペンタン酸、 ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−［（５−シアノナフタリン−１− イル）アセトキシ］−４−オキソペンタン酸、 ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−５−（３−フェニル−３ −ピリジン−３−イルプロピオニルオキシ）ペンタン酸、 ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−５−（３−フェニル−３ −ピリジン−４−イルプロピオニルオキシ）ペンタン酸、 ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−５−［（１−オキソ−３ ，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）アセトキシ］ペンタン酸、 ３−ベンゼンスルホニルアミノ−５−（ナフタリン−１−イルアセトキシ）− ４−オキソペンタン酸、 ３−メトキシカルボニルアミノ−５−（ナフタリン−１−イルアセトキシ）− ４−オキソペンタン酸、 ５−（ナフタリン−１−イルアセトキシ）−４−オキソ−３−（３−フェニル プロピオニルアミノ）ペンタン酸、 ３−メトキシカルボニルアミノ−４−オキソ−５−フェノキシアセトキシペン タン酸、 ３−（２−メタンスルホニル−１−メチル−エチルスルファニルアミノ）−５ −（ナフタリン−１−イルアセトキシ）−４−オキソペンタン酸、 ［Ｓ−（Ｒ^*，Ｒ^*）］−３−（２−アセチルアミノプロピオニルアミノ）−５ −（ナフタリン−１−イルアセトキシ）−４−オキソペンタン酸、 ５−（ナフタリン−１−イルアセトキシ）−４−オキソ−３−［（チオフェン −３−カルボニル）アミノ］ペンタン酸、 ３−［（フラン−３−カルボニル）アミノ］−５−（ナフタリン−１−イルア セトキシ）−４−オキソペンタン酸、 ５−（ナフタリン−１−イルアセトキシ）−４−オキソ−３−［２−（４−フ ェニルブチリルアミノ）プロピルアミノ］ペンタン酸、 ３−（２−メタンスルホニルアミノ−プロピオニルアミノ）−５−（ナフタリ ン−１−イルアセトキシ）−４−オキソペンタン酸、 ３−［２−（２−アセチルアミノ−４−フェニルブチリルアミノ）プロピオニ ルアミノ］−５−（ナフタリン−１−イルアセトキシ）−４−オキソペンタン酸 、 ３−（２−アセチルアミノ−ブチリルアミノ）−５−（ナフタリン−１−イル アセトキシ−４−オキソペンタン酸、 ３−［２−（４−カルバモイル−ブチリルアミノ）プロピオニルアミノ］−５ −（ナフタリン−１−イルアセトキシ）−４−オキソペンタン酸、 ３−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ）−５−（ ナフタリン−１−イルアセトキシ）−４−オキソペンタン酸、 ５−（ナフタリン−１−イルアセトキシ）−４−オキソ−３−（２−ウレイド プロピオニルアミノ）ペンタン酸、 ３−（２−アセチルアミノ−プロピオニルアミノ）−５−（ナフタリン−１− イルアセトキシ）−４−オキソペンタン酸、 ３−［（１−アセチルピロリジン−２−カルボニル）アミノ］−５−（ナフタ リン−１−イルアセトキシ）−４−オキソペンタン酸、 ３−（２−メチル−３−オキソチオフェン−２−イルプロピオニルアミノ）− ５−（ナフタリン−１−イルアセトキシ）−４−オキソペンタン酸、 ３−（２−アセチルアミノ−アセチルアミノ）−５−（ナフタリン−１−イル アセトキシ）−４−オキソペンタン酸、 ３−（２−アセチルアミノ−プロピオニルアミノ）−５−（３，３−ジフェニ ルプロピオニルオキシ）−４−オキソペンタン酸、 ３−［２−（２−アセチルアミノ−４−カルボキシブチリルアミノ）プロピオ ニルアミノ］−５−（ナフタリン−１−イルアセトキシ）−４−オキソペンタン 酸、 ５−（ナフタリン−１−イルアセトキシ）−４−オキソ−３−［２−（３−フ ェニル−プロピオニルアミノ）プロピオニルアミノ］ペンタン酸、 ３−［２−（３−メチル−ブチリルアミノ）プロピオニルアミノ］−５−（ナ フタリン−１−イルアセトキシ）−４−オキソペンタン酸、 ３−［（１−アセチル−４−ベンジルオキシ−ピロリジン−２−カルボニル） アミノ］−５−（ナフタリン−１−イルアセトキシ）−４−オキソペンタン酸、 ３−（４−カルバモイル−ブチリルアミノ）−５−（ナフタリン−１−イルア セトキシ）−４−オキソペンタン酸、 ３−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセチルアミノ］ −５−（ナフタリン−１−イルアセトキシ）−４−オキソペンタン酸、 （Ｓ）−５−（ナフタリン−１−イルアセトキシ）−４−オキソ−３−フェニ ルアセチルアミノペンタン酸、 （Ｓ）−５−（ナフタリン−１−イルアセトキシ）−４−オキソ−３−（２− チオフェン−２−イルアセチルアミノ）ペンタン酸、 ３−［（２−カルバモイル−シクロペンタンカルボニル）アミノ］−５−（ナ フタリン−１−イルアセトキシ）−４−オキソペンタン酸、 ３−［（３−カルバモイルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル ）アミノ］−５−（ナフタリン−１−イルアセトキシ）−４−オキソペンタン酸 、 ３−（３−メタンスルホニル−２−メチルプロピオニルアミノ）−５−（ナフ タリン−１−イルアセトキシ）−４−オキソペンタン酸、 ３−（３−ベンゼンスルホニル−２−メチルプロピオニルアミノ）−５−（ナ フタリン−１−イルアセトキシ）−４−オキソペンタン酸、 ３−ブチリルアミノ−５−（ナフタリン−２−イルアセトキシ）−４−オキソ ペンタン酸、 ３−アセチルアミノ−５−（ナフタリン−１−イルアセトキシ）−４−オキソ ペンタン酸、 ３−（３−メタンスルホニル−２−メチルプロピオニルアミノ）−５−（ナフ タリン−１−イルアセトキシ）−４−オキソペンタン酸、 ３−（３−メチル−ブチリルアミノ）−５−（ナフタリン−１−イルアセトキ シ）−４−オキソペンタン酸、 ３−（３−カルバモイル−プロピオニルアミノ）−５−（ナフタリン−１−イ ルアセトキシ）−４−オキソペンタン酸、 ［Ｓ−（Ｒ^*，Ｒ^*）］−３−（３−アセチルスルファニル−２−メチル−プロ ピオニルアミノ）−５−（ナフタリン−１−イルアセトキシ）−４−オキソペン タン酸、 ｔｒａｎｓ−３−［（３−カルバモイル−シクロペンタンカルボニル）アミノ ］−５−（ナフタリン−１−イルアセトキシ）−４−オキソペンタン酸、 ３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−オキソイソキノリン−２−イル） アセトアミノ−５−（ナフタリン−１−イルアセトキシ）−４−オキソペンタン 酸、 ３−（２−メチル−３−フェネチルカルバモイル−プロピオニルアミノ）−５ −（ナフタリン−１−イルアセトキシ）−４−オキソペンタン酸、 ５−（ナフタリン−２−イルアセトキシ）−４−オキソ−３−［２−（２−オ キソ−６−フェニル−ピペリジン−１−イル）アセチルアミノ］ペンタン酸、 ５−（ナフタリン−１−イルアセトキシ）−４−オキソ−３−［２−（２−オ キソ−６−フェニル−ピペリジン−１−イル）アセチルアミノ］ペンタン酸、 ３−［３−メチル−２−（３−フェニル−プロピオニルアミノ）ブチリルアミ ノ］−４−オキソ−５−［（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタ リン−２−イル）アセトキシ］ペンタン酸、 ５−（ナフタリン−２−イルアセトキシ）−４−オキソ−３−［２−（１−オ キソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）アセチルアミノ］ペ ンタン酸、 ５−（２−ベンジル−３−フェニル−プロピオニルオキシ）−４−オキソ−３ −［２−（１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）ア セチルアミノ］ペンタン酸、 ５−（２−ベンジル−３−フェニル−プロピオニルオキシ）−４−オキソ−３ −［２−（２−オキソ−６−フェニル−ピペリジン−１−イル）アセチルアミノ ］ペンタン酸、 ５−（ナフタリン−１−イルアセトキシ）−４−オキソ−３−［２−（１−オ キソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタリン−２−イル）アセチルアミノ］ ペンタン酸、 ５−（ナフタリン−１−イルアセトキシ）−４−オキソ−３−［２−（１−オ キソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）プロピオニルアミノ ］ペンタン酸、 ５−（ナフタリン−２−イルアセトキシ）−４−オキソ−３−［２−（１−オ キソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）プロピオニルアミノ ］ペンタン酸、 ３−［４−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−４−オ キソ−ブチリルアミノ］−５−（ナフタリン−１−イルアセトキシ）−４−オキ ソペンタン酸、 ５−（２−ベンジル−３−フェニル−プロピオニルオキシ）−４−オキソ−３ −［２−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタリン−２−イル） アセチルアミノ］ペンタン酸、 ５−（２−ベンジル−３−フェニル−プロピオニルオキシ）−４−オキソ−３ −［２−（１−オキソ−３，４−ジヒトロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）プ ロピオニルアミノ］ペンタン酸、 ４−オキソ−３−［２−（１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリ ン−２−イル）プロピオニルアミノ］−５−［（１−オキソ−１，２，３，４− テトラヒドロナフタリン−２−イル）アセトキシ］ペンタン酸、 ３−［４−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−４−オ キソ−ブチリルアミノ］−５−（２−ベンジル−３−フェニル−プロピオニルオ キシ）−４−オキソペンタン酸、 ４−オキソ−５−［（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタリン −２−イル）アセトキシ］−３−［２−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラ ヒドロナフタリン−２−イル）アセチルアミノ］ペンタン酸、 ５−（ナフタリン−１−イルアセトキシ）−４−オキソ−３−［２−（２−オ キソ−３−フェニル−イミダゾリジン−１−イル）プロピオニルアミノ］ペンタ ン酸、 ５−（ナフタリン−１−イルアセトキシ）−４−オキソ−３−［２−（２−オ キソ−３−フェニル−テトラヒドロピリミジン−１−イル）プロピオニルアミノ ］ペンタン酸、 ５−（ナフタリン−１−イルアセトキシ）−４−オキソ−３−［２−（２−オ キソ−３−フェニル−テトラヒドロピリミジン−１−イル）アセチルアミノ］ペ ンタン酸、 ３−（２−アセチルアミノ−３−メチルブチリルアミノ）−５−（ナフタリン −１−イルアセトキシ）−４−オキソペンタン酸、 ３−（２−アセチルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−５−（２−ベン ジル−３−フェニル−プロピオニルオキシ）−４−オキソペンタン酸、 ３−（２−アセチルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−５−（３−ベン ジル−４−フェニルブチリルオキシ）−４−オキソペンタン酸、 ３−（２−アセチルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−５−（４−ベン ジル−５−フェニルペンタノイルオキシ）−４−オキソペンタン酸、 ３−（２−アセチルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−４−オキソ−５ −［（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタリン−２−イル）アセ トキシ］ペンタン酸、 ５−（３−ベンジル−４−フェニルブチリルオキシ）−３−［３−メチル−２ −（３−フェニルプロピオニルアミノ）ブチリルアミノ］−４−オキソペンタン 酸、 ３−［２−（３−アセチルアミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル） アセチルアミノ］−５−（３，３−ジフェニル−プロピオニルオキシ）−４−オ キソペンタン酸、 ３−［２−（３−アセチルアミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル） アセチルアミノ］−５−（２−ベンジル−３−フェニル−プロピオニルオキシ） −４−オキソペンタン酸、 ３−［２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−カルボキシ−ブチリ ルアミノ）−３−メチルブチリルアミノ］−５−（ナフタリン−１−イルアセト キシ）−４−オキソペンタン酸、 ３−［２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリルア ミノ）プロピオニルアミノ］−５−（ナフタリン−１−イルアセトキシ）−４− オキソペンタン酸、 ３−（２−アセチルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−５−（ナフタリ ン−１−イルアセトキシ）−４−オキソペンタン酸、 ３−［２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリルア ミノ）プロピオニルアミノ］−５−（３，３−ジフェニル−プロピオニルオキシ ）−４−オキソペンタン酸、 ３−［２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリルア ミノ）プロピオニルアミノ］−５−（２−ベンジル−３−フェニル−プロピオニ ルオキシ）−４−オキソペンタン酸、 ３−［２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリルア ミノ）プロピオニルアミノ］−５−（ナフタリン−１−イルアセトキシ）−４− オキソペンタン酸、 ５−（２−ベンジル−３−フェニル−プロピオニルオキシ）−３−｛２−［４ −カルボキシ−２−（３−フェニルプロピオニルアミノ）ブチリルアミノ］−３ −メチル−ブチリルアミノ｝−４−オキソペンタン酸、 ３−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ） −５−（３，３−ジフェニル−プロピオニルオキシ）−４−オキソペンタン酸、 ３−（２−アセチルアミノ−３−ヒドロキシ−ブチリルアミノ）−５−（ナフ タリン−１−イルアセトキシ）−４−オキソペンタン酸、 ３−（２−アセチルアミノ−３−ヒドロキシ−ブチリルアミノ）−５−（３， ３−ジフェニル−プロピオニルオキシ）−４−オキソペンタン酸、 ３−（２−｛２−［２−アセチルアミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル ）プロピオニルアミノ］−４−カルボキシブチリルアミノ｝−３−メチル−ブチ リルアミノ）−５−（２−ベンジル−３−フェニル−プロピオニルオキシ）−４ −オキソペンタン酸、 ５−（３，３−ジフェニル−プロピオニルオキシ）−４−オキソ−３−［２− （４−フェニルブチリルアミノ）プロピオニルアミノ］ペンタン酸、 ３−（２−｛２−［２−アセチルアミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル ）プロピオニルアミノ］−４−カルボキシブチリルアミノ｝−３−メチル−ブチ リルアミノ）−５−（ナフタリン−１−イルアセトキシ）−４−オキソペンタン 酸、 ３−（２−｛２−［２−アセチルアミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プ ロピオニルアミノ］−４−カルボキシブチリルアミノ｝−３−メチル−ブチリル アミノ）−５−（ナフタリン−１−イルアセトキシ）−４−オキソペンタン酸、 ３−［（２−カルボキシ−シクロヘキサンカルボニル）アミノ］−５−（ナフ タリン−１−イルアセトキシ）−４−オキソペンタン酸、 ３−［（２−メトキシカルボニル−シクロヘキサンカルボニル）アミノ］−５ −（ナフタリン−１−イルアセトキシ）−４−オキソペンタン酸、 ３−［（２−カルバモイル−シタロヘキサンカルボニル）アミノ］−５−（ナ フタリン−１−イルアセトキシ）−４−オキソペンタン酸、 ３−（３−ベンジルスルファニル−２−メチルプロピオニルアミノ）−５−（ ナフタリン−１−イルアセトキシ）−４−オキソペンタン酸、 ３−（２−メチル−３−フェニルメタンスルホニル−プロピオニルアミノ）− ５−（ナフタリン−１−イルアセトキシ）−４−オキソペンタン酸、 ３−〔３−（２−カルボキシ−エタンスルファニル）−２−メチル−プロピオ ニルアミノ］−５−（ナフタリン−１−イルアセトキシ）−４−オキソペンタン 酸、 ５−（２−ベンジル−３−フェニル−プロピオニルオキシ）−３−〔３−２（ カルボキシ−エタンスルホニル）−２−メチルプロピオニルアミノ〕−４−オキ ソペンタン酸、 ５−（２−ベンジル−３−フェニル−プロピオニルオキシ）−３−〔３−（３ −カルボキシプロパン−１−スルフィニル）−２−メチル−プロピオニルアミノ 〕−４−オキソペンタン酸、 ５−（ナフタリン−１−イルアセトキシ）−４−オキソ−３−（２−フェニル メタンスルファニル−プロピオニルアミノ）ペンタン酸、 ３−（２−メチル−３−フェニルスルファニル−プロピオニルアミノ）−５− （ナフタリン−１−イルアセトキシ）−４−オキソペンタン酸、 ５−（２−ベンジル−３−フェニル−プロピオニルオキシ）−３−（２−メチ ル−３−フェニルスルファニル−プロピオニルアミノ）−４−オキソペンタン酸 、 ３−（２−メチル−３−フェネチルスルファニル−プロピオニルアミノ）−５ −（ナフタリン−１−イルアセトキシ）−４−オキソペンタン酸、 ５−（２−ベンジル−３−フェニル−プロピオニルオキシ）−３−（２−メチ ル−３−フェネチルスルファニル−プロピオニルアミノ）−４−オキソペンタン 酸、 ５−（２−ベンジル−３−フェニル−プロピオニルオキシ）−３−（３−ベン ジルスルファニル−２−メチル−プロピオニルアミノ）−４−オキソペンタン酸 、 ５−（２−ベンジル−３−フェニル−プロピオニルオキシ）−３−（２−ベン ジルスルファニル−プロピオニルアミノ）−４−オキソペンタン酸、 ３−〔２−メチル−３−（３−フェニル−プロピルスルファニル）プロピオニ ルアミノ〕−５−（ナフタリン−１−イルアセトキシ）−４−オキソペンタン酸 、 ３−（３−ベンゼンスルホニル−２−メチル−プロピオニルアミノ）−５−（ ナフタリン−１−イルアセトキシ）−４−オキソペンタン酸、 ３−（３−ベンゼンスルホニル−２−メチル−プロピオニルアミノ）−５−（ ２−ベンジル−３−フェニル−プロピオニルオキシ）−４−オキソペンタン酸、 ５−（２−ベンジル−３−フェニル−プロピオニルオキシ）−３−（２−メチ ル−３−（２−フェニル−エタンスルホニル）プロピオニルアミノ）−４−オキ ソペンタン酸、 ３−〔２−メチル−３−（２−フェニル−エタンスルホニル）プロピオニルア ミノ〕−５−（ナフタリン−１−イルアセトキシ）−４−オキソペンタン酸、 ５−（ナフタリン−１−イルアセトキシ）−４−オキソ−３−（２−フェニル メタンスルホニル−プロピオニルアミノ）ペンタン酸、 ５−（２−ベンジル−３−フェニル−プロピオニルオキシ）−３−（２−メチ ル−３−フェニルメタンスルホニル−プロピオニルアミノ）−４−オキソペンタ ン酸、 ５−（２−ベンジル−３−フェニル−プロピオニルオキシ）−４−オキソ−３ −（２−フェニルメタンスルホニル−プロピオニルアミノ）ペンタン酸、 ３−〔２−メチル−３−（３−フェニル−プロパン−１−スルホニル）プロピ オニルアミノ〕−５−（ナフタリン−１−イルアセトキシ）−４−オキソペンタ ン酸、 ５−（２−ベンジル−３−フェニル−プロピオニルオキシ）−３−〔２−メチ ル−３−（３−フェニル−プロパン−１−スルホニル）プロピオニルアミノ〕− ４−オキソペンタン酸、 ５−（２−ベンジル−３−フェニル−プロピオニルオキシ）−３−〔３−（２ −カルボキシ−エチルスルファニル−２−メチル−プロピオニルアミノ〕−４− オキソペンタン酸、 ３−〔３−（３−カルボキシ−プロピルスルファニル）−２−メチル−プロピ オニルアミノ〕−５−（ナフタリン−１−イルアセトキシ）−４−オキソペンタ ン酸、 ５−（２−ベンジル−３−フェニル−プロピオニルオキシ）−３−〔３−（３ −カルボキシ−プロピルスルファニル）−２−メチル−プロピオニルアミノ〕− ４−オキソペンタン酸、 ３−（３−カルボキシ−メチルスルファニル−２−メチル−プロピオニルアミ ノ）−５−（ナフタリン−１−イルアセトキシ）−４−オキソペンタン酸、 ５−（２−ベンジル−３−フェニル−プロピオニルオキシ）−３−（３−カル ボキシ−メチルスルファニル−２−メチル−プロピオニルアミノ）−４−オキソ ペンタン酸、 ３−〔３−（２−カルボキシ−エタンスルホニル）−２−メチル−プロピオニ ルアミノ〕−５−（ナフタリン−１−イルアセトキシ）−４−オキソペンタン酸 、 ３−〔３−（３−カルボキシプロパン−１−スルホニル〕−２−メチル−プロ ピオニルアミノ−５−（ナフタリン−１−イルアセトキシ）−４−オキソペンタ ン酸、 ３−（３−カルボキシメタンスルホニル−２−メチル−プロピオニルアミノ） −５−（ナフタリン−１−イルアセトキシ）−４−オキソペンタン酸、 ５−（２−ベンジル−３−フェニル−プロピオニルオキシ）−３−〔３−（３ −カルボキシプロパン−１−スルホニル）−２−メチル−プロピオニルアミノ〕 −４−オキソペンタン酸、 ５−（２−ベンジル−３−フェニル−プロピオニルオキシ）−３−（３−カル ボキシメタンスルホニル−２−メチル−プロピオニルアミノ）−４−オキソペン タン酸、 ３−〔３−（３−カルボキシ−プロパン−１−スルフィニル〕−２−メチル− プロピオニルアミノ−５−（ナフタリン−１−イルアセトキシ）−４−オキソペ ンタン酸、 ３−〔２−メチル−３−（３−フェニル−プロパン−１−スルフィニル）プロ ピオニルアミノ〕−５−（ナフタリン−１−イルアセトキシ）−４−オキソペン タン酸、 ５−（２−ベンジル−３−フェニル−プロピオニルオキシ）−３−〔２−メチ ル−３−（３−フェニル−プロパン−１−スルフィニル）プロピオニルアミノ〕 −４−オキソペンタン酸、 ３−〔３−メチル−２−（フェネチルカルバモイル−メチル）ブチリルアミノ 〕−５−（ナフタリン−１−イルアセトキシ）−４−オキソペンタン酸、 ３−（３−カルボキシ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−５−（ナフタリ ン−１−イルアセトキシ）−４−オキソペンタン酸、 ３−（２−メチル−３−スルファモイル−プロピオニルアミノ）−５−（ナフ タリン−１−イルアセトキシ）−４−オキソペンタン酸、 ３−（３−カルバモイル−２−メチル−プロピオニルアミノ）−５−（ナフタ リン−１−イルアセトキシ）−４−オキソペンタン酸、 ３−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチルナフタリン−１−イ ルアセトキシ）−４−オキソペンタン酸、 ３−〔（２−カルバモイル−シクロペンタンカルボニル）アミノ〕−５−（ナ フタリン−１−イルアセトキシ）−４−オキソペンタン酸、 ３−〔（１−カルバモイル−ピロリジン−２−カルボンイル）アミノ〕−５− （ナフタリン−１−イルアセトキシ）−４−オキソペンタン酸、 ３−（２−｛２−〔２−アセチルアミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プ ロピオニルアミノ〕−４−カルボキシ−ブチリルアミノ｝−３−メチル−ブチリ ルアミノ）−５−（２−ベンジル−３−フェニル−プロピオニルオキシ）−４− オキソペンタン酸、 ３−（３−カルバモイル−２−メチル−プロピオニルアミノ）−５−（ナフタ リン−１−イルアセトキシ）−４−オキソペンタン酸、 ３−（２−カルバモイルメチル−３−メチル−ブチリルアミノ）−５−（ナフ タリン−１−イルアセトキシ）−４−オキソペンタン酸、 ３−（３−ベンジルオキシ−２−ウレイド−プロピオニルアミノ）−５−（ナ フタリン−１−イルアセトキシ）−４−オキソペンタン酸、 ３−〔２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−カルボキシ−ブチリ ルアミノ）−３−メチル−ブチリルアミノ〕−５−（２−ベンジル−３−フェニ ル−プロピオニルオキシ）−４−オキソペンタン酸、 ３−｛２−〔４−カルボキシ−２−（３−フェニル−プロピオニルアミノ）ブ チリルアミノ〕−３−メチル−ブチリルアミノ｝−５−（ナフタリン−１−イル アセトキシ）−４−オキソペンタン酸、 ３−〔２−（２−アセチルアミノ−４−カルボキシ−ブチリルアミノ）−３− メチル−ブチリルアミノ〕−５−（ナフタリン−１−イルアセトキシ）−４−オ キソペンタン酸。 前記のアスパラギン酸エステルＩＣＥ阻害剤は、以下の反応式１〜１１に従っ て製造することができる。 反応式１ 反応式１に示すように、３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−ブロム− ４−オキソペンタン酸ｔ−ブチルエステル（Ｚ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ブロムメ チルケトンとしても知られる）は、商業的に購入し又はドール他によるＪ．Ｍｅ ｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９４；３７：５６３−５６４に記載の方法に従って製造す ることができる。このメチルブロムケトンを適当に置換したカルボン酸及び弗化 カリウムのような塩基により処理する。別法として、炭酸カリウム、炭酸セシウ ム又はカリウムｔ−ブトキシドのようなその他の塩基も使用できよう。これらの 反応剤はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、 ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル又はその他の適当な溶媒中 で混合し、室温で８〜２４時間撹拌すべきである。ｔ−ブチルエステル保護基は 酸性媒体中で、好ましくはトリフルオル酢酸中で除去してカルボベンゾキシアス パルチルエステルを生成させることができる。 反応式２ 反応式２に示すように、カルボベンゾキシアスパルチルｔ−ブチルエステルの 適当に置換したアシルオキシメチルケトンの混合物をパラジウム炭のような触媒 の存在下に当量の塩酸又はその他の酸で水素化してアミン塩を生じさせた。この 塩を適当に置換したイソシアン酸エステル、塩化スルホニル、クロルぎ酸エステ ル又は塩化フェニルプロピオニルでアシル化してＮ−置換誘導体を与えることが できる。これらのイソシアン酸エステル、塩化スルホニル又はクロルぎ酸エステ ルは商業的に購入し、又は化学文献に記載の方法によって合成することができる 。ｔ−ブチルエステル保護基は、最終工程で酸性媒体、好ましくはトリフルオル 酢酸を使用して除去してアシルオキシメチルケトン誘導体を生成させることがで きる。 反応式３ 反応式３に記載のように、Ｚ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）ＯＨのアシルオキシメチル ケトンのアミン塩を合成し、適当に置換したカルボン酸及びカップリング剤で処 理した。カップリング剤は、例えば１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩 酸塩（ＥＤＣＩ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１，１’ −カルボニルビス（３−メチルイミダゾリウム）トリフレート（ＣＢＭＩＴ）、 クロルぎ酸イソブチル、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチル アミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、２−（３，４− ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３−イル）−１，１， ３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＤＢＴＵ）及び２ −（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウ ロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）のような反応剤であってよい が、これらに限定されない。収率を向上させ及び異性化を制限するために１−ヒ ドロキシベンゾトリアゾール水和物を反応に添加すべきであり、また塩基、好ま しくはトリメチルアミンやメチルモルホリンのようなアミンを酸スキャベンジャ ーとして添加すべきである。得られたアミド生成物を酸性媒体、好ましくはトリ フルオル酢酸で処理してｔ−ブチルエステルを除去し、最終生成物を生じさせた 。 反応式４ 反応式４に記載するように、Ｃｂｚ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）ＯＨのアシルオキシ メチルケトンのアミン塩を合成し、適当に置換した酸塩化物又は酸弗化物で処理 してアミド生成物を生じさせた。酸塩化物は商業的に購入し又はカルボン酸を塩 化チオニル、三臭化燐又は塩化オキサリル／ＤＭＦのような反応剤で処理するこ とによって製造した。酸弗化物はカルボン酸をシアヌル酸弗化物で処理すること によって製造した。二番目のアミド生成物を酸性媒体、好ましくはトリフルオル 酢酸で処理してｔ−ブチルエステルを除去し、最終生成物を得た。 反応式５ 反応式５に記載するように、Ｈ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）ＯＭｅの塩酸塩を適当に 置換したカルボン酸及びカップリング剤で処理した。収率を向上させ及び異性化 を制限するために１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物を反応に添加すべき であり、また塩基、好ましくはトリメチルアミンやメチルモルホリンのようなア ミンを酸スキャベンジャーとして添加すべきである。得られたアミド生成物を水 酸化ナトリウムのようなアルカリ性反応剤で処理してメチルエステルをカルボン 酸に加水分解した。得られた酸をクロルぎ酸イソブチルのようなクロルぎ酸エス テルで処理し、次いでジアゾメタン、次いで臭化水素酸により処理してメチルブ ロムケトンにした。メチルブロムケトンを適当に置換したカルボン酸及び弗化カ リウムのような塩基により処理すると所望のアシルオキシメチルケトンが生じた が、このものをトリフルオル酢酸により脱保護して最終化合物を生じさせた。 反応式６ 反応式６に記載するように、Ｈ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）ＯＭｅの塩酸塩を適当に 保護したアミノ酸及びカップリング剤で処理した。収率を向上させ及び異性化を 制限するために１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物を反応に添加すべきで あり、また塩基、好ましくはトリメチルアミンやメチルモルホリンのようなアミ ンを酸スキャベンジャーとして添加すべきである。得られたアミド生成物を水酸 化ナトリウムのようなアルカリ性反応剤で処理してメチルエステルをカルボン酸 に加水分解した。Ｃｂｚ−アミン保護基は標準的な接触水素化条件を使用して除 去したが、別の保護されたアミノ酸のカップリングは前記のように進めることが できる。この方法をペプチドが所望の長さとなるまで繰り返した。得られたペプ チド生成物を水酸化ナトリウムのようなアルカリ性反応剤で処理してメチルエス テルをカルボン酸に加水分解した。得られた酸をクロルぎ酸イソブチルのような クロルぎ酸エステルで処理し、次いでジアゾメタン、次いで臭化水素酸により処 理してメチルブロムケトンにした。メチルブロムケトンを適当に置換したカルボ ン酸及び弗化カリウムのような塩基により処理すると所望のアシルオキシメチル ケトンが生じさせた、このものをトリフルオル酢酸により脱保護して最終化合物 を得た。 反応式７ 反応式７に記載するように、保護されたアミノ酸の適当に置換したアシルオキ シメチルケトンを合成した。Ｃｂｚ−アミン保護基は標準的な接触水素化条件を 使用して除去し、アミン生成物を適当に置換したカルボン酸及びカップリング剤 で処理した。収率を向上させ及び異性化を制限するために１−ヒドロキシベンゾ トリアゾール水和物を反応に添加すべきであり、また塩基、好ましくはトリメナ ルアミンやメチルモルホリンのようなアミンを酸スキャベンジャーとして添加す べきである。二番目のアミド生成物を酸性媒体、好ましくはトリフルオル酢酸で 処理してｔ−ブチルエステルを除去し、最終生成物を得た。 反応式８ 反応式８に記載するように、ｔｒａｎｓ−１，２−シクロヘキサンジカルボン 酸無水物をピリジン及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下にア スパルチルｔ−ブチルエステルの適当に置換したアシルオキシメチルケトンのア ミン塩で処理してアミン生成物を生じさせた。カルボン酸は適当に置換したアミ ン又はアルコール及び標準的なカップリング剤により官能化してアミド及びエス テル生成物を与えることができる。二番目の生成物を酸性媒体、好ましくはトリ フルオル酢酸で処理してｔ−ブチルエステルを除去し、最終生成物を得た。 反応式９ 反応式９に記載するように、メタクリル酸メチルを適当に置換したスルフィド の陰イオンで処理してミハエル付加物を生成させ、これを水酸化ナトリウムのよ うな塩基性媒体中で加水分解してカルボン酸を生じさせた。この酸をアスパルチ ルｔ−ブチルエステルのアシルオキシメチルケトンのアミン塩及びカップリング 剤と結合させてアミド生成物を得た。スルフィド（ｎ＝０）が所望生成物である ならば、酸化工程は使用されず、アミドのｔ−ブチルエステルは最終生成物を与 えるために酸性媒体、好ましくはトリフルオル酢酸で処理され最終生成物を与え る。別法として、スルホキシド（ｎ＝１）又はスルホン（ｎ＝２）が最終生成物 であるならば、アミド中間体は所望の酸化生成物を得るために酸化剤（これは、 ｍ−クロル過安息香酸、モノペルオキシ硫酸カリウム又は過硼酸ナトリウムであ るが、これらに限定されない）によって処理される。二番目の中間体のｔ−ブチ ルエステルは最終化合物を与えるために酸性媒体、好ましくはトリフルオル酢酸 で脱保護した。 反応式10 反応式１０に記載するように、エバンス他によりＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１ ９８５；５０：１８３０に記載された４−置換−２−オキサゾリジノンキラル補 助体をｎ−ブチルリチウム（これに限定されない）のような塩基と混合し、次い で適当に置換した酸塩化物又はその他の活性化カルボン酸で処理してＮ−アシル 化生成物を得た。この生成物を次いでナトリウムビス（トリメチルシリル）アミ ド（これに限定されない）のような塩基及びブロム酢酸ｔ−ブチルで処理してア ルキル化キラル生成物を生じさせた。このキラル補助体を水酸化リチウム及び過 酸化水素を使用してキラル酸を得た。この酸をＨ−Ａｓｐ（ＯＢｚ）Ｏ−アリル 及びカップリング剤で処理するとスクシニルアミド生成物を与えた。 この段階で、生成物は二つの方法の一つによりさらに誘導体化される。まず、 ｔ−ブチルエステルを酸性媒体、好ましくはトリフルオル酢酸で除去し、生じた 酸をカップリング剤の存在下に適当に置換したアミンとカップリングさせて新規 なアミド生成物を形成させた。アリルエステルをフェニルシラン及びテトラキス （トリフェニルホスフィン）パラジウム又はその他のＰｄ（０）触媒により除去 してカルボン酸を得、この酸をメチルブロムケトン、次いでアシルオキシメチル ケトンに転化させた。反応式１０に記載のように、二番目の中間体を接触水素化 反応に付してベンジルエステルを除去し、最終アミド生成物を得た。 別法として、最終生成物への第二ルートにおいて、フェニルシラン及びテトラ キステトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム又はその他のＰｄ（０） 触媒を使用してアリルエステルを除去してカルボン酸を得る。この酸をメチルブ ロムケトン、次いでアシルオキシメチルケトンに転化させる。アシルオキシメチ ルケトンのｔ−ブチルエステルをトリフルオル酢酸により除去し、次いで得られ たカルボン酸をエステルに転化して新規なエステル生成物を得た。エステル化は 種々の文献に記載された技術を使用して達成できるが、これにはカップリング剤 の存在下にカルボン酸を適当に置換したアルコールで処理することが含まれるが 、それに限定されない。反応式１０に記載のように、二番目の中間体を接触水素 化反応に付してベンジルエステルを除去し、最終エステル生成物を得た。 反応式11 反応式１１に記載するように、適当に置換したＳ−アセチルメルカプトカルボ ン酸を臭化ベンジル及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７− エン（ＤＢＵ）で処理してベンジルエステルを生じさせ、次いでこれを塩素ガス と反応させて塩化スルホニルを生じさせた。この塩化スルホニルをＮ，Ｎ−ビス （ｐ−メトキシベンジル）アミンで処理してスルホンイミドどなし、これを接触 水素化反応に付して中間体カルボン酸を得た。この酸をシウラニックフルオライ ドを使用して活性化し、次いでＨ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）ＯＭｅと混合してアミド 生成物を生じさせた。メチルエステルを水酸化ナトリウムで加水分解し、カルボ ン酸をアシルオキシメチルケトンに転化させた。スルホンアミドのｐ−メトキシ ベンジル保護基を参加条件、好ましくは硝酸第二セリウムアンモニウム（これに 限定されない）を使用して除去し、ｔ−ブチルエステル基を酸性媒体、好ましく はトリフルオル酢酸中で除去して所望のスルホンアミド生成物を与えた。 用語“アルキル”とは、ここで使用するときは、直鎖状又は分岐鎖状の炭化水 素を意味する。アルキル基の代表的な例はメチル、エチル、プロピル、イソプロ ピル、イソブチル、ブチル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル及びヘキシ ル基である。 用語“アルコキシ”とは、酸素原子に結合したアルキル基を意味する。アルコ キシ基の代表的な例は、メトキシ、エトキシ、ｔ−ブトキシ、プロポキシ及びイ ソブトキシが含まれる。 用語“ハロゲン”とは、塩素、弗素、臭素及び沃素を包含する。 用語“アリール”とは、芳香族炭化水素を包含する。アリール基の代表的な例 は、フェニル及びナフチルを包含する。 用語“複素原子”とは、酸素、窒素、硫黄及び燐を包含する。 用語“ヘテロアリール”とは、芳香族炭化水素の１個以上の炭素原子が複素原 子により置き換えられたアリール基を意味する。ヘテロアリール基の例は、フラ ン、チオフェン、ピロール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ベ ンゾフラン、インドール、クマリン、キノリン、イソキノリン、ナフチリジンな どを包含する。 用語“シクロアルキル”とは、臭状アルキル基を意味する。シクロアルキル基 の例としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサ ンが含まれる。 用語“複素環”とは、１個以上の炭素原子が複素原子により置き換えられたシ クロアルキル基を意味する。複素環の例はピペラジン、モルホリン及びピペリジ ンを包含する。 アリール基、ヘテロアリール基又はシクロアルキル基は、同一であっても異な っていてもよい１個以上の置換基により置換されていてよい。好適な置換基の例 としては、アルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、ヒドロギシ、ハロゲン、ト リフルオルメチル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＮＯ₂、− ＣＮ、−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯ₂アルキル、−ＳＯ₃Ｈ、−ＣＨＯ、−ＣＯアルキル、 −ＣＯＮＨ₂、−ＣＯＮＨ−アルキル、−ＣＯＮＨＲ^q、−ＣＯＮ（アルキル）₂ 、−（ＣＨ₂）_n、−ＮＨ₂、−ＯＨ、−ＣＦ₃、−ＯＣ₁〜Ｃ₆アルキル、−（ＣＨ₂ ）_n−ＮＨ−アルキル、−ＮＨＲ^q、−ＮＨＣＯＲ^q、フェニル、−（ＣＨ₂）_nＯ Ｈ、−（ＣＨ₂）_nＣ（Ｏ）ＮＨ₂又は−（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｈ（ここで、ｎは１〜５ であり、Ｒ^qは水素又はアルキルである）が含まれる。 記号“−”は結合を意味する。 本発明で使用を意図するその他のカスパーゼファミリーの阻害剤の例には、Ｉ ｃｈ−１阻害剤、例えば、ＰＣＴ公開第９７／２７２２０に記載されたものが含 まれる。 用語“ホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤”とは、酵素であるホスホジエステラ ーゼＩＶの活性を阻害させる薬剤をいうつもりである。ホスホジエステラーゼＩ Ｖ阻害剤の例は斯界で周知であり、４−アリールピロリジノン、例えば、ロリプ ラム（例えば、Ｌ．セカット他の（１９９５）Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏ ｌ．，１００：１２６−１３２を参照）、ニトラクアゾン（例えば、Ｊ．バン・ ワウエ他の（１９９５）Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｒｅｓ．，４４：４００−４０５を参 照）、デンブフィリン、チベンラスト（例えば、Ｋ．Ｈ．バンナー他の（１９９ ６）Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１１９：１２５５−１２６１を参照）、 ＣＰ−８０６３３（例えば、Ｖ．Ｌ．コーハン他の（１９９６）Ｊ．Ｐｈａｒｍ ａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐ．，２７８：１３６５−１３６１を参照）及び キナゾリンジオン、例えばＣＰ−７７０５９（例えば、Ｌ．セカット他の（１９ ９５）Ｃ１ｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１００：１２６−１３２を参照） を包含する。 用語“β−２作働薬”とは、β−２アドレナリン作用性受容体を刺激する薬剤 をいうつもりである。β−２作働薬の例は斯界で周知であり、サルメテロール（ 例えば、Ｌ．セカット他の（１９９５）Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，９９ ：１２６−１３２を参照）、フェノテロール及びイソプロテレノール（例え ば、Ａ．セバーン他の（１９９２）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，４８：３４４１−３ ４４５を参照）を包含する。 用語“ＳＴＡＴ４”とは、ＩＬ−１２応答に深く係わっている転写因子をいう つもりである（例えば、Ｗ．Ｅ．チエフィルダー他の（１９９６）Ｎａｔｕｒｅ ，３８２：１７１−１７４；Ｍ．Ｈ．カプラン他の（１９９６Ｎａｔｕｒｅ，３ ８２ ：１７４−１７７を参照）。用語“ＳＴＡＴ４阻害剤”とは、ＩＬ−１２に 対する応答が阻害されるように、ＳＴＡＴ４転写因子の活性を阻害する薬剤をい う。 用語“抗体”とは、ここで使用するときは、免疫グロブリン分子及び免疫グロ ブリン分子の免疫活性な決定因子、即ち、抗原を特異的に結合する（免疫反応す る）抗原結合性部位を含有する分子をいう。用語“抗体”は、さらに、抗体分子 から誘導される少なくとも１個の抗原結合性決定因子を有する二重特異性のキメ ラ分子を包含するつもりである。さらに、ＦｖフラグメントのＨ及びＬ鎖が別の 遺伝子によってコード化されるが、組換え法によって単一蛋白質鎖（単一鎖の抗 体ｓＡｂとして知られる、バード他の（１９９８）Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４２：４ ２３−４２６及びヒューストン他の（１９９８）ＰＮＡＳ，８５：５８７９−５ ８８３を参照）として作るのを可能にさせる合成リンカーを作ることができる。 このような単一鎖の抗体も用語“抗体”に包含され、多重特異性の結合性分子の 設計及び加工（エンジニアリング）における結合性結決定因子として利用するこ とができる。 用語“抗体フラグメント”とは、ここで使用するときは、抗原を結合する（と 免疫反応する）能力を保持する抗体の活性フラグメントをいう。抗体フラグメン トの例としては、Ｖ_L、Ｖ_H、Ｃ_L及びＣ_HI領域からなるＦａｂフラグメント、Ｖ_H 及びＣ_HI領域からなるＦｄフラグメント、抗体の単一アームのＶ_L及びＶ_H領域か らなるＦｖフラグメント、Ｖ_H領域からなるｄＡｂフラグメント（ワード他の（ １９８９）Ｎａｔｕｒｅ，３４１：５４４−５４６）、単離した相補性決定部（ ＣＤＲ）及びヒンジ部のジスルフィド橋により結合された２個のＦａｂ’フラグ メントを含む２価のフラグメントであるＦ（ａｂ’）₂フラグメントが含まれる 。これらの抗体フラグメントは当業者に周知の慣用技術を使用しで得られ、そし てフラグメントは元のままの抗体と同じ態様で有用性についてスクリーニングさ れる。 用語“加工された（ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ）結合性蛋白質”とは、ここで使用 するときは、所望の結合特異性を保持するが、組換えＤＮＡ技術により加工され 及び（又は）組換えＤＮＡ技術を使用して発現される抗体又はその他の結合性分 子から誘導される分子を包含するつもりである。加工された結合性蛋白質の例と しては、受容体の可溶性の切頭形、受容体の二量体（例えば、ｐ４０ ＩＬ−１ ２受容体二量体）、並びに組合わせライブラリー（例えば、ファージ表出ライブ ラリー技術）を使用して選定された抗体、配位子又は受容体の変性形又は突然変 異形が含まれる。 用語“ＮＫ細胞拮抗薬”とは、ここで使用するときは、患者に投与したときに ＮＫ／ＮＫ様細胞を減少させることができる抗体、抗体フラグメント及び加工さ れた結合性蛋白質を包含するつもりである。ＮＫ細胞拮抗薬の例は、抗−アシア ロ−ＧＭ１抗体及びＮＫ１．１抗体を包含する。 用語“ステロイド耐性の疾病”及び“ステロイド耐性の患者”とは、ここで使 用するときは、本発明の方法に従う処理の前にコルチコステロイド療法に有意に 応答しない疾病及び患者をいうつもりである。ステロイド耐性はステロイド抗療 性とも称される。 用語“免疫炎症性の疾病又は障害”とは、免疫細胞及び（又は）サイトカイン がこの疾病又は障害の病理生態に深く係わっている炎症性の疾病又は障害を包含 するつもりである。用語“急性炎症性の障害”とは炎症応答と関連した症状の迅 速な始まり及び症状の比較的短い持続を特徴とする障害又は障害の発現を包含す るつもりであるが、“慢性の炎症性障害”は炎症の応答と関連する症状の連続し た存在及び症状の進行性持続を特徴とする障害を包含するつもりである。 Ｉ．本発明の方法 一具体例として、本発明は、患者におけるコルチコステロイドに対する応答性 を調整するにあたり、患者に、 患者におけるインターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）の産生を調節する標的に拮 抗する薬剤、及び コルチコステロイド を、患者のコルチコステロイドに対する応答性がコルチコステロイドを単独で患 者に投与したときと比べて調整されるように、投与することからなり、しかも該 薬剤を患者におけるＩＦＮ−γの産生を阻害させるのに十分な薬用量で及び経路 で投与するものとする、患者のコルチコステロイドに対する応答性を調整するた めの方法を提供する。 一具体例として、本発明の方法は、ＩＬ−１８拮抗薬である薬剤の投与を包含 する。ＩＬ−１８拮抗薬は、患者におけるＩＬ−１８活性を阻害させるのに十分 な薬用量で及び経路で患者に投与される。ＩＬ−１８拮抗薬は、例えば、患者に おけるＩＬ−１８合成を阻害させることによって、患者におけるＩＬ−１８サイ トカイン活性を阻害させることによって、ＩＬ−１８とＩＬ−１８受容体との相 互作用を阻害させることによって又はＩＬ−１８受容体の活性を阻害させること によって作用することができる。 好ましい具体例では、ＩＬ−１８拮抗薬は、カスパーセファミリーのプロテア ーゼの阻害剤である。カスパーゼファミリーのプロテアーゼ、特にＩＣＥは、Ｉ Ｌ−１８の先駆体形を成熟（即ち、活性）形に進行させる（例えば、例４を参照 ）。従って、機構によって限定するつもりはないが、カスパーゼファミリーのプ ロテアーセの阻害剤は、ＩＬ−１８の先駆体形からその成熟（即ち、活性）形へ の過程を阻害させることによってＩＬ−１８活性に拮抗するものと考えられる。 本発明の方法に使用するのに好ましいカスパーゼファミリーのプロテアーゼの阻 害剤はＩＣＥ阻害剤である。追加として又は別法として、先駆体ＩＬ−１８を成 熟ＩＬ−１８（例えば、Ｉｃｈ−２（カスパーゼ−４）及びＩＣＥ_relIII（カス パーゼ−５））に開裂させことができるその他のカスパーゼファミリーのプロテ アーゼは阻害させることができる。ＩＣＥ及びカスパーゼファミリーのプロテア ーゼの活性を阻害させることができる化学剤は斯界で周知であり、ペプチジル誘 導体、アザアスパラギン酸アナログ及びγ−ピロン−３−酢酸（例えば、米国特 許第５，４１１，９８５号、米国特許第５，４３０，１２８号、米国特許第同５ ，４３４，２４８号、米国特許第５，５６５，４３０号、米国特許第同５，４１ ６，０１３号、ＰＣＴ公開ＷＯ９４／００１５４、ＰＣＴ公開ＷＯ９３／１６７ １０、ＰＣＴ公開ＷＯ９３／１４７７７、ＰＣＴ公開ＷＯ９３／０５０７１、Ｐ ＣＴ公開ＷＯ９５／３５３０８、ヨーロッパ特許出願ＥＰ５４７６９９及びヨー ロッパ特許出願ＥＰ５１９７４８を参照）を含む。ＩＣＥ及びその他のカスパー ゼファミリーの阻害剤の追加の好適な阻害剤は、米国特許出願第０８／７００， ７１６号及び米国特許仮出願第６０／０２８，３２２号、米国特許仮出願第６０ ／０２８，３２４号、米国特許仮出願第６０／０２８，３１３号及び米国特許仮 出願第６０／０２８，３２３号に開示されている。ＩＣＥ又はＩＣＥ−ファミリ ープロテアーゼの阻害剤を投与するための正確な薬用量及び管理法は、治療すべ き患者の要求、処置のタイプ、化合物の効能及び患者の疾病の重度に必然的に依 存する。しかし、ＩＣＥ及びその他のカスパーゼファミリーのプロテアーゼの阻 害剤の限定的ではない薬用量範囲の例は、約０．０５〜約１５０ｍｇ／ｋｇ体重 ／日である。 その他の具体例では、ＩＬ−１８拮抗薬は、ＩＬ−１８又はＩＬ−１８受容体 を結合する抗体、抗体フラグメント又は加工された結合性蛋白質である。このよ うな結合剤は、斯界で周知のポリ及びモノクロナール抗体並びに組換え結合性蛋 白質を作るための標準的な方法によって製造することができ、例えば、ヨーロッ パ特許出願６９２５３６及び同７１２９３１、ＰＣＴ公開ＷＯ７２／２４４４１ 及び同ＷＯ９７／４４４６８に詳細に説明されている。 別の具体例では、本発明の方法は、ＩＬ−１２拮抗薬である薬剤の投与を包含 する。ＩＬ−１２拮抗薬は、患者におけるＩＬ−１２活性を阻害させるのに十分 な薬用量で及び経路で患者に投与される。ＩＬ−１２拮抗薬は、例えば、患者に おけるＩＬ−１２合成を阻害させることによって、患者におけるＩＬ−１２サイ トカイン活性を阻害させることによって、ＩＬ−１２とＩＬ−１２受容体との相 互作用を阻害させることによって又はＩＬ−１２受容体の活性を阻害させること によって作用することができる。 一具体例では、ＩＬ−１２拮抗薬は、ＩＬ−１２又はＩＬ−１２受容体を結合 する抗体、抗体フラグメント又は加工された結合性蛋白質である。好ましいＩＬ −１２拮抗薬は抗−ＩＬ−１２モノクロナール抗体である。このような抗体は、 斯界で報告されている（例えば、Ｒ．キゾナイト他の（１９９１）Ｊ．Ｉｍｍｕ ｎｏｌ．，１４７：１５４８−１５５６を参照）。また、抗−ＩＬ−１２モノク ロナール抗体が疾病の応答を阻害する能力は、斯界で報告されている（例えば、 Ｊ．Ｐ．レオナード他の（１９９５）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１８１：３８１− ３８６；Ｍ．Ｆ．ニューラス他の（１９９５）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１８２： １２８１−１２９０を参照）。別のタイプのＩＬ−１２拮抗薬は、ｐ４０ホモ二 量体である（例えば、Ｓ．ギルセン他の（１９９５）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏ ｌ，２５：２００−２０６；Ｍ．Ｋ．ゲートリー他の（１９９６）Ａｎｎ．ＮＹ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，７９５：１−１２；Ｐ．リング他の（１９９５）Ｊ．Ｉ ｍｍｕｎｏｌ．，１５４：１１６−１２７）を参照）。さらに他のタイプのＩＬ −１２拮抗薬は、ヨーロッパ特許出願ＥＰ６３４６４４及び米国特許第５，５３ ６，６５７号に記載されているようなＩＬ−１２受容体の低親和性形である。 本発明の方法に使用するためのＩＬ−１２拮抗薬の限定的でない例は、モノ及 びポリクロナール抗体及びそのフラグメント、キメラ抗体及びそのフラグメント 、可溶性ＩＬ−１２受容体及びそのフラグメント、反応性ペプチド又はそのフラ グメント、ＩＬ−１２の化学的又は遺伝子的に変性したペプチド、ＩＬ−１２の サブユニット及びそのフラグメント、ＩＬ−１２サブユニットのホモ重合体及び そのフラグメント、並びにＩＬ−１２又はＩＬ−１２受容体の生物活性を阻害す るように設計された小さい有機分子を包含する。（ｉ）ＩＬ−１２又はその生物 学的活性フラグメントを結合する種及び（ii）受容体又はその他の結合性蛋白質 へのＩＬ−１２の結合を妨げる種を含めて、ＩＬ−１２拮抗薬の製造が斯界で報 告されている（例えは、レオナード他によるＰＣＴ公開ＷＯ９５／２４９１８（ この内容はここに引用することによって含めるものとする）を参照されたい。ま た、Ｄ．Ｈ．プレスキー他の（１９９５）Ｒｅｓ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４６： ４３９−４４５も参照されたい）。 別の具体例では、本発明の方法に使用されるＩＬ−１２拮抗薬は、ＩＬ−１２ を産生する細胞におけるサイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）の産生を刺激する薬剤 である。ＩＬ−１２の産生は、ｃＡＭＰの細胞内産生の増大によって阻害される ことが示された（例えば、ファンデルポウ・クラン他の（１９９５）Ｊ．Ｅｘｐ ．Ｍｅｄ．，１８１：７７５−７７９を参照）。細胞内ｃＡＭＰ産生を刺激する のに使用できる薬剤の例は、ホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤及びβ−２作働薬 を包含する。例３で立証するように、敗血症性ショックモデルでのホスホジエス テラーゼＩＶ阻害剤の投与は、ＬＰＳ誘発ＩＬ−１２産生を阻害する。本発明の 方法に使用するのに好適なホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤の例は、ロリプラム 、デンブフィリン、チベネラスト、ニトラクアゾン及びＣＰ−８０６３３を包含 する。本発明の方法に使用するのに好適なβ−２作働薬の例は、サルメテロール 、フェノテロール及びイソプロテネロールを包含する。ホスホジエステラーゼＩ Ｖ阻害剤又はβ−２作働薬を投与するための正確な薬用量及び管理法は、治療す べき患者の要求、処置のタイプ、化合物の効能及び患者の疾病の重度に必然的に 依存する。しかし、ホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤又はβ−２作働薬の限定的 ではない薬用量範囲の例は、約０．０５〜約１５０ｍｇ／ｋｇ体重／日である。 好ましい具体例では、サイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）産生を刺激する薬剤（例 えば、ホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤又はβ−２作働薬）は、ＩＬ−１２の産 生を単球及びマクロファージにより全身的に阻害させるように全身的に（例えば 、経口又は静脈内で）投与される。 別の具体例では、本発明の方法に使用されるＩＬ−１２拮抗薬はＳＴＡＴ４阻 害剤である。ＳＴＡＴ４は、ＩＬ−１２応答に深く係わることが示された転写因 子である（例えば、Ｗ．Ｅ．チエルフィルダー他の（１９９６）Ｎａｔｕｒｅ，３８２ ：１７１−１７４；Ｍ．Ｈ．カプラン他の（１９９６）Ｎａｔｕｒｅ，３ ８２ ：１７４−１７７を参照）。従って、患者におけるＩＬ−１２応答は、ＳＴ ＡＴ４阻害剤の投与を通じて阻害させることができる。 また、斯界で知られたＩＬ−１２活性のその他の阻害剤も、本発明の方法に使 用することができる。例えは、ＰＣＴ公開ＷＯ９６／４００９３は、ＩＬ−１２ 誘発免疫応答に拮抗するためのビフェニル誘導体を開示している。このようなビ フェニル誘導体は本発明の方法におけるＩＬ−１２拮抗薬として使用することが できる。 別の具体例では、本発明の方法は、ＮＫ細胞拮抗薬である薬剤の投与を伴う。 ＮＫ細胞拮抗薬は、患者におけるＩＦＮ−γ活性を阻害するのに十分な薬用量で 及び経路で患者に投与される。好ましくは、ＮＫ細胞拮抗薬は、ＮＫ／ＮＫ様細 胞が患者において減少又は除去されるように該細胞に特異的に結合する抗体、抗 体フラグメント又は加工された結合性蛋白質である。従って、好ましいＮＫ細胞 拮抗薬は、ＮＫ／ＮＫ様細胞上に存在する特異的表面マーカーに結合する。特に 好ましいＮＫ細胞拮抗薬は、患者からＮＫ／ＮＫ様活性を減少させるに有効であ ることが示された抗−アシアロ−ＧＭＩ抗体及びＮＫ１．１抗体である（例１０ ；Ｌ−Ｇ．アクセルソン他の（１９９６）Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｒｅｓ．，４５：１ ８１−１９１；Ｈ．ヘレマン他の（１９９４）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２４ ：１１５５−１１６０を参照）。 ＮＫ／ＮＫ様細胞を同定する表面マーカーを標的とするその他の抗体としては 、Ｆｃ−ＩｇＧ受容体Ｂ７３．１及びＬｅｕｌｌ（ＣＤ１６）と反応性の抗体（ Ｌ．Ｌ．ランサー他の（１９８３）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１３１：１７８９− １７９６；Ｂ．ペルシア他の（１９８３）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１３０：２１ ３３−２１４１を参照）、Ｌｅｕ７（ＮＫ細胞の４０〜６０％を同定する抗−Ｈ ＮＫＩ；Ｔ．アボ及びＣ．Ｍ．バルチの（１９８１）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１ ２７ ：１０２４−１０２９）及びＯＫＴ１１（ＮＫ細胞の５０％以上を同定する ＣＤ２；上記のＬ．Ｌ．ランサー他及びＢ．ペルシア他の文献）が含まれる。報 告されたその他のＮＫ細胞特異的表面抗原及びそれに対する抗体は、ＤＸ１抗原 （ＰＣＴ公開ＷＯ９５／０２６１１を参照）、ＰＥＮ５−α及びＰＥＮ５−β糖 蛋白質対（ＰＣＴ公開ＷＯ９５／０６２４７）及びＮＫＢ１抗原（ＰＣＴ公開Ｗ Ｏ９５／２０６０４を参照）が含まれる。 ＮＫ細胞拮抗薬を投与するための正確な薬用量及び管理法は、治療すべき患者 の要求、処置のタイプ、化合物の効能及び患者の疾病の重度に必然的に依存する 。しかし、抗−ＮＫ／ＮＫ様細胞抗体のための限定的ではない薬用量範囲の例は 、約０．０１〜約１５０ｍｇ／ｋｇ体重／日である。単一薬用量の抗体がＮＫ／ ＮＫ様細胞活性を減少させ又は除去するのに十分であるかもしれず、或いは別法 としてＮＫ／ＮＫ様細胞活性を減少させ又は除去するように多数回の薬用量を必 要時に与えることができる。好ましくは、ＮＫ拮抗薬は静脈内又は腹腔内経路で 投与される。 本発明の方法においては、インターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）の産生を調節 する標的に拮抗する薬剤が、１種以上のコルチコステロイドど組合わせて患者に 投与される。用語“コルチコステロイドと組合わせて”とは、薬剤とコルチコス テロイドの同時の投与、最初に薬剤、次いでコルチコステロイドの投与、並びに 最初にコルチコステロイド、次いで薬剤の投与を包含するつもりである。斯界で 知られた製薬上有用なコルチコステロイドのどれも本発明の方法に使用すること ができる。コルチコステロイドは、典型的にそれらの組織への効果の持続によっ て、短時間作用性化合物（例えば、ベタロメタゾン、フルニソリド、ヒドロコル チゾン、コルチゾン）、中間作用性化合物（例えば、ブレドニソン、ブレドニソ ロン、メチルプレドニソロン、トリアムシノロン、デフラザコート）及び長時間 作用性化合物（例えば、デキサメタゾン、ベエタメタゾン）に分類される。１種 以上のコルチコステロイドを所望の治療効果を達成するのに有効な経路で及び薬 用量で患者に投与することができる。好適な送出経路の例は、静脈内投与、経口 投与、局所投与、吸入による投与（例えば、気管支投与）及び局所注射（例えば 、関節内）を含む。患者へのコルチコステロイドを投与するための正確な薬用量 及び管理法は、治療すべき患者の要求、処置のタイプ、化合物の効能及び患者の 疾病の重度に必然的に依存する。しかし、コルチコステロイドの限定的ではない 薬用量範囲の例は、使用する特定のコルチコステロイドに応じて、約０．０５ｍ ｇ／日〜約１ｇｍ／日である。ある種の好ましい薬用量管理は、隔日投与（例え ば、高薬用量の静脈内波状療法）を利用する。 投与に好適なコルチコステロイド処方物は斯界で周知であり、商業的に入手で きる。例えば、デキサメタゾンアセテートの１６ｍｇ／ｍｌ水性懸濁液は、リュ ーマチ様、皮膚科、眼科、胃腸、血液学、新形成及びアレルギー性の状態並びに コラーゲン障害の治療において筋肉内注射のために好適である。限定的ではない 薬用量の例としては、１回の注射当たり０．８ｍｇ、１．６ｍｇ、４ｍｇ及び１ ６ｍｇのデキサメタゾンが含まれる。 ヒドロキシコルチゾンは、静脈内、筋肉内及び皮下注射用の無菌水溶液として 入手でき、変形性関節炎、リューマチ様関節炎、若年性リューマチ様関節炎、急 性及び慢性髄液包炎のような状態のための可能性ある抗炎症剤である。好ましい 初期薬用量は、１５ｍｇ〜２５０ｍｇ／ヒト患者／日であってよい。好ましい投 薬は経口又は非経口であり、毎日の薬用量を半分で投与し、１日当たり２回投与 し、或いは多数回投与することができる。ヒドロコルチゾン注射液は塩化ナトリ ウム注射液又はデキストロース注射液に添加し、静脈内点滴により投与すること ができる。ヒドロコルチゾンバレレートの０．２重量％はウエストコートの名で 局所用クリームとして処方される。好ましい投薬は、感染した領域に薄膜として 毎日数回適用することからなる。 ベコナーゼ（ベクロメタゾン）は、鼻の通路及び洞のの炎症のために、例えば 、１回の計量薬用量当たり４２μｇを含有する１００ｍｇの計量薬用量で放出さ れる０．０４２％水性懸濁液で２００回の計量スプレー薬用量のために８．４ｍ ｇとして、毎日の鼻への送出が好ましくは外鼻孔当たり４２μｇ、外鼻孔当たり ８４μｇ、外鼻孔当たり１６８μｇ、外鼻孔当たり３３６μｇ、外鼻孔当たり６ ７２μｇ又は外鼻孔当たり１，３４４μｇよりなるように、入手できる。それは 、好ましくは、例えば、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナト リウム、デキストロース、塩化ベンザルコニウム、ポリソルベート８０及び０． ２５％ｖ／ｗフェニルエチルアルコールを含む懸濁状水性媒質状で放出される。 追加の噴射剤及び媒質がいくつかの処方物に含有される。 本発明の薬剤がコルチコステロイドと共に投与されるある種の具体例では、薬 剤はＩＦＮ−γ産生を全身的に調節するように全身的に投与されるが、コルチコ ステロイドは局部的か又は全身的のいずれかで投与される。例えば、ホスホジエ ステラーゼＩＶ阻害剤又はβ−２作働薬がコルチコステロイドと共に投与される ある種の具体例では、ホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤又はβ−２作働薬は全身 的に、例えば静脈内か又は経口的に投与され、コルチコステロイドは全身的か又 は局部的かのいずれかで投与される。さらに、本発明の方法のある種の具体例で は、喘息の治療のためのホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤又ばβ−２作働薬とコ ルチコステロイドとの併用は本発明の範囲から特に除外される。 本発明の方法は、各種の炎症性及び免疫学的な障害の治療に使用することがで きる。例えば、好ましい具体例では、治療される患者は、敗血症性ショックを患 っている（即ち、本発明の方法はコルチコステロイドを敗血症の治療に使用する のを可能にさせる）。別の好ましい具体例では、治療される患者は、クローン病 を患っている。さらに別の好ましい具体例では、治療される患者は喘息を患って いる。さらに別の好ましい具体例では、治療される患者は移植片対宿主病又は移 植拒絶反応を患っている。さらに別の好ましい具体例では、治療される患者は自 己免疫病を患っている。 さらに別の具体例では、治療されるべき患者は免疫炎症性の疾病又は障害を患 っている。本発明に従って治療できる免疫炎症性の疾病及び障害の限定的ではな い例としては、喘息、成人呼吸窮迫症候群、全身紅斑性狼瘡、炎症性腸病（クロ ーン病及び潰瘍性大腸炎を含む）、多発性硬化症、インシュリン依存性糖尿病、 自己免疫性関節炎（リューマチ様関節炎、若年性リューマチ様関節炎、乾癬性関 節炎を含む）、炎症性肺症候群、尋常性天疱瘡、特発性血小板減少性紫斑病、自 己免疫性髄膜炎、重傷筋無力症、自己免疫性甲状腺炎、皮膚炎（アトピー性皮膚 炎及び湿疹性皮膚炎を含む）、乾癬、ジョグレン症候群（ジョグレン症候群に付 随する乾性角結膜炎も含む）、円形脱毛症、節足動物による噛みつき反応に起因 するアレルギー性応答、アフタ性潰瘍、虹彩炎、結膜炎、角結膜炎、皮膚紅斑性 狼瘡、硬皮症、膣炎、直腸炎、薬疹（例えば、スチーブンス・ジョンソン症候群 ）、らい病逆転反応、らい性結節性紅斑、自己免疫性ぶどう膜炎、アレルギー性 脳脊髄炎、形成不全性貧血、赤芽球ろう、特発性血小板減少症、多発性軟骨炎、 ウエグナー骨芽腫症、活動性慢性肝炎、グラベス眼障害、一次胆汁性肝硬変、後 部ぶどう膜炎、間室性肺線維症が含まれる。 別の具体例では、治療されるべき患者は、急性の炎症性疾病を患っている。急 性の炎症性障害の例は、移植片体対宿主病、移植拒絶反応、敗血症性ショック、 内毒素血症、ライム関節炎、感染性髄膜炎（例えば、ウイルス、細菌、ライム病 と関連した）、喘息の急性な発現及び自己免疫病の急性な発現が含まれる。 さらに別の具体例では、治療されるべき患者は慢性炎症性障害を患っている。 治療できる慢性炎症性障害の限定的ではない例は、全身紅斑性狼瘡、乾癬、炎症 性腸病（クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む）、多発性硬化症及びリューマチ様 関節炎を含む。 ある種の場合には、患者におけるＩＦＮ−γを調節する特定の標的に拮抗する 薬剤は、特定の障害の治療に好ましいかもしれない。例えば、特定の機構に限定 するつもりはないが、ＩＦＮ−γがＮＫ細胞によって優先的に又は支配的に産生 する障害は、ＩＬ−１８に拮抗する薬剤（例えば、ＩＣＥ阻害剤）又はＮＫ細胞 に直接拮抗する薬剤（即ち、ＮＫ細胞拮抗薬、例えば、抗−ＮＫ／ＮＫ様細胞抗 体）をコルチコステロイドと組合わせて使用することにより好ましくは処置され る。別法として、ＩＦＮ−γがＴ細胞により優先的に又は支配的に産生する障害 は、ＩＬ−１２に拮抗する薬剤（例えば、抗−ＩＬ−１２抗体又はｃＡＭＰの細 胞内産生を刺激する薬剤）をコルチコステロイドと組み合わせて使用することに より好ましくは処理される。その他の状況では、ＩＬ−１８拮抗薬とＩＬ−１２ 拮抗薬の双方を使用することが有益であろう（例えば、ＩＦＮ−γの産生がＴ細 胞とＮＫ細胞の両者に起因する障害の治療において）。 薬剤とコルチコステロイドは斯界で周知の標準的な薬剤送出経路に従って治療 を必要としている患者に投与されるが、薬剤及びコルチコステロイドの特定の経 路及び胃薬用量は治療する患者の要求、治療のタイプ、化合物の効能及び患者の 疾病の重度に依存して選定される。薬剤及びコルチコステロイドは“有効治療薬 用量”で投与される。この語は、患者に投与したときに、薬剤を投与しなかった 患者と比べて、障害の改善を生じさせる治療用組成物の量を意味する。当業者な らば、必要な治療用薬剤及びコルチコステロイドの有効量を決定し、処方するこ とができよう。本発明の薬剤及びコルチコステロイドは、所望の治療応答を生じ させるようにインビボでの製薬投与に好適な生体適合性の形態で患者に投与され る。“インビボでの投与に好適な生体適合性の形態”とは、組成物の治療効果の 方がどんな毒性効果及び副作用よりも大きい投与すべき薬剤の形態を意味する。 さらに、患者におけるＩＦＮ−γの産生を調節する標的に拮抗する本発明の薬剤 は、患者におけるＩＦＮ−γの産生を阻害させるのに十分な薬用量で及び経路で 患者に投与される。同様に、本発明のＩＬ−１２拮抗薬又はＩＬ−１２拮抗薬は 、患者におけるＩＬ−１２活性又はＩＬ−１２活性をそれぞれ阻害させるのに十 分な薬用量で及び経路で患者に投与される。 ヒトの疾病のモデルであるとして斯界で認められている炎症性及び免疫学的障 害の動物モデルを使用して本発明の種々の治療管理法を評価することができる。 例えば、実施例に記載した敗血症性ショックのＰ．ａｃｎｅｓ／ＬＰＳモデルは 、敗血症性ショックの治療のための治療管理法の効能を評価するのに使用するこ とができる。斯界では自己免疫病の多くの動物モデルが周知であり、治療管理法 の効能を評価するのに本発明の方法に適用することができる。その限定的でない 例としては、実験用大腸炎（例えば、Ｍ．Ｆ．ニューラス他の（１９９５）Ｊ． Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１８２：１２８１−１２９０を参照）、実験用アレルギー性 脳脊髄炎（例えば、Ｊ．Ｐ．レオナード他の（１９９５）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ． ，１８１：３８１−３８６）、コラーゲン誘発関節炎（Ｓ．バレルジェー他の（ １９８６）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４２：２２３７−２２４３）及び多発性関 節炎のヒトＴＮＦα形質転換モデル（例えば、Ｊ．ケファー他のＥＭＢＯ Ｊ， （１９９１）１０：４０２５−４０３１）が含まれる。ＩＣＥ活性の阻害を伴う 治療管理法のためには、ＩＣＥ活性の完全阻害のモデルとしてＩＣＥ欠乏マウス を使用することができる。このようなＩＣＥ−／−マウスは、斯界で報告されて いる（例えば、Ｐ．リ他の（１９９５）Ｃｅｌｌ，８０：４０１−４１１及びＰ ＣＴ公開ＷＯ９５／１２０２５を参照）。 本発明の方法は、種々の臨床的状況におけるコルチコステロイドの応答性を調 整するのに有用である。例えば、一具体例では、本発明の方法は、コルチコステ ロイドを単独で患者に投与したときと比べて患者におけるステロイド耐性を逆転 させるのに使用される。別の具体例では、本発明の方法は、コルチコステロイド を単独で患者に投与したときと比べて患者におけるステロイド感受性を増大させ るのに使用される。さらに別の具体例では、コルチコステロイドが期間を通じて コルチコステロイドの薬用量を削減させるスケジュールに従って投与されが、こ の方法がコルチコステロイドの削減された薬用量の投与と関連するステロイドは ね返り効果を改善させる。従って、本発明の方法がステロイド感受性を増大させ る（即ち、ステロイドの節約効果を有する）能力は、このような療法が以前に禁 忌症状を示した臨床的状況にコルチコステロイド療法の使用を許容させ得るであ ろう。例えば、本発明の方法の使用は、コルチコステロイド療法の有害な副作用 のために以前は治療できなかった患者、例えば、若い子供、（例えば、若年性リ ューマチ様関節炎の場合）、制御できない糖尿病の患者及び高血圧症の患者にお いてコルチコステロイド療法を許容させよう。 本発明の他の観点は、患者におけるコルチコステロイドに対する応答性を調整 するにあたり、 コルチコステロイドに対する応答性の調整を必要とする患者を選定し、 患者におけるインターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）の産生を調節する標的に拮 抗する薬剤を、患者のコルチコステロイドに対する応答性がコルチコステロイド を単独で患者に投与したときと比べて調整されるように、患者に投与することか らなり、しかも該薬剤を患者におけるＩＦＮ−γの産生を阻害させるのに十分な 薬用量で及び経路で投与するものとする、患者のコルチコステロイドに対する応 答性を調整するための方法に関する。 本発明の方法に従う治療のために選定される患者は、例えば、薬剤の投与の前 にコルチコステロイドに耐性である患者であることができる。別法として、治療 のために選定される患者は、薬剤の投与の前にコルチコステロイドに応答性であ るが、薬剤の投与後にコルチコステロイドに対する感受性の増大を示す患者であ ってよい。このような患者の一例は、本発明の方法に従って治療するときに低薬 用量のコルチコステロイドで治療できる障害であるステロイド依存性障害を患っ ている患者である。このような患者の別の例は、コルチコステロイドを単独で投 与したときに副作用のためにステロイド療法が禁忌を示したが、本発明の方法に 従ってコルチコステロイドを投与するときに低薬用量のコルチコステロイドに耐 えることができる患者である。さらに、本発明の方法に従う治療のために選定さ れる患者は、コルチコステロイド療法を受けているが、薬剤の投与が患者におけ るステロイドはね返り効果を改善するようにコルチコステロイド療法を停止しよ うとしている患者であることができる。患者におけるＩＦＮ−γの産生を調節す る標的に拮抗するための薬剤は、上で説明したとおりである。 II．製薬組成物 本発明の他観点は、コルチコステロイドに対する応答性を調整するための製薬 組成物に関する。一具体例では、本発明の製薬組成物は、患者におけるインター フェロン−γ（ＩＦＮ−γ）の産生を調節する標的に拮抗する薬剤と、コルチコ ステロイドと製薬上許容できるキャリアーを含む。上で検討したように、拮抗さ れる標的は、例えば，ＩＬ−１８、ＩＬ−１２又はＮＫ細胞であることができる （即ち、製薬組成物は上で記載したように、ＩＬ−１８拮抗薬、ＩＬ−１２拮抗 薬又はＮＫ細胞拮抗薬と、コルチコステロイドと製薬上許容できるキャリアーを 含むことができる）。 好ましい具体例では、本発明の製薬組成物は、カスパーゼファミリーのプロテ アーゼの阻害剤と、コルチコステロイドと製薬上許容できるキャリアーを含む。 カスパーゼファミリーのプロテアーセの阻害剤の例及びその限定的でない薬用量 は、上で説明した。好ましい具体例では、カスパーゼファミリーのプロテアーゼ の阻害剤はＩＣＥ阻害剤である。 さらに別の具体例では、本発明の製薬組成物は、ＩＬ−１２拮抗薬と、コルチ コステロイドと製薬上許容できるキャリアーを含む。このようなＩＬ−１２拮抗 薬の例は上に記載した。好ましい具体例では、ＩＬ−１２拮抗薬は抗−ＩＬ−１ ２モノクロナール抗体である。別の好ましい具体例では、ＩＬ−１２拮抗薬はホ スホジエステラーゼＩＶ阻害剤である。さらに別の好ましい具体例では、ＩＬ− １２拮抗薬はβ−２作働薬である。 さらに別の具体例では、本発明の製薬組成物はＮＫ細胞拮抗薬と、コルチコス テロイドと製薬上許容できるキャリアーを含む。このようなＮＫ細胞拮抗薬の例 は上で記載した。好ましい具体例では、抗−ＮＫ細胞拮抗薬は抗−ＮＫ／ＮＫ様 細胞抗体、好ましくは抗−アシアロ−ＧＭ１抗体又はＮＫ１．１抗体である。 用語“製薬上許容できるキャリアー”とは、ここで使用するときは、製薬組成 物と相溶性である任意の全て溶媒、分散媒、被覆、抗細菌剤及び抗菌剤、等張剤 及び吸収遅延剤などを包含するつもりである。製薬活性物質のためのこのような 媒質及び剤の使用は斯界で周知である。どんな慣用の媒質又は剤も活性化合物と 相溶性でないことを除いて、組成物へのそれらの使用はが意図される。また、補 助的な活性化合物も組成物に配合することができる。 本発明の製薬組成物はその意図した投与経路と相容れる様に処方される。例え ば、非経口、皮内又は皮下適用のために使用される溶液又は懸濁液は、次の成分 ：注射用の水、食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピ レングリコール、又はその他の合成溶媒のような無菌希釈剤；ベンジルアルコー ル又はメチルパラベンのような抗菌剤；アスコルビン酸又は二硫化ナトリウムの ような酸化防止剤；エチレンジアミン四酢酸のようなキレート化剤；酢酸塩、く えん酸塩又は燐酸塩のような緩衝剤；塩化ナトリウム又はデギストロースのよう な張度調節剤を包含することができる。ｐＨは、塩酸又は水酸化ナトリウムのよ うな酸又は塩基によって調節することができる。非経口製剤は、アンプル、使い 捨て注射器又はガラス若しくはプラスチック製の多投与用瓶に封入することがで きる。 注射用に好適な製薬組成物には、無菌の水溶液（水溶性の場合）又は分散液及 び無菌の注射用水溶液又は分散液の即時調製のための無菌の粉末が含まれる。静 脈内投与のために好適なキャリアーには、生理学的食塩水、静細菌性の水、クレ モフォールＥＬ（登録商標）（ＢＡＳＦ、パーシパニー、ＮＪ）又は燐酸塩緩衝 食塩水（ＰＢＳ）が含まれる。いずれの場合も、組成物は無菌でなければならず 、容易な注射適性が存在するほどに液状であるべきである。また、それは製造及 び貯蔵条件下で安定でなければならず、細菌及び菌類のような微生物の汚染作用 に対して保護しなければならない。キャリアーは、例えば、水、エタノール、ポ リオール（例えば、グリセリン、プロピレングリコール、液状ポリエチレングリ コールなど）及びこれらの好適な混合物を含有する溶液又は分散媒であってよい 。適切な流動性は、例えば、レシチンのような被覆の使用によって、分散液の場 合には所要の粒度の維持によって、及び界面活性剤の使用によって維持すること ができる。微生物の作用の予防は、種々の抗細菌剤及び抗菌剤、例えば、パラベ ン、クロルプタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどによっ て達成することができる。多くの場合に、等張剤、例えば、糖類、ポリアルコー ル、例えば、マンニット、ソルビット、塩化ナトリウムを組成物に含有させるこ とが好ましいであろう。注射用組成物の長期間の吸収は、吸収を遅延させる薬剤 、例えば、アルミニウムモノステアレート及びゼラチンを組成物に含有させるこ とによってもたらすことができる。 無菌の注射用溶液は、適当な溶媒に所要量の活性化合物を上に列挙した成分の 一つ又は組み合わせと共に配合し、次いでろ過滅菌することによって調剤するこ とができる。一般に、分散液は、基本分散媒及び上に列挙したものからの所要の その他の成分を含有する無菌のビヒクルに活性化合物を配合することによって調 剤される。無菌の注射用溶液を調製するための無菌粉末の場合には、好ましい調 剤方法は、真空乾燥及び凍結乾燥であって、これは先の無菌のろ過した溶液から の活性成分十任意の追加の所望成分の粉末を生じる。 経口用組成物は、一般に不活性の希釈剤及び食べられるキャリアーを含む。そ れらはゼラチンカプセルに封入し又は錠剤に圧縮することができる。経口治療投 与のためには、活性化合物は補助剤と共に配合し、錠剤、トローチ又はカプセル の形で使用することができる。また、経口用組成物もうがい薬として使用するた めの流体状キャリアーを使用して調製することができ、この場合には流体状キャ リアー中の化合物が経口適用され、ぶくぶくさせ、吐き出し又はのみ込まれる。 製薬上許容できる結合剤及び（又は）補助剤も組成物の一部として包含させるこ とができる。錠剤、ピル、カプセル、トローチなどは下記の成分のいずれか又は 類似の性質の化合物：微結晶質セルロース、トラガカンタガム又はゼラチンのよ うなバインダー、でんぷん又はラクトースのような補助剤、アルギン酸、プリモ ゲル又はコーンスターチのような崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム又はステロ テスのような潤滑剤、コロイド状二酸化珪素のような滑り剤、蔗糖又はサッカリ ンのような甘味料、或いはペパーミント、サリチル酸メチル又はオレンジフレー バーのような香料を含有することができる。 一具体例では、活性化合物は、この化合物を体からの迅速な除去に対して保護 するキャリアー、例えば、インプラント及びマイクロカプセル化した送出系を含 めて、徐放性処方物を用いて調製される。生分解性の生体適合性重合体、例えば 、エチレン酢酸ビニル共重合体、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、 ポリオルトエステル及びポリ乳酸を使用することができる。このような処方物の 製造方法は、当業者には明らかであろう。また、材料はアルザ・コーポレーショ ン社及びノバ製薬から商業的に得ることができる。リポソーマル懸濁液（ウイル ス性抗原に対するモノクロナール抗体により感染細胞を標的としたリポソームを 含めて）も製薬上許容できるキャリアーとして使用することができる。これらは 、当業者に知られた方法、例えば米国特許第４，５２２，８１１号に記載された 方法に従って製造できよう。 本発明の製薬組成物は、特定の投与経路、例えば経口投与、静脈内投与、眼科 での投与などにより投与するために処方することができる。 好ましい具体例では、本発明の製薬組成物は局所投与のために処方される。従 って、患者におけるインターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）の産生を調節する標的 に拮抗する薬剤、コルチコステロイド及び製薬上許容できるキャリアーは、皮膚 に適用するのに好適なクリーム、膏薬、軟膏などに処方することができる。 別の好ましい具体例では、本発明の製薬組成物は、吸入による投与のために処 方される。従って、患者におけるインターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）の産生を 調節する標的に拮抗する薬剤、コルチコステロイド及び製薬上許容できるキャリ アーは、治療剤を吸入により鼻腔又は鼻洞或いは肺（例えば、気管支通路）に送 出するのを可能にさせる鼻スプレー又は吸入剤に処方することができる。 本発明を下記の実施例により更に例示するが、これらは限定として解すべきで はない。明細書において引用した全べての参考文献、公開特許並びに特許出願は 、参照によってここに含めるものとする。例１ ：敗血症性ショックモデルにおけるＩＣＥ活性の阻害はステロイド応答性を もたらす。 この例では、敗血症性ショックにおけるステロイド応答性に対するＩＣＥ活性 を阻害する効果を試験した。敗血症性ショックのモデルをＩＣＥ欠乏（ＩＣＥ− ／−）及び野生型（＋／＋）マウスに誘発させ、次いでコルチコステロイドによ る処理を行なった。ＩＣＥ−／−マウスは、ＩＣＥ活性の完全阻害のモデルとし て働く（ＩＣＥ欠乏マウスのさらなる説明についてはＰ．リー他の（１９９５） Ｃｅｌｌ，８０：４０１−４１１を参照されたい）。コルチコステロイド処理に 対する動物の応答は、マウスの血清中の炎症性サイトカインＴＮＦαのレベルを モニターすることによって決定した。 ＩＣＥ欠乏及び野生型マウスをまずＰｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａ ｃｎｅｓ細胞壁物質（１ｍｇ／マウス）により感作させて低度の炎症を誘発させ 、６日後にリポ多糖類（ＬＰＳ）（０．１ｍＬの食塩水中で１μｇ／マウス、ｉ ．ｖ．）により抗原投与した。ＬＰＳ投与の３０分後に、マウスをコルチコステ ロイドのテキサメタゾン（０．５ｍＬの９５％食塩水／０．５％エタノール中で ４ｍｇ／ｋｇ／マウス、ｉ．ｐ．）で処理した。対照例マウスはビヒクルのみに より処理した。ＬＰＳ投与から９０分後に全てのマウスより採血し、血清試料を 標準ＥＬＩＳＡによりＴＮＦαの存在について分析した。 結果を図１に示す。ビヒクルのみにより処理した野生型マウス及びＩＣＥ欠乏 マウスは類似のレベルの血清ＴＮＦαを有した。デキサメタゾンによる野生型マ ウスの処理は、血清ＴＮＦαレベルに有意に影響しなかったが、この敗血症性シ ョックモデルにおけるステロイド処理に対する抵抗性を立証している。これとは 対照的に、デキサメタゾンによるＩＣＥ欠乏マウスの処理は、血清ＴＮＦαレベ ルを７４％まで（ｐ＜０．００２）抑えた。これらのデータは、敗血症性ショッ クモデルにおいてＩＣＥ活性の阻害がステロイド処理に対する抵抗性を逆転させ ることを示している。例２ ：敗血症性ショックモデルにおけるＩＣＥ活性の阻害はステロイド感受性を 増大させる。 この例では、敗血症性ショックモデルにおけるステロイド感受性に対するＩＣ Ｅ活性を阻害する効果を試験した。例１に記載したのと同じ敗血症性ショックの ＬＰＳ／Ｐ．ａｃｎｅｓモデルを使用したが、ただしＩＣＥ欠乏及び野生型マウ スをＬＰＳによる抗原投与の１５分前にビヒクル又はコルチコステロイドにより 予備処理した。動物のコルチコステロイド処理に対する応答性をマウスの血清中 の炎症性サイトカインＴＮＦαのレベルをモニターすることによって決定した。 ＩＣＥ欠乏及び野生型マウスをまずＰｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａ ｃｎｅｓ細胞壁物質（１ｍｇ／マウス）により感作させて低度の炎症を誘発させ 、６日後にリポ多糖類（ＬＰＳ）（０．１ｍＬの食塩水中で１μｇ／マウス、ｉ ．ｖ．）により抗原投与した。ＬＰＳ投与の１５分前に、動物を減少させた量の コルチコステロイドのデキサメタゾン（０．５ｍＬの９５％食塩水／０．５％エ タノール中で０．０５、０．００５又は０．０００５ｍｇ／ｋｇ／マウス、ｉ． ｐ．）で処理した。対照例マウスはビヒクルのみにより処理した。ＬＰＳ投与か ら９０分後に全てのマウスより採血し、血清試料を標準ＥＬＩＳＡによりＴＮＦ αの存在について分析した。 結果を図２に示す。野生型マウス及びＩＣＥ欠乏マウスの双方とも０．０５ｍ ｍｇ／ｋｇのデキサメタゾンによる予備処理に対する応答性を示した。これとは 対照的に、０．００５又は０．０００５ｍｇ／ｋｇのデキサメタゾンのみで予備 処理したＩＣＥ欠乏マウスは、同様に処理した野生型動物におけるＴＮＦαの抑 止の欠如と比べて、それぞれ７６％及び７８％（ｐ＜０．００５）の低い血清Ｔ ＮＦαレベルを示した。これらのデータは、敗血症性ショックモデルにおいてＩ ＣＥ活性の阻害がステロイド感受性の増大をもたらすことを示す。何故ならば、 ＩＣＥ欠乏動物では野生型動物と比べて１０〜１００倍低い薬用量のデキサメタ ゾンが治療的に有効であったからである。例３ ：ホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤はＩＬ−１２の産生を減少させる。 この例では、ＬＰＳ−誘発ＩＬ−１２の産生に対するホスホジエステラーセＩ Ｖ阻害剤のロリプラムの効果を試験した。Ｂ６マウスをＬＰＳ（１０μｇ／マウ ス、ｉ．ｐ．）による抗原投与の１５分前にビヒクル又はロリプラム（０．５ｍ Ｌの０．１％メチルセルロース中で３０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）により予備処理 した。ＬＳ投与の９０分後に、マウスから採血し、ＩＬ−１２の血清レベルを標 準ＥＬＩＳＡによって決定した。 結果を図３に示す。ロリプラムで予備処理したマウスは、ビヒクルのみで予備 処理したマウスよりも７０％低い血清ＩＬ−１２レベルを有した。これらのデー タは、ホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤がＬＰＳ−誘発ＩＬ−１２の産生を阻害 させるのに有効であることを示している。例４ ：カスパーゼファミリープロテアーゼによるＩＬ−１８の攻撃 種々の組換え（即ち、Ｅ．ｃｏｌｉ発現の）カスパーゼファミリープロテアー セが先駆体ＩＬ−１８（ｐｒｏＩＬ−１８）から成熟型ＩＬ−１８に開裂させる 能力をインビトロでの蛋白分解検定法で試験した。実証的な対照例としてポリ（ ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の開裂を使用した。結果を以下の 表１に要約する。 表 １：組換えカスパーゼによるｐｒｏＩＬ−１８の蛋白分解 ＊ カスパーゼは、アルネメリ他の（１９９６）Ｃｅｌｌ，８７：１７１によ り推奨されるように括弧内に番号を付した。 ａ ＣＰＰ３２（５μｇ／ｍｌ）はｐｒｏＩＬ−１８を開裂させたが、予期し た１８ｋＤａフラグメントの代わりに１２ｋＤａ及び１２ｋＤａフラグメ ントを発生した。 ｂ 他のカスパーゼと異なって、Ｅ．ｃｏｌｉで発現されたＭｃｈ３先駆体は 活性プロテアーセを発生させる自蝕反応を受けない。Ｍｃｈ３自蝕反応を 開始させ且つ活性Ｍｃｈ３プロテアーゼを発生させせるのにＩＣＥの添加 が要求された。Ｍｃｈ３によるｐｒｏＩＬ−１８の部分開裂はＭｃｈ３の 製造においてＩＣＥの存在によって調節される。例５ ：敗血症性ショックの治療 敗血症性ショック（例えば、感染した擦過傷、突出傷又はその他の原因からの 全身菌血症と共に）により臨床的状況にある患者に、ＩＣＥ阻害剤、ホスホジエ ステラーゼＩＶ阻害剤（例えば、ロリプラム、３０ｍｇ／ｋｇ）及び抗−ＩＬ− １２モノクロナール抗体から選択した薬剤をコルチコステロイド（例えば、高薬 用量のメチルプレドニソロン、１ｍｇ／日、ｉ．ｖ．）と共に投与する。コルチ コステロイド及び薬剤は同時に投与することができ、或いは薬剤をコルチコステ ロイドの投与の前後に投与することができる。また、患者を適当な抗生物質療法 により処置する。例６ ：移植拒絶反応の治療 腎臓移植を受けようとする患者にＩＣＥ阻害剤、ホスホジエステラーゼＩＶ阻 害剤（例えば、ロリプラム、３０ｍｇ／ｋｇ）及び抗−ＩＬ−１２モノクロナー ル抗体から選択した薬剤をコルチコステロイド（例えば、経口プレドニソン、２ ５〜７５ｍｇ／日）と共に投与する。好ましくは、治療は、必要時に反復する（ 例えば、１２時間毎に）薬用量で、ドナーの腎臓を受け取る前に開始される（例 えば、薬剤投与はドナーの腎臓を受け取る２４時間前に開始することができる） 。コルチコステロイド及び薬剤は同時に投与することができ、或いは薬剤をコル チコステロイドの投与の前後に投与することができる。また、患者は、免疫拒絶 反応と炎症性応答が同時に抑止されるように追加の免疫抑止療法（例えば、シク ロスポリンＡ処置又はＫＴ３抗体処置）により処置される。例７ ：ステロイドはね返り効果の改善 コルチコステロイド吸入剤又は全身コルチコステロイドにより治療を受けてい る喘息、アレルギー性鼻炎による炎症又はリューマチ様関節炎のある患者並びに 計画されたステロイド治療からの撤退に入ろうとする患者にＩＣＥ阻害剤、ホス ホジエステラーセＩＶ阻害剤（例えば、ロリプラム、３０ｍｇ／ｋｇ）及び抗− ＩＬ−１２モノクロナール抗体から選択した薬剤を投与する。好ましくは、患者 は、ステロイド療法の停止から生じうるステロイドはね返り効果を改善するため にステロイド治療の漸減又は停止の前に処置される。例８ ：自己免疫病の急性発現の治療 炎症性腸病（例えば、潰瘍性大腸炎又はクローン病）のような自己免疫病の急 性突発を患っている患者にＩＣＥ阻害剤、ホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤（例 えば、ロリプラム、３０ｍｇ／ｋｇ）及び抗−ＩＬ−１２モノクロナール抗体か ら選択した薬剤をコルチコステロイド（例えば、経口プレドニソン、２５〜７５ ｇｍ／日）と共に投与する。コルチコステロイド及び薬剤は同時に投与すること ができ、或いは薬剤をコルチコステロイドの投与の前後に投与することができる 。また、患者は、自己免疫病の急性突発を制御するため追加の免疫抑止療法によ り処理され得る。例９ ：慢性自己免疫病の治療 クローン病のような慢性自己免疫病を患っている患者にＩＣＥ阻害剤、ホスホ ジエステラーゼＩＶ阻害剤（例えば、ロリプラム、３０ｍｇ／ｋｇ）及び抗−Ｉ Ｌ−１２モノクロナール抗体から選択した薬剤をコルチコスデロイド（例えば、 経口プレドニソン、２５〜７５ｍｇ／日）と共に投与する。コルチコステロイド 及び薬剤は同時に投与することができ、或いは薬剤をコルチコステロイドの投与 の前後に投与することができる。また、患者は、自己免疫病を制御するため追加 の免疫抑止療法により処理され得る。例１０ ：ＮＫ細胞の除去によるＩＦＮ−γの産生の阻害 この例では、マウスに高薬用量のＬＰＳ治療（４０ｍｇ／ｋｇのＬＰＳを静脈 内投与した）によりショックを誘発させた。ＬＰＳの投与の１０分前に抗−アシ アロ−ＧＭ１抗体（抗−ＡＳＧＭ１）を静脈内投与することによって、マウスに おける種々のサイトカインの産生及び死亡率に対するＮＫ細胞を減少させる効果 を試験した。対照例動物はウサギＩｇＧを受けた。ＡＳＧＭ１処理のＩＬ−１β 、ＴＮＦα及びＩＦＮ−γ並びに死亡率に対する効果を表２に要約する。 表 ２ ＊ 全ての動物は１５時間以内に死亡した。 これらの結果は、抗−アシアロ−ＧＭ１抗体治療によるＮＫ細胞の除去が高薬 用量のＬＰＳショックにおけるＬＰＳ投与後にＩＦＮ−γの産生を減少させ及び 生存を延長させることを示す。例１１ ：敗血症性ショックモデルにけるＩＣＥ阻害剤とコルチコステロイドの効 果 この例では、例１及び２に記載した敗血症性ショックのＬＤＳ／Ｐ．ａｃｎｅ ｓモデルを使用してコルチコステロイドと組合わせたＩＣＥ阻害剤の効果を試験 した。Ｂ６マウスに、ＬＰＳの注射の１８時間前に、ＩＣＥ阻害剤アセチル−チ ロシン−バリン−アラニン−アスパラギン酸−ＣＨＯ（Ａｃ−ＹＶＡＤ−ＣＨＯ ）（１００ｍｇ／ｋｇ）又はビヒクル対照例を入れた２４時間浸透圧ポンプによ り皮下注入した。ＬＰＳは時間０で静脈内注射した（０．０１μｇ／マウス又は １０μｇ／マウス）。全てのマウスにＬＰＳの注射の３０分後に５ｍｇ／ｋｇの デキサメタゾンを腹腔内注射した。コルチコステロイド処理に対する動物の応答 性を、マウスの血清中の炎症性サイトカインＴＮＦα並びにインターロイキン− ６（ＩＬ−６）及びインターロイキン１β（ＩＬ−１β）のレベルをモニターす ることによって決定した。ＬＰＳ投与の９０分後に全てのマウスから採血し、血 清試料を標準法によりＴＮＦα、ＩＬ−６及びＩＬ−１βの存在について分析し た。 結果を図４、５及び６にそれぞれＴＮＦα、ＩＬ−６及びＩＬ−１βについて 示す。これらのデータは、０．０１μｇか又は１０μｇのいずれかのＬＰＳを使 用して敗血症性ショックを誘発させたときに、ＩＣＥ阻害剤Ａｃ−ＹＶＡＤ−Ｃ ＨＯとデキサメタゾンの両者により処理したマウスがＴＮＦα、ＩＬ−６及びＩ Ｌ−１βの有意に低い血清レベルを有したことを示す。先に例１で示したように 、デキサメタゾン単独でのマウスの処理は血清ＴＮＦαレベルに有意に影響しな かったが、この敗血症性ショックモデルにおけるステロイド処理単独に対するマ ウスの抵抗性を証明する。これとは対照をなして、デキサメタゾンとＩＣＥ阻害 剤の両者によるマウスの処理は、０．０１μｇのＬＰＳで処理したマウスにおい て血清ＴＮＦαレベルを９６％（ｐ＜０．００５）まで、１０μｇのＬＰＳで処 理したマウスにおいて８６％（ｐ＜０．００５）まで抑止した。さらに、血清Ｉ Ｌ−６レベルは、それぞれ９５％（ｐ＜０．００００５）及び９１％（ｐ＜０． ００００５）減少し、また血清ＩＬ−１βはそれぞれ９４％（ｐ＜０．００１） 及び９２％（ｐ＜０．０００２）減少した。これらのデータは、ＩＣＥ阻害剤を 使用するＩＣＥ活性の阻害が敗血症性ショックモデルにおけるステロイド処理に 対する抵抗を逆転させることを示している。例１２ ：ヒドロキサム酸エステルＩＣＥ阻害剤の合成３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−５−フェニルアセチルアミ ノオキシペンタン酸 工程Ａ： Ｎ−（フェニルメトキシ）ベンゼンアセトアミド［（０．７６０ｇ）、３．１ ５ミリモル、Ｍ．Ｔ．Ｗ．ハーン及びＡ．Ｄ．ワードの方法（Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃ ｈｅｍ．，１９６９；２２：１７３１）の方法により製造した］を１０ｍＬのＣ Ｈ₃ＣＮに溶解し、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（５０ｍｇ）及びジｔ −ブチルジカーボネート（０．８２４ｇ、３．７８ミリモル）で処理した。反応 をアルゴン雰囲気下に１２時間攪拌させ、次いで酢酸エチル（ＡｔＯＡｃ）で希 釈し、３ＭのＫ₂Ｓ₂Ｏ₅溶液（１×１０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ₃溶液（１×１０ｍＬ ）で洗浄した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、ろ過し、濃縮した。クロマトグラ フィー（ＳｉＯ₂、９：１のヘキサン−ＥｔＯＡｃ）による精製で０．９１０ｇ （８４％）の１，１−ジメチルエチノレ（フェニルアセチル）（フェニルメトキ シ）カルバメートを透明な粘稠油状物として与えた。¹ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）： ７．４１［ｍ，５Ｈ］，７．３２［ｍ，２Ｈ］，７．２４［ｍ，３Ｈ］，４． ９０［ｓ，２Ｈ］，４．０９［ｓ，２Ｈ］，１．４８［ｓ，９Ｈ］ ＩＲ（薄いフィルム） ３０６３，３０３２，２９７９，２９３５，２８８６，１７７７，１７３６， １４９７，１４５５，１３７０，１３０２ｃｍ^-1 質量スペクトル（ＭＳ）（化学的イオン化［ＣＩ］−ＮＨ₃） ３４２（Ｍ^-＋Ｈ） 元素分析：Ｃ₂₀Ｈ₂₃ＮＯ₄・０．０５１ＣＨ₂Ｃｌ₂について 計算： Ｃ６９．６６ Ｈ６．７４ Ｎ４．０５ 実測： Ｃ６９．６６ Ｈ６．８３ Ｎ３．９９ 工程Ｂ： １，１−ジメチルエチル（フェニルアセチル）（フェニルメトキシ）カルバメ ート（８１０ｍｇ、２．３７ミリモル）を７５ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解し、９０ ｍｇの５％Ｐｄ／ＢａＳＯ₄を添加した。反応をＨ₂（２０ｐｓｉ）により２０時 間処理した。反応物をセライトによりろ過し、濃縮して５８８ｍｇ（９９％）の １，１−ジメチルエチル ヒドロキシ（フェニルアセチル）カルバメートを油状 物として得た。さらなる精製は行わなかった。¹ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃） ８．２２［ｓ，１Ｈ］，７．３１［ｍ，５Ｈ］，４．２４［ｓ，２Ｈ］，１． ５５［ｓ，９Ｈ］ 工程Ｃ： （Ｓ）−５−ブロム−４−オキソ−３−［［（フェニルメトキシ）カルボニル ］アミノ］ペンタン酸の１，１−ジメチルエチルエステル［（２９７ｍｇ、０． ７４２ミリモル）、Ｒ．Ｅ．ドール他の方法（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９ ４；３７：５６３−４）］、１，１−ジメチルエチル ヒドロキシ（フェニルア セチル）カルバメート（１８７ｍｇ、０．７４２ミリモル）及びＫＦ（１０４ｍ ｇ、１．８５ミリモル）を５ｍＬのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で一緒に し、Ａｒ雰囲気下に１２時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈 し、水（３×１５ｍＬ）及び塩水（１×１５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ₂ ＳＯ₃で乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、４：１のヘキサン− ＥｔｏＡｃ）により精製すると１６８ｍｇ（４０％）の［［［（１，１−ジメチ ルエトキシ）カルボニル］（フェニルアセチル）アミノ］オキシ］−４−オキソ −３−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］ペンタン酸の１，１−ジ メチルエチルエステルを透明油状物として生じた。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃） ７．３５［ｍ，５Ｈ］，５．８４［ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ］，４．７９［ ＡＢのＡ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ］，４．７０［ｍ，１Ｈ］，４．５７［ＡＢ のＢ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ］，４．１０［ｓ，２Ｈ］，３．０９［ｄｄ，Ｊ ＝１６．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ］，２．７９［ｄｄ，Ｊ＝１１６．８，４．９Ｈ ｚ ，１Ｈ］，１．５２［ｓ，９Ｈ］，１．３９［ｓ，９Ｈ］ ＩＲ（薄いフィルム） ３３７３，２９８０，２９３５，１７２６（ｂｒ），１４９９，１３７０，１ ２９８，１１５０ｃｍ^-1 ＭＳ（ＡＰＣＩ、メタノール（ＭｅＯＨ）） ５７１．５（Ｍ⁺＋Ｈ） 元素分析：Ｃ₃₀Ｈ₃₈Ｎ₂Ｏ₉について 計算： Ｃ６３．１５ Ｈ６．７１ Ｎ４．９１ 実測： Ｃ６２．７６ Ｈ６．７０ Ｎ４．６９ 工程Ｄ： ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−５−フェニルアセチルア ミノオキシペンタン酸の１，１−ジメチルエチルエステル（２０８ｍｇ、０．３ ６５ミリモル）を３ｍＬの１：１トリフルオル酢酸（ＴＦＡ）／ＣＨ₂Ｃｌ₂に溶 解し、２時間撹拌した。反応物をアセトニトリル（ＭｅＣＮ）（１０ｍＬ）で希 釈し、濃縮した。残留物をＭｅＣＮから５回取り除いた。クロマトグラフィー（ ＳｉＯ₂、９０：９：１のＣＨ₂Ｃｌ₂−アセト−ぎ酸）により精製すると３−ベ ンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−５−フェニルアセチルアミノオキ シペンタン酸（５１ｍｇ、６４％）を白色フォームとして生じた。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃） ８．６３［ｓ，１Ｈ］，７．３４［広い（ｂｒ），１０Ｈ］，５．４８［ｂｒ ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ］，５．０８［ｂｒ ｄｄ，Ｊ−１６，１２Ｈｚ，２Ｈ ］，４．２３［ｍ，１Ｈ］，３．９７［ｍ，２Ｈ］，３．５８［ｂｒｓ，２Ｈ］ ，２．８０［ｍ，１Ｈ］，２．６４［ｍ，１Ｈ］ ＩＲ（ＫＢｒ） ３３０５（ｂｒ），２９２８，１７９１，１７７２，１７１７，１６９９，１ ６８５，１６７４，１６５４，１５２１，１４５５ｃｍ^-1 ＭＳ（ＡＰＣＩ、ＭｅＯＨ） ４１５（Ｍ⁺＋Ｈ） 元素分析：Ｃ₂₁Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₇・０．１０６ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈについて 計算： Ｃ５９．７３ Ｈ５．２２ Ｎ６．５７ 実測： Ｃ５９．７３ Ｈ５．４６ Ｎ６．２８ 上記の工程Ｃ及び工程Ｄの態様で（Ｓ）−５−ブロム−４−オキソ−３−［［ （フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］ペンタン酸の１，１−ジメチルエチ ルエステルから下記の物質を製造した。３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−５−（２−オキソピロリジ ン−１−イルオキシ）ペンタン酸 工程Ａ： 前記工程Ｃの態様で１−ヒドロキシ−２−ピロリジノン［Ａ．ビスバス及びＭ ．Ｊ．ミラー（Ｈｅｔｅｏｃｙｃｌｅｓ，１９８７；２６：２８４９）］から製 造して３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−５−（２−オキソピ ロリジン−１−イルオキシ）ペンタン酸の１，１−ジメチルエチルエステル（７ ４％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃） ７．３７［ｍ，５Ｈ］，５．８８［ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ］，５．１６［ ＡＢのＡ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ］，５．１１［ＡＢのＢ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ ，１Ｈ］，４．９５［ＡＢのＡ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ］，４．８１［ＡＢの Ｂ，Ｊ＝１７．ＩＨｚ，ＩＨ］，４．６０［ｍ，１Ｈ］，３．６２［ｍ，２Ｈ］ ，３．０１［ｄｄ，Ｊ＝１７．１，４．６Ｈｚ，１Ｈ］，２．７５［ｄｄ，Ｊ＝ １７．１，４．８Ｈｚ，１Ｈ］，２．３０［ｔ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，２Ｈ］，１ ．９９［ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ］，１．４１［ｓ，９Ｈ］ ＩＲ（ＫＢｒ） ３３２８（ｂｒ）、２９７６，２９３２，１７１７，１７０１，１５２２，１ ２５６ｃｍ^-1 ＭＳ（ＡＰＣＩ、ＭｅＯＨ） ４２１（Ｍ⁺＋Ｈ） 元素分析：Ｃ₂₁Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₇・０．０９６ＤＭＦについて 計算： Ｃ５９．８１ Ｈ６．７６ Ｎ６．８７ 実測： Ｃ５９．５６ Ｈ７．００ Ｎ６．５２ 工程Ｂ： 前記工程Ｄの態様で３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−５− （２−オキソピロリジン−１−イルオキシ）ペンタン酸の１，１−ジメチルエチ ルエステルから製造して３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−５ −（２−オキソピロリジン−１−イルオキシ）ペンタン酸（７２％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃） ８．５５［ｂｒ ｓ，１Ｈ］，７．３６［ｍ，５Ｈ］，５．４６［ｂｒ ｄ， Ｊ＝９．４ＨＺ，１Ｈ］，５．１４［ＡＢのＡ，Ｊ＝５．２ＨＺ，１Ｈ］，５． １１［ＡＢのＢ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ］，４．２３［ｍ，１Ｈ］，４．１９［ ＡＢのＡ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ］，３．９６［ＡＢのＢ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ ，１Ｈ］，３．６７［ｍ，１Ｈ］，３．５２［ｄｄ，Ｊ＝１５．１，７．９Ｈｚ ，１Ｈ］，２．８４［ｄｄ，Ｊ＝１６．９，８．２Ｈｚ，１Ｈ］，２．６１［ｄ ｄ，Ｊ＝１６．９，１０．０Ｈｚ，１Ｈ］，２．４２［ｍ，２Ｈ］，２．１１［ ｍ，２Ｈ］ ＩＲ（ＫＢｒ） ３４０８（ｂｒ），２９２６，１７９１，１７１７，１７００，１５４０，１ ２６８，０５４ｃｍ^-1 ＭＳ（ＡＰＣＩ、ＭｅＯＨ） ３６５ （Ｍ⁺＋Ｈ） 元素分析：Ｃ₁₇Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₇・０．３２Ｃ₃Ｈ₇ＯＣ₃Ｈ₇について 計算： Ｃ５７．２７ Ｈ６．２４ Ｎ７．０４ 実測： Ｃ５７ ２７ Ｈ６．２４ Ｎ６．７４３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−（３，５−ジオキソ−１０−オキサ −４−アザトリシクロ［５．２．１．０^2.6］デカ−８−エン−４−イルオキシ ）−４−オキソペンタン酸 工程Ａ： 前記工程Ｃの態様で３ａ、４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−４ ，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン［Ｍ．成田、 Ｔ．寺元、Ｍ．大河原（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐ．，１９７１；４ ４：１０８４）から製造して３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−（３， ５−ジオキソ−１０−オキサ−４−アザトリシクロ［５．２．１．０^2.6］デカ −８−エン−４−イルオキシ）−４−オキソペンタン酸の１，１−ジメチルエチ ルエステル（６４％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆） ７．８４［ｄ，Ｊ＝８．２ＨＺ，１Ｈ］，７．３４［ｍ，５Ｈ］，６．５４［ ｓ，２Ｈ］，５．１６［ｓ，２Ｈ］，５．０７［ＡＢのＡ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ， １Ｈ］，５．０３［ＡＢのＢ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ］，４．９３［ＡＢのＡ ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ］，４．８７［ＡＢのＢ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ］ ，４．５２［ｍ，１Ｈ］，２．８７［ｓ，２Ｈ］，２．７３［ｄｄ，Ｊ＝１６． ２，５．８Ｈｚ，１Ｈ］，２．５０［ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）共鳴に より不鮮明］，１．３７［ｓ、９Ｈ］ ＩＲ（ＫＢｒ） ３４２１，２９７９，２９３０，１７９０，１７２６，１５２０，１３６８ｃ ｍ^-1 ＭＳ（ＡＰＣＩ、ＭｅＯＨ） ４４５（Ｍ⁺−Ｃ₄Ｈ₈） 元素分析：Ｃ₂₅Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₉について 計算： Ｃ５９．６５ Ｈ５．７０ Ｎ５．３５ 実測： Ｃ５９．９９ Ｈ５．６４ Ｎ５．６０ 工程Ｂ： 前記工程Ｃの態様で３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−（３，５−ジ オキソ−１０−オキサ−４−アザトリシクロ［５．２．１．０^2.6］デカ−８− エン−４−イルオキシ）−４−オキソペンタン酸の１，１−ジメチルエチルエス テルから製造して３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−５−フェ ニルアセチルアミノオキシペンタン酸（７８％）を得た。 ＩＲ（薄いフィルム） ３３６０，１７８９，１７２３，１５３０，１２２０ｃｍ^-1 ＭＳ（ＡＰＣＩ、ＭｅＯＨ） ４４５（Ｍ⁺＋Ｈ） 元素分析：Ｃ₂₁Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₉・０．１９４ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈについて 計算： Ｃ５５．０６ Ｈ４．３６ Ｎ５．９６ 実測： Ｃ５５．０６ Ｈ４．５８ Ｎ５．９９３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−（２−オキソ−２，３−ジヒドロイ ンドール−１−イルオキシ）−４−オキソペンタン酸 １−ヒドロキシオキソインドール［Ａ．Ｓ．ケンデ及びＪ．サルストン（Ｓｙ ｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１９９０；２０：２１３３− ８）］から製造して３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−５−（ ２−オキソ−２，３−ジヒドロインドール−１−イルオキシ）ペンタン酸を得た 。 Ｍｐ＝５８〜７０℃（分解）。 元素分析：Ｃ₂₁Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₇について 計算： Ｃ６１．１６ Ｈ４．８９ Ｎ６．７９ 実測： Ｃ６０．８４ Ｈ４．７２ Ｎ６．４６３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−（７−メトキシカルボニルメチル− ２−オキソオクタヒドロインドール−１−イルオキシ）−４−オキソペンタン酸 工程Ａ： ヒドロキシルアミン塩酸塩（２００ミリモル、１３．８ｇ）をピリジン（２０ ０ミリモル、１６ｍＬ）及びメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、この溶液を、ｃ ｉｓ−２−オキソ−１，３−シクロヘキサンジ酢酸のジメチルエステル［（３５ ミリモル、８．５ｇ）、Ｐ．Ａ．グリエコ、Ｊ．Ａ．ノグエズ、Ｙ．正木、Ｋ． 広井、Ｍ．西沢、Ａ．ロソウスキー、Ｓ．オッペンハイム、Ｈ．ラザルスの方法 （Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９７７；２０：７１）に従って製造］と２００ｍ ＬのＭｅＯＨの混合物に添加した。この溶液にＮａＣＮＢＨ₄（３０ミリモル、 １．９ｇ）を少量づつ約１時間で添加し、生じた溶液を室温で４日間撹拌した。 次いで、反応混合物を濃縮乾固させ、５００ｍＬの酢酸エチルに再溶解し、３× ５０ｍＬの飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、ろ過し、濃縮して粗製 の固体を生じさせたが、これは多分に所望生成物とピリジンであった。粗製のオ ク タヒドロ−１−ヒドロキシ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−７−酢酸のメチル エステルをＥｔＯＡｃから再結晶して４．０５ｇ（５１％）の白色固体を生じさ せた。¹ ＨＮＭＲ ９．２６［１Ｈ，ｓ］，３．６４［１Ｈ，ｄｄ］，３．５９［３Ｈ，ｓ］，２ ．６５［１Ｈ，ｄｄ］，２．４９［１Ｈ，ｄｄ］，２．３４［１Ｈ，ｄｄ］，２ ．１８［１Ｈ，ｍ］，２．０４［１Ｈ，ｍ］，１．７９［１Ｈ，ｄ］，１．６２ ［１Ｈ，ｍ］，１．６０［１Ｈ，ｓ−ｂｒ］，１．４２［１Ｈ，ｍ］，１．２５ ［２Ｈ，ｍ］，１．０６［１Ｈ，ｍ］ ＭＳ（Ｃｌ、ＮＨ₃） ２２８（Ｍ⁺＋Ｈ） 工程Ｂ： 前記工程Ｃの態様でオクタヒドロ−１−ヒドロキシ−２−オキソ−１Ｈ−イン ドール−７−酢酸のメチルエステルから製造して３−ベンジルオキシカルボニル アミノ−５−（７−メトキシカルボニルメチル−２−オキソオクタヒドロインド ール−１−イルオキシ）−４−オキソペンタン酸の１，１−トリメチルエチルエ ステルをガラス状油状物として得た（４５％）。¹ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆、ジアステレオマーの１：１混合物） ７．８５［ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，０．５Ｈ］，７．８３［（１，Ｊ＝５．８Ｈ Ｚ，０．５Ｈ］，７．３５［ｍ，５Ｈ］，５．０６［ｓ，２Ｈ］，４．９４［Ａ ＢのＡ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，０．２５Ｈ］，４．８７［ＡＢのＡ，Ｊ＝１７．６ Ｈｚ，０．２５Ｈ］，４．８２［ＡＢのＢ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，０．２５Ｈ］， ４．７４［ＡＢのＢ、Ｊ＝１６．９Ｈｚ、０．２５Ｈ］，４．２３［ｍ、１Ｈ］ ，３．８２［ｍ、０．５Ｈ］，３．７９［ｍ、０．５Ｈ］，３．５７［ｓ、１． ５Ｈ］，２．７２［ｍ、０．５Ｈ］，２．７０［ｍ、０．５Ｈ］，２．５２［ｍ 、ＤＭＳＯにより不鮮明］，２．３９［ｍ，２Ｈ］，２．２２［ｂｒ ｍ，１Ｈ ］，２．１０［ｂｒ ｍ，１Ｈ］，１．８８［ｂｒ ｓ，０．５Ｈ］，１．８４ ［ｂｒ ｓ，０．５Ｈ］，１．６１［ｍ，２Ｈ］，１．４２［ｍ，１Ｈ］，１． ３６［ｓ，９Ｈ］，１．２５［ｍ，２Ｈ］，１．０６［ｍ，１Ｈ］ ＩＲ（薄いフィルム） ３４１８，３３４４，３０１７，２９７９，２９３４，２８６０，１７２５， １５０６ｃｍ^-1 ＭＳ（ＡＰＣＩ、ＭｅＯＨ） ５４７．６（Ｍ⁺＋Ｈ） 工程Ｃ： 前記工程Ｄの態様で３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−（７−メトキ シカルボニルメチル−２−オキソオクタヒドロインドール−１−イルオキシ）− ４−オキソペンタン酸の１，１−トリメチルエチルエステルから製造して３−ベ ンジルオキシカルボニルアミノ−５−（７−メトキシカルボニルメチル−２−オ キソオクタヒドロインドール−１−イルオキシ）−４−オキソペンタン酸（４５ ％）を得た。 Ｍｐ＝５５〜５８℃。¹ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆、ジアステレオマーの１：１混合物） １２．４［ｓ，１Ｈ］，７．８４［ｍ，１Ｈ］，７．３５［ｍ，５Ｈ］，５． ０５［ｓ，２Ｈ］，４．８６［ｍ，２Ｈ］，４．４５［ｍ，１Ｈ］，３．８３［ ｍ，０．５Ｈ］，２．７９［ｍ，０．５Ｈ］，３．５９［ｓ，１．５Ｈ］，３． ５８［ｓ，０．５Ｈ］，２．５７［ｍ，ＤＭＳＯにより不鮮明］，２．４１［複 合ｍ、４Ｈ］，２．２０［ｍ、２Ｈ］，１．８８［ｍ、１Ｈ］，１．６２［ｍ、 ２Ｈ］，１．４３［ｍ、２Ｈ］，１．２３［ｍ、２Ｈ］，１．０５［ｍ、１Ｈ］ ＩＲ（ＫＢｒ） ３３３７，２９３１，１７９０，１７２６，１５３８ｃｍ^-1 ＭＳ（ＥＳ、ＮＨ₄ＯＨ） ４８９．５（Ｍ⁺−Ｈ） 元素分析：Ｃ₂₄Ｈ₃₀Ｎ₂Ｏ₉について 計算： Ｃ５８．７７ Ｈ６．１６ Ｎ５．７１ 実測： Ｃ５９．１９ Ｈ６．４０ Ｎ５．３４３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−５−（２−オキソオクタヒ ドロインドール−１−イルオキシ）ペンタン酸 工程Ａ： ２−シクロヘキサノン酢酸エチル（４．２８ｇ、２３．３ミリモル）とＯ−ベ ンジルヒドロキシルアミン塩酸塩を１００ｍＬのエタノール（ＥｔＯＨ）中で一 緒にし、２．５９ｇ（２５．６ミリモル、３．５５ｍＬ）のトリエチルアミン（ Ｅｔ₃Ｎ）を添加した。反応を室温で１２時間撹拌し、その時点で真空下に濃縮 した。残留物をＥｔＯＡｃにより溶解し、１ＮのＨＣｌ（２×２０ｍＬ）、飽和 ＮａＨＣＯ₃（１×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、ろ過し、濃縮し た。タロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、９０：１のヘキサン−ＥｔＯＡｃ）による 精製は（２−ベンジルオキシイミノシクロヘキシル）酢酸エチルエステル（４． ７６ｇ、７２％）をオキシム異性体の混合物として与えた。¹ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、オキシム異性体の７：１混合物） ７．３２［複合ｍ，５Ｈ］，５．０５［ｓ，０．２５Ｈ］，５．０２［ｓ，１ Ｈ］，４．０５［ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ］，３．２０［ｍ，１Ｈ］，２．７ ３［複合ｍ，２Ｈ］，２．４６［ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．１２５Ｈ］，２．２ １［ｄｄ，Ｊ＝１５．４，６．３Ｈｚ，０．８７５Ｈ］，１．９２［ｍ，１Ｈ］ ，１．７９［複合ｍ，３Ｈ］，１．４３［ｍ，１Ｈ］，１．３８［複合ｍ，２Ｈ ］，１．２２［ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ］ ＩＲ（薄いフィルム） ２９３１，１７３５，１６３８，１４５１ｃｍ^-1 ＭＳ（ＣＩ、ＮＨ₃） ２９Ｏ（Ｍ′＋Ｈ） 元素分析：Ｃ₁₇Ｈ₂₃Ｎ₁Ｏ₃について 計算： Ｃ７０．５６ Ｈ８．０１ Ｎ４．８４ 実測： Ｃ７０．４７ Ｈ７．９２ Ｎ４．７８ 工程Ｂ： （２−ベンジルオキシイミノシクロヘキシル）酢酸エチルエステル（４．６６ ｇ、１６．１ミリモル）を１５ｍＬの酢酸（ＡｃＯＨ）により溶解し、ＮＡＢＨ₃ ＣＮを添加し、７２時間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ₃液中に注ぎ入れ、Ｅｔ ＯＡｃ（３×３０ｍＬ）中に抽出した。一緒にした有機層を塩水で１回洗浄し、 Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、ろ過し、濃縮した。透明油状物を５０ｍＬのＭｅＯＨに溶 解し、Ｋ₂ＣＯ₃（５．５５ｇ、４０．２ミリモル）を添加し、反応を１２時間撹 拌した。反応物を濃縮し、残留物をＣＨＣｌ₃により溶解し、ろ過し、濃縮した 。クロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、４：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製 は、１．７２ｇ（４３％）のｃｉｓ−（２−ベンジルオキシアミノシクロヘキシ ル）酢酸エチルエステル及び０．４４１ｇ（１１％）のｔｒａｎｓ−（２−ベン ジルオキシアミノシクロヘキシル）酢酸エチルエステルを与えた。 ｃｉｓ−異性体のデータ¹ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） ７．４４［複合ｍ，２Ｈ］，７．３７［複合ｍ，３Ｈ］，５．０５［ＡＢのＡ ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ］，４．９４［ＡＢのＢ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ］ ，３．４７［ｄｄ，Ｊ＝１０．６，５．３Ｈｚ，１Ｈ］，２．３３［ｄｄ，Ｊ＝ １６．４Ｈｚ，１Ｈ］，２．２０［ｍ，１Ｈ］，２．０８［ｄｄ，Ｊ＝１６．４ ，４．６Ｈｚ，１Ｈ］，１．７４［複合ｍ，２Ｈ］，１．６０［ｍ，１Ｈ］，１ ．３２［複合ｍ，５Ｈ］ ＩＲ（溶液、ＣＨＣｌ₃） ３０３１，２９３２，２８５６，１７１７，１４５３ｃｍ^-1 ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ₃） ２４６（Ｍ⁺＋Ｈ） ｔｒａｎｓ−異性体のデータ Ｍｐ＝７９〜８２℃ 元素分析：Ｃ₁₅Ｈ₁₉Ｎ₁Ｏ₂について 計算： Ｃ７３．４４ Ｈ７．８１ Ｎ５．７１ 実測： Ｃ７３．３８ Ｈ７．８９ Ｎ５ ６３ 工程Ｃ： 前記工程Ｂの態様でｃｉｓ−（２−ベンジルオキシアミノシクロヘキシル）酢 酸エチルエステルから製造してｃｉｓ−１−ヒドロキシオクタヒドロインドール −２−オン（８５％）を得た。 Ｍｐ＝８５〜８６℃¹ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃） ９．８６［ｂｒ ｓ，１Ｈ］，３．７５［ｄｄ，Ｊ＝１０．４，４．８Ｈｚ］ ，２．４１［ｄｄ，Ｊ＝１６．１，７．７Ｈｚ，１Ｈ］，２．３３［ｍ，１Ｈ］ ，１．９７［ｍ，１Ｈ］，１．７１［複合ｍ，２Ｈ］，１．５４［ｍ，１Ｈ］， １．４４［複合ｍ，２Ｈ］，１．３１［複合ｍ，２Ｈ］ ＩＲ（ＫＢｒ） ３０３７，２９３６，２８５６，２７１０，１６９０，１６５９，１５４８ｃ ｍ^-1 ＭＳ（ＣＩ、ＮＨ₃） １５６（Ｍ⁺＋Ｈ） 元素分析：Ｃ₈Ｈ₁₃Ｎ₁Ｏ₂について 計算： Ｃ６１．９１ Ｈ８．４４ Ｎ９．０３ 実測： Ｃ６１．９４ Ｈ８．４９ Ｎ８．９６ 工程Ｄ： 前記工程Ｃの態様でｃｉｓ−１−ヒドロキシオクタヒドロインドール−２−オ ンから製造して３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−５−（２− オキソオクタヒドロインドール−１−イルオキシ）ペンタン酸の１，１−ジメチ ルエチルエステル（４１％）を得た。 ＩＲ（薄いフィルム） ２９３３，１７２３，１５１６，１３６７ｃｍ^-1 元素分析：Ｃ₂₅Ｈ₃₄Ｎ₂Ｏ₇について 計算： Ｃ６３．２８ Ｈ７．２２ Ｎ５．９０ 実測： Ｃ６３．０３ Ｈ７．３６ Ｎ５．６５ 工程Ｅ： 前記工程Ｄの態様で３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−５− （２−オキソオクタヒドロインドール−１−イルオキシ）ペンタン酸の１，１− ジメチルエチルエステルから製造して３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４ −オキソ−５−（２−オキソオクタヒドロインドール−１−イルオキシ）ペンタ ン酸（７２％）を得た。 ＩＲ（ＫＢｒ） ３３５２（ｂｒ）、２９３５，２８６９，１７８９，１７０４，１５３５ｃｍ^-1 ＭＳ（ＡＰＣＩ、ＭｅＯＨ） ５１９．５（Ｍ⁺＋Ｈ） 元素分析：Ｃ₂₁Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₇・０．１２Ｈ₂Ｏ・０．３２２ＣＨ₂Ｃｌ₂について 計算： Ｃ５７．１７ Ｈ６．０５ Ｎ６．２５ 実測： Ｃ５７．１７ Ｈ６．０５ Ｎ５．８９ 下記の物質を前記工程Ｃ及び工程Ｄの態様で５−ブロム−３−［２−（２−ベ ンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチルブチリルアミノ）プロピオニルアミ ノ］−４−オキソペンタン酸の１，１−ジメチルエステル［Ｒ．Ｅ．ドール他（ Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９４；３７：５６３−４）］から製造した。３−［２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチルブチリルアミノ ）プロピオニルアミノ］−５−（７−メトキシカルボニルメチル−２−オキソオ クタヒドロインドール−１−イルオキシ）−４−オキソペンタン酸 オクタヒドロ−１−ヒドロキシ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−７−酢酸の メチルエステルから製造した（６５％）。 Ｍｐ＝１６２〜１６７℃（分解） 元素分析：Ｃ₂₉Ｈ₃₄Ｎ₄Ｏ₉・０．７５Ｈ₂Ｏ（５９６．１２７）について 計算： Ｃ５８．４３ Ｈ６．００ Ｎ９．４０ 実測： Ｃ５８．４０ Ｈ５．６８ Ｎ９．１９３−［２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチルブチリルアミノ ）プロピオニルアミノ］−４−オキソ−５−（２−オキソ−２，３−ジヒドロイ ンドール−１−イルオキシ）ペンタン酸 １−ヒドロキシオキソインドール［Ａ．Ｓ．ケンデ及びＪ．サルストン（Ｓｙ ｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１９９０；２０：２１３３− ８）］から製造して３−［２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メ チルブチリルアミノ）プロピオニルアミノ］−４−オキソ−５−（２−オキソ− ２，３−ジヒドロインドール−１−イルオキシ）ペンタン酸（６７％）を得た。 Ｍｐ＝１６２〜１６７℃（分解） 元素分析：Ｃ₂₉Ｈ₃₄Ｎ₄Ｏ₉・０．７５Ｈ₂Ｏ（５９６．１２７）について 計算： Ｃ５８．４３ Ｈ６．００ Ｎ９．４０ 実測： Ｃ５８．４０ Ｈ５．６８ Ｎ９．１９ 下記の化合物を自動化平行合成法を使用して以下のように製造した。 １７ｍｇ（０．３ミリモル、３当量）の弗化カリウムを入れた７ｍＬのスクリ ュートップガラス瓶に、５００μＬ（０．１ミリモル、１当量）の適当なヒドロ キサム酸エステルの０．２Ｍ ＤＭＦ溶液を添加した。反応瓶を数分間撹拌した が、弗化カリウムは完全に溶解しなかった。この時点で、５００μＬ（０．１ミ リモル、１当量）の（Ｓ）−５−ブロム−４−オキソ−３−［［（フェニルメト キシ）カルボニル］アミノ］ペンタン酸１，１−ジメチルエチルエステルの０． ２Ｍ ＤＭＦ溶液を添加した。瓶に栓をし、３０〜４０個の瓶のラックを円形撹 拌機の頂部に１２時間置いた。 反応混合物を２ｍＬの酢酸エチルで希釈し、次いで２ｍＬの脱イオン水で希釈 した。瓶の中央部から２ｍｌの液体を２回引き出し、素早く注入して戻した。瓶 を３０分間放置し、有機層を瓶の上部半分から引き出した。２回以上２ｍＬの酢 酸エチルを添加し、混合し、分離した。一緒にした有機層を定常的な窒素気流下 に終夜蒸発させた。 反応からの粗製残留物を３〜４ｍＬの４０％ＴＦＡ塩化メチレン溶液に溶解し た。瓶を栓なしで通風フードにおいて完全な溶解を行うように撹拌した。２時間 後、瓶を再び定常的な窒素気流下に終夜置いた。 粗反応混合物を１ｍＬのクロロホルムにより溶解した（時にはＭｅＯＨを完全 に溶解するまで添加した）。溶液を５００μ調製シリカゲルＴＬＣプレートに適 用し、次いで１％〜２％の酢酸を含む２０％アセトン塩化メチレン溶液により溶 離した。生成物のバンドをＵＶ吸収により可視化し、プレートから剥がし取り、 シリカゲルを被覆した瓶にメタノールにより洗い落とした。瓶を窒素気流下に終 夜置いた。次いで、秤量した精製した生成物を２５％メタノールクロロホルム溶 液に１０ｍＭまで希釈し、一定量を分析と生物学的評価のためにプレート上に分 けた。溶液を通気フードで７２時間蒸発させた。均等物 当業者ならば、本発明の特定の具体例に対して多くの均等物を認識し、又はせ ぜい日常的な実験を使用して確認することができよう。このような均等物は後記 の請求の範囲によって包含されるものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 9/02 9/02 11/06 11/06 37/06 37/06 43/00 １２１ 43/00 １２１ Ａ６１Ｋ 37/54 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ， ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｋ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ， ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，Ｙ Ｕ，ＺＷ (72)発明者 ガユル，タリク アメリカ合衆国 01519 マサチューセッ ツ，グラーフトン，オーク ストリート ６ (72)発明者 バーナジー，スバシス アメリカ合衆国 01545 マサチューセッ ツ，シュローズベリー，ハップグッド ウ ェイ 35 (72)発明者 トレイシー，ダニエル イー. アメリカ合衆国 01451 マサチューセッ ツ，ハーバード，シェイカー ロード 149

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 患者におけるコルチコステロイドに対する応答性を調整するにあたり、患 者に、 患者におけるインターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）の産生を調節する標的に拮 抗する薬剤と、 コルチコステロイド を、患者のコルチコステロイドに対する応答性がコルチコステロイドを単独で患 者に投与したときと比べて調整されるように、投与することからなり、しかも該 薬剤を患者におけるＩＦＮ−γの産生を阻害させるのに十分な薬用量で及び経路 で投与するものとする、患者のコルチコステロイドに対する応答性を調整するた めの方法。 ２． 薬剤がＩＬ−１８拮抗薬であって、患者におけるＩＬ−１８活性を阻害さ せるのに十分な薬容量で及び経路で投与される請求項１に記載の方法。 ３． 薬剤がカスパーゼファミリーのプロテアーゼである請求項２に記載の方法 。 ４． 薬剤がＩＣＥ阻害剤である請求項３に記載の方法。 ５． 薬剤がＩＬ−１８又はＩＬ−１８受容体を結合する抗体、抗体フラグメン ト又は加工された結合性蛋白質である請求項２に記載の方法。 ６． 薬剤がインターロイキン−１２（ＩＬ−１２）であって、患者におけるＩ Ｌ−１２活性を阻害させるのに十分な薬容量で及び経路で投与される請求項１に 記載の方法。 ７． 薬剤がＩＬ−１２又はＩＬ−１２受容体を結合する抗体、抗体フラグメン ト又は加工された結合性蛋白質である請求項６に記載の方法。 ８． 薬剤がＩＬ−１２を産生する細胞におけるサイクリックＡＭＰ産生を刺激 する請求項６に記載の方法。 ９． 薬剤がホスホジエステルＩＶ阻害剤である請求項８に記載の方法。 １０． ホスホジエステルＩＶ阻害剤が４−アリールピロリジノン、ロリプラム 、デンブフィリン、チベネラスト、ニトラクアゾン、ＣＰ−８０６３３、キナゾ リンジオン及びＣＰ−７７０５９である請求項９に記載の方法。 １１． 薬剤がβ−２作働薬である請求項８に記載の方法。 １２． β−２作働薬がサルメテロール、フェノテロール及びイソプロテレノー ルよりなる群から選択される請求項１１に記載の方法。 １３． 薬剤がＳＴＡＴ４阻害剤である請求項６に記載の方法。 １４． 薬剤がＮＫ細胞拮抗薬である請求項記１に載の方法。 １５． 薬剤が抗−ＮＫ／ＮＫ様細胞抗体である請求項１４に記載の方法。 １６． 抗体が抗−アシアロ−ＧＭ１抗体又はＮＫ１．１抗体である請求項１５ に記載の方法。 １７． コルチコステロイドがコルチゾン、ヒドロコルチゾン、ベクロメタゾン 、フルニソリド、プレドニソン、プレドニソロン、メチルプレドニソロン、トリ アムシノロン、デフラザコート、ベエタメタゾン及びデキサメタゾンよりなる群 から選択される請求項１に記載の方法。 １８． 患者が敗血症性ショックを患っている請求項１に記載の方法。 １９． 患者がクーロン病を患っている請求項１に記載の方法。 ２０． 患者が喘息を患っている請求項１に記載の方法。 ２１． 患者が移植片対宿主病又は移植拒絶反応を患っている請求項１に記載の 方法。 ２２． 患者が自己免疫病又は障害を患っている請求項１に記載の方法。 ２３． 患者が喘息、成人呼吸窮迫症候群、全身紅斑性狼瘡、炎症性腸病、クロ ーン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、インシュリン依存性糖尿病、自己免疫性 関節炎、リューマチ様関節炎、若年性リューマチ様関節炎、乾癬性関節炎、、炎 症性肺症候群、尋常性天疱瘡、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性髄膜炎、 重傷筋無力症、自己免疫性甲状腺炎、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、湿疹性皮膚炎 、乾癬、ジョグレン症候群、ジョグレン症候群に付随する乾性角結膜炎、円形脱 毛症、節足動物による噛みつき反応に起因するアレルギー性応答、アフタ性潰瘍 、虹彩炎、結膜炎、角結膜炎、皮膚紅斑性狼瘡、硬皮症、膣炎、直腸炎、薬疹、 スチーブンス・ジョンソン症候群、らい病逆転反応、らい性結節性紅斑、自己免 疫性ぶどう膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、形成不全性貧血、赤芽球ろう、特発性 血小板減少症、多発性軟骨炎、ウエグナー骨芽腫症、活動性慢性肝炎、グラベス 眼障害、一次胆汁性肝硬変、後部ぶどう膜炎及び間室性肺線維症よりなる群から 選択される免疫炎症性疾病又は障害を患っている請求項１に記載の方法。 ２４． 患者が急性炎症性障害を患っている請求項１に記載の方法。 ２５． 患者が慢性炎症性障害を患っている請求項１に記載の方法。 ２６． 患者におけるステロイド耐性が、コルチコステロイドを単独で患者に投 与したときに比べて、逆転される請求項１に記載の方法。 ２７． 患者におけるステロイド感受性が、コルチコステロイドを単独で患者に 投与したときに比べて、逆転される請求項１に記載の方法。 ２８． コルチコステロイドが期間中ずっとコルチコステロイドの薬容量を削減 させるスケジュールで投与され、しかもそれが削減された薬容量のコルチコステ ロイドの投与と関連するステロイドはね返り効果を改善させる請求項１に記載の 方法。 ２９． 患者におけるコルチコステロイドに対する応答性を調整するにあたり、 患者に、 カスパーゼファミリープロテアーゼの阻害剤である薬剤と、 コルチコステロイド を、患者のコルチコステロイドに対する応答性がコルチコステロイドを単独で患 者に投与したときと比べて調整されるように、投与することからなる、患者のコ ルチコステロイドに対する応答を調整するための方法。 ３０． 薬剤がＩＣＥ阻害剤である請求項２９に記載の方法。 ３１． コルチコステロイドがコルチゾン、ヒドロコルチゾン、ベクロメタゾン 、フルニソリド、プレドニソン、プレドニソロン、メチルプレドニソロン、トリ アムシノロン、デフラザコート、ベエタメタゾン及びデキサメタゾンよりなる群 から選択される請求項２９記載の方法。 ３２． 患者が敗血症性ショックを患っている請求項２９に記載の方法。 ３３． 患者がクーロン病を患っている請求項２９に記載の方法。 ３４． 患者が喘息を患っている請求項２９に記載の方法。 ３５． 患者が移植片対宿主病又は移植拒絶反応を患っている請求項２９に記載 の方法。 ３６． 患者が自己免疫病又は障害を患っている請求項２９に記載の方法。 ３７． 患者が喘息、成人呼吸窮迫症候群、全身紅斑性狼瘡、炎症性腸病、クロ ーン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、インシュリン依存性糖尿病、自己免疫性 関節炎、リューマチ様関節炎、若年性リューマチ様関節炎、乾癬性関節炎、、炎 症性肺症候群、尋常性天疱瘡、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性髄膜炎、 重傷筋無力症、自己免疫性甲状腺炎、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、湿疹性皮膚炎 、乾癬、ジョグレン症候群、ジョグレン症候群に付随する乾性角結膜炎、円形脱 毛症、節足動物による噛みつき反応に起因するアレルギー性応答、アフタ性潰瘍 、虹彩炎、結膜炎、角結膜炎、皮膚紅斑性狼瘡、硬皮症、膣炎、直腸炎、薬疹、 スチーブンス・ジョンソン症候群、らい病逆転反応、らい性結節性紅斑、自己免 疫性ぶどう膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、形成不全性貧血、赤芽球ろう、特発性 血小板減少症、多発性軟骨炎、ウエグナー氏骨芽腫症、活動性慢性肝炎、グラベ ス眼障害、一次胆汁性肝硬変、後部ぶどう膜炎及び間室性肺線維症よりなる群か ら選択される免疫炎症性疾病又は障害を患っている請求項２９に記載の方法。 ３８． 患者が急性炎症性障害を患っている請求項２９に記載の方法。 ３９． 患者が慢性炎症性障害を患っている請求項２９に記載の方法。 ４０． 患者におけるステロイド耐性が、コルチコステロイドを単独で患者に投 与したときに比べて、逆転される請求項３９に記載の方法。 ４１． 患者におけるステロイド感受性が、コルチコステロイドを単独で患者に 投与したときに比べて、逆転される請求項３９に記載の方法。 ４２． コルチコステロイドが期間中ずっとコルチコステロイドの薬容量を削減 させるスケジュールで投与され、しかもこれが削減された薬容量のコルチコステ ロイドの投与と関連するステロイドはね返り効果を改善させる請求項３９に記載 の方法。 ４３． 患者におけるコルチコステロイドに対する応答性を調整するにあたり、 患者に、 患者におけるインターロイキン−１２（ＩＬ−１２）の拮抗薬である薬剤と、 コルチコステロイド を、患者のコルチコステロイドに対する応答性がコルチコステロイドを単独で患 者に投与したときと比べて調整されるように、投与することからなり、しかも該 薬剤を患者におけるＩＬ−１２活性を阻害させるのに十分な薬用量で及び経路で 投与するものとする、患者のコルチコステロイドに対する応答性を調整するため の方法。 ４４． 薬剤がＩＬ−１２又はＩＬ−１２受容体を結合する抗体、抗体フラグメ ント又は加工された結合性蛋白質である請求項４３に記載の方法。 ４５． 薬剤が抗−ＩＬ−１２モノクロナール抗体である請求項４３に記載の方 法。 ４６． コルチコステロイドがコルチゾン、ヒドロコルチゾン、ベクロメタゾン 、フルニソリド、プレドニソン、プレドニソロン、メチルプレドニソロン、トリ アムシノロン、デフラザコート、ベエタメタゾン及びデキサメタゾンよりなる群 から選択される請求項４３に記載の方法。 ４７． 患者が敗血症性ショックを患っている請求項４３に記載の方法。 ４８． 患者がクーロン病を患っている請求項４３に記載の方法。 ４９． 患者が喘息を患っている請求項４３に記載の方法。 ５０． 患者が移植片対宿主病又は移植拒絶反応を患っている請求項４３に記載 の方法。 ５１． 患者が自己免疫病又は障害を患っている請求項４３に記載の方法。 ５２． 患者が喘息、成人呼吸窮迫症候群、全身紅斑性狼瘡、炎症性腸病、クロ ーン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、インシュリン依存性糖尿病、自己免疫性 関節炎、リューマチ様関節炎、若年性リューマチ様関節炎、乾癬性関節炎、、炎 症性肺症候群、尋常性天疱瘡、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性髄膜炎、 重傷筋無力症、自己免疫性甲状腺炎、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、湿疹性皮膚炎 、乾癬、ジョグレン症候群、ジョグレン症候群に付随する乾性角結膜炎、円形脱 毛症、節足動物による噛みつき反応に起因するアレルギー性応答、アフタ性潰瘍 、虹彩炎、結膜炎、角結膜炎、皮膚紅斑性狼瘡、硬皮症、膣炎、直腸炎、薬疹、 スチーブンス・ジョンソン症候群、らい病逆転反応、らい性結節性紅斑、自己免 疫性ぶどう膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、形成不全性貧血、赤芽球ろう、特発性 血小板減少症、多発性軟骨炎、ウエグナー氏骨芽腫症、活動性慢性肝炎、グラベ ス眼障害、一次胆汁性肝硬変、後部ぶどう膜炎及び間室性肺線維症よりなる群か ら選択される免疫炎症性疾病又は障害を患っている請求項４３に記載の方法。 ５３． 患者が急性炎症性障害を患っている請求項４３に記載の方法。 ５４． 患者が慢性炎症性障害を患っている請求項４３に記載の方法。 ５５． 患者におけるステロイド耐性が、コルチコステロイドを単独で患者に投 与したときに比べて、逆転される請求項４３に記載の方法。 ５６． 患者におけるステロイド感受性が、コルチコステロイドを単独で患者に 投与したときに比べて、逆転される請求項４３に記載の方法。 ５７． コルチコステロイドが期間中ずっとコルチコステロイドの薬容量を削減 させるスケジュールで投与され、しかもこれが削減された薬容量のコルチコステ ロイドの投与と関連するステロイドはね返り効果を改善させる請求項４３に記載 の方法。 ５８． 患者におけるコルチコステロイドに対する応答性を調整するにあたり、 患者に、 ＮＫ細胞拮抗薬と、 コルチコステロイド を、患者のコルチコステロイドに対する応答性がコルチコステロイドを単独で患 者に投与したときと比べて調整されるように、投与することからなり、しかも該 ＮＫ細胞拮抗薬を患者におけるＩＦＮ−γ活性を阻害させるのに十分な薬用量で 及び経路で投与するものとする、患者のコルチコステロイドに対する応答性を調 整するための方法。 ５９． 薬剤がＮＫ／ＮＫ様細胞表面マーカーに結合する抗体、抗体フラグメン ト又は加工された結合性蛋白質である請求項５８に記載の方法。 ６０． 薬剤が抗−ＮＫ／ＮＫ様細胞抗体である請求項５９に記載の方法。 ６１． 抗体が抗−アシアロ−ＧＭＩ抗体又はＮＫ１．１抗体である請求項６０ に記載の方法。 ６２． 患者が敗血症性ショックを患っている請求項５８に記載の方法。 ６３． 患者がクーロン病を患っている請求項５８に記載の方法。 ６４． 患者が喘息を患っている請求項５８に記載の方法。 ６５． 患者が移植片対宿主病又は移植拒絶反応を患っている請求項５８に記載 の方法。 ６６． 患者が自己免疫病又は障害を患っている請求項５８に記載の方法。 ６７． 患者が喘息、成人呼吸窮迫症候群、全身紅斑性狼瘡、炎症性腸病、クロ ーン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、インシュリン依存性糖尿病、自己免疫性 関節炎、リューマチ様関節炎、若年性リューマチ様関節炎、乾癬性関節炎、、炎 症性肺症候群、尋常性天疱瘡、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性髄膜炎、 重傷筋無力症、自己免疫性甲状腺炎、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、湿疹性皮膚炎 、乾癬、ジョグレン症候群、ジョグレン症候群に付随する乾性角結膜炎、円形脱 毛症、節足動物による噛みつき反応に起因するアレルギー性応答、アフタ性潰瘍 、虹彩炎、結膜炎、角結膜炎、皮膚紅斑性狼瘡、硬皮症、膣炎、直腸炎、薬疹、 スチーブンス・ジョンソン症候群、らい病逆転反応、らい性結節性紅斑、自己免 疫性ぶどう膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、形成不全性貧血、赤芽球ろう、特発性 血小板減少症、多発性軟骨炎、ウエグナー氏骨芽腫症、活動性慢性肝炎、グラベ ス眼障害、一次胆汁性肝硬変、後部ぶどう膜炎及び間室性肺線維症よりなる群か ら選択される免疫炎症性疾病又は障害を患っている請求項５８に記載の方法。 ６８． 患者が急性炎症性障害を患っている請求項５８に記載の方法。 ６９． 患者が慢性炎症性障害を患っている請求項５８に記載の方法。 ７０． 患者におけるステロイド耐性が、コルチコステロイドを単独で患者に投 与したときに比べて、逆転される請求項５８に記載の方法。 ７１． 患者におけるステロイド感受性が、コルチコステロイドを単独で患者に 投与したときに比べて、逆転される請求項５８に記載の方法。 ７２． コルチコステロイドが期間中ずっとコルチコステロイドの薬容量を削減 させるスケジュールで投与され、しかもこれが削減された薬容量のコルチコステ ロイドの投与と関連するステロイドはね返り効果を改善させる請求項５８に記載 の方法。 ７３． 患者におけるコルチコステロイドに対する応答性を調整するにあたり、 コルチコステロイドに対する応答性の調整を必要とする患者を選定し、 患者におけるインターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）の産生を調節する標的に拮 抗する薬剤を、患者のコルチコステロイドに対する応答性がコルチコステロイド を単独で患者に投与したときと比べて調整されるように、患者に投与することか らなり、しかも該薬剤を患者におけるＩＦＮ−γの産生を阻害させるのに十分な 薬用量で及び経路で投与するものとする、患者のコルチコステロイドに対する応 答性を調整するための方法。 ７４． 患者が薬剤の投与の前にコルチコステロイド耐性である請求項７３に記 載の方法。 ７５． 患者が薬剤の投与の前にコルチコステロイドに応答性であるが、薬剤の 投与後にコルチコステロイドに対する感受性の増大を示す請求項７３に記載の方 法。 ７６． コルチコステロイドによる患者の処置が停止され、しかして薬剤の投与 が患者におけるステロイドはね返り効果を改善させる請求項７３に記載の方法。 ７７． 薬剤がＩＬ−１８拮抗薬であって、患者におけるＩＬ−１８活性を阻害 させるのに十分な薬容量で及び経路で投与される請求項７３に記載の方法。 ７８． 薬剤がインターロイキン−１２（ＩＬ−１２）拮抗薬であって、患者に おけるＩＬ−１２活性を阻害させるのに十分な薬容量で及び経路で投与される請 求項７３に記載の方法。 ７９． 患者におけるインターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）の産生を調節する標 的に拮抗する薬剤と、コルチコステロイドと製薬上許容できるキャリアーを含む 製薬組成物。 ８０． カスパーゼファミリーのプロテアーゼの阻害剤と、コルチコステロイド と製薬上許容できるキャリアーを含む製薬組成物。 ８１． 阻害剤がＩＣＥ阻害剤である請求項８０に記載の製薬組成物。 ８２． 抗−ＩＬ−１２モノクロナール抗体と、コルチコステロイドと製薬上許 容できるキャリアーを含む製薬組成物。 ８３． 局所適用のために処方される請求項８２に記載の製薬組成物。 ８４． 吸入による適用のために処方される請求項８２に記載の製薬組成物。 ８５． ＮＫ細胞拮抗薬と、コルチコステロイドと製薬上許容できるキャリアー を含む製薬組成物。 ８６． ＮＫ細胞拮抗薬が抗−アシアロ−ＧＭ１抗体又はＮＫ１．１抗体である 請求項６０に記載の製薬組成物。