JP2003342196A - 静脈注射用組成物、その製造法およびその製剤 - Google Patents
静脈注射用組成物、その製造法およびその製剤Info
- Publication number
- JP2003342196A JP2003342196A JP2002159190A JP2002159190A JP2003342196A JP 2003342196 A JP2003342196 A JP 2003342196A JP 2002159190 A JP2002159190 A JP 2002159190A JP 2002159190 A JP2002159190 A JP 2002159190A JP 2003342196 A JP2003342196 A JP 2003342196A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- composition
- polylactic acid
- intravenous injection
- fine particles
- steroid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 36
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 claims abstract description 38
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims abstract description 29
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 claims abstract description 29
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 21
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 claims abstract description 21
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 claims abstract description 21
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 claims abstract description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 16
- -1 steroid ester Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims abstract description 13
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims abstract description 13
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 11
- 229940127293 prostanoid Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 150000003814 prostanoids Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N prostanoic acid Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCCCCCC(O)=O WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N 0.000 claims abstract description 5
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 claims description 24
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 20
- 229960000711 alprostadil Drugs 0.000 claims description 16
- GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N (8R,11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-13-prostenoic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N prostaglandin E1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N 0.000 claims description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 9
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 6
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 6
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 6
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 claims description 5
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical group C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 claims description 5
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 claims description 5
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 4
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 claims description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000693 micelle Substances 0.000 claims description 2
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 claims description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims 1
- 125000000647 trehalose group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 11
- 239000002245 particle Substances 0.000 abstract description 11
- 230000003902 lesion Effects 0.000 abstract description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 abstract description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 abstract 1
- 229960001102 betamethasone dipropionate Drugs 0.000 description 11
- CIWBQSYVNNPZIQ-XYWKZLDCSA-N betamethasone dipropionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CIWBQSYVNNPZIQ-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 11
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 6
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 5
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 5
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000862089 Clarkia lewisii Glucose-6-phosphate isomerase, cytosolic 1A Proteins 0.000 description 3
- VQODGRNSFPNSQE-DVTGEIKXSA-N betamethasone phosphate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COP(O)(O)=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VQODGRNSFPNSQE-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 3
- 229950006991 betamethasone phosphate Drugs 0.000 description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 3
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N prostaglandin I2 Chemical compound O1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N 0.000 description 3
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 3
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 3
- JQWAHKMIYCERGA-UHFFFAOYSA-N (2-nonanoyloxy-3-octadeca-9,12-dienoyloxypropoxy)-[2-(trimethylazaniumyl)ethyl]phosphinate Chemical compound CCCCCCCCC(=O)OC(COP([O-])(=O)CC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC JQWAHKMIYCERGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101001062854 Rattus norvegicus Fatty acid-binding protein 5 Proteins 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- PXGPQCBSBQOPLZ-UHFFFAOYSA-N butanoic acid;propanoic acid Chemical compound CCC(O)=O.CCCC(O)=O PXGPQCBSBQOPLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N cortisol 21-acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 229960001067 hydrocortisone acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 210000000865 mononuclear phagocyte system Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 108010009004 proteose-peptone Proteins 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000002344 surface layer Substances 0.000 description 1
- 238000013269 sustained drug release Methods 0.000 description 1
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
- A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 脂肪微粒子の代わりに徐々に分解され、十分
な徐放効果が得られ、また、脂溶性薬物の封入率に優
れ、病変部位で徐放効果を有する静脈注射用組成物、そ
の製造法およびその製剤を提供すること。 【解決手段】 静脈注射用組成物は、プロスタノイドあ
るいはステロイドを、ポリ乳酸-グリコール酸共重合体
またはポリ乳酸微粒子に封入し、レシチンあるいは類似
界面活性剤を当該ポリ乳酸-グリコール酸共重合体また
はポリ乳酸微粒子の表面に吸着させたことからなる。そ
の製造法は、エステル化プロスタン酸あるいはエステル
化ステロイドとポリ乳酸-グリコール酸共重合体または
ポリ乳酸をジクロロメタンあるいはジメチルスルホキシ
ドなどの有機溶媒などに溶解し、50〜500nmの直径にす
ることができるレシチンあるいは類似界面活性剤を用
い、水中で、超音波発生器あるいはポリトロン攪拌機な
どにて乳化することである。
な徐放効果が得られ、また、脂溶性薬物の封入率に優
れ、病変部位で徐放効果を有する静脈注射用組成物、そ
の製造法およびその製剤を提供すること。 【解決手段】 静脈注射用組成物は、プロスタノイドあ
るいはステロイドを、ポリ乳酸-グリコール酸共重合体
またはポリ乳酸微粒子に封入し、レシチンあるいは類似
界面活性剤を当該ポリ乳酸-グリコール酸共重合体また
はポリ乳酸微粒子の表面に吸着させたことからなる。そ
の製造法は、エステル化プロスタン酸あるいはエステル
化ステロイドとポリ乳酸-グリコール酸共重合体または
ポリ乳酸をジクロロメタンあるいはジメチルスルホキシ
ドなどの有機溶媒などに溶解し、50〜500nmの直径にす
ることができるレシチンあるいは類似界面活性剤を用
い、水中で、超音波発生器あるいはポリトロン攪拌機な
どにて乳化することである。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、静脈注射用組成
物、その製造法およびその製剤に関し、詳しくは病変部
位へのターゲティングと薬物徐放を目的とした静脈注射
用組成物、その製造法およびその製剤に関する。
物、その製造法およびその製剤に関し、詳しくは病変部
位へのターゲティングと薬物徐放を目的とした静脈注射
用組成物、その製造法およびその製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来、プロスタグランジンE1(PGE1)及び
類似のプロスタノイドの血管壁ターゲット剤（リポPGE
1）としては、発明者の一人等が直径200nmの脂肪微粒子
中にPGE1あるいはそのエステルを封入したものを開発
し、その一部は市販され、いくつかの国で広く使用され
ている。
類似のプロスタノイドの血管壁ターゲット剤（リポPGE
1）としては、発明者の一人等が直径200nmの脂肪微粒子
中にPGE1あるいはそのエステルを封入したものを開発
し、その一部は市販され、いくつかの国で広く使用され
ている。
【０００３】PGE1エステルを封入した第2世代のリポPGE
1は安定性、封入率に優れ、効果は第1世代に比較しかな
り増した。
1は安定性、封入率に優れ、効果は第1世代に比較しかな
り増した。
【０００４】又、これまで他の研究者の特許にもポリ乳
酸-グリコール酸共重合体(PLGA)またはポリ乳酸微粒子
(PLA)に、多数の薬剤のうちの一つとしてPGE1、PGI2な
どを封入し、それをドラッグデリバリーシステム(DDS)
に応用した特許が提出されている。
酸-グリコール酸共重合体(PLGA)またはポリ乳酸微粒子
(PLA)に、多数の薬剤のうちの一つとしてPGE1、PGI2な
どを封入し、それをドラッグデリバリーシステム(DDS)
に応用した特許が提出されている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】しかし、前記リポPGE1
はキャリアが易分解性であるため、血管壁にターゲット
された後すぐに分解され主薬が遊離してしまい十分な徐
放効果が得られないという問題点があった。
はキャリアが易分解性であるため、血管壁にターゲット
された後すぐに分解され主薬が遊離してしまい十分な徐
放効果が得られないという問題点があった。
【０００６】又、前記PGE1、PGI2などを封入し、それを
DDSに応用した技術においては、PGE1、PGI2そのものはP
LGA微粒子に封入されないという問題点があった。
DDSに応用した技術においては、PGE1、PGI2そのものはP
LGA微粒子に封入されないという問題点があった。
【０００７】本発明者らは、粒子の封入率や生体内での
薬物動態も考慮し、PGE1などのプロスタノイドのいかな
るエステル体が最も適しているかを研究し、また、我々
の以前の発明では200nmの微粒子で表面がレシチンで覆
われているが、粒径や界面活性剤も検討し、その作成法
を確立することを研究し、同様にステロイドにおいて
も、いかなるエステル体が適しているかを検討し、それ
らにより最も優れた徐放性ターゲット製剤のプロスタノ
イドPLGA/PLA製剤あるいはステロイドPLGA/PLA製剤を提
供することを考えた。
薬物動態も考慮し、PGE1などのプロスタノイドのいかな
るエステル体が最も適しているかを研究し、また、我々
の以前の発明では200nmの微粒子で表面がレシチンで覆
われているが、粒径や界面活性剤も検討し、その作成法
を確立することを研究し、同様にステロイドにおいて
も、いかなるエステル体が適しているかを検討し、それ
らにより最も優れた徐放性ターゲット製剤のプロスタノ
イドPLGA/PLA製剤あるいはステロイドPLGA/PLA製剤を提
供することを考えた。
【０００８】そこで、本発明は、脂肪微粒子の代わりに
徐々に分解され、十分な徐放効果が得られ、また、第２
世代リポPGE1と同様に封入率に優れ、病変部位で徐放効
果を有する静脈注射用組成物、その製造法およびその製
剤を提供することを目的とする。
徐々に分解され、十分な徐放効果が得られ、また、第２
世代リポPGE1と同様に封入率に優れ、病変部位で徐放効
果を有する静脈注射用組成物、その製造法およびその製
剤を提供することを目的とする。
【０００９】
【課題を解決するための手段】前記目的を達成するため
に本発明の静脈注射用組成物は、プロスタノイドあるい
はステロイドをPLGAまたはPLA微粒子に封入し、レシチ
ンあるいは類似界面活性剤を当該PLGAまたはPLA微粒子
の表面に吸着させたことからなる。又、PLGA、PLAの微
粒子の直径が50〜500nmであることが、病変部位に取り
込まれやすい好適の範囲である。50nm以下は小さすぎて
病変部位以外に入ってしまい、500〜1,000nm以上だと大
きすぎて病変部位に入らないからである。
に本発明の静脈注射用組成物は、プロスタノイドあるい
はステロイドをPLGAまたはPLA微粒子に封入し、レシチ
ンあるいは類似界面活性剤を当該PLGAまたはPLA微粒子
の表面に吸着させたことからなる。又、PLGA、PLAの微
粒子の直径が50〜500nmであることが、病変部位に取り
込まれやすい好適の範囲である。50nm以下は小さすぎて
病変部位以外に入ってしまい、500〜1,000nm以上だと大
きすぎて病変部位に入らないからである。
【００１０】前記プロスタノイドが、PLGAまたはPLA微
粒子に封入されやすく、化学的に安定で、しかも生体内
でプロスタン酸に容易に変換されるプロスタン酸エステ
ル型プロドラッグであることが好適である。
粒子に封入されやすく、化学的に安定で、しかも生体内
でプロスタン酸に容易に変換されるプロスタン酸エステ
ル型プロドラッグであることが好適である。
【００１１】前記プロスタン酸エステル型プロドラッグ
が、PGE1の１位にアルキルエステル（C1〜10）と9位に
アシル基(C2〜5)を導入したものであることが好適であ
る。
が、PGE1の１位にアルキルエステル（C1〜10）と9位に
アシル基(C2〜5)を導入したものであることが好適であ
る。
【００１２】前記ステロイドが、ステロイドエステルで
あることが好適である。
あることが好適である。
【００１３】前記ステロイドエステルが、ベタメサゾン
や類似ステロイドの17位及び21位目にアシルエステル
（C2〜10）を導入したものであることが好適である。
や類似ステロイドの17位及び21位目にアシルエステル
（C2〜10）を導入したものであることが好適である。
【００１４】又、本発明の静脈注射用組成物の製造法
は、エステル化プロスタン酸あるいはエステル化ステロ
イドとPLGAまたはPLA微粒子をジクロロメタンあるいは
ジメチルスルホキシド(DMSO)で代表されるなどの有機溶
媒などに溶解し、前記50〜500nmの直径にすることがで
きるレシチンあるいは類似界面活性剤（プルロニック
等）を用い、水中で、超音波発生器あるいはポリトロン
攪拌機などにて乳化することである。
は、エステル化プロスタン酸あるいはエステル化ステロ
イドとPLGAまたはPLA微粒子をジクロロメタンあるいは
ジメチルスルホキシド(DMSO)で代表されるなどの有機溶
媒などに溶解し、前記50〜500nmの直径にすることがで
きるレシチンあるいは類似界面活性剤（プルロニック
等）を用い、水中で、超音波発生器あるいはポリトロン
攪拌機などにて乳化することである。
【００１５】さらに、前記の製造法により製造した組成
物のレシチンあるいは類似界面活性剤（これらに主薬が
多く含まれる場合あり）を組成物から除去した後、レシ
チンあるいは類似界面活性剤のミセルを当該組成物の水
懸濁液中に加え、超音波発生器あるいはポリトロン攪拌
機などにて、再びレシチンあるいは類似界面活性剤をPL
GAまたはPLA微粒子の表面に吸着させることである。
物のレシチンあるいは類似界面活性剤（これらに主薬が
多く含まれる場合あり）を組成物から除去した後、レシ
チンあるいは類似界面活性剤のミセルを当該組成物の水
懸濁液中に加え、超音波発生器あるいはポリトロン攪拌
機などにて、再びレシチンあるいは類似界面活性剤をPL
GAまたはPLA微粒子の表面に吸着させることである。
【００１６】又、本発明の静脈注射用製剤は、前記静脈
注射用組成物を凍結乾燥処理した後再懸濁し投与ができ
るために加える安定剤及び等張剤からなるものである。
注射用組成物を凍結乾燥処理した後再懸濁し投与ができ
るために加える安定剤及び等張剤からなるものである。
【００１７】なお、本発明の静脈注射用組成物は、さら
に、貪食作用のあるマクロファージ等の細胞内で、生物
活性を保持したまま徐放可能な薬物をPLGAまたはPLA微
粒子に封入したことからなるものである。
に、貪食作用のあるマクロファージ等の細胞内で、生物
活性を保持したまま徐放可能な薬物をPLGAまたはPLA微
粒子に封入したことからなるものである。
【００１８】本発明の静脈注射用組成物、いいかえれば
薬物封入製剤は、前記のようにレシチン等の界面活性剤
に覆われたPLGA/PLA微粒子と当該微粒子に封入されたプ
ロスタン酸エステルあるいはステロイドエステルからな
るが、この微粒子を製剤として利用するためには、微粒
子の表面物性・粒径・薬物の封入率及び放出挙動などを
制御することが重要である。
薬物封入製剤は、前記のようにレシチン等の界面活性剤
に覆われたPLGA/PLA微粒子と当該微粒子に封入されたプ
ロスタン酸エステルあるいはステロイドエステルからな
るが、この微粒子を製剤として利用するためには、微粒
子の表面物性・粒径・薬物の封入率及び放出挙動などを
制御することが重要である。
【００１９】表面物性は、レシチンに加え、類似の界面
活性剤を利用することで制御可能である。また、界面活
性剤は乳化状態に影響を及ぼすので、調製時のレシチン
とPLGA/PLA微粒子の重量比を変えたり、超音波発生器な
どの乳化装置の強度などを変えることで製剤の粒径を制
御できる。各種病変部位（病的血管壁、炎症部位、癌組
織、病的状態の形成に関与する細網内皮系）にどの粒経
が取り込まれるかがそれぞれ異なる。
活性剤を利用することで制御可能である。また、界面活
性剤は乳化状態に影響を及ぼすので、調製時のレシチン
とPLGA/PLA微粒子の重量比を変えたり、超音波発生器な
どの乳化装置の強度などを変えることで製剤の粒径を制
御できる。各種病変部位（病的血管壁、炎症部位、癌組
織、病的状態の形成に関与する細網内皮系）にどの粒経
が取り込まれるかがそれぞれ異なる。
【００２０】薬物の製剤への封入率を高めるには、薬物
のエステル化によりその脂溶性を高めることで可能とな
る。また、その際、導入するアルキルやアシル鎖の長さ
を最適化する必要がある。更に、異なる分子量のPLGAや
PLA微粒子を利用することで薬物の徐放速度の制御がで
きる。開発した製剤の評価を行なうためには、PK/PD
（薬物動態や薬理作用）の検討に適したin vitroあるい
は動物（in vivo）モデルを構築する必要がある。
のエステル化によりその脂溶性を高めることで可能とな
る。また、その際、導入するアルキルやアシル鎖の長さ
を最適化する必要がある。更に、異なる分子量のPLGAや
PLA微粒子を利用することで薬物の徐放速度の制御がで
きる。開発した製剤の評価を行なうためには、PK/PD
（薬物動態や薬理作用）の検討に適したin vitroあるい
は動物（in vivo）モデルを構築する必要がある。
【００２１】前記のように、本発明は、脂肪微粒子の代
わりに徐々に分解されるPLGA／PLA微粒子を用いたもの
であり、十分な徐放効果が得られるものである。また、
エステル化したステロイドを利用することで、第２世代
リポPGE1と同様に封入率に優れ、病変部位で徐放効果を
有した製剤、即ち、前記組成により、すぐれたターゲッ
ト効果および徐放効果の両方を有する製剤が調製される
ものである。
わりに徐々に分解されるPLGA／PLA微粒子を用いたもの
であり、十分な徐放効果が得られるものである。また、
エステル化したステロイドを利用することで、第２世代
リポPGE1と同様に封入率に優れ、病変部位で徐放効果を
有した製剤、即ち、前記組成により、すぐれたターゲッ
ト効果および徐放効果の両方を有する製剤が調製される
ものである。
【００２２】
【実施例】以下に本発明の実施例について記述する。
（実施例1） PLGA/PLA製剤作成法
PLGA(和光)あるいはPLA(和光)100mg、卵黄レシチン(和
光)10mg及び薬物（0.5mg）を1mlジクロロメタン中に溶
解し、氷浴により冷却しながらPolytronPT-2100(Kinema
tica)あるいは超音波発生器(TOMY)で攪拌した25mlの蒸
留水中に、27Gの針を通してゆっくりと滴下した。その
まま攪拌を10分間続けた後、スターラーにて室温で2時
間攪拌を続け、ジクロロメタンを留去した。得られた微
粒子は、限外ろ過(アミコン、centriprepYM-10)で濃縮
しゲルろ過(ファルマシア、PD-10)により精製した。得
られた微粒子を13000gで10分遠心し、上清中及び沈殿中
に含まれる薬物をHPLCにより定量した。HPLCは、水/ア
セトニトリル系でC4逆相カラム(Waters、Symmentry300)
を用い210nmあるいは240nmの吸収を測定する系で解析し
た。薬物としては、プロスタノイドとして、PGE1及びそ
のカルボン酸と水酸基をエステル化したAS006、ステロ
イドとして、ハイドロコルチゾン・酢酸ハイドロコルチ
ゾン・酪酸プロピオン酸ハイドロコルチゾン(HBP)・ベ
タメサゾン・ジプロピオン酸ベタメサゾン(BDP)を用い
た。結果は図1に示したように、PGE1はほとんど封入さ
せることができなかったのに対し、エステル体であるAS
006においては、封入率が顕著に高くなった。また、ハ
イドロコルチゾンとベサメサゾンはほとんど封入させる
ことができなかったのに対し、そのエステル体であるHB
PとBDPにおいては、封入率が顕著に高くなった。
光)10mg及び薬物（0.5mg）を1mlジクロロメタン中に溶
解し、氷浴により冷却しながらPolytronPT-2100(Kinema
tica)あるいは超音波発生器(TOMY)で攪拌した25mlの蒸
留水中に、27Gの針を通してゆっくりと滴下した。その
まま攪拌を10分間続けた後、スターラーにて室温で2時
間攪拌を続け、ジクロロメタンを留去した。得られた微
粒子は、限外ろ過(アミコン、centriprepYM-10)で濃縮
しゲルろ過(ファルマシア、PD-10)により精製した。得
られた微粒子を13000gで10分遠心し、上清中及び沈殿中
に含まれる薬物をHPLCにより定量した。HPLCは、水/ア
セトニトリル系でC4逆相カラム(Waters、Symmentry300)
を用い210nmあるいは240nmの吸収を測定する系で解析し
た。薬物としては、プロスタノイドとして、PGE1及びそ
のカルボン酸と水酸基をエステル化したAS006、ステロ
イドとして、ハイドロコルチゾン・酢酸ハイドロコルチ
ゾン・酪酸プロピオン酸ハイドロコルチゾン(HBP)・ベ
タメサゾン・ジプロピオン酸ベタメサゾン(BDP)を用い
た。結果は図1に示したように、PGE1はほとんど封入さ
せることができなかったのに対し、エステル体であるAS
006においては、封入率が顕著に高くなった。また、ハ
イドロコルチゾンとベサメサゾンはほとんど封入させる
ことができなかったのに対し、そのエステル体であるHB
PとBDPにおいては、封入率が顕著に高くなった。
【００２３】（実施例2）PLGA(和光)あるいはPLA(和光)
30mg、卵黄レシチン(和光)3mg及びAS006あるいはBDP（1
mg）を1mlジクロロメタン中に溶解し、実施例1と同様の
方法により微粒子を調製した。得られた微粒子を蒸留
水、PBSあるいは3%BSA含有PBS中に懸濁し、所定時間後1
3000gで10分遠心し、沈殿中に含まれるAS006あるいはBD
PをHPLCにより定量した。結果は図2示したように、37℃
の水あるいはPBS中では、11日にわたり徐々にAS006が放
出され、また、37℃の3%BSAを含んだPBS中では、4日に
わたりAS006が放出され、プロスタノイドが微粒子から
徐放されることが明らかになった。4℃の水中でインキ
ュベートした場合には、10日後でもほとんどAS006の放
出が確認されず、また、4℃の3%BSAを含んだPBS中で
も、初期に30%程度が一度に放出されたが、その後は極
めて緩やかな放出挙動を示した。よって、この微粒子は
4℃の水懸濁液中で安定な製剤であることが明らかにな
った。さらに、図3に示したように、BDPも37℃の3％BSA
含有PBS中で、AS006と同様の徐放挙動をとることが明ら
かになった。
30mg、卵黄レシチン(和光)3mg及びAS006あるいはBDP（1
mg）を1mlジクロロメタン中に溶解し、実施例1と同様の
方法により微粒子を調製した。得られた微粒子を蒸留
水、PBSあるいは3%BSA含有PBS中に懸濁し、所定時間後1
3000gで10分遠心し、沈殿中に含まれるAS006あるいはBD
PをHPLCにより定量した。結果は図2示したように、37℃
の水あるいはPBS中では、11日にわたり徐々にAS006が放
出され、また、37℃の3%BSAを含んだPBS中では、4日に
わたりAS006が放出され、プロスタノイドが微粒子から
徐放されることが明らかになった。4℃の水中でインキ
ュベートした場合には、10日後でもほとんどAS006の放
出が確認されず、また、4℃の3%BSAを含んだPBS中で
も、初期に30%程度が一度に放出されたが、その後は極
めて緩やかな放出挙動を示した。よって、この微粒子は
4℃の水懸濁液中で安定な製剤であることが明らかにな
った。さらに、図3に示したように、BDPも37℃の3％BSA
含有PBS中で、AS006と同様の徐放挙動をとることが明ら
かになった。
【００２４】（実施例3）実施例1にて調製した製剤を80
%FBS（ウシ胎児血清）あるいは1%SDS水溶液中に懸濁
し、37℃で5分インキュベートした後、13,000gで10分遠
心し、沈殿中に含まれる薬物量をHPLCにより定量した。
結果は図4に示すように、1%SDSの存在下あるいは80%FBS
中では、10〜20%程度のAS006しか残存していなかった。
AS006に対する PLGAの重量比を高めるなど調製条件を変
えてもこの分布の割合は変化しなかったことから、AS00
6においてはPLGA層よりレシチン層への親和性が高いこ
とが明らかになった。また、BSAの濃度依存的にその残
存率が減少することがわかった。一方、ステロイド誘導
体であるBDPや他の薬物においては、SDSの添加によって
も80%以上がPLGA内に残存しており、薬物がPLGA内に分
布していることが明らかになった。
%FBS（ウシ胎児血清）あるいは1%SDS水溶液中に懸濁
し、37℃で5分インキュベートした後、13,000gで10分遠
心し、沈殿中に含まれる薬物量をHPLCにより定量した。
結果は図4に示すように、1%SDSの存在下あるいは80%FBS
中では、10〜20%程度のAS006しか残存していなかった。
AS006に対する PLGAの重量比を高めるなど調製条件を変
えてもこの分布の割合は変化しなかったことから、AS00
6においてはPLGA層よりレシチン層への親和性が高いこ
とが明らかになった。また、BSAの濃度依存的にその残
存率が減少することがわかった。一方、ステロイド誘導
体であるBDPや他の薬物においては、SDSの添加によって
も80%以上がPLGA内に残存しており、薬物がPLGA内に分
布していることが明らかになった。
【００２５】（実施例4）実施例2にて調製したAS006封
入PLGA微粒子を1%SDS中に懸濁し、5分間37℃でインキュ
ベート後5000gで10分遠心洗浄した。得られた微粒子を
レシチン懸濁液中で超音波照射をしながら再分散させ、
その後微粒子の表面電位値を測定した。結果は、実施例
2で調製した製剤の表面電位値が-6.6mVであったのに対
し、SDS添加後には-57.2mVと大きく負に変化したことか
ら、レシチンが表面から脱着したことが明らかになっ
た。また、その際実施例3で示したように表層のAS006も
共に微粒子から遊離されている。さらに微粒子の遠心洗
浄後、レシチン懸濁液中で超音波処理することで、表面
電位値が-6.3mVとSDS添加前の値とほぼ同じ値になっ
た。よって、レシチンにより表面を覆われ、かつ、PLGA
内部に封入されたAS006を有したPLGA微粒子が調製でき
たことが明らかになった。
入PLGA微粒子を1%SDS中に懸濁し、5分間37℃でインキュ
ベート後5000gで10分遠心洗浄した。得られた微粒子を
レシチン懸濁液中で超音波照射をしながら再分散させ、
その後微粒子の表面電位値を測定した。結果は、実施例
2で調製した製剤の表面電位値が-6.6mVであったのに対
し、SDS添加後には-57.2mVと大きく負に変化したことか
ら、レシチンが表面から脱着したことが明らかになっ
た。また、その際実施例3で示したように表層のAS006も
共に微粒子から遊離されている。さらに微粒子の遠心洗
浄後、レシチン懸濁液中で超音波処理することで、表面
電位値が-6.3mVとSDS添加前の値とほぼ同じ値になっ
た。よって、レシチンにより表面を覆われ、かつ、PLGA
内部に封入されたAS006を有したPLGA微粒子が調製でき
たことが明らかになった。
【００２６】（実施例5）実施例2に従い調製したPLGA微
粒子の懸濁液中に10%の安定化剤を添加し、アセトン/ド
ライアイスで凍結後、凍結乾燥処理をおこなった。乾燥
したPLGA微粒子を水で再分散した時の懸濁液の濁度を分
光光度計で、粒径を動的光散乱計で測定した。また、実
施例4に従い調製したAS006含有PLGA微粒子及び実施例2
に従い調製したBDP含有PLGA微粒子を10%スクロース中で
凍結乾燥処理し、薬物残存量・放出挙動を実施例2に従
い測定した。結果は図5に示したように、水のみ(添加剤
なし)で凍結乾燥したPLGA微粒子では、凝集体形成によ
る濁度低下が認められ再分散性が著しく低かった。ま
た、マンニトールやPEGを安定剤として添加した場合で
も、有意な凝集が認められた。しかし、トレハロース及
びスクロースにおいてはほぼ凍結乾燥処理前と同じ程度
の濁度が維持されていた。これらの粒径を光散乱により
測定した結果、凍結乾燥処理をしていない微粒子の平均
粒径(重量平均値)が319nmであったのに対し、トレハロ
ース・スクロースを添加したPLGA微粒子ではそれぞれ38
1nm、398nmえられ、多少の凝集があるものの、再分散性
が高い微粒子がえられたことがわかった。さらに、図6
及び図7に示すように、3%BSA含有PBS中でのAS006あるい
はBDPの放出挙動を測定した結果、凍結乾燥処理の有無
に関わらず同様の放出挙動をとっており、凍結乾燥によ
る徐放への影響がないことが明らかになった。
粒子の懸濁液中に10%の安定化剤を添加し、アセトン/ド
ライアイスで凍結後、凍結乾燥処理をおこなった。乾燥
したPLGA微粒子を水で再分散した時の懸濁液の濁度を分
光光度計で、粒径を動的光散乱計で測定した。また、実
施例4に従い調製したAS006含有PLGA微粒子及び実施例2
に従い調製したBDP含有PLGA微粒子を10%スクロース中で
凍結乾燥処理し、薬物残存量・放出挙動を実施例2に従
い測定した。結果は図5に示したように、水のみ(添加剤
なし)で凍結乾燥したPLGA微粒子では、凝集体形成によ
る濁度低下が認められ再分散性が著しく低かった。ま
た、マンニトールやPEGを安定剤として添加した場合で
も、有意な凝集が認められた。しかし、トレハロース及
びスクロースにおいてはほぼ凍結乾燥処理前と同じ程度
の濁度が維持されていた。これらの粒径を光散乱により
測定した結果、凍結乾燥処理をしていない微粒子の平均
粒径(重量平均値)が319nmであったのに対し、トレハロ
ース・スクロースを添加したPLGA微粒子ではそれぞれ38
1nm、398nmえられ、多少の凝集があるものの、再分散性
が高い微粒子がえられたことがわかった。さらに、図6
及び図7に示すように、3%BSA含有PBS中でのAS006あるい
はBDPの放出挙動を測定した結果、凍結乾燥処理の有無
に関わらず同様の放出挙動をとっており、凍結乾燥によ
る徐放への影響がないことが明らかになった。
【００２７】（実施例6）10％プロテオースペプトンを
1.5ml腹腔内投与して刺激したマウスの腹腔からマクロ
ファージを採取し、100,000cells/48wellで播種しRPMI1
640培地(FBS10％含む)により数日培養した。培地交換
後、実施例1に従い調製した蛍光色素のローダミンを薬
物モデルとして封入したPLGA微粒子を添加し、1時間半3
7℃でインキュベートした。PBSで3回洗浄し、所定時間
後細胞を4％中性ホルマリン溶液で固定し蛍光顕微鏡(IX
-70、オリンパス)により細胞を観察した。結果は図8に
示したように、ローダミンのみを添加した場合に比べ微
粒子に封入することで顕著にマクロファージに取り込ま
れることがわかった。また、微粒子の取り込み後、培地
交換を行い37℃でインキュベートした結果、1週間後に
おいても細胞内に相当量のローダミンが残存し続けてい
ることが明らかになった。また、PLGA微粒子の代わりに
PLA微粒子を用いて同様の検討を行い、同様の結果が得
られた。
1.5ml腹腔内投与して刺激したマウスの腹腔からマクロ
ファージを採取し、100,000cells/48wellで播種しRPMI1
640培地(FBS10％含む)により数日培養した。培地交換
後、実施例1に従い調製した蛍光色素のローダミンを薬
物モデルとして封入したPLGA微粒子を添加し、1時間半3
7℃でインキュベートした。PBSで3回洗浄し、所定時間
後細胞を4％中性ホルマリン溶液で固定し蛍光顕微鏡(IX
-70、オリンパス)により細胞を観察した。結果は図8に
示したように、ローダミンのみを添加した場合に比べ微
粒子に封入することで顕著にマクロファージに取り込ま
れることがわかった。また、微粒子の取り込み後、培地
交換を行い37℃でインキュベートした結果、1週間後に
おいても細胞内に相当量のローダミンが残存し続けてい
ることが明らかになった。また、PLGA微粒子の代わりに
PLA微粒子を用いて同様の検討を行い、同様の結果が得
られた。
【００２８】（実施例7）6mg/mlの乾燥M.Butyricum含有
アジュバンド懸濁液100μlをラットの尾根部に注射し、
6日後左足の足底に1%カラゲニン含有生理食塩水を100μ
l投与することで持続性関節炎モデルラットとした（Y.M
izushima et.al., J.Pharm. Pharmac.,1972, 24, 781-7
85）。カラゲニン投与24時間後、実施例2にて調製したB
DP含有PLGA製剤(ベタメサゾンとして50μg/ラット)を尾
静脈より投与し、足の腫れをボリュームメーターにて経
時的に測定した。対照として、PBSのみを尾静脈投与し
たラットと同力価のリン酸ベタメサゾンを皮下投与した
ラットを用いた。結果は図9に示したように、リン酸ベ
タメサゾンを投与した時には1日目に強く腫れを抑制し
ていたが、その後急激に抑制効果が弱くなった。一方BD
P含有PLGA製剤では、1日目はリン酸ベタメサゾンと同程
度の抑制効果を示し、その後数日間にわたり強く腫れを
抑制できることが明らかになった。
アジュバンド懸濁液100μlをラットの尾根部に注射し、
6日後左足の足底に1%カラゲニン含有生理食塩水を100μ
l投与することで持続性関節炎モデルラットとした（Y.M
izushima et.al., J.Pharm. Pharmac.,1972, 24, 781-7
85）。カラゲニン投与24時間後、実施例2にて調製したB
DP含有PLGA製剤(ベタメサゾンとして50μg/ラット)を尾
静脈より投与し、足の腫れをボリュームメーターにて経
時的に測定した。対照として、PBSのみを尾静脈投与し
たラットと同力価のリン酸ベタメサゾンを皮下投与した
ラットを用いた。結果は図9に示したように、リン酸ベ
タメサゾンを投与した時には1日目に強く腫れを抑制し
ていたが、その後急激に抑制効果が弱くなった。一方BD
P含有PLGA製剤では、1日目はリン酸ベタメサゾンと同程
度の抑制効果を示し、その後数日間にわたり強く腫れを
抑制できることが明らかになった。
【図１】実施例1に従い調製したPLGA微粒子への様々な
薬物の封入率を示す図である。
薬物の封入率を示す図である。
【図２】実施例2に従い調製したAS006封入PLGA微粒子か
らのAS006の放出挙動を示す図である。
らのAS006の放出挙動を示す図である。
【図３】実施例2に従い調製したBDP封入PLGA微粒子から
のBDPの放出挙動を示す図である。
のBDPの放出挙動を示す図である。
【図４】実施例1に従い調製した各薬物封入PLGA微粒子
を1%SDS水溶液あるいは80%FBS中に37℃で5分間懸濁放置
した後の薬物のPLGA微粒子への残存率を示した図であ
る。
を1%SDS水溶液あるいは80%FBS中に37℃で5分間懸濁放置
した後の薬物のPLGA微粒子への残存率を示した図であ
る。
【図５】実施例2に従い調製したPLGA微粒子を各安定剤
存在下で凍結乾燥後、水にて再懸濁した時のPLGA微粒子
の濁度を示した図である。
存在下で凍結乾燥後、水にて再懸濁した時のPLGA微粒子
の濁度を示した図である。
【図６】実施例4に従い調製した表層のAS006を除去した
PLGA微粒子を、10%スクロース中で凍結乾燥し3%BSA含有
PBS中で再懸濁した時のAS006の放出挙動を示した図であ
る。
PLGA微粒子を、10%スクロース中で凍結乾燥し3%BSA含有
PBS中で再懸濁した時のAS006の放出挙動を示した図であ
る。
【図７】実施例2に従い調製したBDP封入PLGA微粒子を、
10%スクロース中で凍結乾燥し3%BSA含有PBS中で再懸濁
した時のBDPの放出挙動を示した図である。
10%スクロース中で凍結乾燥し3%BSA含有PBS中で再懸濁
した時のBDPの放出挙動を示した図である。
【図８】実施例1に従い調製したローダミン封入PLGA微
粒子のマクロファージ細胞の取り込みとその取り込まれ
たローダミンの細胞残留性を経時的に蛍光顕微鏡で観察
した図である。
粒子のマクロファージ細胞の取り込みとその取り込まれ
たローダミンの細胞残留性を経時的に蛍光顕微鏡で観察
した図である。
【図９】実施例2に従い調製したBDP含有PLGA微粒子の関
節炎モデルラットへの炎症抑制効果を示した図である。
節炎モデルラットへの炎症抑制効果を示した図である。
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｋ 47/26 Ａ６１Ｋ 47/26
Ａ６１Ｐ 9/14 Ａ６１Ｐ 9/14
43/00 １２３ 43/00 １２３
Ｆターム(参考） 4C076 AA31 AA94 AA95 BB13 CC04
CC11 DD63H EE24A EE48A
GG04
4C086 DA03 DA11 MA01 MA05 MA43
MA66 NA12 NA13 NA15 ZA44
ZB11
Claims (11)
- 【請求項１】 プロスタノイドあるいはステロイドを、
ポリ乳酸-グリコール酸共重合体またはポリ乳酸微粒子
に封入し、レシチンあるいは類似界面活性剤を当該ポリ
乳酸-グリコール酸共重合体またはポリ乳酸微粒子の表
面に吸着させたことからなることを特徴とする静脈注射
用組成物。 - 【請求項２】 前記ポリ乳酸-グリコール酸共重合体、
ポリ乳酸微粒子の直径が50〜500nmであることを特徴と
する請求項１記載の静脈注射用組成物。 - 【請求項３】 前記プロスタノイドが、ポリ乳酸-グリ
コール酸共重合体またはポリ乳酸に封入されやすく、化
学的に安定で、しかも生体内でプロスタン酸に容易に変
換されるプロスタン酸エステル型プロドラッグであるこ
とを特徴とする請求項１記載の静脈注射用組成物。 - 【請求項４】 前記プロスタン酸エステル型プロドラッ
グが、プロスタグランジンE1の１位にアルキルエステル
と9位にアシル基を導入したものであることを特徴とす
る請求項１又は３記載の静脈注射用組成物。 - 【請求項５】 前記ステロイドが、ステロイドエステル
であることを特徴とする請求項１記載の静脈注射用組成
物。 - 【請求項６】 前記ステロイドエステルが、ベタメサゾ
ンや類似ステロイドの17位及び21位にアシルエステルを
導入したものであることを特徴とする請求項１又は５記
載の静脈注射用組成物。 - 【請求項７】 エステル化プロスタン酸あるいはエステ
ル化ステロイドとポリ乳酸-グリコール酸共重合体また
はポリ乳酸をジクロロメタンあるいはジメチルスルホキ
シドで代表される有機溶媒に溶解し、前記50〜500nmの
直径にすることができるレシチンあるいは類似界面活性
剤を用い、水中で乳化することを特徴とする静脈注射用
組成物の製造法。 - 【請求項８】 前記請求項７記載の製造法により製造し
た組成物のレシチンあるいは類似界面活性剤を組成物か
ら除去した後、レシチンあるいは類似界面活性剤のミセ
ルを組成物の水懸濁液中に加え、再びレシチンあるいは
類似界面活性剤をポリ乳酸-グリコール酸共重合体また
はポリ乳酸微粒子の表面に吸着させることを特徴とする
静脈注射用組成物の製造法。 - 【請求項９】 前記静脈注射用組成物を凍結乾燥処理し
た後再懸濁し投与ができるために加える安定剤及び等張
剤からなることを特徴とする静脈注射用製剤。 - 【請求項１０】 前記安定剤がトレハロースまたはスク
ロースであることを特徴とする請求項９記載の静脈注射
用製剤。 - 【請求項１１】 貪食作用のあるマクロファージ等の細
胞内で、生物活性を保持したまま徐放可能な薬物をポリ
乳酸-グリコール酸共重合体またはポリ乳酸微粒子に封
入したことからなることを特徴とする請求項１記載の静
脈注射用組成物。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002159190A JP2003342196A (ja) | 2002-05-31 | 2002-05-31 | 静脈注射用組成物、その製造法およびその製剤 |
| PCT/JP2003/006571 WO2003101493A1 (fr) | 2002-05-31 | 2003-05-27 | Composition administree par intraveineuse, son procede de production et sa preparation |
| EP03733078A EP1510223A1 (en) | 2002-05-31 | 2003-05-27 | Intravenous composition, process for producing the same and preparation thereof |
| AU2003241785A AU2003241785A1 (en) | 2002-05-31 | 2003-05-27 | Intravenous composition, process for producing the same and preparation thereof |
| US10/514,435 US20060088598A1 (en) | 2002-05-31 | 2003-05-27 | Intravenous composition, process for producing the same and preparation thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002159190A JP2003342196A (ja) | 2002-05-31 | 2002-05-31 | 静脈注射用組成物、その製造法およびその製剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003342196A true JP2003342196A (ja) | 2003-12-03 |
Family
ID=29706514
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2002159190A Pending JP2003342196A (ja) | 2002-05-31 | 2002-05-31 | 静脈注射用組成物、その製造法およびその製剤 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20060088598A1 (ja) |
| EP (1) | EP1510223A1 (ja) |
| JP (1) | JP2003342196A (ja) |
| AU (1) | AU2003241785A1 (ja) |
| WO (1) | WO2003101493A1 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006206455A (ja) * | 2005-01-25 | 2006-08-10 | Univ Kinki | 薬物徐放出性微粒子及びその製造方法 |
| JP2006521367A (ja) * | 2003-03-26 | 2006-09-21 | 株式会社Ｌｔｔバイオファーマ | ターゲッティングと徐放を目的とした静脈注射用ナノ粒子 |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20060009498A1 (en) * | 2004-07-12 | 2006-01-12 | Allergan, Inc. | Ophthalmic compositions and methods for treating ophthalmic conditions |
| US20090162277A1 (en) * | 2005-11-03 | 2009-06-25 | Clemson University | Lysophospholipids Solubilized Single-Walled Carbon Nanotubes |
| JP5131971B2 (ja) * | 2005-12-26 | 2013-01-30 | 株式会社Ｌｔｔバイオファーマ | 水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子 |
| US20100129456A1 (en) * | 2007-05-14 | 2010-05-27 | Ltt Bio-Pharma Co., Ltd. | Sustained-release nanoparticle containing low-molecular-weight drug with negatively charged group |
| US20110081420A1 (en) * | 2009-10-07 | 2011-04-07 | Zyga Technology, Inc. | Method of forming prolonged-release injectable steroids |
| JP2011084541A (ja) * | 2009-10-19 | 2011-04-28 | Ltt Bio-Pharma Co Ltd | 低分子薬物含有ナノ粒子 |
| CN113616791A (zh) * | 2021-09-10 | 2021-11-09 | 成都市第三人民医院 | 一种磁响应前列地尔微球的制备方法 |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU617678B2 (en) * | 1987-05-22 | 1991-12-05 | Liposome Company, Inc., The | Prostaglandin-lipid formulations |
| JP2602964B2 (ja) * | 1989-10-16 | 1997-04-23 | 裕 水島 | プロスタグランジン類縁体およびその脂肪乳剤 |
| JPH0710833A (ja) * | 1991-04-16 | 1995-01-13 | Yutaka Mizushima | プロスタグランジン類縁体、その脂肪乳剤およびその用途 |
| JPH05132498A (ja) * | 1991-11-08 | 1993-05-28 | Asahi Glass Co Ltd | ステロイド誘導体およびその製剤 |
| ATE191141T1 (de) * | 1993-11-04 | 2000-04-15 | Liposome Co Inc | Behandlungsverfahren unter verwendung unilamellar-liposomaler arachiddonsäuremetabolit- formulierungen |
| ES2126868T3 (es) * | 1993-11-16 | 1999-04-01 | Liposome Co Inc | Liposomas de fusion por interdigitacion que contienen metabolitos de acido araquidonico. |
| EP0805678B1 (en) * | 1995-01-05 | 2003-10-29 | THE BOARD OF REGENTS acting for and on behalf of THE UNIVERSITY OF MICHIGAN | Surface-modified nanoparticles and method of making and using same |
| GB9514285D0 (en) * | 1995-07-13 | 1995-09-13 | Univ Nottingham | Polymeric lamellar substrate particles for drug delivery |
| FR2742357B1 (fr) * | 1995-12-19 | 1998-01-09 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nanoparticules stabilisees et filtrables dans des conditions steriles |
| US6046187A (en) * | 1996-09-16 | 2000-04-04 | Children's Medical Center Corporation | Formulations and methods for providing prolonged local anesthesia |
| US6511477B2 (en) * | 1997-03-13 | 2003-01-28 | Biocardia, Inc. | Method of drug delivery to interstitial regions of the myocardium |
| CN1269722A (zh) * | 1997-03-18 | 2000-10-11 | Basf公司 | 调节对皮质类固醇反应的方法及组合物 |
| IT1298575B1 (it) * | 1998-02-06 | 2000-01-12 | Vectorpharma Int | Composizioni farmaceutiche in forma di nanoparticelle comprendenti sostanze lipidiche e sostanze antifiliche e relativo processo di |
| TR200101401T2 (tr) * | 1998-11-18 | 2001-11-21 | University Of Florida | Kaplanmış ilaç parçacıkları hazırlamak, bunların ispençiyari formulasyonu için metod |
| SE0000730D0 (sv) * | 2000-03-06 | 2000-03-06 | Scotia Holdings Plc | Lipid carrier |
| JP4287613B2 (ja) * | 2000-04-28 | 2009-07-01 | 田辺三菱製薬株式会社 | マイクロスフェアの製法 |
-
2002
- 2002-05-31 JP JP2002159190A patent/JP2003342196A/ja active Pending
-
2003
- 2003-05-27 WO PCT/JP2003/006571 patent/WO2003101493A1/ja active Application Filing
- 2003-05-27 US US10/514,435 patent/US20060088598A1/en not_active Abandoned
- 2003-05-27 EP EP03733078A patent/EP1510223A1/en not_active Withdrawn
- 2003-05-27 AU AU2003241785A patent/AU2003241785A1/en not_active Abandoned
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006521367A (ja) * | 2003-03-26 | 2006-09-21 | 株式会社Ｌｔｔバイオファーマ | ターゲッティングと徐放を目的とした静脈注射用ナノ粒子 |
| JP2006206455A (ja) * | 2005-01-25 | 2006-08-10 | Univ Kinki | 薬物徐放出性微粒子及びその製造方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2003101493A1 (fr) | 2003-12-11 |
| US20060088598A1 (en) | 2006-04-27 |
| EP1510223A1 (en) | 2005-03-02 |
| AU2003241785A1 (en) | 2003-12-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20230149424A1 (en) | Neuroactive steroid formulations and methods of treating cns disorders | |
| CA2076010C (fr) | Microspheres, leur procede de preparation et leur utilisation | |
| AU670840B2 (en) | Pharmaceutical compositions containing nanocapsules | |
| JP2006521367A (ja) | ターゲッティングと徐放を目的とした静脈注射用ナノ粒子 | |
| Liu et al. | Anti-inflammatory effects of triptolide loaded poly (D, L-lactic acid) nanoparticles on adjuvant-induced arthritis in rats | |
| JP2013540757A (ja) | カプセル化された作用物質の放出を制御する能力を有するナノ構造ゲル | |
| US7682635B2 (en) | Aqueous dispersions of nanometric or micrometric particles for encapsulating chemical compounds | |
| CN101422615B (zh) | 一种冬凌草甲素聚合物胶束给药制剂及制备方法 | |
| Saadat et al. | Hyaluronic acid based micelle for articular delivery of triamcinolone, preparation, in vitro and in vivo evaluation | |
| JP2003342196A (ja) | 静脈注射用組成物、その製造法およびその製剤 | |
| JPH09512794A (ja) | マラリアの治療用のハロファントリン遊離塩基および組成物 | |
| JP3570561B2 (ja) | 血管内皮損傷部位を認識する担体 | |
| CN113082002B (zh) | 载透明质酸钠金纳米簇的pH敏感微球及制备方法 | |
| Farsana et al. | Hydrogel based nanosponges drug delivery for topical applications-A updated review | |
| JPS60239417A (ja) | エマルシヨン凍結乾燥製剤の製法 | |
| WO2024119376A1 (zh) | 一种注射用阿哌沙班长效微球及其制备方法 | |
| WO2024077017A1 (en) | Use of long-acting fluticasone propionate injectable suspensions for treating and preventing inflammations of the gastrointestinal tract | |
| Harikrishnan | Development of Dexamethasone sodium phosphate nanoparticles for the post cataract treatment | |
| FR2793412A1 (fr) | Formulations galeniques d'argatroban pour administration sous-cutanee | |
| NZ755699B2 (en) | Neuroactive steroid formulations and methods of treating CNS disorders |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20040324 |
|
| A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20040324 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20040325 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20050407 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090203 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20090616 |