JP2002241369A - ４−ピリミジニルアミノアセトアミド誘導体及びそれを含有する医薬組成物 - Google Patents
４−ピリミジニルアミノアセトアミド誘導体及びそれを含有する医薬組成物Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 免疫性炎症疾患の治療薬として有用な化合物
の提供。 【解決手段】 下記式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ａは低級アルキル基又はシクロアルキル基を意
味し、Ｒ1 及びＲ2 は同一又は異なって、水素原子又は
低級アルキル基を意味し、Ｘはハロゲン原子を意味す
る。）で表される４−ピリミジニルアミノアセトアミド
誘導体。
の提供。 【解決手段】 下記式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ａは低級アルキル基又はシクロアルキル基を意
味し、Ｒ1 及びＲ2 は同一又は異なって、水素原子又は
低級アルキル基を意味し、Ｘはハロゲン原子を意味す
る。）で表される４−ピリミジニルアミノアセトアミド
誘導体。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、免疫性炎症疾患の
治療薬として有用な新規４−ピリミジニルアミノアセト
アミド誘導体、更に詳しくは２−低級アルキル又はシク
ロアルキル−６−（４−トリフルオロメチルフェニル）
−４−ピリミジニルアミノアセトアミド誘導体及びそれ
を含有する医薬組成物に関する。
治療薬として有用な新規４−ピリミジニルアミノアセト
アミド誘導体、更に詳しくは２−低級アルキル又はシク
ロアルキル−６−（４−トリフルオロメチルフェニル）
−４−ピリミジニルアミノアセトアミド誘導体及びそれ
を含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】ＷＯ９６−３２３８３号公報には、下記
化３で表される酢酸アミド誘導体がベンゾジアゼピンω
3 受容体に選択的に作用すると共に抗不安作用や抗リウ
マチ作用を有し、不安関連疾患や免疫疾患の治療に使用
できると記載されている。
化３で表される酢酸アミド誘導体がベンゾジアゼピンω
3 受容体に選択的に作用すると共に抗不安作用や抗リウ
マチ作用を有し、不安関連疾患や免疫疾患の治療に使用
できると記載されている。
【０００３】
【化３】
【０００４】〔式中、Ｘは−Ｏ−又は−ＮＲ4 −を意味
し、Ｒ1 は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル
基又はシクロアルキル（低級）アルキル基を意味し、Ｒ
2 は低級アルキル基、シクロアルキル基、非置換もしく
は置換フェニル基、非置換もしくは置換フェニル（低
級）アルキル基等を意味し、Ｒ3 は水素原子、低級アル
キル基又はヒドロキシ（低級）アルキル基を意味し、Ｒ
4 は水素原子、低級アルキル基等を意味し、Ｒ5 は水素
原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、ヒドロキシ
（低級）アルキル基、非置換もしくは置換ベンジルオキ
シ（低級）アルキル基、アシルオキシ（低級）アルキル
基、低級アルコキシ（低級）アルキル基、アミノ基、モ
ノもしくはジ低級アルキルアミノ基、アシルアミノ基、
アミノ（低級）アルキル基、ニトロ基、カルバモイル
基、モノもしくはジ低級アルキルカルバモイル基、カル
ボキシル基、保護されたカルボキシル基、カルボキシ
（低級）アルキル基又は保護されたカルボキシ（低級）
アルキル基を意味し、Ｒ6 は水素原子、低級アルキル
基、トリフルオロメチル基又は非置換もしくは置換フェ
ニル基を意味するか、或いはＲ5 及びＲ6 は一緒になっ
て−（ＣＨ2)ｎ−（ここにおいて、ｎは３，４，５又は
６を意味する）を形成し、、Ｒ7 は水素原子、ハロゲン
原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、トリフルオ
ロメチル基、ヒドロキシ基、アミノ基、モノもしくはジ
低級アルキルアミノ基、シアノ基又はニトロ基を意味
し、Ｒ8 は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又
は低級アルコキシ基を意味する。〕
し、Ｒ1 は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル
基又はシクロアルキル（低級）アルキル基を意味し、Ｒ
2 は低級アルキル基、シクロアルキル基、非置換もしく
は置換フェニル基、非置換もしくは置換フェニル（低
級）アルキル基等を意味し、Ｒ3 は水素原子、低級アル
キル基又はヒドロキシ（低級）アルキル基を意味し、Ｒ
4 は水素原子、低級アルキル基等を意味し、Ｒ5 は水素
原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、ヒドロキシ
（低級）アルキル基、非置換もしくは置換ベンジルオキ
シ（低級）アルキル基、アシルオキシ（低級）アルキル
基、低級アルコキシ（低級）アルキル基、アミノ基、モ
ノもしくはジ低級アルキルアミノ基、アシルアミノ基、
アミノ（低級）アルキル基、ニトロ基、カルバモイル
基、モノもしくはジ低級アルキルカルバモイル基、カル
ボキシル基、保護されたカルボキシル基、カルボキシ
（低級）アルキル基又は保護されたカルボキシ（低級）
アルキル基を意味し、Ｒ6 は水素原子、低級アルキル
基、トリフルオロメチル基又は非置換もしくは置換フェ
ニル基を意味するか、或いはＲ5 及びＲ6 は一緒になっ
て−（ＣＨ2)ｎ−（ここにおいて、ｎは３，４，５又は
６を意味する）を形成し、、Ｒ7 は水素原子、ハロゲン
原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、トリフルオ
ロメチル基、ヒドロキシ基、アミノ基、モノもしくはジ
低級アルキルアミノ基、シアノ基又はニトロ基を意味
し、Ｒ8 は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又
は低級アルコキシ基を意味する。〕
【０００５】後記式（Ｉ）の化合物は、上記化３の化合
物とピリミジン環の２位の置換基が明らかに異なる。
物とピリミジン環の２位の置換基が明らかに異なる。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、免疫性
炎症疾患の治療薬としてさらに有用な化合物を得るべく
鋭意研究を重ねた結果、後記式（Ｉ）で表される４−ピ
リミジニルアミノアセトアミド誘導体がこの目的に合致
することを見出し、本発明を完成した。
炎症疾患の治療薬としてさらに有用な化合物を得るべく
鋭意研究を重ねた結果、後記式（Ｉ）で表される４−ピ
リミジニルアミノアセトアミド誘導体がこの目的に合致
することを見出し、本発明を完成した。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、下記式
（Ｉ）
（Ｉ）
【０００８】
【化４】
【０００９】（式中、Ａは低級アルキル基又はシクロア
ルキル基を意味し、Ｒ1 及びＲ2 は同一又は異なって、
水素原子又は低級アルキル基を意味し、Ｘはハロゲン原
子を意味する。）で表される４−ピリミジニルアミノア
セトアミド誘導体及びそれを含有する医薬組成物、並び
に下記式（II）
ルキル基を意味し、Ｒ1 及びＲ2 は同一又は異なって、
水素原子又は低級アルキル基を意味し、Ｘはハロゲン原
子を意味する。）で表される４−ピリミジニルアミノア
セトアミド誘導体及びそれを含有する医薬組成物、並び
に下記式（II）
【００１０】
【化５】
【００１１】（式中、Ａは低級アルキル基又はシクロア
ルキル基を意味し、Ｒ1 及びＲ2 は同一又は異なって、
水素原子又は低級アルキル基を意味する。）で表される
中間体が提供される。
ルキル基を意味し、Ｒ1 及びＲ2 は同一又は異なって、
水素原子又は低級アルキル基を意味する。）で表される
中間体が提供される。
【００１２】式（Ｉ）及び式（II）で表される化合物は
水和物及び／又は溶媒和物の形で存在することもあるの
で、これらの水和物及び溶媒和物も本発明の化合物に包
含される。
水和物及び／又は溶媒和物の形で存在することもあるの
で、これらの水和物及び溶媒和物も本発明の化合物に包
含される。
【００１３】式（Ｉ）及び式（II）の化合物は、場合に
より１個以上の不斉炭素原子を有し、また幾何異性を生
ずることがある。従って、式（Ｉ）及び式（II）の化合
物は、場合により２種以上の立体異性体の形で存在し得
る。これらの立体異性体、その混合物及びラセミ体は本
発明の化合物に包含される。
より１個以上の不斉炭素原子を有し、また幾何異性を生
ずることがある。従って、式（Ｉ）及び式（II）の化合
物は、場合により２種以上の立体異性体の形で存在し得
る。これらの立体異性体、その混合物及びラセミ体は本
発明の化合物に包含される。
【００１４】本明細書における用語を以下に説明する。
【００１５】低級アルキル基は、特に断らない限り炭素
原子数１〜６のものを意味し、直鎖状又は分枝鎖状のい
ずれでもよい。「低級アルキル基」の具体例としては、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、ペンチル、ヘキシルが挙げられる。「シクロ
アルキル基」とは炭素原子数３〜８のものを意味し、具
体例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオク
チルが挙げられる。「ハロゲン原子」とは、フッ素原
子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味するが、塩
素原子及び臭素原子が好ましい。
原子数１〜６のものを意味し、直鎖状又は分枝鎖状のい
ずれでもよい。「低級アルキル基」の具体例としては、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、ペンチル、ヘキシルが挙げられる。「シクロ
アルキル基」とは炭素原子数３〜８のものを意味し、具
体例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオク
チルが挙げられる。「ハロゲン原子」とは、フッ素原
子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味するが、塩
素原子及び臭素原子が好ましい。
【００１６】本発明の化合物のうちで好適なものとして
は、式（Ｉ）においてＡがイソプロピル基又はシクロプ
ロピル基であり、Ｒ1 、Ｒ2 及びＸが前掲と同じもので
ある化合物が挙げられる。
は、式（Ｉ）においてＡがイソプロピル基又はシクロプ
ロピル基であり、Ｒ1 、Ｒ2 及びＸが前掲と同じもので
ある化合物が挙げられる。
【００１７】本発明の化合物のうちで更に好適なもの
は、式（Ｉ）においてＡがイソプロピル基又はシクロプ
ロピル基であり、Ｘが塩素原子又は臭素原子であり、Ｒ
1 及びＲ2 が前掲と同じものである化合物が挙げられ
る。
は、式（Ｉ）においてＡがイソプロピル基又はシクロプ
ロピル基であり、Ｘが塩素原子又は臭素原子であり、Ｒ
1 及びＲ2 が前掲と同じものである化合物が挙げられ
る。
【００１８】一層好適な化合物としては、式（Ｉ）にお
いてＡがイソプロピル基又はシクロプロピル基であり、
Ｘが塩素原子又は臭素原子であり、Ｒ1 が水素原子又は
メチル基であり、Ｒ2 が水素原子、メチル基、エチル基
又はプロピル基である化合物が挙げられる。
いてＡがイソプロピル基又はシクロプロピル基であり、
Ｘが塩素原子又は臭素原子であり、Ｒ1 が水素原子又は
メチル基であり、Ｒ2 が水素原子、メチル基、エチル基
又はプロピル基である化合物が挙げられる。
【００１９】特に好適な化合物としては、例えば下記化
合物が挙げられる。
合物が挙げられる。
【００２０】２−〔５−クロロ−２−イソプロピル−６
−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ピリミジ
ニルアミノ〕−Ｎ−プロピルアセトアミド、
−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ピリミジ
ニルアミノ〕−Ｎ−プロピルアセトアミド、
【００２１】２−〔５−クロロ−２−イソプロピル−６
−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ピリミジ
ニルアミノ〕−Ｎ−メチルアセトアミド、
−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ピリミジ
ニルアミノ〕−Ｎ−メチルアセトアミド、
【００２２】２−〔５−クロロ−２−イソプロピル−６
−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ピリミジ
ニルアミノ〕−Ｎ−エチルアセトアミド、
−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ピリミジ
ニルアミノ〕−Ｎ−エチルアセトアミド、
【００２３】２−〔５−クロロ−２−イソプロピル−６
−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ピリミジ
ニルアミノ〕アセトアミド、
−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ピリミジ
ニルアミノ〕アセトアミド、
【００２４】２−〔５−クロロ−２−シクロプロピル−
６−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ピリミ
ジニルアミノ〕アセトアミド、
６−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ピリミ
ジニルアミノ〕アセトアミド、
【００２５】２−〔５−クロロ−２−イソプロピル−６
−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ピリミジ
ニルアミノ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ピリミジ
ニルアミノ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
【００２６】２−〔５−クロロ−２−シクロプロピル−
６−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ピリミ
ジニルアミノ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
６−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ピリミ
ジニルアミノ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
【００２７】２−〔５−ブロモ−２−イソプロピル−６
−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ピリミジ
ニルアミノ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、及び
−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ピリミジ
ニルアミノ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、及び
【００２８】２−〔５−ブロモ−２−シクロプロピル−
６−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ピリミ
ジニルアミノ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド。
６−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ピリミ
ジニルアミノ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド。
【００２９】本発明に含まれる化合物の具体例として、
後記実施例の化合物に加えて下記化６で表される表１の
化合物が挙げられる。
後記実施例の化合物に加えて下記化６で表される表１の
化合物が挙げられる。
【００３０】なお、本明細書の表１並びに後記参考例及
び実施例において記載の簡略化のために、次のような略
号を用いることもある。
び実施例において記載の簡略化のために、次のような略
号を用いることもある。
【００３１】Ｍｅ ：メチル基、 Ｅｔ ：エチル基、 Ｐｒ ：プロピル基、 iPr ：イソプロピル基、 cPr ：シクロプロピル基、 Ｂｕ ：ブチル基、 cPentyl ：シクロペンチル基。
【００３２】
【化６】
【００３３】
【表１】 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ Ｒ1 Ｒ2 Ａ Ｘ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ Ｈ Et iPr Br Ｈ Et cPr Br Ｈ Et cPr Cl Ｈ Pr cPr Br Ｈ Pr cPentyl Cl Ｈ Pr Et Cl Ｈ Pr Bu Cl Et Et iPr Cl Et Et iPr Br Et Et cPr Cl Et Et cPr Br ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━
【００３４】本発明の化合物は、例えば以下の方法によ
り製造することができる。
り製造することができる。
【００３５】式（Ｉ）の化合物は、下記式（II）
【００３６】
【化７】
【００３７】（式中、Ａ、Ｒ1 及びＲ2 は前掲と同じも
のを意味する。）で表される化合物をハロゲン化するこ
とより製造することができる。
のを意味する。）で表される化合物をハロゲン化するこ
とより製造することができる。
【００３８】本反応におけるハロゲン化剤としては、Ｎ
−クロロコハク酸イミドのようなクロル化剤、臭素，Ｎ
−ブロモコハク酸イミドのようなブロム化剤、ヨウ素の
ようなヨード化剤が挙げられる。
−クロロコハク酸イミドのようなクロル化剤、臭素，Ｎ
−ブロモコハク酸イミドのようなブロム化剤、ヨウ素の
ようなヨード化剤が挙げられる。
【００３９】溶媒の具体例としては、クロロホルム，塩
化メチレンのようなハロゲン化炭化水素類、酢酸，塩
酸，硫酸などの酸性の溶媒が挙げられる。反応温度は、
原料化合物の種類、反応条件等により異なるが、通常約
０〜約150 ℃で、好ましくは約20℃〜約100 ℃である。
化メチレンのようなハロゲン化炭化水素類、酢酸，塩
酸，硫酸などの酸性の溶媒が挙げられる。反応温度は、
原料化合物の種類、反応条件等により異なるが、通常約
０〜約150 ℃で、好ましくは約20℃〜約100 ℃である。
【００４０】一方、中間体（II）は以下の方法により製
造することができる。
造することができる。
【００４１】中間体の製法（ａ）―― 中間体（II）においてＲ1 及びＲ2 が共に水素原子では
ない化合物は、下記式（III)
ない化合物は、下記式（III)
【００４２】
【化８】
【００４３】（式中、Ｚは脱離原子又は脱離基を意味
し、Ａは前掲と同じものを意味する。）で表される化合
物と下記式（IV）
し、Ａは前掲と同じものを意味する。）で表される化合
物と下記式（IV）
【００４４】
【化９】 Ｈ2 Ｎ−ＣＨ2 −ＣＯＮ（Ｒ11）（Ｒ21） （IV）
【００４５】（式中、Ｒ11及びＲ21は、それぞれ前記Ｒ
1 及びＲ2 と同じものを意味する。但し、Ｒ11及びＲ21
が共に水素原子である場合を除く。）で表される化合物
とを反応させることにより製造することができる。
1 及びＲ2 と同じものを意味する。但し、Ｒ11及びＲ21
が共に水素原子である場合を除く。）で表される化合物
とを反応させることにより製造することができる。
【００４６】式(III) においてＺで表される脱離原子又
は脱離基とは、反応条件下に式（IV）の化合物のＮＨ部
分の水素原子と共にＨＺの形で脱離し得る原子又は基を
意味し、例えば塩素，臭素，ヨウ素のようなハロゲン原
子、メタンスルホニルオキシのような低級アルキルスル
ホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ
のようなトリハロゲノメタンスルホニルオキシ基、ベン
ゼンスルホニルオキシ，ｐ−トルエンスルホニルオキシ
のようなアリールスルホニルオキシ基が挙げられる。
は脱離基とは、反応条件下に式（IV）の化合物のＮＨ部
分の水素原子と共にＨＺの形で脱離し得る原子又は基を
意味し、例えば塩素，臭素，ヨウ素のようなハロゲン原
子、メタンスルホニルオキシのような低級アルキルスル
ホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ
のようなトリハロゲノメタンスルホニルオキシ基、ベン
ゼンスルホニルオキシ，ｐ−トルエンスルホニルオキシ
のようなアリールスルホニルオキシ基が挙げられる。
【００４７】式(III) で表される化合物と式（IV）で表
される化合物との反応は、常圧又は加圧下に、溶媒の不
存在下又は適当な溶媒中で行われる。
される化合物との反応は、常圧又は加圧下に、溶媒の不
存在下又は適当な溶媒中で行われる。
【００４８】溶媒の具体例としては、トルエン，キシレ
ンのような芳香族炭化水素類、メチルエチルケトン，メ
チルイソブチルケトンのようなケトン類、ジオキサン，
ジグライムのようなエーテル類、エタノール，イソプロ
パノール，ブタノールのようなアルコール類、アセトニ
トリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
が挙げられる。本反応は塩基の存在下に行うのが好まし
く、塩基の具体例としては、炭酸ナトリウム，炭酸カリ
ウムのような炭酸アルカリ、炭酸水素ナトリウム，炭酸
水素カリウムのような炭酸水素アルカリ、トリエチルア
ミンのような第三アミンが挙げられるが、式（IV）の化
合物の過剰量で兼ねることもできる。反応温度は、原料
化合物の種類、反応条件等により異なるが、通常約 40
〜約200℃で、好ましくは約100 ℃〜約170 ℃である。
ンのような芳香族炭化水素類、メチルエチルケトン，メ
チルイソブチルケトンのようなケトン類、ジオキサン，
ジグライムのようなエーテル類、エタノール，イソプロ
パノール，ブタノールのようなアルコール類、アセトニ
トリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
が挙げられる。本反応は塩基の存在下に行うのが好まし
く、塩基の具体例としては、炭酸ナトリウム，炭酸カリ
ウムのような炭酸アルカリ、炭酸水素ナトリウム，炭酸
水素カリウムのような炭酸水素アルカリ、トリエチルア
ミンのような第三アミンが挙げられるが、式（IV）の化
合物の過剰量で兼ねることもできる。反応温度は、原料
化合物の種類、反応条件等により異なるが、通常約 40
〜約200℃で、好ましくは約100 ℃〜約170 ℃である。
【００４９】原料化合物(III) は、例えば下記式（Ｖ）
【００５０】
【化１０】
【００５１】（式中、Ｙは酸素原子又は硫黄原子を意味
し、Ａは前掲と同じものを意味する。）で表される化合
物を常法に従って、ハロゲン化又はスルホニル化するこ
とにより製造することができる。
し、Ａは前掲と同じものを意味する。）で表される化合
物を常法に従って、ハロゲン化又はスルホニル化するこ
とにより製造することができる。
【００５２】本反応におけるハロゲン化は、例えば式
（Ｖ）の化合物とハロゲン化剤（例えば、オキシ塩化リ
ン、三臭化リン）とを反応させることにより行われる。
スルホニル化は、例えば式（Ｖ）においてＹが酸素原子
である化合物とスルホニル化剤（例えば、メタンスルホ
ニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、トリ
フルオロメタンスルホニルクロリド、トリフルオロメタ
ンスルホン酸無水物）とを反応させることにより行われ
る。
（Ｖ）の化合物とハロゲン化剤（例えば、オキシ塩化リ
ン、三臭化リン）とを反応させることにより行われる。
スルホニル化は、例えば式（Ｖ）においてＹが酸素原子
である化合物とスルホニル化剤（例えば、メタンスルホ
ニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、トリ
フルオロメタンスルホニルクロリド、トリフルオロメタ
ンスルホン酸無水物）とを反応させることにより行われ
る。
【００５３】出発物質（Ｖ）は自体公知の方法、例えば
J. Am. Chem. Soc.,74, 842 (1952)、Chem. Ber., 95,
937 (1962)及びJ. Org. Chem., 29, 2887 (1964) に記
載の方法又はこれらに準じた方法により製造することが
できる。
J. Am. Chem. Soc.,74, 842 (1952)、Chem. Ber., 95,
937 (1962)及びJ. Org. Chem., 29, 2887 (1964) に記
載の方法又はこれらに準じた方法により製造することが
できる。
【００５４】本製法におけるもう一方の原料化合物であ
る式（IV）の化合物は、自体公知の方法、例えば特開平
２−３２０５８号公報に記載の方法又はこれらに準じた
方法により製造することができる。
る式（IV）の化合物は、自体公知の方法、例えば特開平
２−３２０５８号公報に記載の方法又はこれらに準じた
方法により製造することができる。
【００５５】中間体の製法（ｂ）―― 中間体（II）においてＲ1 及びＲ2 が共に水素原子であ
る化合物は、下記式（VI)
る化合物は、下記式（VI)
【００５６】
【化１１】
【００５７】（式中、Ｒは低級アルキル基を意味し、Ａ
は前掲と同じものを意味する。）で表される化合物にア
ンモニアを反応させることにより製造することができ
る。
は前掲と同じものを意味する。）で表される化合物にア
ンモニアを反応させることにより製造することができ
る。
【００５８】本反応においてのアンモニアは水溶液とし
て用いられるが、これにエタノールを加えてもよい。ま
た、必要に応じてこれに塩化アンモニウムを加えると、
本反応を円滑に進めることができる。反応温度は通常、
約０℃〜約100 ℃で、約０℃〜約40℃が好ましい。
て用いられるが、これにエタノールを加えてもよい。ま
た、必要に応じてこれに塩化アンモニウムを加えると、
本反応を円滑に進めることができる。反応温度は通常、
約０℃〜約100 ℃で、約０℃〜約40℃が好ましい。
【００５９】上記式（VI）で表される化合物は、前記式
（II）の化合物に下記式（VII)
（II）の化合物に下記式（VII)
【００６０】
【化１２】 Ｈ2 Ｎ−ＣＨ2 −ＣＯＯＲ （VII)
【００６１】（式中、Ｒは前掲と同じものを意味す
る。）で表される化合物とを前記中間体の製法（ａ）で
述べた方法で反応させることにより製造することができ
る。
る。）で表される化合物とを前記中間体の製法（ａ）で
述べた方法で反応させることにより製造することができ
る。
【００６２】式（VII)の化合物は市販されているか、或
いは自体公知の方法により製造することができる。
いは自体公知の方法により製造することができる。
【００６３】前記各製法により得られる生成物は、クロ
マトグラフィー、再結晶、再沈殿等の常法により単離・
精製することができる。
マトグラフィー、再結晶、再沈殿等の常法により単離・
精製することができる。
【００６４】式（Ｉ）の化合物の各種立体異性体は、ク
ロマトグラフィー等の常法に従って分離・精製すること
ができる。
ロマトグラフィー等の常法に従って分離・精製すること
ができる。
【００６５】
【作用】以下に本発明の代表的化合物の試験結果を示
し、本発明の化合物の薬理作用の特徴について説明す
る。
し、本発明の化合物の薬理作用の特徴について説明す
る。
【００６６】試験例１ ――コラーゲン誘発関節炎抑制試験――
【００６７】コラーゲン誘発関節炎抑制試験はTrethan,
D.E. らにより報告された実験的リウマチモデルであり
〔J. Exp. Med., 146, 857 (1977)参照〕、その後 Kaki
moto, K. らによりコラーゲン誘発関節炎抑制試験はそ
の発症機序から抗炎症薬のみならず、免疫抑制剤や免疫
調節剤の評価系としても有用であることが示されている
〔J. Immunol., 140, 78-83 (1988)参照〕。
D.E. らにより報告された実験的リウマチモデルであり
〔J. Exp. Med., 146, 857 (1977)参照〕、その後 Kaki
moto, K. らによりコラーゲン誘発関節炎抑制試験はそ
の発症機序から抗炎症薬のみならず、免疫抑制剤や免疫
調節剤の評価系としても有用であることが示されている
〔J. Immunol., 140, 78-83 (1988)参照〕。
【００６８】コラーゲン誘発関節炎抑制試験は、Kakimo
to, K.らの方法（上記Kakimoto, K.らの文献参照）に準
じて行った。即ち、可溶化した牛軟骨由来のタイプIIコ
ラーゲン（エラスチンプロダクツ社製，米国）をフロイ
ント完全アジュバント（Freund's complete adjuvant;
DIFCO Lab. 製，米国）と混和して均一なエマルジョン
とした。このエマルジョン150 μg をDBA/IJ系雄性マウ
ス（６週令；日本チャールスリバー製，日本）の尾部つ
け根に注射して初回感作を行った。２１日後、上記と同
様にして調製したエマルジョン150 μg を再び尾部つけ
根に注射して追加免疫を行い、関節炎を惹起した。な
お、試験化合物は初回感作前日より試験終了まで土、日
曜日を除く週５日経口投与した。追加免疫７日後から経
日的に、関節炎の発症の程度を肉眼的に観察し、Wood,
F. D. らの方法〔Int. Arch. Allergy Appl. Immunol.,
35, 456-467 (1969)参照〕に準じて表２に示すように
５段階評価とした。両前肢、両後肢の４箇所の得点の合
計を関節炎のスコアとし、スコア１を得た時点を発症日
とした。
to, K.らの方法（上記Kakimoto, K.らの文献参照）に準
じて行った。即ち、可溶化した牛軟骨由来のタイプIIコ
ラーゲン（エラスチンプロダクツ社製，米国）をフロイ
ント完全アジュバント（Freund's complete adjuvant;
DIFCO Lab. 製，米国）と混和して均一なエマルジョン
とした。このエマルジョン150 μg をDBA/IJ系雄性マウ
ス（６週令；日本チャールスリバー製，日本）の尾部つ
け根に注射して初回感作を行った。２１日後、上記と同
様にして調製したエマルジョン150 μg を再び尾部つけ
根に注射して追加免疫を行い、関節炎を惹起した。な
お、試験化合物は初回感作前日より試験終了まで土、日
曜日を除く週５日経口投与した。追加免疫７日後から経
日的に、関節炎の発症の程度を肉眼的に観察し、Wood,
F. D. らの方法〔Int. Arch. Allergy Appl. Immunol.,
35, 456-467 (1969)参照〕に準じて表２に示すように
５段階評価とした。両前肢、両後肢の４箇所の得点の合
計を関節炎のスコアとし、スコア１を得た時点を発症日
とした。
【００６９】
【表２】
【００７０】初回感作５１日後（場合により５２日後）
における関節炎のスコアを対照群と比較して抑制率を求
め、その結果を表３に示す。
における関節炎のスコアを対照群と比較して抑制率を求
め、その結果を表３に示す。
【００７１】
【表３】 * ：５２日目に測定。
【００７２】上記試験例１の表３の結果から明らかなよ
うに、実施例１〜６、８及び９の化合物は、リウマチな
どの免疫性炎症疾患のモデルであるコラーゲン誘発関節
炎抑制試験において３mg/kg で４０％以上の強い抑制効
果が認められた。また、溶媒対照群では初回感作２８日
目より関節炎が発症したのに対し、実施例６及び８の化
合物の10 mg/kg投与群では、試験終了時点の５１日目に
おいても一例も発症せず、完全に関節炎発症を抑制し
た。
うに、実施例１〜６、８及び９の化合物は、リウマチな
どの免疫性炎症疾患のモデルであるコラーゲン誘発関節
炎抑制試験において３mg/kg で４０％以上の強い抑制効
果が認められた。また、溶媒対照群では初回感作２８日
目より関節炎が発症したのに対し、実施例６及び８の化
合物の10 mg/kg投与群では、試験終了時点の５１日目に
おいても一例も発症せず、完全に関節炎発症を抑制し
た。
【００７３】以上の薬理試験結果から明らかなように、
式（Ｉ）の化合物（以下、「本発明の化合物」と称する
こともある）は、in vivo 試験で優れた抗リウマチ作用
を示すので、リウマチなどの免疫性炎症疾患の治療薬及
び予防薬として有用である。
式（Ｉ）の化合物（以下、「本発明の化合物」と称する
こともある）は、in vivo 試験で優れた抗リウマチ作用
を示すので、リウマチなどの免疫性炎症疾患の治療薬及
び予防薬として有用である。
【００７４】本発明の化合物の投与経路としては、経口
投与、非経口投与あるいは直腸内投与のいずれでもよ
い。投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状・
年齢等により異なるが、通常０．３〜３０mg／kg／日、
好ましくは１〜１０mg／kg／日である。
投与、非経口投与あるいは直腸内投与のいずれでもよ
い。投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状・
年齢等により異なるが、通常０．３〜３０mg／kg／日、
好ましくは１〜１０mg／kg／日である。
【００７５】本発明の化合物は通常、製剤用担体と混合
して調製した製剤の形で投与される。製剤用担体として
は、製剤分野において常用され、かつ本発明の化合物と
反応しない物質が用いられる。具体的には、例えば乳
糖、イノシトール、ブドウ糖、マンニトール、デキスト
ラン、シクロデキストリン、ソルビトール、デンプン、
部分アルファー化デンプン、白糖、メタケイ酸アルミン
酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、結晶セルロ
ース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロ
キシプロピルデンプン、カルボキシメチルセルロースカ
ルシウム、イオン交換樹脂、メチルセルロース、ゼラチ
ン、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、低
置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビ
ニルアルコール、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、
軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、
カルボキシビニルポリマー、酸化チタン、ソルビタン脂
肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン、
脂肪酸グリセリンエステル、精製ラノリン、グリセロゼ
ラチン、ポリソルベート、マクロゴール、植物油、ロ
ウ、プロピレングリコール、水、エタノール、ポリオキ
シエチレン硬化ヒマシ油（ＨＣＯ）、塩化ナトリウム、
水酸化ナトリウム、塩酸、リン酸一水素ナトリウム、リ
ン酸二水素ナトリウム、クエン酸、グルタミン酸、ベン
ジルアルコール、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキ
シ安息香酸エチル等が挙げられる。
して調製した製剤の形で投与される。製剤用担体として
は、製剤分野において常用され、かつ本発明の化合物と
反応しない物質が用いられる。具体的には、例えば乳
糖、イノシトール、ブドウ糖、マンニトール、デキスト
ラン、シクロデキストリン、ソルビトール、デンプン、
部分アルファー化デンプン、白糖、メタケイ酸アルミン
酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、結晶セルロ
ース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロ
キシプロピルデンプン、カルボキシメチルセルロースカ
ルシウム、イオン交換樹脂、メチルセルロース、ゼラチ
ン、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、低
置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビ
ニルアルコール、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、
軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、
カルボキシビニルポリマー、酸化チタン、ソルビタン脂
肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン、
脂肪酸グリセリンエステル、精製ラノリン、グリセロゼ
ラチン、ポリソルベート、マクロゴール、植物油、ロ
ウ、プロピレングリコール、水、エタノール、ポリオキ
シエチレン硬化ヒマシ油（ＨＣＯ）、塩化ナトリウム、
水酸化ナトリウム、塩酸、リン酸一水素ナトリウム、リ
ン酸二水素ナトリウム、クエン酸、グルタミン酸、ベン
ジルアルコール、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキ
シ安息香酸エチル等が挙げられる。
【００７６】剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒
剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、坐剤、注射剤等が挙げ
られる。これらの製剤は常法に従って調製される。な
お、液体製剤にあっては、用時、水又は他の適当な媒体
に溶解又は懸濁する形であってもよい。また錠剤、顆粒
剤は周知の方法でコーティングしてもよい。注射剤の場
合には、本発明の化合物を水に溶解させて調製される
が、必要に応じて等張化剤や溶解補助剤を用いて溶解さ
せてもよく、またｐＨ調節剤、緩衝剤や保存剤を添加し
てもよい。
剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、坐剤、注射剤等が挙げ
られる。これらの製剤は常法に従って調製される。な
お、液体製剤にあっては、用時、水又は他の適当な媒体
に溶解又は懸濁する形であってもよい。また錠剤、顆粒
剤は周知の方法でコーティングしてもよい。注射剤の場
合には、本発明の化合物を水に溶解させて調製される
が、必要に応じて等張化剤や溶解補助剤を用いて溶解さ
せてもよく、またｐＨ調節剤、緩衝剤や保存剤を添加し
てもよい。
【００７７】これらの製剤は、本発明の化合物を０．０
１％以上、好ましくは０．１〜７０％の割合で含有する
ことができる。これらの製剤はまた、治療上有効な他の
成分を含有していてもよい。
１％以上、好ましくは０．１〜７０％の割合で含有する
ことができる。これらの製剤はまた、治療上有効な他の
成分を含有していてもよい。
【００７８】
【実施例】以下に参考例及び実施例を挙げて本発明をさ
らに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限
定されるものではない。化合物の同定は元素分析値、マ
ス・スペクトル、ＩＲスペクトル、ＮＭＲスペクトル等
により行った。
らに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限
定されるものではない。化合物の同定は元素分析値、マ
ス・スペクトル、ＩＲスペクトル、ＮＭＲスペクトル等
により行った。
【００７９】また、以下の参考例及び実施例において、
記載の簡略化のために次の略号を使用することもある。
記載の簡略化のために次の略号を使用することもある。
【００８０】〔再結晶溶媒〕 ＨＸ ：ｎ−ヘキサン、 ＩＰ ：イソプロパノール。
【００８１】参考例 １―― ２−イソプロピル−６−（４−トリフルオロメチルフェ
ニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの製造
ニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの製造
【００８２】ナトリウムメトキシド18.3 g及び無水エタ
ノール250 mlの混合物に、室温でイソプロピルカルバミ
ジン塩酸塩20.7 gを加えた。室温で３０分間撹拌した
後、４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル酢酸エチル
40 gを同温で滴下した。滴下終了後、１２時間加熱還流
した。反応混合物を減圧で濃縮した後、残留物を水に溶
かし、0-5 ℃で撹拌しながら濃塩酸をpH４になるまで滴
下した。析出物を濾取し水洗、ジエチルエーテル洗浄し
た後イソプロパノールから再結晶して目的物30 gを得
た。 融点 ２４１〜２４３℃
ノール250 mlの混合物に、室温でイソプロピルカルバミ
ジン塩酸塩20.7 gを加えた。室温で３０分間撹拌した
後、４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル酢酸エチル
40 gを同温で滴下した。滴下終了後、１２時間加熱還流
した。反応混合物を減圧で濃縮した後、残留物を水に溶
かし、0-5 ℃で撹拌しながら濃塩酸をpH４になるまで滴
下した。析出物を濾取し水洗、ジエチルエーテル洗浄し
た後イソプロパノールから再結晶して目的物30 gを得
た。 融点 ２４１〜２４３℃
【００８３】参考例 ２〜３―― 対応する原料化合物を用い、参考例１と同様に反応・処
理し、以下の化合物を得た。
理し、以下の化合物を得た。
【００８４】（参考例 ２）―― ２−シクロプロピル−６−（４−トリフルオロメチルフ
ェニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン； 融点 ２１９
〜２２０℃（イソプロパノールから再結晶）
ェニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン； 融点 ２１９
〜２２０℃（イソプロパノールから再結晶）
【００８５】（参考例 ３）―― ２−メチル−６−（４−トリフルオロメチルフェニル）
−４（３Ｈ）−ピリミジノン； 融点 ２２６〜２２７
℃（イソプロパノールから再結晶）
−４（３Ｈ）−ピリミジノン； 融点 ２２６〜２２７
℃（イソプロパノールから再結晶）
【００８６】参考例 ４―― ４−クロロ−２−イソプロピル−６−（４−トリフルオ
ロメチルフェニル）ピリミジンの製造
ロメチルフェニル）ピリミジンの製造
【００８７】２−イソプロピル−６−（４−トリフルオ
ロメチルフェニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン40 g及
びオキシ塩化リン43.5 gの混合物を80℃で３時間撹拌し
た。反応混合物を減圧で濃縮し、残留物をクロロホルム
に溶解し、氷水中に加えて撹拌した。１Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液で中和した後、クロロホルム層を分取し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で濃縮し、目的物41 g
を油状物として得た。
ロメチルフェニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン40 g及
びオキシ塩化リン43.5 gの混合物を80℃で３時間撹拌し
た。反応混合物を減圧で濃縮し、残留物をクロロホルム
に溶解し、氷水中に加えて撹拌した。１Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液で中和した後、クロロホルム層を分取し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で濃縮し、目的物41 g
を油状物として得た。
【００８８】参考例 ５〜６―― 対応する原料化合物を用い、参考例４と同様に反応・処
理し、以下の化合物を油状物として得た。
理し、以下の化合物を油状物として得た。
【００８９】（参考例 ５）―― ４−クロロ−２−シクロプロピル−６−（４−トリフル
オロメチルフェニル）ピリミジン
オロメチルフェニル）ピリミジン
【００９０】（参考例 ６）―― ４−クロロ−２−メチル−６−（４−トリフルオロメチ
ルフェニル）ピリミジン
ルフェニル）ピリミジン
【００９１】以下に、中間体（II）の化合物について実
施例Ａ〜Ｊに示す。
施例Ａ〜Ｊに示す。
【００９２】実施例 Ａ―― ２−〔２−イソプロピル−６−（４−トリフルオロメチ
ルフェニル）−４−ピリミジニルアミノ〕−Ｎ−プロピ
ルアセトアミドの製造
ルフェニル）−４−ピリミジニルアミノ〕−Ｎ−プロピ
ルアセトアミドの製造
【００９３】４−クロロ−２−イソプロピル−６−（４
−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン15 g、２−
アミノ−Ｎ−プロピルアセトアミド10 g及びトリエチル
アミン6 g の混合物を150 ℃で３時間加熱還流した。反
応混合物に水及びクロロホルムを加えてクロロホルム層
を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、クロロホルムで溶出・精製し、ジエチルエーテル及
びｎ−ヘキサンの混合溶媒から再結晶して目的物17 gを
得た。 融点 １１１〜１１２℃
−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン15 g、２−
アミノ−Ｎ−プロピルアセトアミド10 g及びトリエチル
アミン6 g の混合物を150 ℃で３時間加熱還流した。反
応混合物に水及びクロロホルムを加えてクロロホルム層
を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、クロロホルムで溶出・精製し、ジエチルエーテル及
びｎ−ヘキサンの混合溶媒から再結晶して目的物17 gを
得た。 融点 １１１〜１１２℃
【００９４】実施例Ｂ〜Ｇ―― 対応する原料化合物を用い、実施例Ａと同様に反応・処
理し、化１３で表される表４の化合物を得た。
理し、化１３で表される表４の化合物を得た。
【００９５】
【化１３】
【００９６】
【表４】
【００９７】実施例 Ｈ―― ２−〔２−イソプロピル−６−（４−トリフルオロメチ
ルフェニル）−４−ピリミジニルアミノ〕アセトアミド
の製造
ルフェニル）−４−ピリミジニルアミノ〕アセトアミド
の製造
【００９８】（１）４−クロロ−２−イソプロピル−６
−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン7 g
、グリシンエチルエステル塩酸塩6.5 gの混合物を150
℃で２時間加熱撹袢した。反応混合物に水及びクロロホ
ルムを加えてクロロホルム層を分取し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、減圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出・
精製し、２−〔２−イソプロピル−６−（４−トリフル
オロメチルフェニル）−４−ピリミジニルアミノ〕酢酸
エチル5 g を得た。
−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン7 g
、グリシンエチルエステル塩酸塩6.5 gの混合物を150
℃で２時間加熱撹袢した。反応混合物に水及びクロロホ
ルムを加えてクロロホルム層を分取し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、減圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出・
精製し、２−〔２−イソプロピル−６−（４−トリフル
オロメチルフェニル）−４−ピリミジニルアミノ〕酢酸
エチル5 g を得た。
【００９９】（２）上記生成物2 g 、濃アンモニア水50
ml及びエタノール15mlの混合物を室温で２４時間撹袢し
た。析出物を濾取し、水洗した後、メタノールから再結
晶して目的物1.5 g を得た。 融点 ２２４〜２２６℃
ml及びエタノール15mlの混合物を室温で２４時間撹袢し
た。析出物を濾取し、水洗した後、メタノールから再結
晶して目的物1.5 g を得た。 融点 ２２４〜２２６℃
【０１００】実施例 Ｉ〜Ｊ―― 対応する原料化合物を用い、実施例Ｈと同様に反応・処
理し、以下の化合物を得た。
理し、以下の化合物を得た。
【０１０１】（実施例 Ｉ）―― ２−〔２−シクロプロピル−６−（４−トリフルオロメ
チルフェニル）−４−ピリミジニルアミノ〕アセトアミ
ド；融点 ２６７〜２６９℃（エタノールから再結晶）
チルフェニル）−４−ピリミジニルアミノ〕アセトアミ
ド；融点 ２６７〜２６９℃（エタノールから再結晶）
【０１０２】（実施例 Ｊ）―― ２−〔２−メチル−６−（４−トリフルオロメチルフェ
ニル）−４−ピリミジニルアミノ〕アセトアミド；融点
１９７〜１９８℃（エタノールから再結晶）
ニル）−４−ピリミジニルアミノ〕アセトアミド；融点
１９７〜１９８℃（エタノールから再結晶）
【０１０３】実施例 １―― ２−〔５−クロロ−２−イソプロピル−６−（４−トリ
フルオロメチルフェニル）−４−ピリミジニルアミノ〕
−Ｎ−プロピルアセトアミドの製造
フルオロメチルフェニル）−４−ピリミジニルアミノ〕
−Ｎ−プロピルアセトアミドの製造
【０１０４】２−〔２−イソプロピル−６−（４−トリ
フルオロメチルフェニル）−４−ピリミジニルアミノ〕
−Ｎ−プロピルアセトアミド16 g、Ｎ−クロロコハク酸
イミド6.3 g 及び酢酸150 mlの混合物を90℃で３時間撹
拌した。反応混合物を減圧で濃縮し、残留物に水及びク
ロロホルムを加え、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和
した後、クロロホルム層を分取した。無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出・精製
し、ｎ−ヘキサンから再結晶して目的物15 gを得た。
融点 １００〜１０２℃
フルオロメチルフェニル）−４−ピリミジニルアミノ〕
−Ｎ−プロピルアセトアミド16 g、Ｎ−クロロコハク酸
イミド6.3 g 及び酢酸150 mlの混合物を90℃で３時間撹
拌した。反応混合物を減圧で濃縮し、残留物に水及びク
ロロホルムを加え、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和
した後、クロロホルム層を分取した。無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出・精製
し、ｎ−ヘキサンから再結晶して目的物15 gを得た。
融点 １００〜１０２℃
【０１０５】実施例 ２〜１３―― 対応する原料化合物とＮ−クロロコハク酸イミド又はＮ
−ブロモコハク酸イミドのハロゲン化剤を用い、実施例
１と同様に反応・処理し、化１４で表される表５の化合
物を得た。
−ブロモコハク酸イミドのハロゲン化剤を用い、実施例
１と同様に反応・処理し、化１４で表される表５の化合
物を得た。
【０１０６】
【化１４】
【０１０７】
【表５】
【０１０８】製剤例 １： 錠剤の製造――
【０１０９】
【表６】 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ ・２−〔５−クロロ−２−イソプロピル−６−（４−トリフルオロメチルフェニ ル）−４−ピリミジニルアミノ〕−Ｎ−プロピルアセトアミド 25 g ・乳糖 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 70 g ・トウモロコシデンプン ・・・・・・・・・・・・・・・・・ 20 g ・結晶セルロース ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 25 g ・ヒドロキシプロピルセルロース ・・・・・・・・・・・・・ 3 g ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━
【０１１０】上記成分を常法により混和造粒造粒後、軽
質無水ケイ酸（0.7 g)及びステアリン酸マグネシウム
（1.3 g)を加えた後、１錠あたり145 mgで打錠し、1000
錠を製する。
質無水ケイ酸（0.7 g)及びステアリン酸マグネシウム
（1.3 g)を加えた後、１錠あたり145 mgで打錠し、1000
錠を製する。
【０１１１】製剤例 ２： カプセル剤の製造――
【０１１２】
【表７】 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ ・２−〔５−クロロ−２−イソプロピル−６−（４−トリフルオロメチルフェニ ル）−４−ピリミジニルアミノ〕−Ｎ−プロピルアセトアミド 50 g ・乳糖 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 117 g ・トウモロコシデンプン ・・・・・・・・・・・・・・・・・ 25 g ・ヒドロキシプロピルセルロース ・・・・・・・・・・・・・ 3.5 g ・軽質無水ケイ酸 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 1.8 g ・ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・・・・・・・・ 2.7 g ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━
【０１１３】常法により、上記成分を混合造粒し、顆粒
200 mg をカプセルに充填し、1000カプセルを製する。
200 mg をカプセルに充填し、1000カプセルを製する。
【０１１４】製剤例 ３： 散剤の製造――
【０１１５】
【表８】 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ ・２−〔５−クロロ−２−イソプロピル−６−（４−トリフルオロメチルフェニ ル）−４−ピリミジニルアミノ〕−Ｎ−プロピルアセトアミド 200 g ・乳糖 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 770 g ・ヒドロキシプロピルセルロース ・・・・・・・・・・・・・・ 25 g ・軽質無水ケイ酸 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 5 g ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━
【０１１６】常法により、上記成分を混合した後、散剤
に製する。
に製する。
【０１１７】
【発明の効果】以上で説明したように、式（Ｉ）で表さ
れる本発明の化合物は、in vivo 試験で優れた抗リウマ
チ作用を示すので、リウマチなどの免疫性炎症疾患の治
療薬及び予防薬として有用である。また、式（II）で表
される本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物の中間体と
して有用である。
れる本発明の化合物は、in vivo 試験で優れた抗リウマ
チ作用を示すので、リウマチなどの免疫性炎症疾患の治
療薬及び予防薬として有用である。また、式（II）で表
される本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物の中間体と
して有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 伊藤 眞里 大阪府吹田市津雲台５丁目７番12号 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 BC42 MA01 MA04 NA14 ZB01 ZB11 ZB15
Claims (7)
- 【請求項１】 下記式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ａは低級アルキル基又はシクロアルキル基を意
味し、Ｒ1 及びＲ2 は同一又は異なって、水素原子又は
低級アルキル基を意味し、Ｘはハロゲン原子を意味す
る。）で表される４−ピリミジニルアミノアセトアミド
誘導体。 - 【請求項２】 Ａがイソプロピル基又はシクロプロピル
基である請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 Ｘが塩素原子又は臭素原子である請求項
１又は２に記載の化合物。 - 【請求項４】 ２−〔５−クロロ−２−イソプロピル−
６−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ピリミ
ジニルアミノ〕−Ｎ−プロピルアセトアミド、 ２−〔５−クロロ−２−イソプロピル−６−（４−トリ
フルオロメチルフェニル）−４−ピリミジニルアミノ〕
−Ｎ−メチルアセトアミド、 ２−〔５−クロロ−２−イソプロピル−６−（４−トリ
フルオロメチルフェニル）−４−ピリミジニルアミノ〕
−Ｎ−エチルアセトアミド、 ２−〔５−クロロ−２−イソプロピル−６−（４−トリ
フルオロメチルフェニル）−４−ピリミジニルアミノ〕
アセトアミド、 ２−〔５−クロロ−２−シクロプロピル−６−（４−ト
リフルオロメチルフェニル）−４−ピリミジニルアミ
ノ〕アセトアミド、 ２−〔５−クロロ−２−イソプロピル−６−（４−トリ
フルオロメチルフェニル）−４−ピリミジニルアミノ〕
−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、 ２−〔５−クロロ−２−シクロプロピル−６−（４−ト
リフルオロメチルフェニル）−４−ピリミジニルアミ
ノ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、 ２−〔５−ブロモ−２−イソプロピル−６−（４−トリ
フルオロメチルフェニル）−４−ピリミジニルアミノ〕
−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、及び２−〔５−ブロ
モ−２−シクロプロピル−６−（４−トリフルオロメチ
ルフェニル）−４−ピリミジニルアミノ〕−Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアセトアミドから選ばれるいずれかの化合物。 - 【請求項５】 請求項１〜４のいずれか１項に記載の４
−ピリミジニルアミノアセトアミド誘導体を含有する医
薬組成物。 - 【請求項６】 請求項１〜５のいずれか１項に記載の４
−ピリミジニルアミノアセトアミド誘導体を有効成分と
する免疫性炎症疾患治療薬。 - 【請求項７】 下記式（II） 【化２】 （式中、Ａは低級アルキル基又はシクロアルキル基を意
味し、Ｒ1 及びＲ2 は同一又は異なって、水素原子又は
低級アルキル基を意味する。）で表される４−ピリミジ
ニルアミノアセトアミド誘導体。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15377698A JP2002241369A (ja) | 1998-05-18 | 1998-05-18 | ４−ピリミジニルアミノアセトアミド誘導体及びそれを含有する医薬組成物 |
| PCT/JP1999/002415 WO1999059980A1 (fr) | 1998-05-18 | 1999-05-11 | Derives de [2-alkyle-5-halogeno-6-(4-trifluoromethylphenyle)-4-pyrimidinylamino]acetamide, procede relatif a l'elaboration des derives en question, composition medicinale renfermant les derives consideres, et intermediaires pour ces derives |
| AU36299/99A AU3629999A (en) | 1998-05-18 | 1999-05-11 | [2-alkyl-5-halogeno-6-(4-trifluoromethylphenyl)-4-pyrimidiny amino]acetamide derivatives, process for producing the same, medicinal composition containing the same, and intermediates for the compounds |
| ARP990102353A AR019297A1 (es) | 1998-05-18 | 1999-05-18 | Derivados de la[2-alquil-5-halogeno-6-(4-trifluorometilfenil)-4 pirimidinilamino] acetamida, proceso para su preparacion, las composiciones farmaceuticasque los contienen y los intermediarios de sintesis. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15377698A JP2002241369A (ja) | 1998-05-18 | 1998-05-18 | ４−ピリミジニルアミノアセトアミド誘導体及びそれを含有する医薬組成物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002241369A true JP2002241369A (ja) | 2002-08-28 |
Family
ID=15569897
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP15377698A Pending JP2002241369A (ja) | 1998-05-18 | 1998-05-18 | ４−ピリミジニルアミノアセトアミド誘導体及びそれを含有する医薬組成物 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2002241369A (ja) |
| AR (1) | AR019297A1 (ja) |
| AU (1) | AU3629999A (ja) |
| WO (1) | WO1999059980A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7037916B2 (en) | 1999-07-15 | 2006-05-02 | Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. | Pyrimidine derivatives as IL-8 receptor antagonists |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL117659A (en) * | 1995-04-13 | 2000-12-06 | Dainippon Pharmaceutical Co | Substituted 2-phenyl pyrimidino amino acetamide derivative process for preparing the same and a pharmaceutical composition containing same |
| ZA977427B (en) * | 1996-09-04 | 1998-03-02 | Dainippon Pharmaceutical Co | 2,4-disubstituted pyrimidine derivative, process for preparing the same, and a pharmaceutical composition containing the same. |
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| WO1998018766A1 (fr) * | 1996-10-31 | 1998-05-07 | Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. | Derives d'amine pyrimidinyloxyalcanoique et fongicides pour usage agricole et horticole |
-
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- 1998-05-18 JP JP15377698A patent/JP2002241369A/ja active Pending
-
1999
- 1999-05-11 AU AU36299/99A patent/AU3629999A/en not_active Abandoned
- 1999-05-11 WO PCT/JP1999/002415 patent/WO1999059980A1/ja active Application Filing
- 1999-05-18 AR ARP990102353A patent/AR019297A1/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU3629999A (en) | 1999-12-06 |
| WO1999059980A1 (fr) | 1999-11-25 |
| AR019297A1 (es) | 2002-02-13 |
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