JP2001139561A - ５−ハロゲノ−６−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−アミノピリミジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 優れた抗リウマチ作用を示し、慢性関節リウ
マチやベーチェット病、強直性脊椎炎などのリウマチ性
疾患、さらには多発性硬化症、全身性エリテマトーデ
ス、シェーグレン症候群などの自己免疫性炎症疾患など
の免疫性炎症疾患の治療薬および予防薬として有用な化
合物の提供。 【解決手段】 下記式(Ｉ)： 【化１】 ［式中、Ｒ₁は水素原子、低級アルキル基等を意味し，
Ｒ₂は低級アルキル基、モノもしくはジヒドロキシ（低
級）アルキル基、ジ低級アルキルアミノ（低級）アルキ
ル基等を意味するか、或いはＲ₁およびＲ₂は隣接する窒
素原子と一緒になってＲ₅（ここで、Ｒ₅はヒドロキシ基
等を意味する）で置換されてもよい環状基を形成し、Ｒ
₃はハロゲン原子を意味し、Ｒ₄は低級アルキル基または
シクロアルキル基を意味する］で表される５−ハロゲノ
−６−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−アミ
ノピリミジン誘導体。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、免疫性炎症疾患の
治療薬または予防薬として有用な新規５−ハロゲノ−６
−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−アミノピ
リミジン誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】ＷＯ９６／３２３８３号公報および特開
平１０−１３０１５０公報には、下記式で表される酢酸
アミド誘導体がベンゾジアゼピンω₃受容体に選択的に
作用すると共に抗不安作用や抗リウマチ作用を有し、不
安関連疾患や免疫疾患の治療に使用できると記載されて
いる。

【０００３】

【化４】

【０００４】[式中、Ｘは−Ｏ−または−ＮＲ₄−を意味
し、Ｒ₁は水素原子、低級アルキル基等を意味し、Ｒ₂は
低級アルキル基、非置換もしくは置換フェニル基等を意
味し、Ｒ₃は水素原子、低級アルキル基またはヒドロキ
シ(低級)アルキル基を意味し、Ｒ₄は水素原子、低級ア
ルキル基を意味するか、或いはＲ₃およびＲ₄はそれらが
結合する炭素原子および窒素原子と一緒になってピロリ
ジン、ピペリジン環等を形成し、Ｒ₅は水素原子、低級
アルキル基、低級アルケニル基、ヒドロキシ(低級)アル
キル基、非置換もしくは置換ベンジルオキシ(低級)アル
キル基、アシルオキシ(低級)アルキル基、低級アルコキ
シ(低級)アルキル基、トリフルオロメチル基、ハロゲン
原子、アミノ基、モノもしくはジ低級アルキルアミノ
基、アシルアミノ基、アミノ(低級)アルキル基、ニトロ
基、カルバモイル基、モノもしくはジ低級アルキルカル
バモイル基、カルボキシル基、保護されたカルボキシル
基、カルボキシ(低級)アルキル基または保護されたカル
ボキシ(低級)アルキル基を意味し、Ｒ₆は水素原子、低
級アルキル基、トリフルオロメチル基または非置換もし
くは置換フェニル基を意味するか、或いはＲ₅およびＲ₆
は一緒になって−(ＣＨ₂)_n−(ここにおいて、ｎは３、
４、５または６を意味する)を形成し、Ｒ₇は水素原子、
ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ト
リフルオロメチル基等を意味し、Ｒ₈は水素原子、ハロ
ゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を意
味する]

【０００５】後記式(Ｉ)の化合物は、ピリジン環の４位
の酢酸アミド側鎖とピリミジン環の２位のフェニル基を
有していない点で上記の化合物と明らかに異なる。

【０００６】ＷＯ９８／０９９６０号公報には、２，４
−ジ置換ピリミジン誘導体がベンゾジアゼピンω₃受容
体に選択的に作用すると共に抗不安作用や抗リウマチ作
用を有し、不安関連疾患や免疫疾患の治療に使用できる
と記載がある。しかし、ＷＯ９８／０９９６０号公報記
載の化合物は、上記化２の化合物と同様、ピリミジン環
の４位に酢酸アミド側鎖を有するので後記式(Ｉ)の化合
物とは明らかに異なる。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】慢性関節リウマチ(以
下、「リウマチ」と称することもある)、シェーグレン
症候群、ベーチェット病、強直性脊椎炎などの免疫性炎
症疾患は、特定の臓器に発症する疾患であるか全身性に
発症する疾患であるかとの区別はあるものの、いずれに
しても原因不明の難治性の疾患であるという点で共通し
ている。従って、その治療も非特異的な抗炎症療法や免
疫抑制療法に頼らざるを得ないのが現状である。例え
ば、リウマチの治療については、従来、非ステロイド性
抗炎症剤やステロイド剤が用いられてきたが、近年、リ
ウマチの病態に免疫反応の異常が関与することが明らか
にされ、これを受けて、リウマチの治療にメトトレキセ
ートやミゾリビンといった免疫抑制薬やサルファサラジ
ン、Ｄ−ペニシラミン、経口金製剤などの免疫調節薬の
積極的な使用が行われるようになってきている。しか
し、いずれの薬剤もそれぞれに重篤な副作用があり、治
療上副作用の経過観察が非常に重要となっている。ま
た、免疫調節剤の多くはその連用により、効果が減弱も
しくは消失することも臨床使用上の問題点となってい
る。このような背景から、有効性が高く、安全性も高い
免疫炎症疾患の治療剤や免疫調節剤の開発が強く望まれ
ている。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、免疫性炎
症疾患の治療薬または予防薬としてさらに有用な化合物
を得るべく鋭意研究を重ねた結果、後記式(Ｉ)で表され
る５−ハロゲノ−６−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）−４−アミノピリミジン誘導体がこの目的に合致す
ることを見出し、本発明を完成した。

【０００９】本発明によれば、下記式(Ｉ)：

【００１０】

【化５】

【００１１】［式中、Ｒ₁は水素原子、低級アルキル
基、モノもしくはジヒドロキシ（低級）アルキル基、モ
ノもしくはジ低級アルコキシ(低級)アルキル基、アミノ
(低級)アルキル基またはモノもしくはジ低級アルキルア
ミノ（低級）アルキル基、非置換もしくは置換フェニル
(低級)アルキル基を意味し、Ｒ₂は低級アルキル基、モ
ノもしくはジヒドロキシ（低級）アルキル基、モノもし
くはジ低級アルコキシ(低級)アルキル基、アミノ(低級)
アルキル基またはモノもしくはジ低級アルキルアミノ
（低級）アルキル基、非置換もしくは置換フェニル(低
級)アルキル基を意味するか、或いはＲ₁およびＲ₂は隣
接する窒素原子と一緒になってＲ₅（ここで、Ｒ₅はヒド
ロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルキル基、モノも
しくはジヒドロキシ（低級）アルキル基、モノもしくは
ジ低級アルコキシ(低級)アルキル基、アミノ(低級)アル
キル基またはモノもしくはジ低級アルキルアミノ（低
級）アルキルアミノ基を意味する）で置換されてもよい
環状基を形成し、Ｒ₃はハロゲン原子を意味し、Ｒ₄は低
級アルキル基またはシクロアルキル基を意味する］で表
される５−ハロゲノ−６−（４−トリフルオロメチルフ
ェニル）−４−アミノピリミジン誘導体およびその製薬
学的に許容される酸付加塩、該化合物を含有する医薬組
成物ならびに該化合物の中間体が提供される。

【００１２】式(Ｉ)で表される化合物の製薬学的に許容
される酸付加塩としては、酸付加塩を形成し得るに十分
な塩基度を有する場合の式(Ｉ)の化合物の製薬学的に許
容される酸付加塩を意味し、例えば、塩酸塩、臭化水素
酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸
塩、およびマレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、ク
エン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、安息香酸塩、メタンスル
ホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。また、式（II）
で表される化合物の酸付加塩としては、例えば上記製薬
学的に許容される酸付加塩が挙げられる。

【００１３】式(Ｉ)および式（II）で表される化合物な
らびにその酸付加塩は水和物および／または溶媒和物の
形で存在することもあるので、これらの水和物および／
または溶媒和物も本発明に包含される。

【００１４】式(Ｉ)および式（II）の化合物は、場合に
より１個以上の不斉炭素原子を有し、また幾何異性を生
ずることがある。従って、式(Ｉ)および式（II）の化合
物は、場合により２種以上の立体異性体の形で存在し得
る。これらの立体異性体、その混合物およびラセミ体は
本発明に包含される。

【００１５】本明細書における用語を以下に説明する。

【００１６】「低級アルキル基」は炭素原子数１〜６の
直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味し、具体例と
しては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチ
ル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、イソペンチ
ル、１，２−ジメチルプロピル、tert−ペンチル、ネオ
ペンチル、ヘキシルが挙げられる。

【００１７】「モノもしくはジヒドロキシ（低級）アル
キル基」とは、１個または２個のヒドロキシ基で置換さ
れた上記「低級アルキル基」を意味し（ただし、アセタ
ールを除く）、具体例としては、２−ヒドロキシエチ
ル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、
３−ヒドロキシブチル，２−ヒドロキシブチル、２，３
−ジヒドロキシプロピルが挙げられる。

【００１８】「低級アルコキシ基」は炭素原子数１〜６
の直鎖状または分枝鎖状のアルコキシ基を意味し、具体
例としては、メトキシ、エトキシ，プロポキシ，イソプ
ロポキシが挙げられる。

【００１９】「モノもしくはジ低級アルコキシ(低級)ア
ルキル基」とは、１個または２個の上記「低級アルコキ
シ基」で置換された上記「低級アルキル基」を意味し
（ただし、アセタールを除く）、具体例としては、２−
メトキシエチル、２−エトキシエチル、２−プロポキシ
エチル、２−イソプロポキシエチル、３−メトキシプロ
ピル、３−エトキシプロピル、２，３−ジメトキシプロ
ピルが挙げられる。

【００２０】「アミノ(低級)アルキル基」とは、アミノ
基で置換された上記「低級アルキル基」を意味し、具体
例としては、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、
２−アミノプロピルが挙げられる。

【００２１】「モノもしくはジ低級アルキルアミノ（低
級）アルキル基」とは、窒素原子が１個または２個の炭
素原子数１〜４のアルキル基で置換された上記「アミノ
(低級)アルキル基」を意味し、具体例としては、Ｎ−イ
ソプロピル−２−アミノエチル、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２
−アミノエチル、Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−アミノエチ
ル、Ｎ，Ｎ−ジプロピル−２−アミノエチル、Ｎ，Ｎ−
ジイソプロピル−２−アミノエチル、Ｎ，Ｎ−ジメチル
−２−アミノ−１−メチルエチル、Ｎ，Ｎ−ジメチル−
２−アミノプロピル、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−アミノプ
ロピル、Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−アミノプロピルが挙げ
られる。

【００２２】「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素
原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味するが、塩素原子お
よび臭素原子が好ましい。

【００２３】「シクロアルキル基」は炭素原子数３〜８
のものを意味し，具体例としてはシクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘ
プチル、シクロオクチルが挙げられる。

【００２４】「非置換もしくは置換フェニル基」とは、
上記「ハロゲン原子」、炭素原子数１〜３のアルキル
基、炭素原子数１〜３のアルコキシ基、トリフルオロメ
チル基、アミノ基、上記「モノもしくはジ低級アルキル
アミノ基」、シアノ基およびニトロ基から選ばれる１ま
たは２個で置換されてもよいフェニル基を意味し、具体
例としてはフェニル、４−、３−または２−フルオロフ
ェニル、４−、３−または２−クロロフェニル、４−、
３−または２−ブロモフェニル、２，４−ジフルオロフ
ェニル、２，４−ジブロモフェニル、４−、３−または
２−メチルフェニル、４−、３−または２−メチトキシ
フェニル、４−、３−または２−トリフルオロメチルフ
ェニル、４−、３−または２−アミノフェニル、４−、
３−または２−ジメチルアミノフェニル、４−、３−ま
たは２−シアノフェニルまたは４−、３−または２−ニ
トロフェニルが挙げられる。

【００２５】「非置換もしくは置換フェニル(低級)アル
キル基」とは、上記「非置換もしくは置換フェニル基」
で置換されている炭素原子数１〜４のアルキル基を意味
し，具体例としてはベンジル、４−、３−または２−フ
ルオロベンジル、４−、３−または２−クロロベンジ
ル、４−、３−または２−ブロモベンジル、４−メトキ
シベンジル、フェネチル、２−（４−クロロフェニル）
エチルが挙げられる。

【００２６】「環状基」とは窒素原子と３〜７個の炭素
原子で形成される飽和へテロ環基を意味し、具体例とし
ては１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、１−ピペリ
ジニル、１Ｈ−ヘキサヒドロアゼピン−１−イルまたは
１Ｈ−ヘプタヒドロアゾシン−１−イルが挙げられる。

【００２７】「Ｒ₅で置換されてもよい環状基」の具体
例としては１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、３−
ヒドロキシ−１−ピロリジニル、３−または４−ヒドロ
キシ−１−ピペリジニル、２−または３−ヒドロキシメ
チル−１−ピロリジニル、２−，３−または４−ヒドロ
キシメチル−１−ピペリジニル、３−メチルアミノ−１
−ピロリジニル、３−ジメチルアミノ−１−ピロリジニ
ル、３−ジメチルアミノメチル−１−ピロリジニル、２
−または４−ジメチルアミノメチル−１−ピペリジニル
が挙げられる。

【００２８】本発明の化合物のうちで好適なものとして
は、式(Ｉ)においてＲ₁が水素原子、低級アルキル基、
モノもしくはジヒドロキシ（低級）アルキル基、モノも
しくはジ低級アルコキシ(低級)アルキル基またはジ低級
アルキルアミノ（低級）アルキル基であり、Ｒ₂が低級
アルキル基、モノもしくはジヒドロキシ（低級）アルキ
ル基、モノもしくはジ低級アルコキシ(低級)アルキル基
またはモノもしくはジ低級アルキルアミノ（低級）アル
キル基であるか、或いはＲ₁およびＲ₂は隣接する窒素原
子と一緒になってＲ₅（ここで、Ｒ₅はヒドロキシ基、モ
ノもしくはジヒドロキシ（低級）アルキル基を意味す
る）で置換されてもよいピロリジンまたはピペリジン環
基を形成し、Ｒ₃がハロゲン原子であり、Ｒ₄が前掲と同
じものである化合物が挙げられる。

【００２９】本発明の化合物のうちでさらに好適なもの
としては、式(Ｉ)においてＲ₁が水素原子、低級アルキ
ル基、モノもしくはジヒドロキシ（低級）アルキル基で
あり、Ｒ₂が低級アルキル基、モノもしくはジヒドロキ
シ（低級）アルキル基、ジ低級アルキルアミノ（低級）
アルキル基であるか、或いはＲ₁およびＲ₂は隣接する窒
素原子と一緒になってＲ₅（ここで、Ｒ₅はヒドロキシ
基、低級アルキル基、モノもしくはジヒドロキシ（低
級）アルキル基を意味する）で置換されてもよいピロリ
ジンまたはピペリジン環基を形成し、Ｒ₃がハロゲン原
子であり、Ｒ₄がイソプロピル基またはシクロプロピル
基である化合物が挙げられる。

【００３０】本発明の化合物のうちで一層好適なもの
は、下記式(Ｉ−１)の化合物またはその製薬学的に許容
される酸付加塩が挙げられる。

【００３１】

【化６】

【００３２】［式中、Ｒ₂₁は低級アルキル基、モノもし
くはジヒドロキシ（低級）アルキル基またはジ低級アル
キルアミノ（低級）アルキル基を意味し、Ｒ₃₁は塩素原
子または臭素原子を意味し、Ｒ₄₁はイソプロピル基また
はシクロプロピル基を意味する］

【００３３】上記式(Ｉ−１)で表される化合物として
は、例えば下記化合物が挙げられる。

【００３４】２−〔５−クロロ−２−イソプロピル−６
−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ピリミジ
ニルアミノ〕エタノール（実施例１の化合物)、

【００３５】１−〔５−クロロ−２−イソプロピル−６
−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ピリミジ
ニルアミノ〕−２−プロパノール(実施例２の化合物)、

【００３６】Ｎ−〔５−クロロ−２−イソプロピル−６
−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ピリミジ
ニルアミノ〕−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン
(実施例７の化合物)、および

【００３７】Ｎ−〔５−クロロ−２−シクロプロピル−
６−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ピリミ
ジニルアミノ〕−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミ
ン(実施例８の化合物)。

【００３８】本発明に含まれる化合物の具体例として、
後記実施例の化合物に加えて下記表１で表される化合物
が挙げられる。

【００３９】なお、本明細書の表１および表２並びに後
記参考例および実施例において記載の簡略化のために、
次のような略号を用いることもある。

【００４０】 Ｍe ： メチル基、 Ｅt ： エチル基、 Ｐr ： プロピル基、 iＰr ： イソプロピル基、 cＰr ： シクロプロピル基、 Ｐｈ ： フェニル基。

【００４１】

【化７】

【００４２】

【表１】

【００４３】

【表２】

【００４４】本発明の化合物は、例えば以下の方法によ
り製造することができる。

【００４５】式(Ｉ)の化合物は、下記式(II):

【００４６】

【化８】

【００４７】(式中、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₄は前掲と同じも
のを意味する)で表される化合物をハロゲン化すること
により製造することができる。

【００４８】本反応におけるハロゲン化剤としては、Ｎ
−クロロコハク酸イミドのようなクロル化剤、臭素、Ｎ
−ブロモコハク酸イミドのようなブロム化剤、ヨウ素、
Ｎ−ヨードコハク酸イミドのようなヨード化剤が挙げら
れる。

【００４９】溶媒の具体例としては、クロロホルム、塩
化メチレンのようなハロゲン化炭化水素類、酢酸、塩
酸、硫酸などの酸性の溶媒が挙げられる。反応温度は、
原料化合物の種類、反応条件等により異なるが、通常約
０℃〜約１５０℃で、好ましくは約２０℃〜約１００℃
である。

【００５０】一方、中間体(II)は以下の方法により製造
することができる。

【００５１】中間体（II）の化合物は下記式（III）：

【００５２】

【化９】

【００５３】(式中、Ｚは脱離原子または脱離基を意味
し、Ｒ₄は前掲と同じものを意味する)で表される化合物
と下記式(IV)：

【００５４】

【化１０】Ｒ₁−ＮＨ−Ｒ₂ (IV)

【００５５】(式中、Ｒ₁およびＲ₂は前掲と同じものを
意味する)で表される化合物とを反応させることにより
製造することができる。

【００５６】式(III) においてＺで表される脱離原子ま
たは脱離基とは、反応条件下に式(IV)の化合物のＮＨ部
分の水素原子と共にＨＺの形で脱離し得る原子または基
を意味し、例えば塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン
原子、メタンスルホニルオキシのような低級アルキルス
ルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキ
シのようなトリハロゲノメタンスルホニルオキシ基、ベ
ンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキ
シのようなアリールスルホニルオキシ基が挙げられる。

【００５７】式(III)で表される化合物と式(IV)で表さ
れる化合物との反応は、常圧または加圧下に、溶媒の不
存在下または適当な溶媒中で行われる。

【００５８】溶媒の具体例としては、トルエン、キシレ
ンのような芳香族炭化水素類、メチルエチルケトン、メ
チルイソブチルケトンのようなケトン類、ジオキサン、
ジグライムのようなエーテル類、エタノール、イソプロ
パノール、ブタノールのようなアルコール類、アセトニ
トリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
が挙げられる。本反応は塩基の存在下に行うのが好まし
く、塩基の具体例としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウムのような炭酸アルカリ、炭酸水素ナトリウム、炭酸
水素カリウムのような炭酸水素アルカリ、トリエチルア
ミンのような第三アミンが挙げられるが、式(IV)の化合
物の過剰量で兼ねることもできる。反応温度は、原料化
合物の種類、反応条件等により異なるが、通常約４０℃
〜約２００℃で、好ましくは約１００℃〜約１７０℃で
ある。

【００５９】原料化合物(III) は、例えば下記式(V)：

【００６０】

【化１１】

【００６１】(式中、Ｙは酸素原子または硫黄原子を意
味し、Ｒ₄は前掲と同じものを意味する)で表される化合
物を常法に従って、ハロゲン化またはスルホニル化する
ことにより製造することができる。

【００６２】本反応におけるハロゲン化は、例えば式
(V)の化合物とハロゲン化剤(例えば、オキシ塩化リン、
三臭化リン)とを反応させることにより行われる。スル
ホニル化は、例えば式(V)においてＹが酸素原子である
化合物とスルホニル化剤(例えば、メタンスルホニルク
ロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、トリフルオ
ロメタンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスル
ホン酸無水物)とを反応させることにより行われる。

【００６３】出発物質(V)は自体公知の方法、例えばJ.
Am. Chem. Soc., 74, 842 (1952)、Chem. Ber., 95, 93
7 (1962)、J. Org. Chem., 29, 2887 (1964)およびＷＯ
９６／３２３８３号公報に記載の方法またはこれらに準
じた方法により製造することができる。

【００６４】本製法におけるもう一方の原料化合物であ
る式(IV)の化合物は、市販されているか、或いは自体公
知の方法により製造することができる。

【００６５】前記各製法により得られる生成物は、クロ
マトグラフィー、再結晶、再沈殿等の常法により単離・
精製することができる。

【００６６】酸付加塩を形成するに十分な塩基度を有す
る場合の式(Ｉ)の化合物は、常法に従って各種の酸と処
理することによりその酸付加塩に導くことができる。

【００６７】式(Ｉ)の化合物の各種立体異性体は、クロ
マトグラフィー等の常法に従って分離・精製することが
できる。

【００６８】以下に本発明の代表的化合物の試験結果を
示し、本発明の化合物の薬理作用の特徴について説明す
る。

【００６９】試験例：コラーゲン誘発関節炎抑制試験 人の慢性関節リウマチでは結合組織成分のコラーゲンに
対する自己免疫反応が成立している症例が多いことか
ら、コラーゲンをラットやマウスに免疫することによ
り、人のリウマチによく似た関節炎を発症させうること
が認められるに至った。特にマウスでは遺伝学的な解析
が進んでいることから、マウスを用いたコラーゲン誘発
関節炎モデルは慢性関節リウマチの治療薬の開発と疾患
概念の把握の両方に有用なモデルとして位置づけられて
いる。

【００７０】コラーゲン誘発関節炎抑制試験は、当初Tr
ethan, D. E. らにより報告された実験的リウマチモデ
ルであり[J. Exp. Med., 146, 857 (1977)参照]、その
後 Kakimoto, K. らによりコラーゲン誘発関節炎抑制試
験はその発症機序から抗炎症薬のみならず、免疫抑制剤
や免疫調節剤の評価系としても有用であることが示され
ている[J. Immunol., 140, 78-83 (1988)参照]。

【００７１】以下に示すコラーゲン誘発関節炎抑制試験
は、Kakimoto, K.らの方法(上記Kakimoto, K.らの文献
参照)に準じて行った。即ち、可溶化した牛軟骨由来の
タイプIIコラーゲン(エラスチンプロダクツ社製、米国)
をフロイント完全アジュバント(Freund's complete adj
uvant; DIFCO Lab. 製、米国)と混和して均一なエマル
ジョンとした。このエマルジョン１５０μgをＤＢＡ／
ＩＪ系雄性マウス(６週令；日本チャールスリバー製、
日本)の尾部つけ根に注射して初回感作を行った。２１
日後、上記と同様にして調製したエマルジョン１５０μ
gを再び尾部つけ根に注射して追加免疫を行い、関節炎
を惹起した。なお、試験化合物は初回感作当日より試験
終了まで土、日曜日を除く週５日経口投与した。追加免
疫８日後から経日的に、関節炎の発症の程度を肉眼的に
観察し、Wood, F. D. らの方法[Int.Arch. Allergy App
l. Immunol., 35, 456-467 (1969)参照]に準じて表３に
示すように５段階評価とした。両前肢、両後肢の４箇所
の得点の合計を関節炎のスコアとし、スコア１を得た時
点を発症日とした。

【００７２】

【表３】

【００７３】初回感作５２日後における関節炎のスコア
を対照群と比較して抑制率を求め、その結果を表４に示
す。

【００７４】

【表４】

【００７５】＊：実施例番号の化合物に対応。

【００７６】上記試験例の表４の結果から明らかなよう
に、実施例１、２、７および８の化合物は慢性関節リウ
マチなどの免疫性炎症疾患のモデルであるコラーゲン誘
発関節炎の抑制試験において１０mg/kgの投与量で６０
％以上の強い抑制効果が認められた。

【００７７】以上の薬理試験結果から明らかなように、
式(Ｉ)の化合物またはその製薬学的に許容される酸付加
塩(以下、「本発明の化合物」と称することもある)は、
in vivo試験で優れた抗リウマチ作用を示し、慢性関節
リウマチやベーチェット病、強直性脊椎炎などのリウマ
チ性疾患、さらには多発性硬化症、全身性エリテマトー
デス、シェーグレン症候群などの自己免疫性炎症疾患な
どの免疫性炎症疾患の治療薬および予防薬として有用で
ある。

【００７８】本発明の化合物の投与経路としては、経口
投与、非経口投与あるいは直腸内投与のいずれでもよ
い。投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状・
年齢等により異なるが、通常０.１〜３０mg／kg／日、
好ましくは３〜１０mg／kg／日である。

【００７９】本発明の化合物は通常、製剤用担体と混合
して調製した製剤の形で投与される。製剤用担体として
は、製剤分野において常用され、かつ本発明の化合物と
反応しない物質が用いられる。具体的には、例えば乳
糖、イノシトール、ブドウ糖、マンニトール、デキスト
ラン、シクロデキストリン、ソルビトール、デンプン、
部分アルファー化デンプン、白糖、メタケイ酸アルミン
酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、結晶セルロ
ース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロ
キシプロピルデンプン、カルボキシメチルセルロースカ
ルシウム、イオン交換樹脂、メチルセルロース、ゼラチ
ン、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、低
置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビ
ニルアルコール、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、
軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、
カルボキシビニルポリマー、酸化チタン、ソルビタン脂
肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン、
脂肪酸グリセリンエステル、精製ラノリン、グリセロゼ
ラチン、ポリソルベート、マクロゴール、植物油、ロ
ウ、プロピレングリコール、水、エタノール、ポリオキ
シエチレン硬化ヒマシ油(ＨＣＯ)、塩化ナトリウム、水
酸化ナトリウム、塩酸、リン酸一水素ナトリウム、リン
酸二水素ナトリウム、クエン酸、グルタミン酸、ベンジ
ルアルコール、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ
安息香酸エチル等が挙げられる。

【００８０】剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒
剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、坐剤、注射剤等が挙げ
られる。これらの製剤は常法に従って調製される。な
お、液体製剤にあっては、用時、水または他の適当な媒
体に溶解または懸濁する形であってもよい。また錠剤、
顆粒剤は周知の方法でコーティングしてもよい。注射剤
の場合には、本発明の化合物を水に溶解させて調製され
るが、必要に応じて等張化剤や溶解補助剤を用いて溶解
させてもよく、またｐＨ調節剤、緩衝剤や保存剤を添加
してもよい。

【００８１】これらの製剤は、本発明の化合物を０.０
１％以上、好ましくは０.１〜７０％の割合で含有する
ことができる。これらの製剤はまた、治療上有効な他の
成分を含有していてもよい。

【００８２】

【実施例】以下に参考例および実施例を挙げて本発明を
さらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に
限定されるものではない。化合物の同定は元素分析値、
マス・スペクトル、ＩＲスペクトル、ＮＭＲスペクトル
等により行った。

【００８３】また、以下の参考例および実施例におい
て、記載の簡略化のために次の略号を使用することもあ
る。

【００８４】[再結晶溶媒] Ａ ：エタノール、 ＡＣ ：アセトン、 ＡＮ ：アセトニトリル、 Ｅ ：ジエチルエーテル、 ＨＸ ：ｎ−ヘキサン。

【００８５】[ＮＭＲ] Ｊ ：結合定数、 ｓ ：一重線、 ｄ ：二重線 ｄｄ ：二重の二重線、 ｔ ：三重線、 ｓｅｐｔ ：七重線、 ｍ ：多重線。

【００８６】参考例１： ２−イソプロピル−６−（４−トリフルオロメチルフェ
ニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの製造

【００８７】ナトリウムメトキシド18.3 gおよび無水エ
タノール250 mlの混合物に、室温でイソプロピルカルバ
ミジン塩酸塩20.7 gを加えた。室温で３０分間撹拌した
後、４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル酢酸エチル
40 gを同温で滴下した。滴下終了後、１２時間加熱還流
した。反応混合物を減圧で濃縮した後、残留物を水に溶
かし、０〜５℃で撹拌しながら濃塩酸をpH４になるまで
滴下した。析出物を濾取し水洗、ジエチルエーテルで洗
浄した後イソプロパノールから再結晶して目的物30 gを
得た。 融点 ２４１−２４３℃

【００８８】参考例２： ２−シクロプロピル−６−（４−トリフルオロメチルフ
ェニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの製造

【００８９】対応する原料化合物を用い、参考例１と同
様に反応・処理し、目的化合物を得た。 融点 ２１９
−２２０℃（イソプロパノールから再結晶）

【００９０】参考例３： ４−クロロ−２−イソプロピル−６−（４−トリフルオ
ロメチルフェニル）ピリミジンの製造

【００９１】２−イソプロピル−６−（４−トリフルオ
ロメチルフェニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン40 gお
よびオキシ塩化リン43.5 gの混合物を80℃で３時間撹拌
した。反応混合物を減圧で濃縮し、残留物をクロロホル
ムに溶解し、氷水中に加えて撹拌した。水酸化ナトリウ
ム（１mol/L）水溶液で中和した後、クロロホルム層を
分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で濃縮し、
目的物41 gを油状物として得た。

【００９２】参考例４： ４−クロロ−２−シクロプロピル−６−（４−トリフル
オロメチルフェニル）ピリミジンの製造

【００９３】対応する原料化合物を用い、参考例３と同
様に反応・処理し、油状物として目的化合物を得た。

【００９４】実施例Ａ： ２−〔２−イソプロピル−６−（４−トリフルオロメチ
ルフェニル）−４−ピリミジニルアミノ〕エタノールの
製造

【００９５】４−クロロ−２−イソプロピル−６−（４
−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン1.0 g、２
−アミノエタノール0.37 gおよびトリエチルアミン0.4
gの混合物を150 ℃で３時間加熱還流した。反応混合物
に水およびクロロホルムを加えてクロロホルム層を分取
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で濃縮した。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ク
ロロホルムで溶出・精製し、ジエチルエーテルおよびｎ
−ヘキサンの混合溶媒から再結晶して目的物1.0gを得
た。融点 １００−１０１℃

【００９６】実施例Ｂ−Ｈ：対応する原料化合物を用
い、実施例Ａと同様に反応・処理し、表５で表される化
合物を得た。

【００９７】

【化１２】

【００９８】

【表５】

【００９９】実施例１： ２−〔５−クロロ−２−イソプロピル−６−（４−トリ
フルオロメチルフェニル）−４−ピリミジニルアミノ〕
エタノールの製造

【０１００】２−〔２−イソプロピル−６−（４−トリ
フルオロメチルフェニル）−４−ピリミジニルアミノ〕
エタノール1 g、Ｎ−クロロコハク酸イミド0.5 g およ
び酢酸10 mlの混合物を90℃で３時間撹拌した。反応混
合物を減圧で濃縮し、残留物に水およびクロロホルムを
加え、水酸化ナトリウム（１mol/L）水溶液で中和した
後、クロロホルム層を分取した。無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出・精製し、
ｎ−ヘキサンから再結晶して目的物0.9 gを得た。融点
１０８−１０９℃

【０１０１】実施例２〜８：対応する原料化合物を用
い、実施例１と同様に反応・処理し、必要に応じて塩酸
エタノールで塩酸塩とし，表６で表される化合物を得
た。

【０１０２】

【化１３】

【０１０３】

【表６】

【０１０４】＊：実施例３〜５の化合物のＮＭＲスペク
トル（重クロロホルム）を下記に示す。

【０１０５】実施例３： δ(ppm); 1.25(6H, d, J=7.0Hz), 3.01(1H, sept, J=7.
0Hz), 3.90-3.95(8H, m), 7.67(2H, m), 7.77(2H, m)

【０１０６】実施例４： δ(ppm); 1.27(6H, d, J=6.6Hz), 1.28(6H, d, J=6.8H
z), 3.04(1H, sept, J=6.8Hz), 3.49(1H, m), 3.62(2H,
t, J=4.7Hz), 3.73(2H, m), 4.53(1H, sept, J=6.6H
z), 7.68(2H, dd, J=8.6, 0.39Hz), 7.78(2H, dd, J=8.
6, 0.54Hz)

【０１０７】実施例５： δ(ppm); 1.29(3H, d, J=6.8Hz), 1.31(3H, d, J=6.8H
z), 1.73-1.92(2H, m), 1.96-2.14(2H, m), 3.03(1H, s
ept, J=6.8Hz), 3.70-3.80(2H, m), 3.83-4.05(2H, m),
4.68(1H, m), 7.70(2H, m), 7.77(2H, m)

【０１０８】製剤例１：錠剤の製造

【０１０９】

【表７】 １−〔５−クロロ−２−イソプロピル−６−（４−トリフルオロメチルフェニル ）−４−ピリミジニルアミノ〕−２−プロパノール・・・・・ ２５ g 乳糖・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ７０ g トウモロコシデンプン・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ２０ g 結晶セルロース・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ２５ g ヒドロキシプロピルセルロース・・・・・・・・・・・・・・ ３ g

【０１１０】上記成分を常法により混和造粒造粒後、軽
質無水ケイ酸(０.７g)およびステアリン酸マグネシウム
(１.３g)を加えた後、１錠あたり１４５mgで打錠し、１
０００錠を製する。

【０１１１】製剤例２：カプセル剤の製造

【０１１２】

【表８】 １−〔５−クロロ−２−イソプロピル−６−（４−トリフルオロメチルフェニル ）−４−ピリミジニルアミノ〕−２−プロパノール・・・・・ ５０ g 乳糖・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ １１７ g トウモロコシデンプン・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ２５ g ヒドロキシプロピルセルロース・・・・・・・・・・・・・・ ３.５ g 軽質無水ケイ酸・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ １.８ g ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・・・・・・・・ ２.７ g

【０１１３】常法により、上記成分を混合造粒し、顆粒
２００mgをカプセルに充填し、１０００カプセルを製す
る。

【０１１４】製剤例３：散剤の製造

【０１１５】

【表９】 １−〔５−クロロ−２−イソプロピル−６−（４−トリフルオロメチルフェニル ）−４−ピリミジニルアミノ〕−２−プロパノール・・・・・ ２００ g 乳糖・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ７７０ g ヒドロキシプロピルセルロース・・・・・・・・・・・・・・ ２５ g 軽質無水ケイ酸・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ５ g

【０１１６】常法により、上記成分を混合した後、散剤
に製する。

【０１１７】

【発明の効果】本発明の化合物(Ｉ)はin vivo試験で優
れた抗リウマチ作用を示し、慢性関節リウマチやベーチ
ェット病、強直性脊椎炎などのリウマチ性疾患、さらに
は多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、シェーグレ
ン症候群などの自己免疫性炎症疾患などの免疫性炎症疾
患の治療薬および予防薬として有用である。式（II）の
化合物は式（Ｉ）の化合物の中間体として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 401/04 Ｃ０７Ｄ 401/04 403/04 403/04 (72)発明者 田中 雅康 大阪府八尾市旭ヶ丘５丁目85番地の１ 17 棟404号 (72)発明者 伊藤 眞里 大阪府吹田市津雲台５丁目７番12号 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB02 CC29 DD03 DD10 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC42 GA07 MA04 NA14 ZB07 ZB11

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式(Ｉ)： 【化１】 ［式中、Ｒ₁は水素原子、低級アルキル基、モノもしく
   はジヒドロキシ（低級）アルキル基、モノもしくはジ低
   級アルコキシ(低級)アルキル基、アミノ(低級)アルキル
   基またはモノもしくはジ低級アルキルアミノ（低級）ア
   ルキル基、非置換もしくは置換フェニル(低級)アルキル
   基を意味し、Ｒ₂は低級アルキル基、モノもしくはジヒ
   ドロキシ（低級）アルキル基、モノもしくはジ低級アル
   コキシ(低級)アルキル基、アミノ(低級)アルキル基また
   はモノもしくはジ低級アルキルアミノ（低級）アルキル
   基、非置換もしくは置換フェニル(低級)アルキル基を意
   味するか、或いはＲ₁およびＲ₂は隣接する窒素原子と一
   緒になってＲ₅（ここで、Ｒ₅はヒドロキシ基、低級アル
   コキシ基、低級アルキル基、モノもしくはジヒドロキシ
   （低級）アルキル基、モノもしくはジ低級アルコキシ
   (低級)アルキル基、アミノ(低級)アルキル基またはモノ
   もしくはジ低級アルキルアミノ（低級）アルキルアミノ
   基を意味する）で置換されてもよい環状基を形成し、Ｒ
   ₃はハロゲン原子を意味し、Ｒ₄は低級アルキル基または
   シクロアルキル基を意味する］で表される５−ハロゲノ
   −６−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−アミ
   ノピリミジン誘導体またはその製薬学的に許容される酸
   付加塩。
2. 【請求項２】 下記式(Ｉ−１)： 【化２】 ［式中、Ｒ₂₁は低級アルキル基、モノもしくはジヒドロ
   キシ（低級）アルキル基またはジ低級アルキルアミノ
   （低級）アルキル基を意味し、Ｒ₃₁は塩素原子または臭
   素原子を意味し、Ｒ₄₁はイソプロピル基またはシクロプ
   ロピル基を意味する］で表される５−ハロゲノ−６−
   （４−トリフルオロメチルフェニル）−４−アミノピリ
   ミジン誘導体またはその製薬学的に許容される酸付加
   塩。
3. 【請求項３】 請求項１または２に記載の５−ハロゲノ
   −６−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−アミ
   ノピリミジン誘導体またはその製薬学的に許容される酸
   付加塩を含有する医薬組成物。
4. 【請求項４】 請求項１または２に記載の５−ハロゲノ
   −６−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−アミ
   ノピリミジン誘導体またはその製薬学的に許容される酸
   付加塩を有効成分とする免疫性炎症疾患治療または予防
   薬。
5. 【請求項５】 下記式(II)： 【化３】 ［式中、Ｒ₁は水素原子、低級アルキル基、モノもしく
   はジヒドロキシ（低級）アルキル基、モノもしくはジ低
   級アルコキシ(低級)アルキル基、アミノ(低級)アルキル
   基またはモノもしくはジ低級アルキルアミノ（低級）ア
   ルキル基、非置換もしくは置換フェニル(低級)アルキル
   基を意味し、Ｒ₂は低級アルキル基、モノもしくはジヒ
   ドロキシ（低級）アルキル基、モノもしくはジ低級アル
   コキシ(低級)アルキル基、アミノ(低級)アルキル基また
   はモノもしくはジ低級アルキルアミノ（低級）アルキル
   基、非置換もしくは置換フェニル(低級)アルキル基を意
   味するか、或いはＲ₁およびＲ₂は隣接する窒素原子と一
   緒になってＲ₅（ここで、Ｒ₅はヒドロキシ基、低級アル
   コキシ基、低級アルキル基、モノもしくはジヒドロキシ
   （低級）アルキル基、モノもしくはジ低級アルコキシ
   (低級)アルキル基、アミノ(低級)アルキル基またはモノ
   もしくはジ低級アルキルアミノ（低級）アルキルアミノ
   基を意味する）で置換されてもよい環状基を形成し、Ｒ
   ₄は低級アルキル基またはシクロアルキル基を意味す
   る］で表される５−ハロゲノ−６−（４−トリフルオロ
   メチルフェニル）−４−アミノピリミジン誘導体または
   その酸付加塩。