JP2001523681A - 塩酸テラゾシン二水和物の製造 - Google Patents
塩酸テラゾシン二水和物の製造Info
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Abstract
(57)【要約】
極性の有機反応溶液中で２−クロロ−４−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリンと１−（２−テトラヒドロフロイル）ピペラジンとを加熱により反応させることを含み、前記極性の有機反応溶液が、極性有機溶媒と、前記１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−４−（２−テトラヒドロフロイル）ピペラジン塩酸塩二水和物を製造するために有効な最小量の水とを含む１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−４−（２−テトラヒドロフロイル）ピペラジン塩酸塩二水和物の製造方法、およびそれにより製造された生成物。ある時間好ましくは還流で熱が加えられ、その後、反応溶液が室温まで冷却され、結晶性の生成物１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−４−（２−テトラヒドロフロイル）ピペラジン塩酸塩二水和物が濾過され、乾燥される。
Description
【０００１】発明の分野 本発明は、以下では塩酸テラゾシン二水和物（Terazosin ・ HCl dihydrate ）
と称する、１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−４−
（２−テトラヒドロフロイル）ピペラジン塩酸塩二水和物の製造方法に関する。
本発明はとりわけ、これまで知られていなかった塩酸テラゾシン二水和物のワン
ステップ合成方法、およびその方法によって製造された塩酸テラゾシン二水和物
に関する。発明の背景 １−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−４−（２−テ
トラヒドロフロイル）ピペラジン塩酸塩（「塩酸テラゾシン」）は、米国特許第
４，０２６，８９４号に開示されている。その化合物は、高血圧および良性の前
立腺肥大（hyperplasia ）の治療用に使用される。テラゾシンおよびその塩を含
む薬剤組成物は、米国特許第４，１１２，０９７号に開示されている。
と称する、１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−４−
（２−テトラヒドロフロイル）ピペラジン塩酸塩二水和物の製造方法に関する。
本発明はとりわけ、これまで知られていなかった塩酸テラゾシン二水和物のワン
ステップ合成方法、およびその方法によって製造された塩酸テラゾシン二水和物
に関する。発明の背景 １−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−４−（２−テ
トラヒドロフロイル）ピペラジン塩酸塩（「塩酸テラゾシン」）は、米国特許第
４，０２６，８９４号に開示されている。その化合物は、高血圧および良性の前
立腺肥大（hyperplasia ）の治療用に使用される。テラゾシンおよびその塩を含
む薬剤組成物は、米国特許第４，１１２，０９７号に開示されている。
【０００２】 塩酸テラゾシンは、非溶媒和のＩ型〜ＩＶ型、メタノレート型、一水和物結晶
型、および二水和物結晶型を含む数種の多形（polymorphic forms ）で存在する
。Ｉ型は、米国特許第４，０２６，８９４号に開示されている。ＩＩ型は、米国
特許第５，２９４，６１５号に開示されている。ＩＩＩ型およびメタノレート型
は、米国特許第５，４１２，０９５号に開示されている。ＩＶ型は、米国特許第
５，５０４，２０７号に開示され、およびタイプＡ−２として公開された日本国
特許出願第５−０７３３５２号にも開示された。一水和物型は、米国特許第５，
５８７，３７７号に開示されている。塩酸テラゾシン二水和物は、米国特許第４
，２５１，５３２号に開示され、Hytrin(c) の商品名で販売されている。
型、および二水和物結晶型を含む数種の多形（polymorphic forms ）で存在する
。Ｉ型は、米国特許第４，０２６，８９４号に開示されている。ＩＩ型は、米国
特許第５，２９４，６１５号に開示されている。ＩＩＩ型およびメタノレート型
は、米国特許第５，４１２，０９５号に開示されている。ＩＶ型は、米国特許第
５，５０４，２０７号に開示され、およびタイプＡ−２として公開された日本国
特許出願第５−０７３３５２号にも開示された。一水和物型は、米国特許第５，
５８７，３７７号に開示されている。塩酸テラゾシン二水和物は、米国特許第４
，２５１，５３２号に開示され、Hytrin(c) の商品名で販売されている。
【０００３】 米国特許第４，２５１，５３２号は、最初の工程として、酸捕捉剤を用いるテ
ラゾシン無水塩基の製造を含む塩酸テラゾシン二水和物の製造方法を記述してい
る。更なる工程において、その塩基型は、塩酸の添加により塩酸テラゾシン二水
和物に変換される。 米国特許第５，５０４，２０７号も、塩酸テラゾシン二水和物の製造方法に関
する。開示された多ステップの方法は、酸捕捉剤の不存在下でテラゾシンＩＶ型
が先ず製造される最初の工程を含む。そのＩＶ型は、次いで、第２の反応により
塩酸テラゾシン二水和物に変換される。
ラゾシン無水塩基の製造を含む塩酸テラゾシン二水和物の製造方法を記述してい
る。更なる工程において、その塩基型は、塩酸の添加により塩酸テラゾシン二水
和物に変換される。 米国特許第５，５０４，２０７号も、塩酸テラゾシン二水和物の製造方法に関
する。開示された多ステップの方法は、酸捕捉剤の不存在下でテラゾシンＩＶ型
が先ず製造される最初の工程を含む。そのＩＶ型は、次いで、第２の反応により
塩酸テラゾシン二水和物に変換される。
【０００４】 カナダ特許第２，１５０，９８５号は、テラゾシン遊離塩基の製造を最初に含
む塩酸テラゾシン二水和物を製造方法を記述している。その遊離塩基は、次いで
、水中への懸濁およびそれへのモル当量の塩酸水溶液の添加により反応されて、
塩酸テラゾシン二水和物を与える。 上述した公知の方法は、できる限り産業上効率的に、または商業上最適化され
てはいない。一般的に言って、それらの文献は、それらの最初の工程のためにテ
ラゾシンの種々の型を必要とし、そして、以降のプロセス工程は、これらの型を
反応副生成物から分離することを要求される。次いで、これらのテラゾシン型を
塩酸テラゾシン二水和物に変換するためには、更により多くの作業を行わなけれ
ばならない。あらゆる処理工程が、通常は複雑さを、それによりコストを付加す
ることは、産業経済学において周知である。追加的なコスト要因は、製造時間の
増加、およびその方法の出発材料として、および廃棄物として手元に維持する必
要がある材料の体積およびタイプの増加を含む。更に、テラゾシンの変換を必要
とする如何なる塩酸テラゾシン二水和物プロセスも、その後に分離されなければ
ならない生成物中の不純物として、他のテラゾシン型を有する可能性をもたらす
。発明の目的および概要 したがって、本発明の一つの目的は、塩酸テラゾシン二水和物の新規なワンス
テップ製造方法を提供すること、および、それにより製造された塩酸テラゾシン
二水和物を提供することである。
む塩酸テラゾシン二水和物を製造方法を記述している。その遊離塩基は、次いで
、水中への懸濁およびそれへのモル当量の塩酸水溶液の添加により反応されて、
塩酸テラゾシン二水和物を与える。 上述した公知の方法は、できる限り産業上効率的に、または商業上最適化され
てはいない。一般的に言って、それらの文献は、それらの最初の工程のためにテ
ラゾシンの種々の型を必要とし、そして、以降のプロセス工程は、これらの型を
反応副生成物から分離することを要求される。次いで、これらのテラゾシン型を
塩酸テラゾシン二水和物に変換するためには、更により多くの作業を行わなけれ
ばならない。あらゆる処理工程が、通常は複雑さを、それによりコストを付加す
ることは、産業経済学において周知である。追加的なコスト要因は、製造時間の
増加、およびその方法の出発材料として、および廃棄物として手元に維持する必
要がある材料の体積およびタイプの増加を含む。更に、テラゾシンの変換を必要
とする如何なる塩酸テラゾシン二水和物プロセスも、その後に分離されなければ
ならない生成物中の不純物として、他のテラゾシン型を有する可能性をもたらす
。発明の目的および概要 したがって、本発明の一つの目的は、塩酸テラゾシン二水和物の新規なワンス
テップ製造方法を提供すること、および、それにより製造された塩酸テラゾシン
二水和物を提供することである。
【０００５】 本発明の更なる目的は、非常に効率的な塩酸テラゾシン二水和物の新規な製造
方法を提供することにある。 本発明の他の目的は、公知の方法より複雑さが少ない新規な塩酸テラゾシン二
水和物の製造方法を提供することにある。 本発明の更に他の目的は、その生成物中の非二水和物結晶型のレベルを最小限
にする新規な塩酸テラゾシン二水和物の製造方法を提供することにある。
方法を提供することにある。 本発明の他の目的は、公知の方法より複雑さが少ない新規な塩酸テラゾシン二
水和物の製造方法を提供することにある。 本発明の更に他の目的は、その生成物中の非二水和物結晶型のレベルを最小限
にする新規な塩酸テラゾシン二水和物の製造方法を提供することにある。
【０００６】 本発明の更に他の目的は、公知の方法に伴うコストおよび労働を低減する新規
な塩酸テラゾシン二水和物の製造方法を提供することにある。 本発明の更に他の目的は、高度に腐食的で、環境的に優しくない（unfriendly
）材料の使用を低減し、更に公知の方法に従って材料を用いることに起因する職
業的な危険性（hazards ）を低減する新規な塩酸テラゾシン二水和物の製造方法
を提供することにある。
な塩酸テラゾシン二水和物の製造方法を提供することにある。 本発明の更に他の目的は、高度に腐食的で、環境的に優しくない（unfriendly
）材料の使用を低減し、更に公知の方法に従って材料を用いることに起因する職
業的な危険性（hazards ）を低減する新規な塩酸テラゾシン二水和物の製造方法
を提供することにある。
【０００７】 これらの目的および上記で言及されなかった他の目的は、塩酸テラゾシン二水
和物が直接に単純で安全な一つのステップで製造される本発明の方法により達成
される。 塩酸テラゾシン二水和物（生成物）は、以下の通りである：
和物が直接に単純で安全な一つのステップで製造される本発明の方法により達成
される。 塩酸テラゾシン二水和物（生成物）は、以下の通りである：
【０００８】
【化１】
【０００９】 本発明の方法は、極性有機溶媒と水とを含む極性の有機反応溶液中で、
【００１０】
【化２】
【００１１】反応剤Ｉ の２−クロロ−４−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン（反応剤Ｉ）を、
【００１２】
【化３】
【００１３】反応剤ＩＩ の１−（２−テトラヒドロフロイル）ピペラジン（反応剤ＩＩ）と加熱して反応
させることを含む。その水は、所望の生成物たる塩酸テラゾシン二水和物を得る
ために有効な最小限の量で存在する。その反応混合物は、次いで加熱され、およ
び、断続的なＨＰＬＣ等のモニター方法により決定されるような完了まで、還流
で維持されることが好ましい。その後、反応溶液は好ましくは室温まで冷却され
、結晶性の生成物材料は、濾過により収集される。表および図面の簡単な説明 本発明のより完全な理解のために、後述するタイトルの添付図面との関連で以
下の典型的な態様の詳細な説明を参照することができる。発明の詳細な説明 上述したように、本発明は、塩酸テラゾシン二水和物の単純なワンステップ製
造方法、およびそれにより製造された塩酸テラゾシン二水和物に関する。その方
法は、その後に塩酸テラゾシン二水和物に変換されるテラゾシンの異なる多形体
を最初に製造することを必要としない。
させることを含む。その水は、所望の生成物たる塩酸テラゾシン二水和物を得る
ために有効な最小限の量で存在する。その反応混合物は、次いで加熱され、およ
び、断続的なＨＰＬＣ等のモニター方法により決定されるような完了まで、還流
で維持されることが好ましい。その後、反応溶液は好ましくは室温まで冷却され
、結晶性の生成物材料は、濾過により収集される。表および図面の簡単な説明 本発明のより完全な理解のために、後述するタイトルの添付図面との関連で以
下の典型的な態様の詳細な説明を参照することができる。発明の詳細な説明 上述したように、本発明は、塩酸テラゾシン二水和物の単純なワンステップ製
造方法、およびそれにより製造された塩酸テラゾシン二水和物に関する。その方
法は、その後に塩酸テラゾシン二水和物に変換されるテラゾシンの異なる多形体
を最初に製造することを必要としない。
【００１４】 その方法は、極性有機溶媒と水とを含む極性の有機反応溶液に、１−（２−テ
トラヒドロフロイル）ピペラジンとともに、２−クロロ−４−アミノ−６，７−
ジメトキシキナゾリンを加えることを含む。その水は、所望の生成物たる塩酸テ
ラゾシン二水和物を得るために有効な最小限の量で存在する。典型的な態様から
理解することができるように、選ばれた極性の有機溶媒に依存して、有効な最小
限の水量は変化する可能性がある。以下の例において、所望の生成物を充分に与
える水のパーセント体積は、およそ５体積％程度に小さいものから２０体積％ま
たはそれを越えて大きいものまで変動する。他の極性有機溶媒は、それらの例に
より示された範囲より大きいまたはより小さい部分の水を必要とする可能性があ
るが、その決定は、充分に当該技術の当業者の範囲内である。その反応混合物は
、次いで加熱される。好ましくは、最も高い収率を確実にするために、反応混合
物は３５〜５５時間程度の間、または一または他の反応剤が実質的に消費される
まで還流温度に維持される。反応混合物はその後、好ましくは室温まで冷却され
、結晶性の塩酸テラゾシン二水和物が濾過により収集される。
トラヒドロフロイル）ピペラジンとともに、２−クロロ−４−アミノ−６，７−
ジメトキシキナゾリンを加えることを含む。その水は、所望の生成物たる塩酸テ
ラゾシン二水和物を得るために有効な最小限の量で存在する。典型的な態様から
理解することができるように、選ばれた極性の有機溶媒に依存して、有効な最小
限の水量は変化する可能性がある。以下の例において、所望の生成物を充分に与
える水のパーセント体積は、およそ５体積％程度に小さいものから２０体積％ま
たはそれを越えて大きいものまで変動する。他の極性有機溶媒は、それらの例に
より示された範囲より大きいまたはより小さい部分の水を必要とする可能性があ
るが、その決定は、充分に当該技術の当業者の範囲内である。その反応混合物は
、次いで加熱される。好ましくは、最も高い収率を確実にするために、反応混合
物は３５〜５５時間程度の間、または一または他の反応剤が実質的に消費される
まで還流温度に維持される。反応混合物はその後、好ましくは室温まで冷却され
、結晶性の塩酸テラゾシン二水和物が濾過により収集される。
【００１５】 本発明の実行により、２−クロロ−４−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリ
ンと１−（２−テトラヒドロフロイル）ピペラジンとから塩酸テラゾシン二水和
物を効率的に高い収率で製造するためのワンステップ方法が提供される。本発明
の方法により、８５パーセント〜約９５パーセントおよびそれより高い範囲の収
率がルーチンに達成される。
ンと１−（２−テトラヒドロフロイル）ピペラジンとから塩酸テラゾシン二水和
物を効率的に高い収率で製造するためのワンステップ方法が提供される。本発明
の方法により、８５パーセント〜約９５パーセントおよびそれより高い範囲の収
率がルーチンに達成される。
【００１６】 「最小限の水量」との語は、２−クロロ−４−アミノ−６，７−ジメトキシキ
ナゾリンと１−（２−テトラヒドロフロイル）ピペラジンとから塩酸テラゾシン
二水和物を製造するための適当な条件を与える最小限の水のパーセント体積を意
味することを意図する。本発明の方法のメカニズムに関して如何なる特定の理論
により束縛されることを意図しないが、充分な量の水が反応溶液に溶解している
時にのみ、上述したような反応が二水和物型に進行すると考えられる。したがっ
て、極性の有機溶媒中への水の混合性は、如何なる量の水が反応溶液中に必要で
あるかに関する指標であるように思われる。
ナゾリンと１−（２−テトラヒドロフロイル）ピペラジンとから塩酸テラゾシン
二水和物を製造するための適当な条件を与える最小限の水のパーセント体積を意
味することを意図する。本発明の方法のメカニズムに関して如何なる特定の理論
により束縛されることを意図しないが、充分な量の水が反応溶液に溶解している
時にのみ、上述したような反応が二水和物型に進行すると考えられる。したがっ
て、極性の有機溶媒中への水の混合性は、如何なる量の水が反応溶液中に必要で
あるかに関する指標であるように思われる。
【００１７】 上記で示唆したように、塩酸テラゾシン二水和物の製造のための本発明の好ま
しい結果をもたらす実行は、極性の有機溶媒のタイプにも依存している。使用さ
れる極性の有機溶媒のタイプに依存して、異なる最適な水レベルが必要となる。
例えば、混和性を要因として含む理論と首尾一貫して、溶媒の極性の程度が、そ
の極性の有機溶媒中への水の溶解に、それゆえに、二水和物型まで進行する反応
の能力に影響を及ぼす可能性があると思われる。特定の極性の有機溶媒のための
最適な水の量を決定するために、実務者によるいくらかの必要とされる可能性が
あるが、そのようなものは明らかに、充分に本発明の教示を考慮した当業者の範
囲内である。
しい結果をもたらす実行は、極性の有機溶媒のタイプにも依存している。使用さ
れる極性の有機溶媒のタイプに依存して、異なる最適な水レベルが必要となる。
例えば、混和性を要因として含む理論と首尾一貫して、溶媒の極性の程度が、そ
の極性の有機溶媒中への水の溶解に、それゆえに、二水和物型まで進行する反応
の能力に影響を及ぼす可能性があると思われる。特定の極性の有機溶媒のための
最適な水の量を決定するために、実務者によるいくらかの必要とされる可能性が
あるが、そのようなものは明らかに、充分に本発明の教示を考慮した当業者の範
囲内である。
【００１８】 以下の典型的な態様において、極性の有機溶媒は、Ｃ2 〜Ｃ6 のアルキルアル
コール類、Ｃ2 〜Ｃ6 のアリール（aryl）アルコール類、Ｃ2 〜Ｃ6 のケトン類
、およびＣ2 〜Ｃ6 のエーテル類からなる群から選ばれた。より具体的には、好
ましい態様は、ｎ−ブチルアルコール、イソブチルアルコール、イソプロピルア
ルコール、エチルアルコール、シクロヘキサノール、メチルエチルケトン、およ
びジオキサンからなる群から選ばれた溶媒を利用する。これは、本発明を実行す
るために使用可能な水混和性の極性の有機溶媒の網羅的なリストであることは意
図されない。例を参照して理解できるように、典型的な溶媒の各々に加える必要
がある最小限の水体積、すなわち、二水和物型を製造するように反応を駆動する
ために充分に高いものは、選ばれた特定の有機溶媒に従って異なる。
コール類、Ｃ2 〜Ｃ6 のアリール（aryl）アルコール類、Ｃ2 〜Ｃ6 のケトン類
、およびＣ2 〜Ｃ6 のエーテル類からなる群から選ばれた。より具体的には、好
ましい態様は、ｎ−ブチルアルコール、イソブチルアルコール、イソプロピルア
ルコール、エチルアルコール、シクロヘキサノール、メチルエチルケトン、およ
びジオキサンからなる群から選ばれた溶媒を利用する。これは、本発明を実行す
るために使用可能な水混和性の極性の有機溶媒の網羅的なリストであることは意
図されない。例を参照して理解できるように、典型的な溶媒の各々に加える必要
がある最小限の水体積、すなわち、二水和物型を製造するように反応を駆動する
ために充分に高いものは、選ばれた特定の有機溶媒に従って異なる。
【００１９】 加えて、溶媒の選択が温度に、したがって、その反応を完結まで進行させるた
めに必要な還流の時間、すなわち実質的に全ての出発材料が消費されたポイント
に影響すると理解することができる。典型的な態様における還流における加熱の
ための時間の範囲は、約４時間〜５５時間程度に長い時間まで、または例えばＨ
ＰＬＣにより決定されるように、一または他の反応剤が実質的に完全に消費され
るまでの範囲にある。しかしながら、当業者が認識するように、これらの時間は
、用いられた特定の条件により変化する可能性がある。
めに必要な還流の時間、すなわち実質的に全ての出発材料が消費されたポイント
に影響すると理解することができる。典型的な態様における還流における加熱の
ための時間の範囲は、約４時間〜５５時間程度に長い時間まで、または例えばＨ
ＰＬＣにより決定されるように、一または他の反応剤が実質的に完全に消費され
るまでの範囲にある。しかしながら、当業者が認識するように、これらの時間は
、用いられた特定の条件により変化する可能性がある。
【００２０】 ここで例証された本発明の実行から生ずる塩酸テラゾシン二水和物の結晶型は
、図１に関して示されるＸ線回折パターンにより特徴づけられる。その方法の生
成物は、更に、例えば図２中に開示されているように、ＤＳＣ示差熱分析曲線デ
ータにより特徴づけられる。図２の示差熱分析曲線は、メトラー トレド スタ
ー（Mettler Toledo Star ；登録商標）システムにより得られた。
、図１に関して示されるＸ線回折パターンにより特徴づけられる。その方法の生
成物は、更に、例えば図２中に開示されているように、ＤＳＣ示差熱分析曲線デ
ータにより特徴づけられる。図２の示差熱分析曲線は、メトラー トレド スタ
ー（Mettler Toledo Star ；登録商標）システムにより得られた。
【００２１】 以下の例により、本発明を更に説明する。しかしながら、本発明は、それらに
より制限されると解釈されるべきではない。特に断らない限り、全ての部、パー
セント等は重量基準である。例１ ｎ−ブタノール（３１６ｍｌ）、水（２４ｍｌ）、およびＮ−（２−テトラヒ
ドロフロイル）ピペラジン（２０ｇ）の溶液に、攪拌しつつ、４−アミノ−２−
クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（２２．２ｇ）を加えた。その反応混合
物を還流まで加熱し、その還流を約９時間維持した。次いで、反応混合物を室温
に冷却して、この温度で約１０〜１２時間攪拌した。結晶を濾過により集め、ｎ
−ＢｕＯＨで洗浄し、減圧下４０〜５０℃で乾燥させて、４０．ｌｇ（９４％）
の塩酸テラゾシン二水和物を得た。図１および２、および表Ｉ中の試行Ｈで示す
ように、この例の生成物をＸＲＤおよびＤＳＣ融点により確認した。表Ｉで示す
水体積を用いて、ｎ−ブタノール中でこの手順を繰り返し、試行Ｇ、ＩおよびＪ
に示す結果を得た。
より制限されると解釈されるべきではない。特に断らない限り、全ての部、パー
セント等は重量基準である。例１ ｎ−ブタノール（３１６ｍｌ）、水（２４ｍｌ）、およびＮ−（２−テトラヒ
ドロフロイル）ピペラジン（２０ｇ）の溶液に、攪拌しつつ、４−アミノ−２−
クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（２２．２ｇ）を加えた。その反応混合
物を還流まで加熱し、その還流を約９時間維持した。次いで、反応混合物を室温
に冷却して、この温度で約１０〜１２時間攪拌した。結晶を濾過により集め、ｎ
−ＢｕＯＨで洗浄し、減圧下４０〜５０℃で乾燥させて、４０．ｌｇ（９４％）
の塩酸テラゾシン二水和物を得た。図１および２、および表Ｉ中の試行Ｈで示す
ように、この例の生成物をＸＲＤおよびＤＳＣ融点により確認した。表Ｉで示す
水体積を用いて、ｎ−ブタノール中でこの手順を繰り返し、試行Ｇ、ＩおよびＪ
に示す結果を得た。
【００２２】 以下の表Ｉ中に示す水の種々の量とともに、イソブタノール（試行Ａ〜Ｆ）、
イソプロパノール（試行ＫおよびＬ）、エタノール（試行ＭおよびＮ）、シクロ
ヘキサノール（試行Ｏ）、メチルエチルケトン（試行Ｐ）、およびジオキサン（
試行Ｑ）の溶液を用いて、上記した例の手順を繰り返した。表Ｉは、上記した例
１、および更に以下の例に記載された方法にしたがって達成された実験結果を表
で示したものである。
イソプロパノール（試行ＫおよびＬ）、エタノール（試行ＭおよびＮ）、シクロ
ヘキサノール（試行Ｏ）、メチルエチルケトン（試行Ｐ）、およびジオキサン（
試行Ｑ）の溶液を用いて、上記した例の手順を繰り返した。表Ｉは、上記した例
１、および更に以下の例に記載された方法にしたがって達成された実験結果を表
で示したものである。
【００２３】
【表１】
【００２４】例２ ジオキサン（１５５ｍｌ）、水（１５ｍｌ）およびＮ−（２−テトラヒドロフ
ロイル）ピペラジン（１０ｇ）の溶液に、攪拌しつつ、４−アミノ−２−クロロ
−６，７−ジメトキシキナゾリン（１１．１ｇ）を加えた。その反応混合物を還
流まで加熱し、その還流を約２７時間維持した。反応混合物を室温まで冷却し、
結晶を濾過により収集して、ジオキサンで洗浄した。減圧下４０℃で乾燥させた
後、２０ｇ（９３．８％）の塩酸テラゾシン二水和物を得た。表Ｉ中の試行Ｑを
参照。例３ イソブタノール（３０６ｍｌ）、水（３４ｍｌ）およびＮ−（２−テトラヒド
ロフロイル）ピペラジン（２０ｇ）の溶液に、攪拌しつつ、４−アミノ−２−ク
ロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（２２．２ｇ）を加えた。その反応混合物
を還流まで加熱し、その還流を約１３時間維持した。次いで、反応混合物を室温
に冷却して、この温度で約１２時間攪拌した。結晶を濾過により収集し、イソブ
タノールで洗浄し、減圧下４０℃で乾燥させて、３９．２ｇ（９１．９％）の塩
酸テラゾシン二水和物を得た。表Ｉの試行Ａを参照。例４ イソプロパノール（２９０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）およびＮ−（２−テトラヒ
ドロフロイル）ピペラジン（２０ｇ）の溶液に、攪拌しつつ（４−アミノ−２−
クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（２２．２ｇ）を加えた。その反応混合
物を還流まで加熱し、その還流を約３５時間維持した。次いで、反応混合物を室
温に冷却して、この温度で約１２時間攪拌した。結晶を濾過により収集し、イソ
プロパノールで洗浄して、減圧下４０℃で乾燥させて、３８．８ｇ（９４％）の
塩酸テラゾシン二水和物を得た。表Ｉ中の試行Ｋを参照。５％パーセント体積の
水を用いて、試行Ｌを行った。例５ 無水エタノール（２７２ｍｌ）、水（６８ｍｌ）およびＮ−（２−テトラヒド
ロフロイル）ピペラジン（２０ｇ）の溶液に、攪拌しつつ、４−アミノ−２−ク
ロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（２２．２ｇ）を加えた。その反応混合物
を還流まで加熱し、その還流を約３２時間維持した。次いで、反応混合物を室温
に冷却して、この温度で約４８時間攪拌した。結晶を濾過により収集し、無水エ
タノールで洗浄し、減圧下４０℃で乾燥させて、３６．４４ｇ（８５．５％）の
塩酸テラゾシン二水和物を得た。表Ｉの試行Ｍを参照。１０％体積の水を用いて
、試行Ｎを行った。例６ シクロヘキサノール（７８ｍｌ）、水（８ｍｌ）およびＮ−（２−テトラヒド
ロフロイル）ピペラジン（５ｇ）の溶液に、攪拌しつつ、４−アミノ−２−クロ
ロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（５．５５ｇ）を加えた。その反応混合物を
還流まで加熱し、その還流を少なくとも４時間維持した。次いで反応混合物を室
温に冷却し、生成物を濾過して、シクロヘキサノールおよびアセトンで洗浄した
。減圧下４０℃で乾燥させた後、９．４ｇ（８８．５％）の塩酸テラゾシン二水
和物を得た。表Ｉ中の試行Ｏを参照。例７ メチルエチルケトン（１７０ｍｌ）中の８．５％水の溶液に、Ｎ−（２−テト
ラヒドロフロイル）ピペラジン（１０ｇ）、および４−アミノ−２−クロロ−６
，７−ジメトキシキナゾリン（１１．１ｇ）を加えた。その反応混合物を還流ま
で加熱し、その還流を約５４時間維持した。室温に冷却した後、生成物を濾過し
、減圧下４０℃で乾燥させて、１８．３ｇ（８５．７％）の塩酸テラゾシン二水
和物を得た。表Ｉ中の試行Ｐを参照。
ロイル）ピペラジン（１０ｇ）の溶液に、攪拌しつつ、４−アミノ−２−クロロ
−６，７−ジメトキシキナゾリン（１１．１ｇ）を加えた。その反応混合物を還
流まで加熱し、その還流を約２７時間維持した。反応混合物を室温まで冷却し、
結晶を濾過により収集して、ジオキサンで洗浄した。減圧下４０℃で乾燥させた
後、２０ｇ（９３．８％）の塩酸テラゾシン二水和物を得た。表Ｉ中の試行Ｑを
参照。例３ イソブタノール（３０６ｍｌ）、水（３４ｍｌ）およびＮ−（２−テトラヒド
ロフロイル）ピペラジン（２０ｇ）の溶液に、攪拌しつつ、４−アミノ−２−ク
ロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（２２．２ｇ）を加えた。その反応混合物
を還流まで加熱し、その還流を約１３時間維持した。次いで、反応混合物を室温
に冷却して、この温度で約１２時間攪拌した。結晶を濾過により収集し、イソブ
タノールで洗浄し、減圧下４０℃で乾燥させて、３９．２ｇ（９１．９％）の塩
酸テラゾシン二水和物を得た。表Ｉの試行Ａを参照。例４ イソプロパノール（２９０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）およびＮ−（２−テトラヒ
ドロフロイル）ピペラジン（２０ｇ）の溶液に、攪拌しつつ（４−アミノ−２−
クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（２２．２ｇ）を加えた。その反応混合
物を還流まで加熱し、その還流を約３５時間維持した。次いで、反応混合物を室
温に冷却して、この温度で約１２時間攪拌した。結晶を濾過により収集し、イソ
プロパノールで洗浄して、減圧下４０℃で乾燥させて、３８．８ｇ（９４％）の
塩酸テラゾシン二水和物を得た。表Ｉ中の試行Ｋを参照。５％パーセント体積の
水を用いて、試行Ｌを行った。例５ 無水エタノール（２７２ｍｌ）、水（６８ｍｌ）およびＮ−（２−テトラヒド
ロフロイル）ピペラジン（２０ｇ）の溶液に、攪拌しつつ、４−アミノ−２−ク
ロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（２２．２ｇ）を加えた。その反応混合物
を還流まで加熱し、その還流を約３２時間維持した。次いで、反応混合物を室温
に冷却して、この温度で約４８時間攪拌した。結晶を濾過により収集し、無水エ
タノールで洗浄し、減圧下４０℃で乾燥させて、３６．４４ｇ（８５．５％）の
塩酸テラゾシン二水和物を得た。表Ｉの試行Ｍを参照。１０％体積の水を用いて
、試行Ｎを行った。例６ シクロヘキサノール（７８ｍｌ）、水（８ｍｌ）およびＮ−（２−テトラヒド
ロフロイル）ピペラジン（５ｇ）の溶液に、攪拌しつつ、４−アミノ−２−クロ
ロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（５．５５ｇ）を加えた。その反応混合物を
還流まで加熱し、その還流を少なくとも４時間維持した。次いで反応混合物を室
温に冷却し、生成物を濾過して、シクロヘキサノールおよびアセトンで洗浄した
。減圧下４０℃で乾燥させた後、９．４ｇ（８８．５％）の塩酸テラゾシン二水
和物を得た。表Ｉ中の試行Ｏを参照。例７ メチルエチルケトン（１７０ｍｌ）中の８．５％水の溶液に、Ｎ−（２−テト
ラヒドロフロイル）ピペラジン（１０ｇ）、および４−アミノ−２−クロロ−６
，７−ジメトキシキナゾリン（１１．１ｇ）を加えた。その反応混合物を還流ま
で加熱し、その還流を約５４時間維持した。室温に冷却した後、生成物を濾過し
、減圧下４０℃で乾燥させて、１８．３ｇ（８５．７％）の塩酸テラゾシン二水
和物を得た。表Ｉ中の試行Ｐを参照。
【００２５】 修正、変更および置換のラチチュードは、前述した開示中において意図されて
いる。本発明の教示から逸脱することなく、いくらかの修正、変更および置換が
当業者から予期されおよび期待されると理解すべきである。したがって、上記の
請求項は、本発明の範囲および精神と一致するように広く解釈することが適当で
ある。
いる。本発明の教示から逸脱することなく、いくらかの修正、変更および置換が
当業者から予期されおよび期待されると理解すべきである。したがって、上記の
請求項は、本発明の範囲および精神と一致するように広く解釈することが適当で
ある。
【図１】 例１に従う本発明の方法により作製された塩酸テラゾシン二水和物のＸ線回折
。特性的な２θでのピークは、８．８；１０．２；１１．０；１５．７；１７．
７；１８．６；２０．０；２０．５；２２．１；２２．６；２３．９；および２
５．７に見られる。
。特性的な２θでのピークは、８．８；１０．２；１１．０；１５．７；１７．
７；１８．６；２０．０；２０．５；２２．１；２２．６；２３．９；および２
５．７に見られる。
【図２】 例１に従う本発明の方法により作製された塩酸テラゾシン二水和物のＤＳＣ示
差熱分析曲線（thermogram）。その示差熱分析曲線は、２００℃未満の幅広い吸
熱脱水ピーク、相トランスフォーメーションによる約２００℃での小さい発熱ピ
ーク、および溶融による約２８０℃での吸熱ピークにより特徴づけられる。
差熱分析曲線（thermogram）。その示差熱分析曲線は、２００℃未満の幅広い吸
熱脱水ピーク、相トランスフォーメーションによる約２００℃での小さい発熱ピ
ーク、および溶融による約２８０℃での吸熱ピークにより特徴づけられる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 239:84 Ｃ０７Ｄ 239:84 307:24） 307:24） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ガーション，ニオミ イスラエル国，ロシュ ハーアイン，ヘイ ブリヤー 56／18 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB09 CC73 DD31 EE01 4C086 AA04 BC50 GA02 GA07 MA01 MA04 NA20 ZA42 ZA81
Claims (20)
- 【請求項１】 極性の有機反応溶液中で２−クロロ−４−アミノ−６，７−
ジメトキシキナゾリンと、１−（２−テトラヒドロフロイル）ピペラジンとを加
熱により反応させることを含む１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キ
ナゾリニル）−４−（２−テトラヒドロフロイル）ピペラジン塩酸塩二水和物の
製造方法であって、 前記極性の有機反応溶液が、極性有機溶媒と、前記１−（４−アミノ−６，７
−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−４−（２−テトラヒドロフロイル）ピペラ
ジン塩酸塩二水和物を製造するために有効な最小量の水とを含む方法。 - 【請求項２】 前記極性有機溶媒がＣ2 〜Ｃ6 のアルキルアルコール類、Ｃ 2 〜Ｃ6 のアリールアルコール類、Ｃ2 〜Ｃ6 のケトン類、およびＣ2 〜Ｃ6 の
エーテル類からなる群から選ばれる請求項１に従う１−（４−アミノ−６，７−
ジメトキシ−２−キナゾリニル）−４−（２−テトラヒドロフロイル）ピペラジ
ン塩酸塩二水和物の製造方法。 - 【請求項３】 前記極性有機溶媒が、イソブタノール、ｎ−ブタノール、イ
ソプロピルアルコール、エタノール、シクロヘキサノール、メチルエチルケトン
、およびジオキサンからなる群から選ばれる請求項１に従う１−（４−アミノ−
６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−４−（２−テトラヒドロフロイル）
ピペラジン塩酸塩二水和物の製造方法。 - 【請求項４】 前記２−クロロ−４−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリ
ンと、１−（２−テトラヒドロフロイル）ピペラジンとを含む前記極性の有機反
応溶液を所定時間還流で加熱する工程を更に含む、請求項１に従う１−（４−ア
ミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−４−（２−テトラヒドロフロ
イル）ピペラジン塩酸塩二水和物の製造方法。 - 【請求項５】 前記２−クロロ−４−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリ
ンと、１−（２−テトラヒドロフロイル）ピペラジンとを含む前記極性の有機反
応溶液を所定時間還流で加熱する工程を更に含む、請求項２に従う１−（４−ア
ミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−４−（２−テトラヒドロフロ
イル）ピペラジン塩酸塩二水和物の製造方法。 - 【請求項６】 前記時間が、前記２−クロロ−４−アミノ−６，７−ジメト
キシキナゾリンと１−（２−テトラヒドロフロイル）ピペラジンとの一つの量を
測定することにより決定される請求項４に従う１−（４−アミノ−６，７−ジメ
トキシ−２−キナゾリニル）−４−（２−テトラヒドロフロイル）ピペラジン塩
酸塩二水和物の製造方法。 - 【請求項７】 前記時間が、前記２−クロロ−４−アミノ−６，７−ジメト
キシキナゾリンと１−（２−テトラヒドロフロイル）ピペラジンとの一つの量を
測定することにより決定される請求項５に従う１−（４−アミノ−６，７−ジメ
トキシ−２−キナゾリニル）−４−（２−テトラヒドロフロイル）ピペラジン塩
酸塩二水和物の製造方法。 - 【請求項８】 前記時間が４〜５５時間である請求項４に従う１−（４−ア
ミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−４−（２−テトラヒドロフロ
イル）ピペラジン塩酸塩二水和物の製造方法。 - 【請求項９】 前記時間が４〜５５時間である請求項５に従う１−（４−ア
ミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−４−（２−テトラヒドロフロ
イル）ピペラジン塩酸塩二水和物の製造方法。 - 【請求項１０】 極性の有機反応溶液中で、２−クロロ−４−アミノ−６，
７−ジメトキシキナゾリンと１−（２−テトラヒドロフロイル）ピペラジンとを
加熱により反応させることを含み；前記極性の有機反応溶液が、極性有機溶媒と
、前記１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−４−（２
−テトラヒドロフロイル）ピペラジン塩酸塩二水和物を製造するために有効な最
小量の水とを含む方法によって製造される物質、１−（４−アミノ−６，７−ジ
メトキシ−２−キナゾリニル）−４−（２−テトラヒドロフロイル）ピペラジン
塩酸塩二水和物。 - 【請求項１１】 前記方法の極性有機溶媒がＣ2 〜Ｃ6 のアルキルアルコー
ル類、Ｃ2 〜Ｃ6 のアリールアルコール類、Ｃ2 〜Ｃ6 のケトン類、およびＣ2 〜Ｃ6 のエーテル類からなる群から選ばれる請求項１０に従って製造される物質
。 - 【請求項１２】 前記方法の極性有機溶媒が、イソブタノール、ｎ−ブタノ
ール、イソプロピルアルコール、エタノール、シクロヘキサノール、メチルエチ
ルケトン、およびジオキサンからなる群から選ばれる請求項１０に従って製造さ
れる物質。 - 【請求項１３】 前記２−クロロ−４−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾ
リンと１−（２−テトラヒドロフロイル）ピペラジンとを含む前記極性の有機反
応溶液を４〜５５時間加熱する工程を更に含む請求項１０に従って製造される物
質。 - 【請求項１４】 前記２−クロロ−４−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾ
リンと１−（２−テトラヒドロフロイル）ピペラジンとを含む前記極性の有機反
応溶液を４〜５５時間加熱する工程を更に含む請求項１１に従って製造される物
質。 - 【請求項１５】 前記時間が、前記２−クロロ−４−アミノ−６，７−ジメ
トキシキナゾリンと１−（２−テトラヒドロフロイル）ピペラジンとの一つの量
を測定することにより決定される請求項１３に従って製造される物質。 - 【請求項１６】 前記時間が、前記２−クロロ−４−アミノ−６，７−ジメ
トキシキナゾリンと１−（２−テトラヒドロフロイル）ピペラジンとの一つの量
を測定することにより決定される請求項１４に従って製造される物質。 - 【請求項１７】 前記加熱が還流温度で行われる請求項１３に従って製造さ
れる物質。 - 【請求項１８】 前記加熱が還流温度で行われる請求項１４に従って製造さ
れる物質。 - 【請求項１９】 前記方法から前記１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ
−２−キナゾリニル）−４−（２−テトラヒドロフロイル）ピペラジン塩酸塩二
水和物が少なくとも９０％の収率で製造される請求項１に従う１−（４−アミノ
−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−４−（２−テトラヒドロフロイル
）ピペラジン塩酸塩二水和物の製造方法。 - 【請求項２０】 前記方法から前記１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ
−２−キナゾリニル）−４−（２−テトラヒドロフロイル）ピペラジン塩酸塩二
水和物が少なくとも９０％の収率で製造される請求項１０に従って製造される物
質。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/969,863 US6248888B1 (en) | 1997-11-14 | 1997-11-14 | Process for the preparation of terazosin hydrochloride dihydrate |
| US08/969,863 | 1997-11-14 | ||
| PCT/US1998/024165 WO1999025715A1 (en) | 1997-11-14 | 1998-11-12 | Preparation of terazosin hydrochloride dihydrate |
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| US5294615A (en) | 1993-04-29 | 1994-03-15 | Abbott Laboratories | Terazosin polymorph and pharmaceutical composition |
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