JP2001523273A - 抗真菌性爪ラッカーおよびそれの使用方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 爪真菌症のような真菌感染症の治療もしくは予防に有効な爪ラッカーは、水不溶性の薄膜形成ポリマー；２−ｎ−ノニル−１，３−ジオキソランもしくは類似の浸透増強剤；および揮発性溶媒を包含する、澄明、安定な薄膜形成ラッカーベヒクル中に、殺真菌に有効な量のシクロピロックス、エコナゾールもしくは他の抗真菌剤を包含する。他の成分ともまた適合性である薄膜形成ポリマーの可塑剤が包含されうるが、とは言え好ましい浸透増強剤は可塑剤としてもまた機能しうる。当該組成物は、爪に適用される場合に、抗真菌剤を含有する硬い澄明な耐水性の薄膜を提供する。この薄膜は複数の洗浄に対し抵抗性であり、かつ、爪真菌症の治療で有効である。

Description

【発明の詳細な説明】 抗真菌性爪ラッカーおよびそれの使用方法 発明の背景 （１）発明の分野 本発明は、抗真菌性爪ラッカー(antifungal nail lacquer)組成物および当該 爪ラッカー組成物を使用する足の爪もしくは指の爪を冒す爪真菌症もしくは他の 真菌外寄生の治療に関する。より具体的には、本発明は、爪に適用される場合に 強い付着性の耐水性の透明な薄膜を形成する抗真菌性爪ラッカー；および、感染 した爪もしくは真菌感受性の爪に当該抗真菌組成物を適用することによる動物の 爪の真菌外寄生の治療もしくは予防方法に関する。 （２）従来技術 普遍的に爪真菌症と称される爪の真菌感染は、最も頻繁には皮膚糸状菌により 引き起こされるが、しかしまたカビ(mold)およびカンジダ属(Candida)によって も引き起こされ得る。混合感染もまた発生する。爪真菌症は爪甲の皮膚糸状菌感 染症を包含し、また、酵母もしくはカビを包含するいずれかの真菌による爪の感 染症を包含する。従って、例えば爪真菌症は皮膚糸状菌の病原巣(reservoir)と してはたらき、かつ、足白癬の治療の失敗および再発に寄与する。 爪白癬の最も普遍的な原因は、紅色白癬菌(Trichophyton rubrum)（最頻繁） 、毛瘡白癬菌(T．mentagrophytes)およびエピデルモフィトン フロックスム(Ep idermophyton floccusum)である。非皮膚糸状菌による爪真菌症は通常カンジダ 属(Candida)の種により引き起こされる。 爪真菌症ならびにとりわけヒトもしくは他の動物の爪（足の爪および ／もしくは指の爪）を冒す類似の真菌感染症の治療のための爪ラッカーは既知で ある。代表的な例が特許文献に記述され、そのうち以下の米国特許が挙げられ得 る。すなわち、４，９５７，７３０（水不溶性の薄膜形成体中の１−ヒドロキシ −２−ピリドン）；５，１２０，５３０（四級アンモニウムアクリル酸コポリマ ー中のアモロルフィン）；５，２６４，２０６（水不溶性の薄膜形成体中のチオ コナゾール、エコナゾール、オキシコナゾール、ミコナゾール、トルナフテート 、塩酸ナフチフィン）；５，３４６，６９２（尿素およびジブチルフタレート可 塑剤を伴う）；５，４８７，７７６（コロイド懸濁液としてのグリセオフルビン ）。 抗真菌製品に関する他の米国特許は、例えば、４，６３６，５２０（イミダゾ ールおよびピロールニトリンの組み合わせ剤）；５，００２，９３８（ゲル、イ ミダゾールおよび１７−エステルコルチコステロイド抗炎症剤の組み合わせ剤） ；５，１１０，８０９（ステロイドを含む抗真菌ゲル）；５，２１９，８７７（ ラウリルアルコールを包含するベヒクル系中のステロイド性抗炎症薬を場合によ っては伴うイミダゾール抗真菌薬を含むゲル製品）；５，３９１，３６７（チオ コナゾールを含む水性アルコール性ゲル）；５，４６４，６１０（サリチル酸硬 膏剤）；５，６９６，１０５（フランカルボン酸モメタゾン）を包含する。 抗真菌剤アモロルフィンを局所に投与するための送達ベヒクルとしての爪ラッ カーの有効性は、マーティ(Jean-Paul L．Marty)、J．of the European Academy of Dermatology and Venereology、4(Suppl．1)、pp.S17-S21(1995)により記述 される。この著者により記述されたとおり、有効成分のラッカー基剤としての薄 膜発生溶液は、基本的に、揮発性溶媒（エタノール、酢酸エチル／ブチル／メチ ル、ジクロロメタン、メチ ルエチルケトン、イソプロパノール）および溶媒の蒸発後に薄い連続性薄膜を残 す非水溶性ポリマー（メタクリル酸コポリマー、ビニルポリマー）から成る。可 塑剤（トリアセチン、ジブチルフタレート）がフレーキングおよび剥離を予防す るのに十分な機械的可撓性を与える。マーティ(Marty)はさらに、化粧品で使用 される爪ラッカーとのこの薄膜発生溶液の類似性を示す。 抗真菌性爪ラッカーの薄膜発生溶液の処方で扱われるこの特定の目的が、爪ケ ラチンに対する有効成分の最大の親和性を得ること、および、真正のもしくは過 飽和の溶液中で有効成分を維持することと適合する最高の可能な熱力学的活動を 得ることを包含することがさらに説明される。 爪と皮膚との間の拡散の特徴の差異もまたマーティ(Marty)の論文で論考され る。爪の構造は、その中で水が少なくとも極性化合物の拡散を助長する水ゲルと 特徴づけられる。対照的に、皮膚は、角質層の細胞外脂質により親油性の非極性 分子の拡散をより容易に助長する傾向がある。従って、爪を通る水蒸気の絶対的 伝播は皮膚を通ってのものの約10倍であるため、また、爪は角質層のおよそ100 倍くらい厚いため、水蒸気に対する爪の浸透性は約1000倍大きい。 従って、マーティ(Marty)は、「皮膚での使用のため開発された賦形剤は、従 って、ＤＭＳＯのような拡散促進体の無効力により示されるとおり、爪上で有効 成分を放出するのに不適切である」（ウォルターズ(Walters KA)、Penetration of chemicals into，and through，the nail plate．Pharm Int．1985;April，p .85-89を引用する）ことを報告する。 「作業仮説として、爪は一般に極性および半極性の低分子量化学物質 に対し極めて浸透性であることが想定されるべきである」こともまた文献（マス ト(Mast)、”Nail Products”…）で示唆されている。爪の構造および特徴の総 説、ならびに多様な化学物質の爪甲を通る浸透およびＣ₁−Ｃ₁₂アルコールの浸 透係数の論考について、ウォルターズ(Walters KA)とフリン(Flynn GL)、”Perm eability characteristics of the human nail plate”Intl J．of Cosmetic Sc ience、5、231-246（1983）もまた参照。 これらの著者らは、爪の感染症の治療で使用された薬物の成功した処方と関連 して蓄積されたデータを基礎として、「皮膚「浸透増強剤(enhancer)」として証 明された有効性をもつ溶媒は爪甲浸透性の増強剤としての有望さをほとんど示さ ないこと」（ウォルターズ(Walters，KA)とフリン(Flynn GL)、J．Pharm．Pharm ac．33 6P(1981)およびクリグマン(Kligman)、AM J．Amm．Med．Ass．193 796-8 04(1965)に言及する）を結論する。 にもかかわらず、抗真菌剤を組み込む、より有効かつより耐久性のある（より 長く持続する）爪ラッカー製剤に対する要求が存在するままである。 複数の洗浄に抵抗することが可能である透明かつ光沢のある薄膜を提供する抗 真菌性爪ラッカー製剤に対する要求もまた存在するままである。 上述された特許文献のいくつかにより示されるとおり、皮膚の真菌感染症を治 療するための抗真菌性(antimycotic)製品の全体的有効性が、抗真菌剤をステロ イド性抗炎症剤と組み合わせることによりしばしば向上されうることもまた当該 技術分野で既知である。しかしながら、今日まで、こうした組み合わせ製品は、 爪真菌症の治療のためのラッカー型 製品に処方されていないが、しかしむしろゲル、ローション、クリームおよび他 の局所に適用される溶液に制限されている。 図面の簡単な記述 図１は、実施例２の本発明のラッカーからのエコナゾールの放出速度（μg/h ）の時間の関数としてのグラフ表示であり；そして 図２は、実施例２の本発明のラッカーからのエコナゾールの放出率（％用量） の時間の関数としてのグラフ表示である。 発明の要約 本発明は上の要求を解決することを目的とする。従って、本発明により、抗真 菌剤を組み込む安定な爪ラッカー製剤が提供され、この製剤は、爪に適用される 場合に、爪上のもしくは爪に関連した真菌の外寄生もしくは感染の治療もしくは 予防で有効な硬い耐久性のある本質的に透明な持続性の薄膜を生じる。 とりわけ、本発明は、 （ａ）爪真菌症の治療もしくは予防で有効な最低１種の抗真菌剤； （ｂ）Ｃ₇−Ｃ₁₄ヒドロカルビル置換１，３−ジオキソラン、Ｃ₇−Ｃ₁₄ヒドロカ ルビル置換１，３−ジオキサンおよびＣ₇−Ｃ₁₄置換アセタールから成る群から 選択される浸透増強剤； （ｃ）水不溶性の薄膜形成ポリマー；ならびに （ｄ）揮発性溶媒 を含んで成る、爪の真菌感染症の治療もしくは予防に有効な組成物を提供し、 当該組成物は、爪に適用される場合に、揮発性溶媒の蒸発に際して硬い耐水性 の薄膜を形成し、これから抗真菌剤が放出可能であり、そして 真菌感染症を治療もしくは予防するのに利用可能となる。 本発明の特定の一態様において、最低１種の揮発性溶媒中の薄膜形成ポリマー の溶液中に抗真菌(antifungal)もしくは抗真菌(antimycotic)剤およびステロイ ド性抗炎症剤の組み合わせを包含する爪ラッカー組成物が提供され；当該組成物 は、Ｃ₇−Ｃ₁₄ヒドロカルビル置換１，３−ジオキソラン、Ｃ₇−Ｃ₁₄ヒドロカル ビル置換１，３−ジオキサンおよびＣ₇−Ｃ₁₄置換アセタールから成る群から選 択される最低１種の浸透増強剤もまた包含しうる。薄膜形成ポリマーの可塑剤も また包含されうる。 本発明は、揮発性溶媒中に、耐水性の薄膜形成ポリマーの本質的に非水性の溶 液、ならびに、可塑化に有効な量のＣ₇−Ｃ₁₄ヒドロカルビル置換１，３−ジオ キソラン、Ｃ₇−Ｃ₁₄ヒドロカルビル置換１，３−ジオキサンおよびＣ₇−Ｃ₁₄置 換アセタールから成る群から選択される最低１種の化合物を含んで成る、動物（ 例えばヒト）の皮膚および爪上に持続性の耐水性の付着性薄膜を提供するのに有 効なラッカー組成物もまた提供する。 生じる耐水性の付着性薄膜は、抗真菌剤および他を包含する薬物の送達マトリ ックスとしてとりわけ適する新規製品を提供する。その中に組み込まれた薬物を 含むこうした薄膜が動物、とりわけヒトもしくは他の哺乳動物の皮膚もしくは爪 上に堆積される(deposited)場合に薬物は薄膜から浸み出すことができ、そして 皮膚もしくは爪により吸収もしくはそれらにかつそれらを通って輸送されること が可能であることができる。 詳細な記述および好ましい態様 本発明は、爪ラッカー組成物の薄膜発生溶液からの揮発性溶媒の蒸発 に際して提供される水不溶性の付着性薄膜の物理的特性（例えば、耐久性、耐水 性、可撓性）のさらなる改良、ならびに生じる薄膜からの当該ラッカー組成物に 包含される有効成分（１種もしくは複数）の改良された拡散の特徴を提供する。 本発明は、２種の一般に化学的に異なった有効成分、すなわち抗真菌剤および ステロイド性抗炎症剤を、爪真菌症の治療で有効な爪ラッカー中に効果的に組み 込むことを可能にする。 本発明の爪ラッカー製品の改良は、特定の分類の浸透増強剤、すなわちＣ₇− Ｃ₁₄ヒドロカルビル置換１，３−ジオキソラン、１，３−ジオキサンおよびアセ タールの薄膜発生溶液への組み込みにより部分的に可能にされ、これらは、皮膚 を通っての多様な薬理学的に有効な成分の浸透の増強剤として前に記述されてお り、そして、ＳＥＰＡ（商標）登録商標でマクロケム コーポレーション(Macro Chem Corporation)、マサチューセッツ州レキシントンから商業的に入手可能で ある。ＳＥＰＡ（商標）皮膚浸透増強剤（下てＳＰＥと称されうる）は、本発明 者の１名もしくはそれ以上に発行された４，８６１，７６４、５，３９１，５６ ７、４，９１０，０２０および５，６２０，９８０を包含するいくつかの発行さ れた米国特許の主題であり、そしてそれらの開示はそれらの引用により本明細書 に組み込まれる。 本発明での使用に好ましいＳＰＥは、以下の一般式、すなわち 式（Ｉ）の２−置換１，３−ジオキソラン： 式（II）の２−置換１，３−ジオキサン： 式（III）の置換アセタール： により表わされうる。 上の式（Ｉ）、（II）および（III）において、Ｒは好ましくはＣ₇ないしＣ₁₄ ヒドロカルビル基を表わし、 Ｒ₀、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆はそれぞれ独立して水素もしくはＣ₁ ないしＣ₄アルキル基を表わす。 Ｒ'₁およびＲ'₂はそれぞれ独立してＣ₁ないしＣ₄アルキル基を表わす。Ｒのヒ ドロカルビル基は、直鎖もしくは分枝状鎖のアルキル、アルケニルもしくはアル キニル基、とりわけアルキルもしくはアルケニルであってよい。好ましくは、Ｒ はＣ₇ないしＣ₁₂脂肪族基；とりわけＣ₇ないしＣ₁₀脂肪族基を表わす。適するア ルキル基の例は、例えば、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシ ル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、２−メチルオクチル、４−エチルデシル、 ８−メチルデシルなどを包含する。ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルお よびｎ−デシルのような直鎖アルキル基がとりわけ好ましい。アルケニル基の例 は、例えば２−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−オクテニル、２−ノネニル、 ２’，６’−ジメチル−２’，６’−ヘプタジエニル、２’，６’ −ジメチル−２’−ヘプタエニルなどを包含する。Ｒ基はまた、例えばハロ、ヒ ドロキシ、カルボキシ、カルボキサミドおよびカルボアルコキシにより置換され てもよい。 Ｃ₁ないしＣ₄アルキル基は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ ロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどであってよい。Ｒ₀、ならびにＲ₁な いしＲ₆ならびにＲ’₁およびＲ’₂に好ましいアルキル基は、１もしくは２個の 炭素原子を有するアルキル、最も具体的にはエチルである。Ｒ₀およびＲ₁ないし Ｒ₆は、好ましくは全部水素であってもまたよい。 特定の増強剤化合物は、例えば、２−ｎ−ヘプチル−１，３−ジオキソラン、 ２−ｎ−ノニル−１，３−ジオキソラン、２−ｎ−ウンデシル−１，３−ジオキ ソラン、２−ｎ−ノニル−１，３−ジオキサン、２−ｎ−ウンデシル−１，３− ジオキサン、２−ｎ−ヘプチルアルデヒドアセタール、２−ｎ−オクチルアルデ ヒドアセタール、例えば２−ｎ−オクチルアルデヒドジメチルアセタール；２− ｎ−ノニルアルデヒドアセタール、２−ｎ−デシルアルデヒドアセタール、３， ７−ジメチル−２，６−オクタジエナル（シトラール）アセタール、シトロナー ルアセタールなどを包含する。２−ｎ−ノニル−１，３−ジオキソラン（２−Ｎ ＮＤ）およびデカナールジメチルもしくはジエチルアセタールがとりわけ好まし い。これらの化合物の混合物もまた使用されてよい。 増強剤化合物の量は、有効成分について所望の送達速度を提供するように、し かし、製品安定性、副作用、担体系などのような付加的因子を考慮に入れて選択 される。一般に、特定の抗真菌剤および薄膜形成ポリマーに依存して、組成物全 体の約0.5から35％まで、好ましくは約２も しくは３から約25もしくは30パーセントまで、とりわけ約５から20もしくは25重 量パーセントまでの範囲の増強剤化合物の量が、爪上での薄膜の持続時間にわた って有効成分の至適の経爪送達を提供することができる。実務上の問題から、好 ましい増強剤化合物および薄膜形成ポリマーを使用すれば、至適の結果（放出お よび皮膚浸透の特徴）は、通常、付加的な補助溶媒(co-solvent)もしくは可塑剤 を組み込むことなく、当該組成物の総重量を基礎として約12％から約24重量％ま で、とりわけ約15％から約20重量％までの増強剤化合物の範囲の増強剤の量を使 用して達成されうる。 この点については、ＳＥＰＡ（商標）のＳＰＥは、有効成分（１種もしくは複 数）の拡散を経爪的に助長するのに有効であるのみならず、しかし、極めて驚く べきことには、加えて、ＳＥＰＡ（商標）族の化合物は、付着促進剤、ならびに 、主題の爪ラッカー組成物の薄膜形成ポリマー、とりわけ適合性のアクリレート およびメタクリレートコポリマーならびにビニルエーテルとのマレイン酸エステ ルのコポリマーの可塑剤として機能することが見出された。薄膜形成ポリマーと ＳＥＰＡ増強剤化合物との間の適合性は、例えば、ポリマーおよび増強剤が一緒 に混合される場合の単一の均一相の形成によるような当該技術分野の通常の技能 の一により容易に決定されうる。当業者により真価を認められるであろうように 、例えばポリマーの「ｍｅｒ」単位の極性、分子量などのような多様な因子が適 合性のため考慮されることができる。 高められた経爪拡散の理由は未だ完全に解明されていないとは言え、ＳＥＰＡ （商標）化合物は、揮発性溶媒の蒸発に際して薄膜形成ポリマーの可塑剤ならび に抗真菌剤およびあれば他の有効成分の可溶化剤とし て機能し、それにより有効成分（１種もしくは複数）が乾燥したラッカー薄膜を 通って拡散しかつこれから放出されることをより容易にすると仮定される。ラッ カー薄膜と爪との間の界面では、ＳＰＥおよび有効成分の組み合わせが爪中にか つこれを通って滲透するために利用可能になる。 主題のヒドロカルビル置換１，３−ジオキソラン、１，３−ジオキサンおよび アセタールの可塑化および付着を促進する機能は、もちろん、抗真菌性爪ラッカ ーとして使用される抗真菌剤を組み込む生じる薄膜に限定されないが、しかしま た、より一般的には、溶媒もしくは補助溶媒の補助を伴いもしくは伴わずにポリ マー／増強剤化合物マトリックスに溶解されうる事実上いかなる薬物のための下 述される薄膜形成ポリマーでも表わされる。従って、皮膚に局所的に投与されう る薬物、ならびに爪真菌症もしくは他の病気のための爪の治療での使用に適合さ れる薬物は、本発明の増強剤化合物を含む爪および皮膚付着性ポリマーの薄膜形 成組成物に組み込まれうる。 本発明で使用されうる薄膜形成ポリマーはとりわけ制限されず、また、爪ラッ カー薄膜形成ポリマーで前に使用されもしくはこれに有用な、そしてＳＰＥと適 合性であり、また、爪ケラチン（および／もしくは皮膚）に対する良好な付着力 を有しかつ抗真菌剤および存在する場合はまたステロイド性抗炎症剤の放出を可 能にする水不溶性および／もしくは耐水性の薄膜を形成する、薄膜形成ポリマー のいずれかのなかから選ばれてよい。 本発明の爪ラッカー組成物で使用されうる水不溶性の薄膜形成ポリマーの例は 、例えば、ポリ酢酸ビニル、酢酸ビニルのアクリル酸もしくは メタクリル酸との混合ポリマー（もしくはコポリマー）、（メタ）アクリル酸お よび（メタ）アクリル酸エステルのコポリマー、（メタ）アクリル酸エステルの アミノ基および／もしくは四級アンモニウム基を含有するコモノマーとのコポリ マーなどを包含する。これらのポリマーは、単独で、または相互ともしくは本発 明の目的を損なわないことができる他の薄膜形成ポリマーとの混合物で使用され てよい。 本明細書で使用されるところの、「アルキル」などとともにの「低級」という 用語は、一般に６個までの炭素原子の炭素鎖長を指すが、しかしながら、好まし い低級アルキル基は、典型的には、１から４個までの炭素原子を有する。 とりわけ好ましい薄膜形成ポリマーは、アクリレート（コ）ポリマー、メタク リレート（コ）ポリマー、ならびにアルキルビニルエーテルおよび無水マレイン 酸のコポリマーを包含する。例えば、好ましいアクリル酸コポリマーは、以下の 部分（IV）および（Ｖ）すなわち の最低１種の反復単位を含んで成り、 ここで、Ｒ¹はＨもしくはＣＨ₃を表わし；そしてＲ²は１から約12個までの炭 素原子、好ましくは約２から約12個までの炭素原子、とりわけ好ましくは約４か ら約10個までの炭素原子のアルキル基を表わす。アルキル基は直鎖状もしくは分 枝状であってよい。Ｒ²のアルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソ プロピル、ｔ−ブチル、イソブチル、 ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、４−メチル−ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘ プチル、ｎ−オクチル、２−メチルオクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ド デシルなどを包含する。 別の有用なアクリル酸コポリマーは、式（VI） の部分の反復単位を含んで成り、 ここでＲ³は例えばＲ²について上述されたアルキル基のようなアルキル基；好 ましくは最低２および約12個までの炭素原子のアルキル基、とりわけ好ましくは Ｃ₄ないしＣ₁₀アルキルを表わす。 式（Ｖ）もしくは式（VI）または式（Ｖ）および（VI）双方の反復単位、なら びに場合によっては上で定義されたような式（IV）（ここでＲ²およびＲ³の最低 １個が最低４個の炭素原子を有するアルキル基を表わす）の反復単位を含んで成 るアクリル酸コポリマーがとりわけ好ましい。 別の好ましい分類のアクリル酸コポリマーは、アクリル酸および／もしくはメ タクリル酸エステルの反復単位ならびに陽イオン性アミンおよび／もしくは例え ばカルボエトキシ−ｔ−ブチルアンモニウムのような四級アンモニウム基を含有 する部分の反復単位を含んで成る。当該技術分野で公知であるとおり、陽イオン 性アミン基はアルキル化剤もしくは塩を形成する他の適切な試薬とのアミンの反 応により四級化されうる。 例えば、前述の米国５，１２０，５３０（その開示はそれの引用により本明細 書に組み込まれる）に開示されるアクリル酸コポリマーを含有する水不溶性の四 級アンモニウム基のいずれかが、本発明の組成物中の薄膜形成コポリマーとして 使用されうる。 水不溶性の薄膜形成ポリマーの別の好ましい例は、例えばメチルビニルエーテ ルもしくはエチルビニルエーテルのようなアルキルビニルエーテルおよびジカル ボン酸のモノエステルの最低１種のコモノマーのコポリマーを含んで成る。ジカ ルボン酸のモノエステルのこうしたコモノマーの例は以下の式（VII）すなわち により示され、 ここでＲ⁴は低級アルキル基、とりわけ、例えばメチル、エチル、プロピルの ような１から４個までの炭素原子のアルキル基を表わす。 前述の米国特許第５，２６４，２０６号および上で挙げられた他の特許で開示 された薄膜形成ポリマーもまた参照されたい。これらは本発明でもまた使用され うる。 例えば商品名ダーマクリル(Dermacryl)でナショナル スターチ カンパニー( National Starch Co.)により販売されるアクリル酸コポリマー、例えばダーマク リル(Dermacryl)７９、ダーマクリル(Dermacryl)ＬＴ；商品名オイドラジット(E udragit)でローム(Rohm)（ハルズ グループ(Huls Group)の一部門）により販売 されるアミンもしくは四級アンモニウム基を含有するアクリル酸コポリマー、例 えばオイドラジット(Eudragit)Ｅ、ＲＳ、ＲＬ；商品名ガントレズ(Gantrez)で ＩＳＰ コーポレーション(ISP Corp.)により販売されるメチルビニルエーテル コポリマー、例えばガントレズ(Gantrez)ＥＳ−３３５Ｉ、ガントレズ(Gantrez) ＥＳ−４２５、ＥＳ−４３５；商品名アムホマー(Amphomer)でナショナル スタ ーチ カンパニー(National Starch Co.)により販売さ れる四級アンモニウムアクリル酸コポリマー、例えばアムホマー(Amphomer)ＬＶ −７１のような、本発明で有用な薄膜形成ポリマーが商業的に入手可能である。 とりわけ良好な結果は、以下の商業的に入手可能な製品、すなわち のそれぞれで得られている。 薄膜形成ポリマーの量は、例えば、ポリマーの分子量、生じる薄膜の所望の厚 さ、耐水性の程度ならびに有効成分（１種もしくは複数）の意図された持続時間 および送達速度、他の成分との適合性などのような因子に依存することができる 。しかしながら、通常、満足すべき結果は、薄膜形成ポリマーの量が、爪ラッカ ー組成物全体の約10から約70パーセントまで、好ましくは約15から約50パーセン トまで、とりわけ約20から40重量パーセントまでの範囲にある場合に得られる。 薄膜形成ポリマーと浸透を高める（そして可塑化する）ジオキソラン、ジオキ サンもしくはアセタール化合物との間の重量比に関しては、ポリ マー：増強剤／可塑剤の適する値は、一般に、約４：１から約１：１まで、好ま しくは約３：１から約1.2：１まで、とりわけ好ましくは約２：１から約1.2：１ までの範囲にわたる。増強剤化合物の可塑化機能は、皮膚浸透を高める機能と一 般に同一もしくはいくぶんより高濃度にわたって表わされる。従って、下述され るような他の可塑化する添加物が本発明の組成物に包含される場合、増強剤に対 するポリマーの比は上の範囲よりいくぶんより大きく、例えば約５：１から約１ ：１までであってよい。 薄膜形成ポリマーと適合性の（例えば均質な溶液を形成する）慣習的可塑剤が 、溶媒の蒸発に際して乾燥されたポリマー薄膜に付加的な可撓性を、ならびに／ もしくは抗真菌剤（および存在する場合は抗炎症剤）のならびにＳＰＥ化合物に ついての付加的放出性を提供するように本発明の組成物に包含されてよい。適す る可塑剤は、例えば、１，２，３−プロパントリオールトリアセテート（トリア セチン）、ジブチルフタレート、ジオクチルフタレート、ジブトキシエチルフタ レート、ジアミルフタレート、ショ糖アセテートイソブチレート、ブチルアセチ ルリシノレエート、ブチルステアレート、トリエチルシトレート、ジブチルター トレート、ポリエチレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリプロピレン グリコール、プロピレングリコール、プロピレングリコールジペラルゴネートの ようなグリコール脂肪酸エステルなどを包含する。 とりわけ好ましい可塑剤は、プロピレングリコールおよびジプロピレングリコ ールのようなグリコール、グリコールエステル、フタル酸エステル、クエン酸エ ステル、ポリエチレングリコールならびにポリプロピレングリコールである。 可塑剤の型および量は、当該製剤中に存在する場合、水に対する乾燥されたポ リマー薄膜の抵抗性に影響を及ぼし、また、有効薬物成分(active drug ingredi ent)の放出速度ならびにＳＰＥのものにもまた影響を及ぼす。当業者は、耐水性 の程度が、可塑剤（１種もしくは複数）の型および量、有効成分の性質、ポリマ ーの選択（例えばポリマー中の酸基の量など）、ポリマーの量などによってもま た制御され得ることを認識することができる。 付加的な可塑剤が存在する場合、それは一般に薄膜形成ポリマーおよびＳＰＥ の型および量に依存する量で、最も通常は組成物の総重量を基礎として約0.5か ら約20パーセントまで、好ましくは約２から10パーセントまで、とりわけ約４か ら８パーセントまでの範囲で使用されることができる。 付加的な可塑剤が、上に示されるように主題の皮膚浸透増強化合物の驚くべき 可塑化効果のゆえに本発明の組成物に組み込まれうる一方、十分な可撓性および 付着力、ならびにそれぞれの成分の間の適合性（湿潤および乾燥の双方）が、通 常、慣習的可塑剤の添加なしに達成される。 本発明の爪ラッカー組成物で使用されてよい溶媒もまたとりわけ決定的でない が、しかし、有効成分および薄膜形成ポリマーがその中で可溶性である限り、ま た、当該ラッカーが適用が容易でありかつ許容できる乾燥時間を提供するのに十 分揮発性、通常は約５分未満、好ましくは約２分未満で接触に対し乾性である限 りは、ラッカー組成物のための通常の生理学的に安全な有機溶媒のなかから選択 されてよい。こうした溶媒の例として、低級アルカノール、例えばエタノール、 プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール；低級カルボン 酸の低級 アルキルエステル、例えば酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｎ −アミル；低級アルキルエーテル、例えばメチルエーテル、メチルエチルエーテ ル；低級アルキルケトン、例えばメチルエチルケトン；ハロゲン化炭化水素、例 えばジクロロメタン、メチルクロロホルム；芳香族炭化水素、例えばトルエン； テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンのような環状エーテル；およびそれら の混合物が挙げられてよい。無水エタノールがとりわけ好ましい。 本発明の爪ラッカー製剤で使用される溶媒は、一般にまた好ましくは非水性で ある。しかしながら、いくつかの場合には、少量の水、一般に溶媒全体の約10％ 未満、好ましくは約５重量％未満が、均質性、澄明性およびラッカー溶液中の多 様な成分の溶解性を本質的に損なわない場合は使用されてよい。例えば、エタノ ールは、使用される場合にときに95％エタノール溶液の形態で添加されてよい。 再度、薄膜形成ポリマーとジオキソラン、ジオキサンおよびアセタール増強剤 ／可塑剤化合物との間の良好な適合性のゆえに、溶媒、例えばエタノールに加え てプロピレングリコールのような補助溶媒の使用は通常必要とされず、そして従 って省かれてよい。 他方、しかしながら、例えば有効成分の全部もしくは大部分の放出後の薄膜の 剥離を助長するために、乾燥されたポリマー薄膜の耐水性を低下させることが望 ましくかついくつかの場合には好ましいことができる。従って、それから有効成 分が数日ないし約１週間もしくはより長い期間にわたって放出されるラッカー薄 膜に加えて、それから有効成分が１日のようなより短い時間の期間にわたって放 出されるラッカー薄膜が望ましいことができることが予見される。なぜなら、多 くの個人は毎日の薬 物の適用を必要とする治療に慣らされかつこれを好むからである。 経爪送達についての有効成分の利用性を増大させるための技術が上述された。 有効成分が薄膜から枯渇されるもしくは大部分枯渇される場合、薄膜は、アルコ ール、アセトン、ケトンなどのような上述されたもののような適する溶媒の適用 、および／もしくは爪ラッカー技術でもまた公知のような削り落とし(scraping) もしくはブラッシング(brushing)により剥離されてよい。 しばしば、異なる沸点の揮発性溶媒、通常は中間沸騰溶媒（約15℃までの沸点 ）との約40℃から約100℃までの範囲の低沸騰溶媒の混合物が、均一な蒸発速度 、良好な流動および粘度の特徴、ならびに化粧品技術で公知のような他の所望の ラッカーのパラメータを伴い、わずか数分もしくはより少ない乾燥時間を提供す るために選択されてよい。いくつかの場合には、例えばセロソルブ、ブチルセロ ソルブアセテート、ブチルセロソルブ、エチルセロソルブなどのような高沸点溶 媒が少量で添加されてよいが、ただしそれらは迅速な乾燥特性および他の所望の 特徴を妨げない。 この点について、本発明の組成物の重要な特徴の一は、揮発性および非揮発性 の成分の全部が相互と適合性でありかつ混合に際して澄明な溶液を形成すること であり、この溶液は、例えば約−10℃から約＋135℃までの範囲内の温度からの ような室温より上および下の幅広い温度範囲にわたって相分離に対して安定であ る。 本発明の組成物の別の重要な特徴は、溶媒（１種もしくは複数）およびいずれ かの他の揮発性成分の蒸発に際して形成される薄膜が、爪に強く付着性であり、 かつ耐水性、すなわち薄膜中に抗炎症剤を伴うもしく は伴わない抗真菌剤の量および薄膜からの有効成分の放出速度に依存して最低１ 日、通常は約５もしくはそれ以上の日まで、好ましくは最低１週間、石鹸水での 反復される通常の洗浄を耐えることが可能であることである。すなわち、適用の 間に持続しかつ乾燥されたラッカー薄膜中に存在する治療上有効な量の有効成分 （１種もしくは複数）を提供するように十分に長い間、強く付着性かつ耐水性の ままであるラッカー組成物を処方することが可能である。 加えて、当該乾燥薄膜は、化粧上の外観のため本質的に澄明(clear)かつ透明( transparent)であるべきである。 しかしながら、爪を覆うための、例えば化粧上望ましいことができるような真 菌、酵母もしくは他の感染症かそうでないいずれかの見苦しい症状発現を隠すた めの、色素(pigment)および／もしくは染料(dyestuff)のような着色剤、真珠層 剤(nacreous agent)、真珠光沢剤(pearlescent agent)、増量剤などを包含する こともまた本発明の範囲内にある。 化粧用もしくは医薬の爪ラッカーに通例に存在する他の慣習的添加物は、それ らが当該ラッカー組成物および乾燥されたポリマー薄膜の有効成分の拡散および 他のパラメータを妨害しない限りはそれらの通常量で本製剤に包含されてよい。 こうした添加物の例は、沈降遅延剤、キレート剤、抗酸化剤、ケイ酸塩、芳香物 質、湿潤剤、ラノリン誘導体、光安定剤、抗菌物質などを包含する。 抗真菌剤を含むもしくは含まない本発明のラッカー組成物は、成分の大部分が 通常の混合技術が利用可能であるような流動性液体として添加されることに注意 して、爪ラッカーの分野で通常使用される手順のいずれかに従って製造されてよ く、それぞれの成分の添加の特定の順序は必 要とされない。しかしながら、一般に、当該ポリマー薄膜形成体は、粉末の形態 にある場合は、固まることおよび延長された溶解時間を生じることを避けるよう な様式で液体成分の若干もしくは全部に漸次添加されるべきである。他の成分は 、実務家に容易に明らかであることができるとおり、都合のよいように添加され てよい。 本発明の爪ラッカーから得られる抗真菌剤の薄膜は、爪真菌症および他の真菌 感染症の治療で有効である。通常、抗真菌性ラッカーの反復適用は、感染症の激 しさ、有効成分の量および患者の爪の状態に依存して数週間ないし数ヶ月の期間 にわたってなされることができる。抗真菌剤を含有する薄膜は最低１日、および 約７日までの期間にわたって爪を通って拡散するのに十分な有効成分を含有する ことができるため、また、薄膜は通常、拡散の期間全体の間、正しい場所に留ま ることができるため、抗真菌性爪ラッカーの適用は１日あたり約１回ないし１週 あたり約１回のみ反復される必要がある。例えば、患者が感染症の程度および広 がりの本質的な減少を観察するまで、初期の使用期間の間、連日適用のための製 剤を提供すること、そしてその後、１日おき、週１回などのようなより少なく頻 繁な適用のため設計された多様な製剤を提供することが所望されることができる 。 存在する感染症もしくは真菌外寄生を治療することに加えて、本発明の爪ラッ カーはまた、例えば職業、地理的位置かそうでない結果として真菌感染症の危険 にさらされる、または彼もしくは彼女がそうであるかも知れないと考える健康な 個人の爪に予防的に適用されてもよい。その使用様式は、それ以外は存在する感 染症の治療での使用と同一であるが、しかしながら、より少ない投薬量、しかし なお少なくともその抗真菌剤 のＭＩＣより上が、多くの場合に真菌の汚染もしくは外寄生の場合に真菌感染症 の発症を予防するのに十分でありうる。 本発明の組成物で使用される抗真菌剤に対する特定の制限は存在せず；この目 的上有効であることが既知の作用物質のいずれも使用されてよく、また、こうし た化合物の一覧は、例えばメルク インデックス(The Merck Index)のいずれか の現在の版に、治療範疇(Therapeutic Category)および生物学的活性索引(Biolo gical Activity Index)の節の「抗真菌薬（抗生物質）」および「抗真菌薬（合 成）」の見出しのもとに見出されることができる。 適する抗真菌剤の例として、例えば、ポリエン、例えばナタマイシン、ナイス タチン；アリルアミン、例えばナフチフィン、テルビナフィン；イミダゾール、 例えばビフォナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、フェンチコナゾール 、ケトコナゾール、ミコナゾール、オキシコナゾール；トリアゾール、例えばフ ルコナゾール、イトラコナゾール、テルコナゾール；トルナフテート、シクロピ ロックス、ウンデシレン酸、スルベンチン、およびモルホリン、例えばアモロル フィン；ならびに前述の米国５，１２０，５３０に開示される関連モルホリンが 挙げられてよい。米国４，９５７，７３０に開示される１−ヒドロキシ−２−ピ リドン化合物（その開示はそれの引用により本明細書に組み込まれる）もまた、 発明の背景で論考された他の特許文献のいずれかで開示された抗真菌剤がそうで ありうるように、使用されてよい。 本発明において、抗真菌剤は、好ましくはそれらの塩の形態でよりはむしろ遊 離の形態で、例えば酸もしくは塩基として存在する。この点について、遊離の形 態の抗真菌剤は、通常、同一の作用物質の塩よりも爪 を通るより大きい拡散速度を有することができるか；もしくは、ある薬物の塩の 形態はラッカー薄膜の耐水性を損ないうる。 当該組成物中の活性の抗真菌剤もしくはこうした作用物質の混合物の量は、そ の構造および抗菌活性、ポリマー薄膜からの放出速度、拡散の特徴ならびに爪中 での浸透挙動のような因子に依存することができる。一般に、感染させる微生物 を殺すのに有効ないずれかの量（一般に平均阻害濃度(Mean Inhibitory Concent ration)（ＭＩＣ）より数ないし数十ないし数百倍大きいことができる）が、爪 ラッカー（適用されるような）組成物中に包含されうる。典型的には、組成物（ 溶媒、薄膜形成ポリマー、増強剤などを包含する）全体の約0.5から20重量パー セントまで、好ましくは約１から10重量パーセントまでの範囲の活性の抗真菌剤 の量が、治療のための組成物ならびに予防のための組成物に十分であることがで きる。乾燥された薄膜中の抗真菌剤の量は、従って、ラッカー溶液中の作用物質 の量に、および適用された薄膜の厚さにより依存することができる。薄膜の厚さ は、ポリマーの型および量、溶媒の型および量などによるような、例えばラッカ ー溶液の粘度を制御することにより制御され得る。 反対に、組成物の非揮発性成分を基礎とすれば、有効成分の量は、組成物（薄 膜形成ポリマー（１種もしくは複数）、有効成分（１種もしくは複数）、可塑剤 （１種もしくは複数）および他の非揮発性添加物）の一般に約１ないし50％、好 ましくは約２ないし35％、より好ましくは約２から30％まで、とりわけ好ましく は約５から20重量％までである。 本発明の抗真菌性爪ラッカーは、上述されたような浸透増強剤／可塑剤の組み 込みによって、治療上有効な濃度の抗真菌剤を爪床の深部に提 供する。治療上有効な量の抗真菌剤の正確な最小値はいくつかの因子、主として 特定の抗真菌剤、ならびに、爪真菌症もしくは他の真菌感染症の程度および激し さならびに原因に依存することができるとは言え、一般には、爪床深部(deep na il bed)中で最低約150ppmより大きな抗真菌剤濃度が、好都合な臨床結果を達成 するために達せられるべきである。 本発明の組成物は抗真菌剤に加えてステロイド性抗炎症剤もまた包含してよい 。抗真菌剤およびステロイド性抗炎症剤の組み合わせは過去に知られている一方 、爪ラッカー組成物でのこうした組み合わせの使用は知られていない。 ステロイド性抗炎症剤は、例えばメルク インデックス(The Merck Index)、 もしくは前述の米国特許第５，００２，９３８、５，１１０，８０９、５，２１ ９，８７７（それらの開示はそれらの引用により本明細書に組み込まれる）のい ずれかで開示されるもののいずれかを包含する既知のステロイド性抗炎症剤のい ずれかのなかから選択されてよい。本発明の組成物で有用なステロイド性抗炎症 剤の例として、例えば２１−アセトキシプレグネノロン、アルクロメタゾンもし くはそのジプロピオン酸塩、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾンもし くはそのジプロピオン酸塩、ベタメタゾン、ならびに例えば安息香酸ベタメタゾ ン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、リン酸およ び酢酸ベタメタゾンナトリウムならびに吉草酸ベタメタゾンを包含するその塩； クロベタゾールもしくはそのプロピオン酸塩、ピバル酸クロコルトロン、ヒドロ コルチゾン、ならびに例えば酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、ヒ ドロコルチゾンシピオネート、リン酸ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾ ンナトリウム、コハク酸ヒ ドロコルチゾンナトリウム、ヒドロコルチゾンテブテートおよび吉草酸ヒドロコ ルチゾンを包含するその塩；酢酸コルチゾン、デソニド、デソキシメタゾン、デ キサメサゾンならびにその塩、例えば酢酸塩およびリン酸ナトリウム塩；ジフロ ラゾンジアセテート、酢酸フルドロコルチゾン、フルニソリド、フルオシノロン アセトニド、フルオシノニド、フルオロメトロン、フルランドレノリド、ハルシ ノニド、メドリゾン、メチルプレドニゾロンおよびその塩、例えば酢酸塩、コハ ク酸ナトリウム塩；フランカルボン酸モメタゾン、酢酸パラメタゾン、プレドニ ゾロンおよびその塩、例えば酢酸塩、ジエチルアミノ酢酸塩、リン酸ナトリウム 塩、コハク酸ナトリウム塩、テブテート、トリメチル酢酸塩；プレドニゾン、ト リアムシノロンおよびその誘導体、例えばアセトニド、ベネトニド、ジアセテー ト、ヘキサアセトニドが挙げられてよい。メルク インデックス(The Merck Ind ex)を包含する文献に報告された、もしくはそうでない地域の薬物規制当局、例 えば食品医薬品局(Food and Drug Administration)により承認された他の糖質コ ルチコイドステロイドもまた使用されてよい。 とりわけ好ましいステロイド性抗炎症剤は、クロベタゾールおよびその塩、例 えばプロピオン酸塩；ベタメタゾンおよびその塩、ヒドロコルチゾンおよびその 塩、ならびにトリアムシノロンおよびその塩を包含する。 とりわけ制限されないとは言え、抗炎症剤は通常、溶液の総重量を基礎として 0.01ないし約５パーセント、好ましくは約0.1から２パーセントまでの範囲内の 量で当該ラッカー組成物中に存在することができる。 抗真菌剤および抗炎症剤の総量は、当該ラッカー組成物、すなわち当 該ラッカー溶液の総重量を基礎として、通常約0.5から約30重量パーセントまで 、好ましくは約１から25重量パーセントまで、とりわけ約1.5から約12重量パー セントまでの範囲にわたることができる。 以下の実施例は本発明の多様な組成物を具体的に説明するが、しかし、いかな る様式でも本発明の範囲を制限することを意図されず、また、そう解釈されるべ きでない。 実施例１ 以下の表に示される爪ラッカー組成物を製造した。各組成物を適合性について 観察した。観察の結果を表に示す。加えて、各爪ラッカー組成物をガラス支持体 に適用しかつ空気中で乾燥させ、そして乾燥されたラッカー薄膜の状態（均質性 ）を観察した。この結果もまた以下の表１に報告する。 作業(run)番号２８〜３４の組成物もまた、湿潤および乾燥条件下で適合性か つ澄明であった。 さらに、これらの実施例のいずれにおいても、抗真菌剤を含むもしくは含まな いラッカーは可撓性薄膜を形成することができ、これらは爪ならびにガラスおよ び金属支持体を包含する他の硬質表面に強い付着性である。 さらに、これらの結果（例えば作業番号２３および２４を参照）は、抗真菌剤 が、結晶化が非常に高い薬物濃度でさえ大きく阻害されるような本発明の薄膜中 で非常に高度に適合性であることを示す。従って、10％ラッカーは流延し(casti ng)そして乾燥した後１ヶ月以上の間澄明なままであり、また、20％（乾燥薄膜 中35％に対応する）ラッカーさえ、乾燥した後に完全には結晶化しなかった。 従って、ＳＥＰＡの可塑化効果は放出に対する拡散障壁の減少により薬物の生 物学的利用性を増大させることができる。 実施例２ 以下の組成物を製造しそして下述される試験で使用した。すなわち 成分 重量％ エコナゾール １〜10 ２−ｎ−ノニル−１，３−ジオキソラン 18 オイドラジット［Eudragit］（商標）ＲＬ 24 エタノール 適量100（57〜48） ５％エコナゾールおよび53％エタノールを含む上の製剤を使用して安定性試験 を実施した。加速条件下に透明なもしくは光保護された容器中に貯蔵されたラッ カーの色変化の欠如により示されるように、分解は存在しなかった。加えて、ガ スクロマトグラフィー定量分析を、40℃／75％ＲＨで変動するｐＨ（5.2、6.83 、12.2；必要なように酸もしくは塩基の添加により）で50日間ガラス容器中に貯 蔵されたサンプルで実施した。 当該分析試験手順は、抗真菌剤および増強剤化合物の双方の濃度を同一クロマ トグラムで測定する、すなわち分離段階を伴わない単純な直接希釈および注入の 方法を必要とする。当該試験手順はエコナゾールの既知の一次分解物（すなわち １−（２，４−ジクロロ−β−ヒドロキシフェネチル）イミダゾール）および増 強剤の既知の一次分解物（すなわち対応するアルデヒド、例えば２−ｎ−ノニル −１，３−ジオキソランについてデカナール）を検出する。とりわけ、メタノー ルを洗浄溶媒としてまたヘキサノフェノンを内部標準として使用してスプリット モード（分 離流速0.7mL／分；分離比0.652：１）で操作する、ヒューレット・パッカード(H ewlett-Packard)５０＋（架橋50％フェニルメチルシロキサン）、30m、直径0.32 mm、0.50μ薄膜（カタログ番号１９０９１Ｌ）カラムおよびモデル７６７３自動 注入器を伴うヒューレット・パッカード(Hewlett-Packard)モデル５８９０クロ マトグラフ装置を分析に使用した。この結果を以下の表２に示す。表２では結果 を６回の注入の平均値について報告する。 以下の付加的試験手順を使用して、本発明の組成物の放出および浸透の特徴を 評価した。 ラッカーのインビトロ放出試験 11μlに設定された50μlマイクロピペット（ＶＷＲ）を使用して、およそ10mg のラッカーを、結霜した(frosted)ガラスタイルの正方形１cm²に均一に適用する 。これは、下述される爪浸透法で爪に適用される(deposited)量に対応する。各 タイルをラッカーの適用前および後に重量を測定し、そして重量を記録する。適 用されたラッカーの正確な量を、処理前および後のタイルの重量の差異から決定 する。タイルをその後、実験の継続時間にわたって室温で180rpmに設定された回 転式振とう器におく。 １mlのアリコートを、振とう開始後２、４、６および24時間に各バイ アルから収集する。サンプルを２mlのＨＰＬＣバイアルに注ぎ入れ、そしてエコ ナゾールについてＨＰＬＣ法により分析する（下を参照）。結果は、時間にわた って環境中に放出されるエコナゾールの量（μg/h）および薬物のパーセントと して表わされる放出された薬物の累積量として表わし、そして付随する図１およ び２に示す。 満足できる放出の特徴(profile)は、６時間以内に環境に放出された60％の抗 真菌剤を示す。 インビトロ薬物送達 エコナゾールのＨＰＬＣ分析 使用されるＨＰＬＣアッセイは、ワットマン(Whatman)ＲＴＦカラム：40：55 ：５（アセトニトリル：ｐＨ＝3.01、10mMリン酸二水素カリウム：メタノール） ；注入＝24μL（20μLサンプル＋４μLリン酸）、温度＝50℃、流速＝0.9mL／分 ；80：20のエタノール：リン酸緩衝生理的食塩水（ＰＢＳ）中のサンプルを使用 する逆相アッセイ系である。このアッセイは被検体液中の低濃度のエコナゾール を測定するのに適する。ＨＰＬＣソフトウェアが、試験溶液１mlあたりのマイク ログラム単位で最終結果を報告する。 実施例３ ヒト皮膚における至適化研究 研究をヒト器官移植片供与者の皮膚で実施して、変動する組成のラッカーの放 出およびその後の皮膚浸透の特徴を至適化する。これらの研究は、本発明のＳＰ Ｅの特徴的な有利な薬物送達特性がラッカーに処方される場合に保持されるかど うかを決定するよう設計される。その結果は12と24ｗ／ｗ％ＳＰＥとの間での至 適な放出および浸透を立証する。 インビトロ研究：ブタの爪 爪の処置：単回適用 ブタ足を屠殺場から得、そして清浄にしかつ水道水で洗浄する。爪を小刀を使 用して摘出し、そして爪床組織を除去する。小円(circlet)を、1.2cm直径の金属 製穴あけ器であける。各爪はその大きさに依存して平均３〜４個の円を提供する 。爪の小円を６個の群でガーゼに包み、リン酸緩衝生理的食塩水溶液で濡らし、 そして必要とされるまで冷蔵庫で２〜８℃で貯蔵する。 ペトリ皿を、ゲル、例えばリン酸緩衝生理的食塩水：ポリエチレングリコール ２００（90：10）カーボマー増粘ゲル（ｐＨ5.13）で満たすことにより準備する 。ゲルは、ペトリ皿の底に均一に広げられ、そして研究の継続時間の間、爪の小 円を支持するのに十分な稠度のものである。各皿は６個までの爪を含有し得る。 およそ10mgのラッカーを、11μlに設定された調節可能な50μlのマイクロピペ ット（ＶＷＲ）で各爪に均一に適用する。各爪をラッカーの適用前および後で重 量を測定し、そして重量を記録する。適用されたラッカーの正確な量を、処理前 および後の爪の重量の差異から決定する。爪の小円をその後、６個の群でゲル上 におき、そして皿を覆う前に10〜15分間風乾させる。皿をその後、実験の継続時 間の間、40〜45℃に設定されたインキュベーター中におく。 曝露時間枠の終了時に爪を取り出し、脱イオン水ですすぎ、そして個々に20ml バイアル中に入れる。エタノール（95％を２ml）を添加し、そしてバイアルを回 転式振とう器を使用して150〜200rpmで15分間振とうする。上清をその後４mlバ イアル中に収集する。この洗浄を２mlの新た なエタノールで反復し、そして上清を合わせる。100μlのアリコートを、最終の 10倍希釈物まで900μlのＰＢＳを含有するＨＰＬＣバイアルに添加し、そしてＨ ＰＬＣにより分析する。 爪の小円をその後乾燥状態に水気をとり、そして厚さをディジマチック マイ クロメーター(Digimatic Micrometer)を使用して測定する。各爪について５回の 代表的な測定値を採用する。爪をその後、シアノアクリレート接着剤を使用して 木製合せピンに固定し、そして最低30分間固定させる。３個の連続する10mgの爪 の削り屑(scraping)を、単一刃の剃刀刃もしくはエクザクト(Exacto)ナイフを使 用して各爪から採取する。各削り屑を分析用天秤で正確に重量を測定し、そして 個々に４mlバイアル中に入れる。エタノール（95％を２ml）をバイアルに添加し 、これらをその後一夜振とうする（回転式振とう、150〜200rpm）。その後、上 清の100μlのアリコートを、最終の10倍希釈物まで900μlのＰＢＳを含有するＨ ＰＬＣバイアルに添加し、そしてＨＰＬＣにより分析する。 爪を合せピンから除去し、そして厚さをディジマチック マイクロメーター(D igimatic Micrometer)により測定する。爪の削り(scraping)の深さを、削りの前 および後の爪の厚さの差異により決定する。ブタ爪については、削る前の平均厚 さ（24個の爪サンプル、各５回測定）は1.062±0.134mmである。削った後の平均 の爪の厚さは0.670±0.138（0.392±0.14mmの爪の深さに対応する）である。各 爪の削りの重量は、33.54±2.02mgの全３回の削りの平均値について、0.950ない し13.00mg（１回目の削り）、9.70ないし14.40mg（２回目の削り）および10.00 ないし15.30mg（３回目の削り）の間の範囲にわたった。対照的に、ヒトの足の 爪（３サンプル、５回測定）は、それぞれ、0.845±0.022および0.385±0. 051mmの削る前および後の平均の厚さを有した。３回の削りの平均重量（合計） は22.23±0.90mgであった。 爪の処置：適用の間の洗い落とし(wash off)を伴う４回の複数適用 すぐ上で記述されたとおり調製された爪についてのその後の投薬計画は以下の とおりである。すなわち、 第１日：およそ10mgのラッカーを、11μlに設定された調節可能な50μlのマイク ロピペット（ＶＷＲ）を用いて各爪に均一に適用する。各爪をラッカーの適用前 および後で重量を測定し、そして重量を記録する。適用されたラッカーの正確な 量を、処理前および後の爪の重量の差異から決定する。爪の小円をその後、４も しくは６個の群（爪１〜６）としてゲル上におき、そして皿で覆う前に10〜15分 間風乾させる。皿をその後、40〜45℃に設定されたインキュベーター中におく。 第２日：第１日の処置を、４もしくは６個の爪の新たな群（７〜１２）で反復す る。爪１〜６をペトリ皿から取り出し、そして各爪の下側を脱イオン水ですすい で付着するゲルを除去する。その後、爪を、前に記述されたとおりに回転式振と うを伴い２mlの95％エタノールで洗浄する。上清のサンプルを貯蔵し、そして爪 を第１日について記述されたとおりに正確に新鮮なラッカーで処理する。双方の 組の爪を40〜45℃に設定されたインキュベーター中におく。 第３および４日：第１日および第２日の処置を、４もしくは６個の爪の新たな群 （１３〜１８；１９〜２４）を用いて洗い落としおよび再適用を伴い反復する。 第５日：全４枚のペトリ皿をインキュベーターから取り出す。爪を取り出し、脱 イオン水ですすぎ、そして個々に20mlバイアル中に入れる。エ タノール（95％を２ml）を添加し、そしてバイアルを150〜200rpmの回転式振と う器を使用して15分間振とうする。上清を４mlバイアル中に収集する。この洗浄 を２mlの新たなエタノールを用いて反復し、そして洗浄上清の全部を合わせる（ 集合的な結果として生じる洗浄液の体積は、爪１〜６について10ml；爪７〜１２ について8ml；爪１３〜１８について６ml；爪１９〜２４について４mlである） 。その後、集合的洗浄液の50μlのアリコートを、最終的な20倍希釈物まで950μ lのＰＢＳを含有するＨＰＬＣバイアルに添加し、そしてＨＰＬＣにより分析す る。これが、物質収支決定のための洗浄回収データを提供する。 全部の爪の小円をその後処理して、前に記述されたとおりに各爪の削り層中の エコナゾールの濃度を測定する。 爪の処置：適用の間の洗い落としを伴わない４回の複数適用 爪を上述されたとおりに調製する。その後の投薬計画は以下のとおりである。 すなわち 第１日：およそ10mgのラッカーを、11μlに設定された調節可能な50μlのマイク ロピペット（ＶＷＲ）を用いて24個の爪のそれぞれに均一に適用する。各爪をラ ッカーの適用前および後で重量を測定し、そして重量を記録する。適用されたラ ッカーの正確な量を、処理前および後の爪の重量の差異から決定する。爪の小円 をその後ゲル上におき（記述されたとおり）、そして皿を覆う前に10〜15分間風 乾させる。この皿をその後、40〜45℃に設定されたインキュベーター中におく。 第２日：ペトリ皿をインキュベーターから取り出す。爪サンプル１〜１８を第１ 日のとおり処理する。適用されたラッカーの正確な量を、適用前および後のペト リ皿の重量の差異により決定する。皿をその後インキュ ベーターに戻す。爪サンプル１９〜２４をゲルから取り出し、脱イオン水ですす ぎ、そして95％エタノールで洗浄する。爪をその後、上述された手順に従って削 る。削り屑を保存する。 第３日：ラッカーを爪サンプル１〜１２に再適用する。爪サンプル１３〜１８を ゲルから取り出し、脱イオン水ですすぎ、そして95％エタノールで洗浄する。爪 をその後、上述された手順に従って削る。削り屑を保存する。 第４日：ラッカーを爪サンプル１〜６に再適用する。爪サンプル７〜１２をゲル から取り出し、脱イオン水ですすぎ、そして95％エタノールで洗浄する。爪をそ の後、上述された手順に従って削る。削り屑を保存する。 第５日：爪サンプル１〜６をインキュベーターから取り出し、そして上述された 手順に従って処理する。全洗浄液および削り屑を前述されたとおり処理しかつエ コナゾールについて分析する。 インビトロの確認：ヒトの爪 ヒトの足の爪を地域の器官銀行から得る。壊死組織切除およびすぐ下の表面の 清掃の後、部分的に水和された爪に穴をあけ、そしてブタの爪について上述され たとおりに正確に調製する。この方法を、上述された「適用の間の洗い落としを 伴う４回の複数適用」法を使用された確認研究に使用した。 実施例４ 上述された単回適用の爪の処置についての一般的手順に従って、以下の組成物 をブタの爪を通してのエコナゾールの吸収について試験する。 成分 量（重量％） エコナゾール 5.0 ２−ｎ−ノニル−１，３− 6.0 ジオキソラン アムホマー(Amphomer) 24.0 エタノール 65.0 この試験では、リン酸緩衝生理的食塩水（ＰＢＳ）：エタノール（95：５）ヒ ドロキシプロピルセルロース（２％）増粘ゲル（ｐＨ7.45）を爪支持体／受容体 液として使用する。5.6mgの製剤を４個の爪の小円に適用する（Ｔ＝40℃）。エ コナゾールの浸透の測定（４個の爪についての平均）を48時間後に測定する。 結果を下に表３に示す。すなわち これは約1170ppmのエコナゾールの濃度に対応する。 実施例５ 実施例４の手順を、受容体液のｐＨを7.7に増大させ、ラッカーの量を以下の 表４に示されるように変え、そして浸透を120時間後に測定することを除いて反 復する。表４に示されるような以下のエコナゾール含有抗真菌性爪ラッカーを、 上述された単回適用により試験する。 結果を、４回処理されたブタの爪の小円の各層についての平均の浸透に関して 以下の表５に示す。 これらの結果から、増強剤を含むサンプル２６０Ｂは対照サンプル２６０Ａに 関して有意には改良されなかったこと、および、用量のパーセントとして測定さ れるサンプル２６０Ｆのエコナゾールの浸透はサンプル２６０Ａおよび２６０Ｂ にのみ比較できたことがわかる。その後の結果については、試験の継続時間（12 0時間）が長すぎた、すなわち、サンプル２６０Ｂからの抗真菌剤が爪を本質的 に完全に通過したことが想定される。加えて、抗真菌剤の不十分な流動化が存在 していたかも知れない。 実施例６ 本実施例においては、試験の継続時間を96時間に短縮することを除き、実施例 ５で記述されたと同一の手順を使用した。以下の抗真菌性ラッカー製剤をエコナ ゾールの吸収について試験する。すなわち 結果（４個のブタの爪の小円の平均値）を表７に示す。 表７の結果から、オイドラジット(Eudragit)ポリマーラッカーからのエコナゾ ールの吸収はダーマクリル(Dermacryl)ポリマーラッカーからより大きいことが わかる。６％と12％の増強剤濃度との間に有意差が存在しないこともまたわかり 、再度、試験の継続時間が過度に長いかも知れないことを示唆する。 実施例７ 本実施例は、５％エコナゾールおよび24％オイドラジット(Eudragit)ＲＬを含 有する一連のラッカー製剤中の多様な濃度の増強剤についての別の96時間の試験 である。各製剤中の増強剤（２−ｎ−ノニル−１，３−ジオキソラン）およびア ルコールの量（重量％）を下に示す。 使用された手順は、受容体液（ゲル支持体）が90％ＰＢＳ／10％ＰＥＧ２００ 、ｐＨ4.8であることを除き、実施例５で記述されたと同一である。この作業の 連続で適用されたラッカーの量は6.38mgないし7.65mgの間を変動した。 結果を表８に示す。 増強剤濃度および抗真菌剤の吸収の逆相関を基礎として、試験の継続時間（96 時間）が長すぎる、すなわち、抗真菌剤が爪の厚さを既に本質的に通過していた と結論される。 従って、上と同一の手順が、48時間のみの試験の継続時間の間かつ６ 個のブタの爪の小円を使用することを除いて報告される。また、適用されるラッ カーの量を平均してわずかに増大させ、7.10mgから8.52mgまでの範囲にわたった 。結果を表９に示す。 対照サンプル（３１８Ａ、０％ＳＥＰＡ）を基礎とすれば増強の変化は以下の とおりてある（ＳＥＰＡの量をカッコ内に示す）。すなわち ０、12、18および24％ＳＥＰＡとともに上で使用されたと同一のサンプル製剤 （別個に製造された）に対する試験継続時間の影響をさらに測定するため、上述 された同一の手順を、再度、しかし24時間の期間のみ実施する。結果を表１０に 示す。 本実施例は12％濃度の増強剤（２−ｎ−ノニル−１，３−ジオキソラン）を使 用しての有意の増強を示す一方、下述されるような他の試験を基礎とすれば、単 回適用についての24時間の試験の継続時間は短すぎると結論される。 実施例８ 本実施例は多様な賦形剤の影響を示すよう設計される。 試験の継続時間が48時間であることを除いて実施例７で記述されたと同一の単 回適用手順を使用して、以下の４サンプルを比較した。すなわち*−クエン酸のアシル化トリエステル（モルフレックス インク(Morflex，Inc.) ） 結果を表１２に示す。 実施例９ 本実施例は、実施例７で記述された同一条件下での単一用量適用についての抗 真菌剤の濃度を増大することの影響を示すよう設計される。以下のラッカーサン プルを製造する。 各爪層でのエコナゾールの吸収についての結果（６個の爪の平均値）を表１３ に示す。 これらの結果は、有意の利益が、抗真菌剤の用量を10％から20％まで増大させ ることにより達成されないことを示唆する。 ５％より下の抗真菌剤の用量の影響を試験するために、以下の抗真菌性爪ラッ カーを製造しかつ上と同一の手順により試験した。各サンプルの処方およびその 結果を表１４に示す。実施例１０ これおよび以下の実施例は複数のラッカー適用の影響を示すよう設計される。 本実施例において、上述されたような洗い落とし（エタノールを使用する）を伴 う複数適用についての試験手順を、爪支持体／受容体液としてＰＢＳ：ＰＥＧ２ ００（90：10）（ｐＨ、5.13）、および以下の爪ラッカーすなわち エコナゾール ５％ オイドラジット(Eudragit)ＲＬ 24％ ２−ｎ−ノニル−１，３− ジオキソラン 18％ プロピレングリコール ６％ エタノール 47％ を使用して６個のブタの爪の小円に適用する。 結果を表１５に示す。 表１５から、複数の連日適用との有意の用量応答が存在することがわかるが、 しかしながら定常状態は第３の適用後に発生するようである。 実施例１１ 本実施例は実施例１０に類似に、しかし適用間の洗浄を伴わない複数（１日１ 回）適用の効果を示す。本実施例では、爪ラッカーは、プロピレングリコールを 使用せずかつ同等量のエタノールで置き換えることを除き実施例１０で使用され たものに類似であった。すなわち５％エコナゾール、24％オイドラジット(Eudra git)ＲＬ、18％増強剤（２−ｎ−ノニル−１，３−ジオキソラン）および53％エ タノール。 結果を表１６に報告する。 ラッカーを適用の間で洗浄により除去する実施例１０と比較して、洗浄なしで 、用量応答曲線が第４の適用後に統計学的に有意の最大値に到 達することがわかる。 実施例１２ 本実施例は実施例１０（それぞれの24時間適用後の洗い落とし）に類似であり 、実施例１０で使用されたと同一の抗真菌性爪ラッカーを使用する。結果を表１ ７に示す。 実施例１３ 本実施例は、実施例１２（適用の間の洗い落としを伴わない４回の連日適用） に類似であるがしかし実施例７て使用されたと同一の抗真菌性爪ラッカー、サン プル３５３Ｂを使用する。結果を表１８に示す。 実施例１４ 本実施例は本発明の数種の増強剤の効果を比較するよう設計する。 実施例８で記述されたと同一の手順を使用して、以下の抗真菌性爪ラッカーを 48時間後のエコナゾール吸収について試験する。 結果を表１９に示す。 実施例１５ これは、ＰＢＳ／ＰＥＧ２００支持体ゲルをＰＢＳ／エタノール（80：20）ゲ ル（ｐＨ7.7）により置き換えることを除き、適用間の洗い落としを伴う、試験 サンプルの４回の連続した連日適用を使用する上述されたものに類似の手順でヒ トの足の爪の試料を使用するインビトロ確認試験である。実施例１０で使用され たと同一の製剤（別個に製造された）を本実施例で使用する。第４の適用後（96 時間）の結果を６個の複製物 (replicates)の平均値として表２０に示す。実施例１６ 本実施例は、皮膚浸透増強化合物を含むもしくは含まないラッカー組成物を使 用してのヒト皮膚を通るエコナゾールの経皮吸収を示す。 静的小室法(static cell method)（受容体液ＰＢＳ／エタノール（80:20）、 ｐＨ7.7、温度32℃）を使用して96時間実施された最初の一連の実験では、以下 のラッカー製剤を試験して、抗真菌剤（エコナゾール、５％）の経皮吸収に対す る増強剤（２−ｎ−ノニル−１，３−ジオキソラン、０％、６％もしくは12％） 、および以下すなわち のような多様なポリマー性薄膜形成体の効果を決定した。 その結果を、以下の表２２（皮膚を通る平均（６もしくは５個の複製物につい て）累積（96時間）経皮吸収、すなわち受容体ならびに表皮および真皮中の量） ；表２３（受容体、表皮および真皮についての用量の パーセントとしての抗真菌剤の累積（96時間）送達）に示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/573 Ａ６１Ｋ 31/573 45/08 45/08 47/08 47/08 47/10 47/10 47/14 47/14 47/34 47/34 Ａ６１Ｐ 31/10 Ａ６１Ｐ 31/10

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．（ａ）爪真菌症の治療もしくは予防で有効な最低１種の抗真菌剤； （ｂ）Ｃ₇−Ｃ₁₄ヒドロカルビル置換１，３−ジオキソラン、Ｃ₇−Ｃ₁₄ヒドロカ ルビル置換１，３−ジオキサンおよびＣ₇−Ｃ₁₄置換アセタールから成る群から 選択される浸透増強剤； （ｃ）水不溶性の薄膜形成ポリマー；ならびに （ｄ）揮発性溶媒 を含有する、爪の真菌感染症の治療もしくは予防に有効な組成物であって、 当該組成物が、爪に適用される場合に、揮発性溶媒の蒸発に際して硬い耐水性 の薄膜を形成し、これから抗真菌剤が放出可能であり、そして真菌感染症を治療 もしくは予防するのに利用可能となる組成物。 ２．抗真菌剤が、ポリエン、アリルアミン、イミダゾール、トリアゾール、シク ロピロックス、ウンデシレン酸およびアモロルフィンから成る群から選択される 、請求の範囲１の組成物。 ３．抗真菌剤が、アモロルフィン、シクロピロックスおよびエコナゾールの最低 １種を含んで成る、請求の範囲１の組成物。 ４．抗真菌剤がシクロピロックスを含んで成る、請求の範囲１の組成物。 ５．抗真菌剤がエコナゾールを含んで成る、請求の範囲１の組成物。 ６．抗炎症に有効な量のステロイド性抗炎症剤をさらに含んで成る、請求の範囲 １の組成物。 ７．ステロイド性抗炎症剤が、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロン、ベタメタ ゾンもしくはクロベストールまたはそれらの塩の最低１種を含んで成る、請求の 範囲４の組成物。 ８．薄膜形成ポリマーの可塑剤をさらに含んで成る、請求の範囲１の組成物。 ９．可塑剤が、グリコール、グリコールエステル、フタル酸エステル、クエン酸 エステル、ポリエチレングリコール、ジプロピレングリコールおよびポリプロピ レングリコールから成る群から選択される最低１種の可塑剤である、請求の範囲 ８の組成物。 １０．薄膜形成ポリマーが、アクリレートポリマー、メタクリレートポリマー、 ならびにアルキルビニルエーテルおよび無水マレイン酸のコポリマーから成る群 から選択される水不溶性の薄膜形成ポリマーを含んで成る、請求の範囲１の組成 物。 １１．薄膜形成ポリマーがアクリル酸コポリマーを含んで成る、請求の範囲１の 組成物。 １２．アクリル酸コポリマーが、以下の部分（IV）および（Ｖ）すなわち ここで、Ｒ¹がＨもしくはＣＨ₃を表わし；そしてＲ²がアルキル基を表わす、 の最低１種の反復単位を含んで成る、請求の範囲１１の組成物。 １３．アクリル酸コポリマーが、部分（Ｖ）の反復単位を含んで成り、かつ、Ｒ² が最低４個の炭素原子のアルキルである、請求の範囲１１の組成物。 １４．アクリル酸コポリマーが、式（VI） ここでＲ³がアルキル基を表わす、 の部分の反復単位を含んで成る、請求の範囲１１の組成物。 １５．アクリル酸コポリマーが、式（Ｖ）もしくは式（VI）または式（Ｖ）およ び（VI）双方の反復単位、ならびに、場合によっては式（IV）すなわち ここで、ＲがＨもしくはＣＨ₃を表わし；Ｒ²がアルキル基を表わし、そして Ｒ³がアルキル基を表わす； の反復単位を含んで成る、請求の範囲１１の組成物であって、 Ｒ²およびＲ³の最低１種が最低４個の炭素原子を有するアルキル基を表わす組成 物。 １６．アクリル酸コポリマーが陽イオン性アミン基を含有する部分の反復単位を 含んで成る、請求の範囲１１の組成物。 １７．陽イオン性アミン基がカルボエトキシ−ｔ−ブチルアミンである、 請求の範囲１５の組成物。 １８．水不溶性の薄膜形成ポリマーが、メチルビニルエーテルもしくはエチルビ ニルエーテルおよび式（VII）すなわち ここでＲ⁴が低級アルキル基を表わす、 の最低１種のコモノマーのコポリマーを含んで成る、請求の範囲１の組成物。 １９．前記コポリマーが式（VII）（ここでＲ^2'が最低２個の炭素原子のアルキ ル基である）の反復単位を含んで成る、請求の範囲１８の組成物。 ２０．揮発性溶媒が、低級アルカノール、低級カルボン酸の低級アルキルエステ ル、低級アルキルエーテル、低級アルキルケトンおよびそれらの混合物から成る 群から選択される、請求の範囲１の組成物。 ２１．浸透増強剤が、２−ｎ−ノニル−１，３−ジオキソラン、デカナールジエ チルアセタールもしくはデカナールジメチルアセタールである、請求の範囲１の 組成物。 ２２．（ａ）アモロルフィン、シクロピロックスおよびエコナゾールから成る群 から選択される最低１種の抗真菌剤； （ｂ）２−ｎ−ノニル−１，３−ジオキソラン、デカナールジエチルアセタール およびデカナールジメチルアセタールから成る群から選択される浸透増強剤； （ｃ）（メタ）アクリレートコポリマーおよびアルキルビニルエーテルコポリマ ーから成る群から選択される水不溶性の薄膜形成ポリマー； （ｄ）エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イ ソブタノール、アセトン、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｎ −アミル、メチルエーテル、メチルエチルエーテル、メチルエチルケトン、ジク ロロメタン、メチルクロロホルム、トルエン、テトラヒドロフラン、１，４−ジ オキサンおよびそれらの混合物から成る群から選択される揮発性溶媒； （ｅ）グリコール、グリコールエステル、フタル酸エステル、クエン酸エステル 、ポリエチレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコー ルおよびそれらの混合物から成る群から選択される薄膜形成コポリマーの可塑剤 を含んで成る、請求の範囲１の組成物。 ２３．約0.5から約20パーセントまでの（ａ）抗真菌剤； 約0.5から約35パーセントまでの（ｂ）浸透増強剤； 約0.5から約40パーセントまでの（ｃ）薄膜形成ポリマー；および 約10から約70パーセントまでの（ｄ）揮発性溶媒 を含んで成る、請求の範囲１の組成物。 ２４．約0.5から約20パーセントまでの（ｅ）薄膜形成コポリマーの可塑剤をさ らに含んで成る、請求の範囲２３の組成物。 ２５．感染した爪に請求の範囲１で定義されたような爪ラッカー組成物を適用す ることを含んで成る、真菌感染症の治療方法。 ２６．人の爪にそれの必要なときに請求の範囲１で定義されたような爪ラッカー 組成物を適用することを含んで成る、真菌感染症の発症の予防方法。 ２７．揮発性溶媒中に、耐水性の薄膜形成ポリマーの本質的に非水性の 溶液ならびに可塑化に有効な量のＣ₇−Ｃ₁₄ヒドロカルビル置換１，３−ジオキ ソラン、Ｃ₇−Ｃ₁₄ヒドロカルビル置換１，３−ジオキサンおよびＣ₇−Ｃ₁₄置換 アセタールから成る群から選択される最低１種の化合物を含んで成る、動物の爪 に耐水性の付着性薄膜を適用するのに有効な爪ラッカー組成物。 ２８．前記溶液中に、耐水性の薄膜形成ポリマーの最低１種の付加的可塑剤をさ らに含んで成る、請求の範囲２７の爪ラッカー組成物。 ２９．揮発性溶媒中に、耐水性の薄膜形成ポリマーの本質的に非水性の溶液、爪 真菌症の治療もしくは予防で有効な抗真菌剤およびステロイド性抗炎症剤を含ん で成る、抗真菌性爪ラッカー組成物。 ３０．水不溶性の薄膜形成ポリマー、ならびに、可塑化に有効な量のＣ₇−Ｃ₁₄ ヒドロカルビル置換１，３−ジオキソラン、Ｃ₇−Ｃ₁₄ヒドロカルビル置換１， ３−ジオキソランおよびＣ₇−Ｃ₁₄ヒドロカルビル置換アセタールから成る群か ら選択される化合物 を含んで成る、可塑化された薄膜を形成する組成物。