JP2001520645A - 新規な化合物 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
本発明は製薬上有用な式(Ｉ)
Description
【発明の詳細な説明】
新規な化合物
本発明は製薬上有用なピラゾロ〔3,4-d〕ピリミジンジオン化合物、それらの
製造法、それらを含有する医薬組成物および様々な疾患の治療におけるそれらの
使用に関する。
Ｔ−細胞は免疫応答において重要な役割を果たすが、自己免疫疾患ではＴ−細
胞は例えばリウマチ性関節炎と関係のある炎症をひき起こす特定の組織に対して
活性化される。インターロイキン−２（IL-2）はＴ−細胞に関する不可欠なオー
トクリン（autocrine）増殖因子であり、そのためIL-2転写の阻害は自己免疫疾
患の調節において有益である。IL-2プロモーターにおける活性化Ｔ−細胞−１の
タンパク質核因子（NFAT-1）の転写複合体の生成はIL-2転写にとって不可欠であ
る。そのため、NFAT-1が関与する転写は免疫調節のための適当な分子ターゲット
として提案されている(Y．BaineらのJ．Immunol.，154，3667〜3677(1995年))。
Ｗ．Ｆ．MichneらのJ．Med．Chem.，38，2557〜2569（1995年）はNFAT-1タンパ
ク質により結合されたDNA領域により調節される転写を阻害する幾つかのキナゾ
リン−2,4−ジオンおよびピロロ〔3,4-d〕ピリミジン−2,4−ジオンを開示して
いる。
本発明によれば、式(Ｉ)
〔式中、R1はC1-6アルキル、C3-6アルケニルまたはC3-6シクロアルキルであり
；
R2はC1-4アルキルまたはC3-6アルケニルであり；
R3は１−または２−インダニル、１−または２−(1,2,3,4−テトラヒドロナフ
タレニル)、９−フルオレニル、アセナフチルまたはCHR4(CH2)nArであり、ｎは
０または１であり、R4は水素またはC1-6アルキルであり、Arはキノリニル、ナフ
タレニル、場合により１個以上のハロゲン原子により置換されるベンゾジオキソ
リニル、または場合によりハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシおよびフェ
ニルスルホニルメチルから選択される１個以上の置換基により置換されるフェニ
ルであり；
ＷはＨ、CH2OH、CO2H、CO2C1-6アルキル、CH2NR5R6、CONR5R6(ここでR5および
R6は独立して水素またはC1-6アルキルであるか、あるいはそれらが結合している
窒素原子と一緒になって場合により酸素原子またはNR7基(ここでR7は水素または
C1-6アルキルである)を更に含有する３−〜８−員の複素環式環を形成する)であ
るか、あるいはＷはそれぞれ場合によりハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル
およびC1-6アルコキシから選択される１個以上の置換基により置換されるピリジ
ルまたはフェニルであり；
Ｘは結合またはC1-5アルキレンであり；
ＹはS(O)p、C≡C、CH=CH、CH2CH2またはCH2CH=CHであり；そして
ｐは０、１または２である。
但し、ＷがＨ、CH2OH、CO2H、CO2C1-6アルキル、CH2NR5R6またはCONR5R6であ
り、Ｙが硫黄である場合、Ｘは結合ではない〕
の化合物またはその製薬上許容しうる塩が提供される。
単独のまたは他の基の一部としてのアルキルおよびアルケニル基は直鎖状また
は分枝鎖状である。本明細書において、アルケニル基は二重結合がヘテロ原子に
隣接していないものである。
適当なR1はC1-6アルキル、C3-6アルケニルまたはC3-6シクロアルキルで
ある。好ましくはR1はC1-4アルキルまたはC3-4アルケニル基、例えばメチル、エ
チル、プロピル、ブチル、２−メチル−１−プロピル、プロペニル、ブテニルま
たは２−メチル−２−プロペニルである。
適当なR2はC1-4アルキル（例えばメチル、エチル、プロピル、ブチルまたは２
−メチル−１−プロピル）またはC3-6アルケニル（例えばプロペニル、ブテニル
、ペンテニル、ヘキセニルまたは２−メチル−２−プロペニル）である。好まし
くはR2はC1-4アルキルであり、最も好ましくはメチルである。
適当なR3は１−または２−インダニル、１−または２−(1,2,3,4−テトラヒド
ロナフタレニル)、９−フルオレニル、アセナフチル、CHR4(CH2)nArであり、こ
こでｎは０または１であり、R4は水素またはC1-6アルキル（例えばメチル、エチ
ル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシル）であり、そしてArはキノリニ
ル、ナフタレニル、場合により１個以上、例えば１、２または３個のハロゲン原
子（例えばフッ素、塩素または臭素）により置換されるベンゾジオキソリニル、
あるいは場合によりハロゲン（例えばフッ素、塩素または臭素）、C1-6アルキル
（例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシル）、C1-6
アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシまたはブトキシ）およびフ
ェニルスルホニルメチルから選択される１個以上、例えば１〜４個、好ましくは
１または２個の置換基により置換されるフェニルである。
好ましくはR3はCHR4(CH2)nArであり、ここでｎは０であり、R4は水素であり、
そしてArはキノリニル、ナフタレニル、１個以上のハロゲン原子により置換され
るベンゾジオキソリニル、またはハロゲン原子およびフェニルスルホニルメチル
から選択される１個以上の置換基により置換されるフェニルである。
適当なＷはＨ、CH2OH、CO2H、CO2C1-6アルキル、好ましくはCO2C1-4アルキル
（例えばCO2CH3、CO2C2H5、CO2C3H7またはCO2C4H9)、CH2NR5R6、CONR5R6であり
、ここでR5およびR6は独立して水素またはC1-6アルキル(例えばメチル、エチル
、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシル)であるか、あるいはそれらが結
合している窒素原子と一緒になって場合により更に酸素原子またはNR7基（ここ
でR7は水素またはC1-6アルキル（例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペ
ンチルまたはへキシル）である）を含有する３−〜８−員の複素環式環を形成す
る。あるいはＷはそれぞれ場合によりハロゲン（例えばフッ素、塩素または臭素
）、ヒドロキシル、C1-6アルキル（例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、
ペンチルまたはヘキシル）およびC1-6アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ、
プロポキシまたはブトキシ）から選択される１個以上、例えば１、２または３個
の置換基により置換されるピリジルまたはフェニルである。
R5およびR6が３−〜８−員の複素環式環を形成する基の例はピペリジン、モル
ホリンおよびピペラジン環である。
好ましくはＷはＨ、CH20H、CO2H、CO2C1-6アルキルまたはピリジルである。
適当なＸは結合またはC1-5アルキレン、好ましくはC1-3アルキレンである。
適当なＹはS(O)p（ここでｐは０、１または２である）、C≡C、CH=CH、CH2CH2
またはCH2CH=CHである。好ましくはＹは硫黄またはCH2CH2である。
好ましい式(Ｉ)の化合物のサブセットはR1がC1-4アルキルまたはC3-4アルケニ
ルであり；R2がC1-4アルキルであり；R3がCHR4(CH2)nAr（ここでｎは０または１
であり、R4は水素またはC1-6アルキルであり、そしてArはキ
ノリニル、ナフタレニル、場合により１個以上のハロゲン原子により置換される
ベンゾジオキソリニル、または場合によりハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコ
キシおよびフェニルスルホニルメチルから選択される１個以上の置換基により置
換されるフェニルである）であり；ＷがＨ、CH2OH、CO2H、CO2C1-6アルキルまた
はピリジルであり:Ｘが結合またはC1-3アルキレンであり；そしてＹが硫黄また
はCH2CH2である化合物（但し、ＷがＨ、CH2OH、CO2HまたはCO2C1-6アルキルであ
り、Ｙが硫黄である場合、Ｘは結合ではない）である。
とりわけ好ましい式(Ｉ)の化合物のサブセットはR1がC4アルキルまたはC4アル
ケニルであり；R2がメチルであり；R3がCHR4(CH2)nAr（ここでｎは０であり、R4
は水素であり、そしてArはキノリニル、ナフタレニル、場合により１個以上の塩
素原子により置換されるベンゾジオキソリニル、または場合によりハロゲンおよ
びフェニルスルホニルメチルから選択される１個以上の置換基により置換される
フェニルである）であり：ＷがＨ、CH2OH、CO2H、CO2CH3または２−ピリジルで
あり；Ｘが結合またはC1-3アルキレンであり；Ｙが硫黄またはCH2CH2である化合
物（但し、ＷがＨ、CH2OH、CO2HまたはCO2CH3であり、Ｙが硫黄である場合、Ｘ
は結合ではない）である。
特に好ましい本発明の化合物は、
３−[(３−ヒドロキシプロピル)チオ]−５−メチル−７−(２−メチル−２−
プロペニル)−２−(１−ナフタレニルメチル)−2H−ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン
−4,6[5H,7H]−ジオン、
５−メチル−７−(２−メチル−２−プロペニル)−２−(１−ナフタレニルメ
チル)−３−[(２−ピリジニル)チオ]−2H−ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン−4,6[5H
,7H]−ジオン、
３−[(２−ヒドロキシエチル)チオ]−５−メチル−７−(２−メチル−２−プ
ロペニル)−２−(１−ナフタレニルメチル)−2H−ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン−
4,6[5H,7H]−ジオン、
３−(４−ヒドロキシブチル)−５−メチル−７−(２−メチルプロピル)−２−
(１−ナフタレニルメチル)−2H−ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン−4,6[5H,7H]−ジ
オン、
５−メチル−７−(２−メチルプロピル)−２−(１−ナフタレニルメチル)−３
−プロピルチオ−2H−ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン−4,6[5H,7H]−ジオン、
３−[(３−ヒドロキシプロピル)チオ]−５−メチル−７−(２−メチルプロピ
ル)−２−(１−ナフタレニルメチル)−2H−ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン−4,6[5H
,7H]−ジオン、
メチル４−[(4,5,6,7−テトラヒドロ−５−メチル−７−｛２−メチルプロピ
ル｝−２−｛１−ナフタレニルメチル｝−4,6−ジオキソ−2H−ピラゾロ[3,4-d]
ピリミジン−３−イル)チオ]ブタン酸、
４−[(4,5,6,7−テトラヒドロ−５−メチル−７−｛２−メチルプロピル｝−
２−｛１−ナフタレニルメチル｝−4,6−ジオキソ−2H−ピラゾロ[3,4-d]ピリミ
ジン−３−イル)チオ]ブタン酸、
３−[(３−ヒドロキシプロピル)チオ]−５−メチル−７−(２−メチルプロピ
ル)−２−(２−｛フェニルスルホニルメチル｝フェニルメチル)−2H−ピラゾロ[
3,4-d]ピリミジン−4,6[5W7H]−ジオン、
２−(｛５−クロロベンゾ[1,3]ジオキソール−６−イル｝メチル)−３−[(３
−ヒドロキシプロピル)チオ]−５−メチル−７−(２−メチルプロピル)−2H−ピ
ラゾロ[3,4-d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン、
２−(３−クロロ−２−フルオロフェニルメチル)−３−[(３−ヒドロキ
シプロピル)チオ]−５−メチル−７−(２−メチルプロピル)−2H−ピラゾロ[3,4
-d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン、
３−[(３−ヒドロキシプロピル)チオ]−５−メチル−７−(２−メチルプロピ
ル)−２−(２−キノリニルメチル)−2H−ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン−4,6(5H,7
H)−ジオン、および
これらの製薬上許容しうる塩である。
本発明の化合物は製薬上許容しうる塩を生成することができる。式(Ｉ)の化合
物は慣用の製薬上許容しうる酸、例えばマレイン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸
、酢酸、フマル酸、サリチル酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、マンデル酸、酒石
酸およびメタンスルホン酸のような酸を用いて酸付加塩を生成することができる
。
特定の式(Ｉ)の化合物はエナンチオマーを含む立体異性体として存在すること
ができ、本発明はこれらの立体異性体およびその混合物、例えばラセミ化合物に
まで及ぶ。種々の立体異性体は慣用の方法により互いに分離することができ、ま
た所定の異性体は立体特異的合成または不斉合成により得ることができる。本発
明はまた、すべての互変異性体およびその混合物にまで及ぶ。
本発明の更なる態様によれば、
（ａ）式(II)
（式中、R1、R2およびR3は式(Ｉ)で定義された通りである）の化合物を式(III)
Ｌ−Ｙ−Ｘ−Ｗ （III）
（式中、Ｌは脱離基であり、Ｙは硫黄であり、そしてＸおよびＷは式(Ｉ)で定義
された通りである）の化合物と反応させ、あるいは
（ｂ）ＹがCH2CH2またはCH2CH=CHであり、R3がCHR4(CH2)nArである場合、式(IV)（式中、R3'はR3基CHR4(CH2)nArの前駆体であり、そしてR1およびR2は式(Ｉ)で
定義された通りである）の化合物を式(Ｖ)
OHC−Ｙ−Ｘ−Ｗ （Ｖ）
（式中、ＹはCH2CH2またはCH2CH=CHであり、そしてＷおよびＸは式(Ｉ)で定義さ
れた通りである）の化合物と反応させ、あるいは
（ｃ）ＹがC≡C、CH=CHまたはCH2CH=CHである場合、式(VI)
（式中、L1は脱離基であり、そしてR1、R2およびR3は式(Ｉ)で定義された通りで
ある）の化合物を式(VII)
H2C＝CH−ＸaＷ （VII）
（式中、Xaは結合またはC1-6アルキレンであり、Ｗは式(Ｉ)で定義された通りで
ある）の化合物または式(VIII)
HC≡Ｃ−ＸＷ （VIII）
（式中、ＷおよびＸは式(Ｉ)で定義された通りである）の化合物と反応させ、そ
の後場合により
・式(Ｉ)の化合物を別の式(Ｉ)の化合物に変換する、および／または
・製薬上許容しうる塩を生成する
ことからなる式(Ｉ)の化合物の製造法もまた提供される。
式(II)および(III)の化合物の反応は典型的に式(II)の化合物を低められた温
度において不活性溶媒中、適当な塩基で処理することにより行われる。適当な塩
基には−40℃以下のテトラヒドロフラン(THF)中のリチウムジイソプロピルアミ
ド(LDA)がある。好ましい脱離基Ｌはスルフィネート、トシルまたはトリルスル
フィニルである。あるいは、Ｙが硫黄である場合、脱離基そのものは式(III)の
化合物が式W-X-S-S-X-Wのダイマーとなるような式Y-X-Wの基であってよい。
式(IV)および(Ｖ)の化合物は好ましくは高められた温度において、例えば還流
しながらジメチルホルムアミド(DMF)のような不活性溶媒中で反応させる。R3'基
はR3'がR3のアルキリジン前駆体となるような式(Ｉ)の化合物のR3の適当な前駆
体である。
Ｙが硫黄である式(Ｉ)の化合物は例えば酸化剤として３−クロロペルオキシ安
息香酸またはペルオキシモノ硫酸カリウム（商品名“OXONE”で市販されている
）を使用する酸化反応によりＹがSOまたはSO2である別の式(Ｉ)の化合物に変換
することができる。
式(II)の化合物は式(IX)
（式中、R1およびR2は式(Ｉ)で定義された通りである）の化合物を式(Ｘ)
L2−R3 （Ｘ）
（式中、L2は脱離基であり、R3は式(Ｉ)で定義された通りである）の化合物と反
応させることにより製造することができる。
式(IX)および(Ｘ)の化合物の反応は好ましくは炭酸ナトリウムまたはカリウム
のような塩基の存在下、アセトンのような適当な溶媒中で行われる。適当な脱離
基L2にはハロゲンがある。
式(IX)の化合物は式(XI)
（式中、R1およびR2は式(Ｉ)で定義された通りである）の化合物を高められた温
度、例えば約90℃でジメチルホルムアミドジメチルアセタールと、または約０℃
でジメチルホルムアミド(DMF)中のオキシ塩化リン(POCl3)と反応させることによ
り製造することができる。
式(XI)の化合物は当該技術分野で知られている標準的な方法を使用して、例え
ば相当するハロゲン化物をヒドラジン水和物で処理することにより製造すること
ができる。
式(IV)の化合物は上記で定義されたような式(XI)の化合物を式(XII)
Ar(CH2)n-CR4=0 （XII）
（式中、Ar、ｎおよびR4は式(Ｉ)で定義された通りである）の化合物と反応させ
ることにより製造することができる。
式(VI)および(VII)の化合物の反応はアセトニトリルのような適当な溶媒中、
トリエチルアミンのような塩基およびPd(OAc)2/P(O-Tol)3の存在下
で行うことができる。X'が式(Ｉ)で定義されたようなＸであり、炭素原子が１個
少ない式(Ｉ)の化合物の混合物が得られる：
式(VI)および(VIII)の化合物はアセトニトリルのような適当な溶媒中、トリエ
チルアミンのような塩基の存在下、沃化銅とパラジウム触媒と共に反応させるこ
とができる。好ましい触媒にはPd(Ph3P)2Cl2がある。
式(VI)の化合物は式(XIII)
（式中、R1、R2およびR3は式(Ｉ)で定義された通りである）の化合物を塩基、次
にハロゲン（例えば沃素）と反応させてL'基を生成することにより製造すること
ができる。式(XIII)の化合物は低められた温度、例えば約−70℃においてテトラ
ヒドロフラン(THF）のような不活性溶媒中、リチウムジイソプロピルアミド(LDA
)のような有機塩基で処理することができる。その後、沃素を加え、反応混合物
を周囲温度まで加温する。
式(Ｉ)の化合物は当該技術分野で知られている方法を使用して別の式(Ｉ)の化
合物に変換することができる。例えば、工程(ｃ)の反応生成物を水素化してＸ／
Ｙがアルキレン鎖を形成する式(Ｉ)の化合物を得ることができる。あるいは、Ｙ
がC≡Cである式(Ｉ)の化合物をリンドラー触媒を
使用して水素化してＹがC=Cである相当する式(Ｉ)の化合物を得ることができる
。
Ｗ基もまた相互変換することができ、例えばＷがCO2Hである場合、式(Ｉ)の化
合物をＷがCO2C1-6アルキル、CONR5R6またはCH2NR5R6である式(Ｉ)の化合物に変
換することができる。ＷがCH2OHである場合、式(Ｉ)の化合物をＷがCH2NR5R6で
ある式(Ｉ)の化合物に変換することができる。これらの変換に適した方法を下記
のスキームに示す：
式(III)、(Ｖ)、(VII)、(VIII)、(Ｘ)および(XII)の化合物は商業的に入手で
きるか、文献でよく知られているか、または既知の方法を使用して容易に製造す
ることができるかの何れかである。
新規な中間体化合物は本発明の更なる態様を形成する。
上記の方法において中間体化合物の官能基は保護基で保護する必要があること
は当業者ならば理解されよう。官能基の保護は上記方法の何れの工程よりも前に
行われる。保護基は当業者によく知られている方法を使用して反応工程後または
反応工程の終了時に除去することができる。保護基の使用はJ.W.F．McOmie編の
「有機化学の保護基」、プレナムプレス（1973
年）、並びにT.W．GreeneおよびP.G.M．Wutsの「有機合成の保護基」、第２版、
ウィリー・インターサイエンス（1991年）に詳しく記載されている。
式(Ｉ)の化合物の塩は遊離酸またはその塩、あるいは遊離塩基またはその塩を
１当量以上の適当な塩基または酸と反応させることにより製造することができる
。反応は塩が不溶性の溶媒または媒質、あるいは塩が可溶性の溶媒、例えばエタ
ノール、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテル中で行うことができ、それ
は真空下で、または凍結乾燥することにより除去することができる。反応はまた
複分解工程であってよく、またはイオン交換樹脂において行うことができる。他
の塩は例えば生成物を単離または精製するのに有用であるが、非毒性の生理学的
に許容しうる塩が好ましい。
本発明の化合物はそれらが薬理活性を有するという点で有益である。そのため
、これらは自己免疫性、炎症性、増殖性および過増殖性疾患、並びに移植された
臓器または組織の拒絶反応および後天性免疫不全症候群（AIDS）を含む免疫学的
に関与する疾患の（予防的）治療において使用される薬剤として有用である。こ
れらの疾患の例は：
(１) (気道)喘息、例えば気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因
性喘息および塵埃喘息、特に慢性または難治性の喘息（例えば後発喘息および気
道の過剰反応）を含む可逆性気道閉塞疾患；気管支炎；乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎
、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎および薬物性鼻炎を含む急性、アレルギー性、萎縮性
および慢性鼻炎；クループ性、線維素性および偽膜性鼻炎を含む膜性鼻炎、およ
び腺病性鼻炎；神経性鼻炎（枯草熱）および血管運動神経性鼻炎を含む季節性鼻
炎；サルコイドーシス、農夫肺および関連の疾患、肺線維症、および特発性間質
性肺炎；
(２) (骨および関節)リウマチ性関節炎、血清反応陰性脊椎関節症（強直性脊
椎炎、乾せん性関節炎およびライター病を含む）、ベーチェット病、ショーグレ
ン症候群および全身性硬化症；
(３) (皮膚)乾せん、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎および他の湿疹性皮膚炎
、脂漏性皮膚炎、扁平苔せん、天疱瘡、水疱性天疱瘡、水疱性表皮剥離症、じん
ま疹、脈管皮膚炎、脈管炎、紅斑、皮膚の好酸球増加症、ブドウ膜炎、円形脱毛
症および春季カタル；
(４) (胃腸管)腹腔疾患、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病
、潰瘍性大腸炎、腸から離れた所に症状が現われる食物に関連するアレルギー性
疾患、例えば片頭痛、鼻炎および湿疹；
(５) (他の組織および全身性疾患)多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、
後天性免疫不全症候群(AIDS)、紅斑性狼瘡、全身紅斑性狼瘡、橋本甲状腺炎、重
症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、高IgE症候群、
らい腫らい、セザリー症候群および特発性血小板減少性紫斑病；
(６) (同種移植片拒絶反応)例えば腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚および
角膜の移植後の急性および慢性疾患；並びに慢性の対宿主移植片疾患である。
本発明の化合物はまた、抗微生物剤として使用するのに適しており、そのため
病原性微生物が引き起こす疾患の治療において使用することができる。
したがって、本発明は治療に使用するための前記で定義されたような式(Ｉ)の
化合物またはその製薬上許容しうる塩を提供する。
他の態様において、本発明は治療に使用される薬剤の製造における前記で定義
されたような式(Ｉ)の化合物またはその製薬上許容しうる塩の使用
を提供する。
特に、本発明は免疫抑制医薬組成物の製造における前記で定義されたような式
(Ｉ)の化合物またはその製薬上許容しうる塩の使用を提供する。本発明の化合物
はまた、FK506およびシクロスポリンのような当該技術分野で知られている他の
免疫抑制剤と組み合わせて投与することができる。
本発明の更なる態様によれば、可逆性気道閉塞疾患を治療するための薬剤の製
造における前記で定義されたような式(Ｉ)の化合物またはその製薬上許容しうる
塩の使用が提供される。
上記の治療的使用において、その投与量はもちろん、使用する化合物、投与の
方法、所望の治療および対象の疾患に応じて変化する。
さらに、本発明によれば、好ましくは0.05〜99重量％、例えば80重量％未満、
より好ましくは0.1〜70重量％、例えば50重量％未満の上記で定義されたような
式(Ｉ)の化合物またはその製薬上許容しうる塩を製薬上許容しうる稀釈剤または
担体と組み合わせて含有する医薬組成物が提供される。
さらに、本発明は前記で定義されたような式(Ｉ)の化合物またはその製薬上許
容しうる塩を製薬上許容しうる稀釈剤または担体と混合することからなる本発明
の医薬組成物の製造法を提供する。
本発明の医薬組成物は液剤、懸濁剤、ヘプタフルオロアルカンエアゾール剤お
よび乾燥粉末製剤の形態で（例えば肺および／または気道に、あるいは皮膚に）
局所的に；あるいは例えば錠剤、カプセル剤、シロップ剤、散剤もしくは顆粒剤
の形態での経口投与により、または液剤もしくは懸濁剤の形態での非経口投与に
より、または皮下投与により、または坐剤の形態での直腸投与により、または経
皮的に全身に投与することができる。
本発明の更なる態様によれば、治療的に有効な量の上記で定義されたような式
(Ｉ)の化合物またはその製薬上許容し得る塩を患者に投与することからなる免疫
抑制を行う方法が提供される。
次の実施例により本発明を詳しく説明する。
［実施例１］
３−[(３−ヒドロキシプロピル)チオ]−５−メチル−７−(２−メチル−２−プ
ロペニル)−２−(１−ナフタレニルメチル)−2H−ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン−
4,6[5H,7H]−ジオン（ａ）１−メチルバルビツール酸
無水酢酸(17ml)を65℃で酢酸(23ml)中におけるマロン酸(10ｇ)およびメチル尿
素(6.25ｇ)の溶液に加えた。混合物を３時間90〜95℃に加熱し、その後室温まで
冷却した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、残留物をエタノール(50ml)に再溶解
した。エーテル(５ml)を加え、混合物を室温で16時間放置し、４℃で4時間冷や
した。沈澱した固体をろ過し、エーテルで洗浄した。固体を温水(50ml)に再溶解
し、その溶液を固体が沈澱し始めるまで減圧下で濃縮した。混合物を室温まで冷
却し、生成した固体を集め、真空下で乾燥して副題化合物(3.34ｇ)を固体として
得た。
融点：130〜131℃
MS(EI)142(M+)
（ｂ）６−クロロ−３−メチルピリミジン−2,4[1H,3H]−ジオン
１−メチルバルビッール酸(10ｇ)をオキシ塩化リン(70ml)中で懸濁した。水(
２ml)を加え、混合物を40分間加熱還流した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃
縮した。残留物を氷および水の混合物(200ml)に注いだ。氷が溶けて沈澱した固
体を集め、水で洗浄し、50℃で真空乾燥して副題化合物(6.86ｇ)を黄色の固体と
して得た。
MS(EI)160／162(M+)
（ｃ）６−ヒドラジノ−３−メチル−１−(２−メチル−２−プロペニル)ピリミ
ジン−2,4[1H,3H]−ジオン
３−ブロモ−２−メチルプロペン(1.65ml)および炭酸カリウム(4.00ｇ)をアセ
トン（50ml）中における６−クロロ−３−メチルピリミジン−2,4[1H,3H]−ジオ
ン(2.00ｇ)の溶液に加えた。混合物を24時間加熱還流し、その後室温まで冷却し
た。溶液をろ過し、固体をアセトン(２×25ml)で洗浄した。合一したろ液を減圧
下で濃縮して黄色の固体(1.25ｇ)を得た。これをエタノール(15ml)に再溶解し、
ヒドラジン水和物(５ml)を加えた。混合物を15分間加熱還流し、室温まで冷却し
、減圧下で蒸発させた。残留物をエタノール(２×20ml)と一緒に減圧下で共蒸発
させ、エタノールから再結晶して副題化合物(0.75ｇ)を得た。
融点：186〜188℃
MS(EI)210(M+)
（ｄ）５−メチル−７−(２−メチル−２−プロペニル)−2H−ピラゾロ
[3,4-d]ピリミジン−4,6[5H,7H]−ジオン
６−ヒドラジノ−３−メチル−１−(２−メチル−２−プロペニル)ピリミジン
−2,4[1H,3H]−ジオン(0.575ｇ)およびジメチルホルムアミドジメチルアセター
ル(0.73ml)の混合物を90℃で20分間加熱した。混合物を冷却し、そのまま酢酸エ
チル：ヘキサン(２：１)で溶離するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより
精製し、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して副題化合物(0.063ｇ)を得た。
融点：232〜233℃。
MS(EI)220(M+)
（ｅ）５−メチル−７−(２−メチル−２−プロペニル)−２−(１−ナフタレニ
ルメチル)−2H−ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン−4,6[5H,7H]−ジオン
１−(クロロメチル)ナフタレン(0.214ml)および炭酸カリウム(0.60ｇ)をアセ
トン(10ml)中における５−メチル−７−(２−メチル−２−プロペニル)−2H−ピ
ラゾロ[3,4-d]ピリミジン−4,6[5H,7H]−ジオン(0.215ｇ)の懸濁液に加えた。混
合物を室温で16時間攪拌し、次に２時間加熱還流した。混合物をろ過し、ろ液を
減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチル：ヘキサン(２：１)で溶離するシリカ
上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶
して副題化合物(0.062ｇ)を得た。
融点：187〜189℃
MS(EI)360(M+)
（ｆ）３−[(３−ヒドロキシプロピル)チオ]−５−メチル−７−(２−メチル−
２−プロペニル)−２−(１−ナフタレニルメチル)−2H−ピラゾロ[3,4-d]ピリミ
ジン−4,6[5H,7H]−ジオン
テトラヒドロフラン(６ml)中におけるリチウムジイソプロピルアミド(1.12ミ
リモル)の溶液を−70℃で無水テトラヒドロフラン(20ml)中における５−メチル
−７−(２−メチル−２−プロペニル)−２−(１−ナフタレニルメチル)−2H−ピ
ラゾロ[3,4-d]ピリミジン−4,6[5H,7H]−ジオン(0.20ｇ)および３−{[ジメチル(
1,1−ジメチルエチル)シリル]オキシ}プロピル４−メチルフェニルチオスルホネ
ート(J．Med．Chem.，38，2557(1995年))(0.262ｇ)の攪拌溶液に滴加した。溶液
を−70℃でさらに１時間攪拌し、その後室温まで加温した。飽和重炭酸ナトリウ
ム水溶液(10ml)を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を無水硫酸
マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留する油状物をアセ
トン：ヘキサン(１：５)で溶離するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより
精製した。生成物をアセトニトリル(５ml)に溶解し、40％水性フッ化水素酸(1ml
)で処理した。５分後、溶液を重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで
抽出した。有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留物をアセトン：ヘキサン
(１：５、次に１：３)で溶離するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精
製し、ジエチルエーテル／ヘキサンから再結晶して表題化合物(0.11g)を得た。
融点：138〜139℃
MS(FAB)451((M＋H)+)
［実施例２］
５−メチル−７−(２−メチル−２−プロペニル)−２−(１−ナフタレニルメチ
ル)−３−[(２−ピリジニル)チオ]−2H−ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン−4,6[5H,7
H]−ジオン
無水テトラヒドロフラン(10ml)中におけるリチウムジイソプロピルアミド(2.2
4ミリモル)の溶液を−78℃で無水テトラヒドロフラン(15ml)中における５−メチ
ル−７−(２−メチル−２−プロペニル)−２−(１−ナフタレニルメチル)−2H−
ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン−4,6[5H,7H]−ジオン（実施例１(ｅ)、0.20ｇ)およ
び2,2'−ジピリジルジスルフィド(0.246ｇ)の攪拌溶液に滴加した。溶液を−78
℃でさらに0.5時間攪拌し、室温まで加温した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10
ml)を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留物をジエチルエーテル：ヘキ
サン(１：１、次に２：１)で溶離するシリカ上のカラムクロマトグラフィーによ
り精製し、ジエチルエーテル／ヘキサンから再結晶して表題化合物(0.08ｇ)を得
た。
融点：118〜120℃
MS(FAB)470((M＋H)+)
［実施例３］
３−[(２−ヒドロキシエチル)チオ]−５−メチル−７−(２−メチル−２−プロ
ペニル)−２−(１−ナフタレニルメチル)−2H−ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン−4,
6[5H,7H]−ジオン
（ａ）ビス−２−{[ジメチル(1,1−ジメチルエチル)シリル]オキシ}エチルジス
ルフィド
ジクロロメタン(100ml)中における２−ヒドロキシエチルジスルフィド(２ｇ)
およびイミダゾール(5.3ｇ)の攪拌溶液に、ジメチル(1,1−ジメチルエチル)シリ
ルクロライド(5.86ｇ)を加えた。溶液を一晩攪拌し、ジエチルエーテルで稀釈し
、希塩酸および重炭酸ナトリウム水溶液で連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留物をヘキサン：ジエチルエー
テル(20：１)で溶離するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製して副
題化合物を透明な油状物(3.75ｇ)として得た。
MS(EI)382(M-CH3)+
（ｂ）３−[(２−ヒドロキシエチル)チオ]−５−メチル−７−(２−メチル−２
−プロペニル)−２−(１−ナフタレニルメチル)−2H−ピラゾロ[3,4-d]ピリミジ
ン−4,6[5H,7H]−ジオン
無水テトラヒドロフラン(25ml)中におけるリチウムジイソプロピルアミド(3.3
6ミリモル)の溶液を−70℃で無水テトラヒドロフラン(30ml)中における５−メチ
ル−７−(２−メチル−２−プロペニル)−２−(１−ナフタレニルメチル)−2H−
ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン−4,6[5H,7H]−ジオン(実施例１(ｅ)、0.30ｇ)およ
びビス−２−{[ジメチル(1,1−ジメチルエチル)シリル]オキシ}エチルジスルフ
ィド(0.642ｇ)の攪拌溶液に滴加した。溶液を−78℃でさらに0.5時間攪拌し、そ
の後室温まで加温した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10ml)を加え、溶液を酢酸
エチルで抽出した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸
発させた。残留物をヘキサン：ジエチルエーテル(２：１)で溶離するシリカ上の
カラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物をアセトニトリル(10ml)に溶
解し、40％水性フッ化水素酸(1ml)で処理した。溶液を室温で一晩攪拌し、次に
重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を無水硫
酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチル
で溶離するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物(0.2
9ｇ)を白色の固体として得た。
融点：135〜137℃
MS(FAB)437((M＋H)+)
［実施例４］
３−(４−ヒドロキシブチル)−５−メチル−７−(２−メチルプロピル)−２−(
１−ナフタレニルメチル)−2H−ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン−4,6[5H,7H]−ジオ
ン（ａ）６−クロロ−３−メチル−１−(２−メチルプロピル)ピリミジン−2,4[1H
,3H]−ジオン
３−ヨード−２−メチルプロパン(3.0ml)および炭酸カリウム(3.5ｇ)をジメチ
ルホルムアミド(50ml)中における６−クロロ−３−メチルピリミジン−2,4[1H,3
H]−ジオン(実施例１(ｂ)、4.02ｇ)の溶液に加えた。混合物を90℃で24時間加熱
し、その後室温まで冷却した。溶液を塩酸(2.5M)で稀釈し、ジエチルエーテルで
２回抽出した。合一した有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し
、減圧下で蒸発させた。残留物をイソヘキサン：酢酸エチル(１：１)で溶離する
シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製して副題化合物(2.75ｇ)を固体
として得た。
MS(ESI)217／219((M＋H)+)
（ｂ）６−ヒドラジノ−３−メチル−１−(２−メチルプロピル)ピリミジン−2,
4[1H,3H]−ジオン
ヒドラジン水和物(6.5ml)をエタノール(40ml)中における６-クロロ−３−メチ
ル−１−(２−メチルプロピル)ピリミジン−2,4[1H,3H]−ジオン(10.0ｇ)の溶液
に加えた。混合物を５時間加熱還流し、室温まで冷却し、減圧下で蒸発させた。
残留物をエタノールから再結晶して副題化合物(8.8ｇ)を得た。
MS(APCI)213((M+H)+)
（ｃ）１−ナフタアルデヒド３−メチル−１−（２−メチルプロピル）−2,4[1H
,3H]−ジオキソピリミジン−６−ヒドラゾン
６−ヒドラジノ−３−メチル−１−(２−メチルプロピル)ピリミジン−2,4[1H
,3H]−ジオン(2.5ｇ)を温メタノール(100ml)に溶解し、１−ナフタアルデヒド(1
.7ml)で処理した。１時間後、沈澱した固体をろ過し、トルエンから再結晶して
副題化合物(1.34ｇ)を得た。
MS(APCI)351((M+H)+)
（ｄ）３−(４−ヒドロキシブチル)−５−メチル−７−(２−メチルプロピル)−
２−(１−ナフタレニルメチル)−2H−ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン−4,6(5H,7H)
−ジオン
５−ヒドロキシペンタナール(0.65ml)をジメチルホルムアミド(５ml)中におけ
る１−ナフタアルデヒド３−メチル−１−(２−メチルプロピル)−2,4[1H,3H]−
ジオキソピリミジン−６−ヒドラゾン(250mg)の溶液に加えた。溶液を14時間加
熱還流し、室温まで冷却し、減圧下で蒸発させた。残
留物を酢酸エチルに溶解し、希塩酸で２回、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回
、そしてブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過
し、減圧下で蒸発させた。残留物をイソヘキサン：酢酸エチル(１：１)、次に酢
酸エチルで溶離するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化
合物(116mg)を泡状物として得た。
MS(APCI)435((M+H)+)［実施例５］
５−メチル−７−(２−メチルプロピル)−２−(１−ナフタレニルメチル)−３−
プロピルチオ−2H−ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン−4,6[5H.7H]−ジオン
（ａ）５−メチル−７−(２−メチルプロピル)−1H−ピラゾロ[3,4-d]ピリミジ
ン−4,6(5H,7H)−ジオン
ドイツ特許第63,381号の教示に従って、オキシ塩化リン(４ml)をジメチルホル
ムアミド(15ml)中における６−ヒドラジノ−３−メチル−１−(２−メチルプロ
ピル)ピリミジン−2,4[1H,3H]−ジオン(4.7ｇ)の氷***液に
滴加した。１時間後、反応混合物を水に注いで急冷した。沈澱した固体をろ過に
より集め、真空下で乾燥して副題化合物(3.4ｇ)を得た。
融点：200℃
MS(-ve APCI)（(M-H)-)221
（ｂ）５−メチル−７−(２−メチルプロピル)−２−(１−ナフタレニルメチル)
−2H−ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン
ドイツ特許第63,381号の教示に従って、１−(クロロメチル)ナフタレン(2.2ｇ
)、炭酸カリウム(1.6ｇ)および５−メチル−７−(２−メチルプロピル)−2H−ピ
ラゾロ[3,4-d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン(2.5ｇ)をアセトン(40ml)中で混
合し、３時間加熱還流し、その後周囲温度まで冷却した。水(200ml)を加え、沈
澱した固体をろ過により集めた。固体をイソヘキサンで摩砕し、真空下で乾燥し
て表題化合物(3.64ｇ)を得た。
融点：178℃
MS(+ve APCI)（(M+H)+）363
（ｃ）５−メチル−７−(２−メチルプロピル)−２−(１−ナフタレニルメチル)
−３−プロピルチオ−2H−ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン−4,6[5H,7H]−ジオン
Ｎ−ブチルリチウム(1.5M、1.4ml)を−78℃に冷却したテトラヒドロフラン(10
ml)中における５−メチル−７−(２−メチルプロピル)−２−(１−ナフタレニル
メチル)−2H−ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−
ジオン(200mg)およびジプロピルジスルフィド(0.175ml)の溶液に加えた。１時間
後、反応混合物を周囲温度まで加温し、さらに１時間後、反応混合物を水で急冷
した。反応混合物をエーテルで稀釈し、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液で３回、ブラ
インで１回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮し、
シリカゲル上のクロマトグラフィー(イソヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜４：
１)により精製し、イソヘキサンから再結晶して表題化合物(24mg)を得た。
融点：105℃
MS(+ve APCI)（(M+H)+）437［実施例６］
３−[(３−ヒドロキシプロピル)チオ]−５−メチル−７−(２−メチルプロピル)
−２−(１−ナフタレニルメチル)−2H−ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン−4,6[5H,7H
]−ジオン
リチウムジイソプロピルアミド(3.3ミリモル)を−78℃に冷却したテト
ラヒドロフラン(20ml)中における５−メチル−７−(２−メチルプロピル)−２−
(１−ナフタレニルメチル)−2H−ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジ
オン(600mg)および３−{[ジメチル(1,1−ジメチルエチル)シリル]オキシ}プロピ
ル４−メチルフェニルチオスルホネート(J．Med．Chem.，38，2557(1995年))(72
0mg)の溶液に加えた。２時間後、反応混合物を周囲温度まで加温し、さらに１時
間後、水で急冷した。反応混合物を酢酸エチルで稀釈し、希塩酸で２回、飽和炭
酸水素ナトリウム溶液で２回、ブラインで１回洗浄し、次に硫酸マグネシウム上
で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン(20ml)に溶解し、フ
ッ化テトラブチルアンモニウム(テトラヒドロフラン中１Ｍ、２ml)を加えた。18
時間後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で急冷し、エーテルで抽出し
た。エーテル抽出物を水で１回、ブラインで１回洗浄し、次に硫酸マグネシウム
上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(
イソヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜１：２)、次に分取用逆相HPLCにより処理
し、イソヘキサン：酢酸エチルから再結晶して表題化合物(156mg)を得た。
融点：135℃
MS(+ve APCI)（(M+H)+)453
［実施例７］
メチル４−[(4,5,6,7−テトラヒドロ−５−メチル−７−{２−メチルプロピル}
−２−{１−ナフタレニルメチル}−4,6−ジオキソ−2H-ピラゾロ
[3,4-d]ピリミジン−３−イル)チオ]ブタン酸
（ａ）4,4,4−トリメトキシブチルｐ−トルエンチオスルホネート
ｐ−トルエンチオスルホン酸カリウム塩(24ミリモル)、トリメチル４−ブロモ
オルトブチレート(22ミリモル)およびヘキサメチルホスホラミド(30ml)の混合物
を室温で48時間攪拌し、次に10：１のヘキサン／ジエチルエーテル(500ml)に注
いだ。混合物を激しく振騰し、水(２×200ml)、次にブラインで洗浄した。有機
相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で蒸発乾固して副題エステルを油状物
(5.3ｇ)として得た。
（ｂ）メチル４−[(4,5,6,7−テトラヒドロ−５−メチル−７−{２−メチルプロ
ピル}−２−{１−ナフタレニルメチル}−4,6−ジオキソ−2H−ピラゾロ[3,4-d]
ピリミジン−３−イル)チオ]ブタノエート
リチウムジイソプロピルアミド(2.8ミリモル)を−78℃に冷却したテトラヒド
ロフラン(20ml)中における５−メチル−７−(２−メチルプロピル)−２−(１−
ナフタレニルメチル)−2H−ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン(5
00mg)の溶液に加えた。10分後、4,4,4−トリメトキ
シブチルｐ−トルエンチオスルホネート(1.2ｇ)を反応混合物に加えた。２時間
後、反応混合物を周囲温度まで加温し、さらに１時間後、希塩酸で急冷した。反
応混合物を酢酸エチルで稀釈し、希塩酸で２回、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で
２回、ブラインで１回洗浄し、次に硫酸マグネシウム上で乾燥した。有機相を真
空下で濃縮し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(イソヘキサン：酢
酸エチル＝３：１〜２：１)により処理し、次にイソヘキサンで摩砕して表題化
合物(340mg)を得た。
融点：100℃
MS(+ve APCI)495（(M+H)+）
［実施例８］
４−[(4,5,6,7−テトラヒドロ−５−メチル−７−{２−メチルプロピル}−２−{
１−ナフタレニルメチル}−4,6−ジオキソ−2H−ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン−
３−イル)チオ]ブタン酸 水酸化リチウム一水和物(80mg)をテトラヒドロフラン(20ml)中におけるメチル
４−[(4,5,6,7−テトラヒドロ−５−メチル−７−{２−メチルプロピル}−２−{
１−ナフタレニルメチル}−4,6−ジオキソ−2H−ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン−
３−イル)チオ]ブタン酸(250mg)の溶液に加え、次に水を加えて均質な溶液を得
た。18時間後、反応混合物をエーテルおよび２Ｍ水酸化ナトリウムに分配した。
水相を濃塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出し、それを硫酸マグネシウム上で乾
燥した。有機相を真空下で濃縮し、シクロヘキサン：酢酸エチルから再結晶して
表題化合物(130mg)を得た。
融点：149℃
MS(+ve APCI)481((M+H)+)
［実施例９］
３−[(３−ヒドロキシプロピル)チオ]−５−メチル−７−(２−メチルプロピル)
−２−(２−{フェニルスルホニルメチル}フェニルメチル)−2H−ピラゾロ[3,4-d
]ピリミジン−4,6[5H,7H]−ジオン（ａ）３−[(３−ヒドロキシプロピル)チオ]−５−メチル−７−(２−メチルプ
ロピル)−1H−ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオンリチウムジイソ
プロピルアミド(10.7ミリモル)を−78℃でテトラヒドロフラン(30ml)中における
２−(４−メトキシフェニルメチル)−５−メチル−７−(２−メチルプロピル)−
2H−ピラゾロ[3，4-d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン(1.83ｇ)および３−{[ジ
メチル(1,1−ジメチルエチル)シリル]オキシ}プロピル４−メチルフェニルチオ
スルホネート(J．Med．Chem.，38，2557(1995年))(3.0ｇ)の溶液に加えた。1.5
時間後、反応混合物を周囲温度まで加温し、さらに２時間後、水を加えた。反応
混合物を酢酸エチルで稀釈し、希塩酸で２回、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で２
回、ブラインで１回洗浄し、次に硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮し
た。残留物をトリフルオロ酢酸(10ml)に溶解し、100℃に４時間加熱した。混合
物を冷却し、減圧下で蒸発させた。残留物をメタノール(30ml)に溶解し、飽和炭
酸水素ナトリウム(1.1g)を加え、混合物を室温で１時間攪拌し、減圧下で蒸発さ
せた。得られた残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で１
回、ブラインで２回洗浄し、次に硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮し
た。シリカゲル上のクロマトグラフィー(イソヘキサン：酢酸エチル＝１：２)に
より処理して表題化合物(1.9ｇ)を得た。
融点：103〜9℃
MS(+ve APCI)313((M+H)+)
（ｂ）３−[(３−ヒドロキシプロピル)チオ]−５−メチル−７−(２−メチルプ
ロピル)−２−(２−{フェニルスルホニルメチル}フェニルメチル)
−2H−ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン
３−[(３−ヒドロキシプロピル)チオ]−５−メチル−７−(２−メチルプロピ
ル)−1H−ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン(94mg)、炭酸カリウ
ム(90mg)および臭化２−(フェニルスルホニルメチル)ベンジル(105mg)をジメチ
ルスルホキシド(11ml)中で混合した。室温で５時間後、反応混合物を酢酸エチル
で稀釈し、水で３回、希塩酸で２回、ブラインで１回洗浄し、次に硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー(イソ
ヘキサン：イソプロパノール＝４：１)により処理して表題化合物(70mg)を得た
。
融点：50℃(泡状物)
MS(+ve APCI)557((M+H)+)
次の化合物を実施例９(ｂ)の方法に従って３−[(３−ヒドロキシプロピル)チ
オ]−５−メチル−７−(２−メチルプロピル)−1H−ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン
−4,6(5H,7H)−ジオンおよび適当なハロゲン化物を使用して製造した。
［実施例10］
２−({５−クロロベンゾ[1,3]ジオキソール−６−イル}メチル)−３−[(３−ヒ
ドロキシプロピル)チオ]−５−メチル−７−(２−メチルプロピル)−2H−ピラゾ
ロ[3,4-d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン 融点：144℃
［実施例11］
２−(３−クロロ−２−フルオロフェニルメチル)−３−[(３−ヒドロキシプロピ
ル)チオ]−５−メチル−７−(２−メチルプロピル)−2H−ピラゾロ[3,4-d]ピリ
ミジン−4,6(5H,7H)−ジオン
融点：76-9℃
MS：455／457
［実施例12］
３−[(３−ヒドロキシプロピル)チオ]−５−メチル−７−(２−メチルプロピル)
−２−(２−キノリニルメチル)−2H−ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン−4,6(5H,7H)
−ジオン
融点：131℃
MS：454
薬理データ
［実施例13］
ヒト混合リンパ球反応(MLR)の阻害
MLR試験を96ウェルの平底マイクロタイタープレートにおいて行なった。化合
物をジメチルスルホキシド中の10mMストック溶液として調製した。この50倍稀釈
液をRPMI中で調製した。この溶液から逐次稀釈液を調製した。
50倍に稀釈したストック溶液またはその稀釈液の10μlを各ウェルに加えて、ア
ッセイ濃度を9.5μmから段々と減少させた。10％ヒト血清、２mMのＬ−グルタミ
ンおよびペニシリン／ストレプトマイシンを補足した最終容量が0.2mlのRPMI 16
40培地中における二人のドナーからの1.5×105細胞をそれぞれ各ウェルに入れた
。細胞を37℃において湿気のある雰囲気下、５％二酸化炭素で120時間インキュ
ベートした。3H−チミジン(0.5μCi)をインキュベーションの最後の６時間に加
えた。次に、Ｔ−細胞増殖の目安である細胞が取り込んだ放射能の量を測定した
。
実施例１〜12の表題化合物は上記試験において１×10-6Ｍ未満のIA50値を与え
ることがわかった。
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フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 27/16 Ａ６１Ｐ 27/16
31/18 31/18
37/06 37/06
43/00 １１１ 43/00 １１１
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ
，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，
ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ
Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ
，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ
，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，
ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ
Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ
，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，
ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ
Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ
，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，
ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，Ｕ
Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ
(72)発明者 ドナルド，デイヴィッド
イギリス国レスターシア州エル・イー11
５アール・エイチ．ラフバラ．ベイクウェ
ルロード．アストラ チャーンウッド
(72)発明者 ソーン，フィリップ
イギリス国レスターシア州エル・イー11
５アール・エイチ．ラフバラ．ベイクウェ
ルロード．アストラ チャーンウッド
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １．式(Ｉ) 〔式中、R1はC1-6アルキル、C3-6アルケニルまたはC3-6シクロアルキルであり ； R2はC1-4アルキルまたはC3-6アルケニルであり； R3は１−または２−インダニル、１−または２−(1,2,3,4−テトラヒドロナ フタレニル)、９−フルオレニル、アセナフチルまたはCHR4(CH2)nArであり、ｎ は０または１であり、R4は水素またはC1-6アルキルであり、Arはキノリニル、ナ フタレニル、場合により１個以上のハロゲン原子により置換されるベンゾジオキ ソリニル、または場合によりハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシおよびフ ェニルスルホニルメチルから選択される１個以上の置換基により置換されるフェ ニルであり； ＷはH、CH20H、CO2H、CO2C1-6アルキル、CH2NR5R6、CONR5R6(ここでR5およ びR6は独立して水素またはC1-6アルキルであるか、あるいはそれらが結合してい る窒素原子と一緒になって場合により酸素原子またはNR7基(ここでR7は水素また はC1-6アルキルである)を更に含有する３−〜８−員の複素環式環を形成する)で あるか、あるいはＷはそれぞれ場合によりハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキ ルおよびC1-6アルコキシから選択される１個以上の置換基により置換されるピリ ジルまたはフェニルであり； Ｘは結合またはC1-5アルキレンであり； ＹはS(O)p、C≡C、CH=CH、CH2CH2またはCH2CH=CHであり;そして ｐは０、１または２である。 但し、ＷがＨ、CH20H、CO2H、CO2C1-6アルキル、CH2NR5R6またはCONR5R6で あり、Ｙが硫黄である場合、Ｘは結合ではない〕 の化合物またはその製薬上許容しうる塩。 ２．R1はC1-4アルキルまたはC3-4アルケニルである請求項１記載の化合物。 ３．R2はC1-4アルキルである請求項１または２記載の化合物。 ４．R3はCHR4(CH2)nArであり、ｎは０であり、R4は水素であり、そしてArはキノ リニル、ナフタレニル、１個以上のハロゲン原子により置換されるベンゾジオキ ソリニル、またはハロゲン原子およびフェニルスルホニルメチルから選択される １個以上の置換基により置換されるフェニルである請求項１〜３の何れか一項記 載の化合物。 ５．Ｙは硫黄またはCH2CH2である請求項１〜４の何れか一項記載の化合物。 ６．ＸはC1-3アルキレンである請求項１〜５の何れか一項記載の化合物。 ７．ＷはＨ、CH20H、CO2H、CO2C1-6アルキルまたはピリジルである請求項１〜６ の何れか一項記載の化合物。 ８．３−[(３−ヒドロキシプロピル)チオ]−５−メチル−７−(２−メチル−２ −プロペニル)−２−(１−ナフタレニルメチル)−2H−ピラゾロ[3,4-d]ピリミジ ン−4,6[5H,7H]−ジオン、または ５−メチル−７−(２−メチル−２−プロペニル)−２−(１−ナフタレニル メチル)−３−[(２−ピリジニル)チオ]−2H−ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン−4,6[ 5H,7H]−ジオン、または ３−[(２−ヒドロキシエチル)チオ]−５−メチル−７−(２−メチル−２− プロペニル)−２−(１−ナフタレニルメチル)−2H−ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン −4,6[5H,7H]−ジオン、または ３−(４−ヒドロキシブチル)−５−メチル−７−(２−メチルプロピル)−２ −(１−ナフタレニルメチル)−2H−ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン−4,6[5H,7H]− ジオン、または ５−メチル−７−(２−メチルプロピル)−２−(１−ナフタレニルメチル)− ３−プロピルチオ−2H−ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン−4,6[5H,7H］−ジオン、ま たは ３−[(３−ヒドロキシプロピル)チオ]−５−メチル−７−(２−メチルプロ ピル)−２−(１−ナフタレニルメチル)−2H−ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン−4,6[ 5H,7H]−ジオン、または メチル４−[(4,5,6,7−テトラヒドロ−５−メチル−７−｛２−メチルプロ ピル｝−２−｛１−ナフタレニルメチル｝−4,6−ジオキソ−2H−ピラゾロ[3,4- d]ピリミジン−３−イル)チオ]ブタン酸、または ４−[(4,5，6,7−テトラヒドロ−５−メチル−７−｛２−メチルプロピル｝ −２−｛１−ナフタレニルメチル｝−4,6−ジオキソ−2H−ピラゾロ[3,4-d]ピリ ミジン−３−イル)チオ]ブタン酸、または ３−[(３−ヒドロキシプロピル)チオ]−５−メチル−７−(２−メチルプロ ピル)−２−(２−｛フェニルスルホニルメチル｝フェニルメチル)−2H−ピラゾ ロ[3,4-d]ピリミジン−4,6[5H,7H]−ジオン、または ２−(｛５−クロロベンゾ[1,3]ジオキソール−６−イル｝メチル)−３−[( ３−ヒドロキシプロピル)チオ]−５−メチル−７−(２−メチルプロピル)−2H− ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン、または ２−(３−クロロ−２−フルオロフェニルメチル)−３−[(３−ヒドロキシプ ロピル)チオ]−５−メチル−７−(２−メチルプロピル)−2H−ピラゾロ[3,4-d] ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン、または ３−[(３−ヒドロキシプロピル)チオ]−５−メチル−７−(２−メチルプロ ピル)−２−(２−キノリニルメチル)−2H−ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン−4,6(5H ,7H)−ジオン、または これらの製薬上許容しうる塩である請求項１記載の化合物。 ９．（ａ）式（II） （式中、R1、R2およびR3は式(Ｉ)で定義された通りである）の化合物を式(III ) Ｌ−Ｙ−Ｘ−Ｗ （III） （式中、Ｌは脱離基であり、Ｙは硫黄であり、そしてＸおよびＷは式(Ｉ)で定 義された通りである）の化合物と反応させ、あるいは （ｂ）ＹがCH2CH2またはCH2CH=CHであり、R3がCHR4(CH2)nArである場合、式(IV) （式中、R3'はR3基CHR4(CH2)nArの前駆体であり、そしてR1およびR2は式(Ｉ) で定義された通りである）の化合物を式(Ｖ) OHC−Ｙ−Ｘ−Ｗ （Ｖ） （式中、ＹはCH2CH2またはCH2CH=CHであり、そしてＷおよびＸは式(Ｉ)で定義 された通りである）の化合物と反応させ、あるいは （ｃ）ＹがC≡C、CH=CHまたはCH2CH=CHである場合、式(VI) （式中、L1は脱離基であり、そしてR1、R2およびR3は式(Ｉ)で定義された通り である）の化合物を式(VII) H2C＝CH−ＸaＷ （VII） （式中、Xaは結合またはC1-6アルキレンであり、Ｗは式(Ｉ)で定義された通り である）の化合物または式(VIII) HC≡Ｃ−ＸＷ （VIII） （式中、ＷおよびＸは式(Ｉ)で定義された通りである）の化合物と反応させ、 その後場合により ・式(Ｉ)の化合物を別の式(Ｉ)の化合物に変換する、および／または ・製薬上許容しうる塩を生成する ことからなる請求項１記載の式(Ｉ)の化合物の製造法。 10．請求項１〜８の何れか一項記載の式(Ｉ)の化合物またはその製薬上許容しう る塩を製薬上許容しうる希釈剤または担体と組合せて含有する医薬組成物。 11．請求項１〜８の何れか一項記載の式(Ｉ)の化合物またはその製薬上許容しう る塩を製薬上許容しうる希釈剤または担体と混合することからな る請求項10記載の医薬組成物の製造法。 12．治療に使用される請求項１〜８の何れか一項記載の式(Ｉ)の化合物またはそ の製薬上許容しうる塩。 13．治療に使用される薬剤の製造における請求項１〜８の何れか一項記載の式( Ｉ)の化合物またはその製薬上許容しうる塩の使用。 14．治療的に有効な量の請求項１〜８の何れか一項記載の式(Ｉ)の化合物または その製薬上許容しうる塩を患者に投与することからなる免疫抑制法。
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