JPS58500966A - 新規ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン、その製法及びこれを含有する医薬品 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 新規ビラゾ豐（３，４−ｄ〕ピリミジン、本発明は新規ピラゾロ（３，４−ｄ） ピリミジン。

これを含有する医薬品及びその製法に関する。

背景技術 西ドイツ特許第１１０６３３０号明細書から、カフェイン様作用を有する５−ア ルキル−４，５，６，７−テトラヒドロ−４，６−−フオキソーＩＨ−ピラゾロ Ｃ３，４−ａ〕ピリミジンは公知である。西ドイツ特許出願公告筒１１８６４６ ６号明細書には、３個までＮ−置換された４、５，６．７−テトラヒドロ−４， ６−シオキソーＩＨ−ピラゾロ（３，４−ａ〕ピリミジンの製法が記載されてい る。この反応生成物に関して。

まったく一般的に、これらは１重要な薬物学的特性を有すると言われている。ジ ャーナル・オプ・ヘテロサイクリツシエン・ヘミ−（Ｊ、　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃ ｌ、　Ｃｈｅｍ、）　１５巻（１９７８年）３５９頁には、２−アルキル−４， ５，６，７−テトラヒドロ−５，フーシメチルー４．６−シオキソー２Ｈ−ピラ ゾロ−（３，４−（１〕ピリミジン特に２−ｎ−ブチル−４，５，６，７−チト ラヒドロー５．７−・ジメチル−４，６−シオキソー２Ｈ−ピラゾロ（３，４− ｄ）ピリミジンの製造が記載されている。オーストリア特許第２０４５５７号及 び米国特許第３０９８０７５号明細書には、特に、アミ−′　特衣昭５８−！１ ００９６Ｇ　（５）ノアルキル基でＮ−置換された４、５，６．７−テトラヒド ロ−４，６−シオキソーＩＨ−ピラゾロ〔３゜４−ｄ〕ピリミジンの製法が記載 されている。米国特許第３１１３９４４号明細書には２，４．６−）リアルキル −４，５，６，７−テトラヒドロ−５，フーシオキソー２Ｈ−ピラノ０［４，３ −ｄ〕ピリミジンが開示されている。

〔式中Ｒ１及びＲ２は同−又１ま異なるもので、水素もしくはハロゲン、ヒドロ キシ又はジ（Ｃｘ”　Ｃｍ−アルキル）アミノ基で置換されていてよい基ＣＩＮ ｃｓ−アルキル。

Ｃ２〜Ｃ８−アルケニル、　Ｃ４〜ｃ８−アルキルヵル〆ニルアルキル、Ｃ８〜 ｃ８−アルキルチオアルキル及びＣ＠Ｎｃ＝−アルコキシアルキルを表わすが、 Ｒ１とＨＭとは同時に水素であることはできず、 ４ を表わし、ここでＲ３は水素又は０１〜ｃ４−アルキルを表わし、Ｒ４は水素、 Ｃ□〜Ｃ４−アルキルもしくは３個までのＣ１〜Ｃ２−アルコキシ置換分を有し ていてよい７エ゛二ｈｔｔ表すし、Ｒ′′は水素、Ｃ−Ｃ−アルキル、ヒドロキ 　− シー０１〜Ｃ１−アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）アミノ−０８〜Ｃ４− アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、７エ二ル、フェニル−０１〜Ｃ２−アルキ ル又はベンゾイル（ここで最後に記載の３種の基のフェニル環は３個までの０１ 〜Ｃ３−アルコキシ置換分′を有していてよい）、ｃ工〜Ｃ−アルキルチオ−〇 、〜Ｃ４−アルキル又はヒドロキシ−、アミノ−又はスルホ−Ｃ１〜Ｃ３−アル キルチオ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキルを表わし。

ここでＲ１、Ｒ２及びＲ６は同時にエチレンを表わすことはなく、Ｒ３又はＲ５ がブチル又はジ（０１〜Ｃ２−アルキル）アミノエチルを表わす際に　Ｒ１とＲ ２との双方はメチルを表わさず、環窒素原子に結合している鎖の炭素−１酸素− １窒素−又は硫黄原子の合計は、少なくとも６であるか、又は　Ｒ２がイソブチ ルを表わす場合には少なくとも５である〕の新規化合物は、強力な気管支緊張緩 和、ホスホジェステラーゼ抑制及び向網膜作用を有することが確認された。更に これらは、血液のレオロジー特性及びこれに伴なう末梢血流を改良する。従って 、これらは例えば閉塞性呼１汲器疾患、脳及び末梢の血流障害、網膜及び脈絡膜 の血流障害、老人性囃聴、耳鳴、及び耳性眩量の治療のために好適である。本発 明による化合物は突然変異誘発作用がない。

従って１本発明の目的は、前記一般式Ｉのピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（ ここでＡ　、　Ｒ”及びＲ２は前記のものである）、これを前記の健康障害の治 療のために使用すること、及び医薬品殊に前記の健康障害の治療用薬及びこれら 化合物を含有し、所望の場合には適当な担持剤もしくは助剤と一緒にした医薬品 の製造に使用することである。

一般式■′： 〔式中Ｒ１／及び　１／は同−又は異なるもので、水素、もしくはヒドロキシ又 はジメチルアミノ基で置換されていてよい基０１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ２〜ｃ４ −アルケニル。

０５〜Ｃ７−アルキルカルＩニルアルキル、　Ｃ＋−Ｃｔ　フルキルチオアルキ ル及び０３〜Ｃ７−アルコキシアルキルを表わすが、Ｒ１′とＲ２／とが同時に 水素であることはでＲ３′ を表わし、ここで　ａ／は水素又はＣ１〜ｃ３−アルキルを表わし、Ｒ４′は水 素、００〜Ｃ１−アルキル又は３個までのメトキシ置換分を有していてよいフェ ニルを表わし。

Ｒｍｌは水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−ｃ１シ０３−アルキル、・ り（０１〜Ｃ２−アルキル）アミノエチル、Ｃ２〜Ｃ３−アルケニル、フェニル 、ベンジル、ベンゾイル基（ここで最後に記載の３種の基のフェニル環は３個ま でのメトキシ基で置換されていてよい）又はヒドロキシ−Ｃ１−％Ｊ（’！１− アルキルチオー０２〜Ｃ３−アルキルを表わし。

この際Ｒ”　、Ｒ”及びＲｓｌは同時にエチルを表わすことはなく、Ｒ”がブチ ル又はジ（０１〜ｃｍ−アルキル）アミノエチルである場合には　Ｓ／とＲｚｌ との双方はメチルを表さず、かつ環窒素原子に結合している連鎖の炭素−１酸素 −１窒素−及び硫黄原子の合計は、少なくとも６であるか、又はＲｍｌがイソブ チルを表わす場合には、少なくとも５である〕の化合物並びにこの化合物を含有 する医薬品が有利である。

特に、一般式■′： 〔式中Ｒ１′及びＲ＃は同−又は異なるもので、水素、０１〜Ｃ６−アルキル、 ２−ヒドロキシエチル、アリル、５−オキソ−ｎ−ヘキシル、ヒドロキシエトキ シメチル、ヒドロキシエトキシ−ｎ−プロピル、ヒドロキシ置換　・ルナオーｎ −プロピル又は２−（、ジメチルアミノ）エチルを表わすが、ＲｌＩとＲ２′と は同時に水素であるこわし、Ｒ４′は水素又は７エエルを表わし、Ｒ１′は水素 。

０１〜Ｃ６−アルキル、２−ヒドロキシエチル、アリル。

トリメトキシフェニル、トリメトキシベンゾイル又はとドロキシエチルチオ−ｎ −プロピルを表わし。

１　’　！　＃　ｓ　＃ この際Ｒ、Ｒ及びＲは同時にエチルを表わすことはなく、ＲＩ’がエチルである 場合にはＲ１とＲ雪′との双方はメチルを表わさず、環窒素原子に結合している 連鎖の炭素−１酸素−５Ｎ素−及び硫黄原子の合計は、少なくとも６であるか又 はＲ２′がイソブチルを表わす場合には少なくとも５である〕の化合物及びこの 化合物を含有する医薬品が有利である。

まったく特別に、一般式１１１１１ 〔式中基Ｒ１及びＲ２の一方は水素、メチル又はエチル番表わし、他方はエチル 、エチル、ヘキシル、５−オキソ−ｎ−ヘキシル又は２（ジメチルアミノ）エチ ルを表わし、 を表わし、ここでＲ３は水素又はメチルを表わし、Ｒ４″は水素を表わし、Ｒ〆 はＣ−Ｃ−アルキル、２−ヒト１　・ 四キシエチル及びトリメトキシベンゾイルを表わし、環窒素原子に結合している 連鎖の炭素−１酸素−及び窒素原子の合計は、少なくとも６であるか又はＲ１が イソブチルである場合には少なくとも５である〕の化合物及びこの化合物を含有 する医薬品が有利である。

エチル基は、ｎ−１１，５ｅｋ−又はｔａｒｔ−ブチル基である。

０４〜Ｃ，−アルキル力ルゼニルアルキル基は、例えば。

３−オキソ−ニーブチル−１３−オキソ−ｎ−ペンチルー、４−オキソ−ｎ−ペ ンチル−１３−オキソ−ｎ−へキシル−１５−オキソ−ｎ−へキシル−１６−オ キソ−ｎ−へエチル又は７−オキソ−ｎ−オクチル−基有利に５−オキソ−ｎ− ヘキシル基である。

Ｃ８〜Ｃ，ｌ−アルキルチオアルキル基は１例えばメチルチオエチル−、メチル チオプロピル−、エチル千オニチルー１ｎ−ゾｐビルチオエチル−、エチルチオ −ｎ−ブチル−，イソゾロビルチオ−ｎ−エチル−又はイソブチルチオ−ｎ−ジ チル−基有利にエチルチオゾロビル基である。

基Ｃ１〜Ｃ１−アルコキシアルキルは、例えばメトキシエチル−、メトキシプロ ピル−、エト牛ジエチルー１ｎ−プロポキシエチル−、エトキシ−ｎ−エチル− 。

イソゾロＩキシーｍ−ブチル−又はイソシトキシ−ｎ−ジチル−基有利にエトキ シプロピル基である。

Ｃ４〜Ｃａ−モＬ＜ハＣ，〜Ｃ１−アルキルカル〆ニルアルキル、Ｃ１〜Ｃ８− もしくはＣ６〜Ｃ２−アルキルチオアルキル及びＣ１〜Ｃ８−もしくはＣ８〜Ｃ ７−アルコキシアルキル基において、Ｃ−原子の所定の数値は、この基の全炭素 原子数に関する。

ハロゲン又はヒドロキシ置換された基ｃ４〜ｃ８−アルキルカルＩニルアルキル 、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルチオアルキル又はＣ１〜Ｃ１−アルコ華ジアルキルは、 例えば５−ヒドロキシ−３−オキソ−ｎ−ペンチル−、ヒドロキシエチルチオエ チル−、ヒドロキシエトキシエチル−、ヒドロキシエトキシ−ｎ−プロピル−１ とドロキシエチルチオ−ｎ−ｆロピルー、５−クロル−３−オキソ−ｎ−ペンチ ル−１（２−クロルエチル）−チオエチル−１（２−クロルエトキシ）−エチル −１（２−クロルエトキシ）−ｎ−プロピル又は（２−クリルエチル）−千オー ｎ−プロピルー基有利に、（２−ヒドロキシ）−チオ−ｎ−プロピル−１（２− ヒドロキシエトキシ）−ｎ−プロピル−又は（２−ヒドロキシエトキシ）−メチ ル−基である。

、基アミノ−又はスルホ−Ｃ４〜ｃ３−アルキルチオ−Ｃ２〜ｃ４−７　ルキル ハ、例えば（２−アミノエチル）−チオエチル−、（２−スルホエチル）−チオ プロピル−１（２−アミノゾロビル）−チオ−ｎ−ブチル−又は（３−スルホプ ロピル）−チオ−ｎ　−フロピルー基である。

環窒素原子に結合した連鎖の炭素−１嘴素−１窒素−及び硫黄原子の合計を決定 するためには、ピラゾロ［３，４−ｄ〕ピリミ・ジン骨格の１．２．５又は７位 の窒素原子に直接結合している基の脂肪族分のみが考慮される。従って、個々の 連鎖の合計の際に１例えばメチルは１と、ヒドロキシエチルは３と、イソブチル は４と、ベンジルは１と、ベンゾイル並びにトリメトキシベンゾイルは２と、５ −オキソ−ｎ−ヘキシル７として考慮される。

特に有利な化合物の例として次のものが挙げられる７−ｎ−へキシル−４，５， ６，７−テトラヒドロ−１，５−ジメチル−４，６−シオキソーＩＨ−ピラゾロ （３，４−Ｃ３−ピリミジン（融点１１１℃）；５−ｎ−へキシル−４，５，６ ，７−チトラヒドロー１．７−シメチルー４，６−シオキソーＩＨ−ピラゾロ（ ３，４−ｄ〕−ピリミジン；７−１−ブチル−４，５，６，７−テトラヒドロ− １，５−ジメチル−４，６−シオキソーＩＨ−ピラゾロ（３，４−ｄ）−ピリミ ジン、”５−ｎ−ヘキシに−４＃　５　＊　６　＃　７−？）５ヒＦｏ−２−（ ３、４、５−）リメトキシフェニル）−４，６−シオキソー２Ｈ−ピラゾロＣ３ ，４−ｃ！〕ピリミジン；　５−　ｎ−へキシル−４、５、６、７−テトラヒド ロ−２−（３、４、５−）リメトキシベンゾイル）−７−メチル−４，６−シオ キソー２Ｈ−ピラゾロ（３，４−ｄ〕ピリｔジン（融点１５０’Ｃ）；２−エチ ル−５−ｎ−へキシル−４，５，６，７−チトラヒドロー７−メチルー４．６− シオキソー２１Ｈ−ピラノＩ’２（３、４−ｄ）ビリ之ジン（融点１１０”Ｃ） ；２−ｎ−ジチル−７−へキシル−４、５、６、７−テトラヒドロ−５−メチル −４，６−シオキソー２Ｈ−ピラゾロ（３，４−ａ）ピリミジン（融点６７℃） ；４，５，６．７−チトラヒドワー７−（２−ヒドロキシエトキシメチル）−１ −メチル−４，６−シオキソーＩＨ−ピラゾロ［３，４−（１〕ピリミジン；４ ゜５．６．７−テトラヒドロ−５−メチル−４，６−シオキソー７−（５−オキ ソ−ｎ−ヘキシル）−２Ｈ−ピラゾロ（３，４−ｄ）ピリミジン；４，５，６． ７−チトラヒドロー７−（２−ヒドロキシエトキシメチル）−５−メチル−４， ６−シオキソーＩＨ−ピラゾロ［３，４−ｄ）ピリミジン；５−１−ブチル−４ ゜５．６．７−チトラヒドロー２−（３，４，５−）リメトキシペンゾイル）− ７−メチル−４，６−シオキソー２Ｈ−ピラゾロ（３，４−ｄ〕ピリミジン：４ ゜５．６．７−テトラヒドロ−１−メチル−４，６−シオキソー５−（５−オキ ソ−ｎ−ヘキシル）　−３−ｎ−プロピル−ＩＨ−ピラゾロ（３，４−ｄ：）ピ リミジン；１−エチル−４，５，６，７−チトラヒドロー５−（３−（２−ヒド ロキシエチルチオ）−ｎ−プロピル〕−７−メチルー４，６−シオキソーＩＨ− ピラノ０（３，４−ｄ〕ピリミジン；　５−　ｎ　−ヘキシル−４，５，６，７ −テトラヒドロ−２，フーシメチルー４．６−シオキソー２Ｈ−ピラゾロ（３， ４−ｄ〕ピリミジン（融点７３〜７５℃）；２−ｎ−ジチル−５−ｎ−へキシル −４，５，６，７−チトラヒドロー７−メチルー４，６−シオキソー２Ｈ−ピラ ゾロ〔３，４−ｄ）ピリミジン（融点８８〜９０℃）　；　２　、５−、）−ｎ −ヘキシル−４，５，６，７−チトラヒドロー７−メチルー４．６−シオキソー ２Ｈ−ピラゾロ〔３゜４−ｄ〕ピリミジン（融点８０〜８１℃）；７−ｎ−ヘキ シル−４，５，６，７−テトラヒドロ−５−メチル−４，６−シオキソー２Ｈ− ピラゾロ（３，４−ｄ〕ピリミジン（融点１５９〜１６１℃）ニア−ｎ−へキシ ル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２，５−ジメチル−４，６−シオキソー２ Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｄ）ピｌＪミジン（融点１０９〜１１０℃＞；２，７− ジーｎ−へキシル−４，５，６，７−テトラヒドロ−５−メチル−４，６−シオ キソー２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン（融点９６〜９７℃）；４゜５ ．６．７−チトラヒドロー７−（３−（２−ヒドロキシエチルチオ）−ｎ−プロ ピルツー５−メチル−４，６−・ジオキソ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ビリ ミ・ジン（融点２７３℃）；４．５．６．７−チトラヒドロー７−（２−ヒドロ キシエチルチオ）−２，５−、ジメチル−４，６−シオキソー２Ｈ−ピラゾロ〔 ３，４−ａ）ピリミジン；４，５，６．７−テトラヒドロ−２−メチル−４，６ −シオキソー７−（５−オキソ−ｎ−ヘキシル）−２Ｈ−ピラゾロ（：３，４− ｄ）ピリミジン；７−プチルー４．５，６．７−テトラヒドロ−４，６−シオキ ソー２−（２−フェニルエチル）−２Ｈ−ｔ’ラゾロ（３，４−ｄ）ピリミジン ；７−アリル−２−ｎ−へキシル−４，５，６，７−チトラヒドｔ２−５−メチ ル−４，６−シオキソー２Ｈ−ピラゾロ（３，４−ｄ）ピリミジン；５−（２− クロルエチル）　−７−ｎ−へキシル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２−メ チル−４，６−シオキソー２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ａ）ピリジ・クン；１−１ −ブチル−４，５１６，７−チトラヒドロー５．７−・クンチルー４，６−・ジ オキソ−３−フエニルーＩＨ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン；４，５，６ ．７−チトラヒドロー１−（４−メトキシフェニル）−４，６−ジオキソ−５− （３−オキソブチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ａ〕ピリミジン；４，５，６ ．７−チトラヒドロー３．５−ジメチル−７−（２−メチルブチル）−４゜６− シオキソーＩＨ−ピラゾロ（３，４−ａ）ピリミジン；４，５，６．７−テトラ ヒドロ−１，５−ジメチル−７−（２−メチルブチル）−４，６−Ｊオキソ−Ｉ Ｈ−ピラゾｏ［３，４−ａ）ピリミジン；５−ｎ−へキシル−４，５，６，７− チトラヒドロー７−メチルー４，６−シオキソー３−フェニル−ＩＨ−ピラゾロ （３，４−ｄ）ピリミジン（ｉ’！点１９６〜１９８’Ｃ）ニアｎ−へキシル− ４，５，６，７−テトラヒドロ−５−メチル−４，６−シオキソー２−　ｎ−プ ロピル−２Ｈ−ピラゾロ（３，４−ｄ）ピリミジン；４．５．６．７−テトラヒ ドロ−１，５−ジメチル−４，６−シオキソー７−（５−オキソ−ｎ−ヘキシル ）−１Ｈ−ピラゾロ（：３，４−ａ）ピリミジン；２−エチル−７−ｎ−へキシ ル−４，５，６，７−テトラヒドロ−５−メチル−４，６−シオキソー２Ｈ−ピ ラゾロ（３，４−ｄ）ピリミジン（９６〜９７℃）；５−ｎ−へキシル−４，５ ，６，７−チトラヒドロー７−メチルー４．６−シオキソーＩＨ−ピラゾロ〔３ ，４−ｄ〕−ピリミジン（融点１３８℃）；３−エチル−５−ｎ−へキシル−４ ，５，６，７−チトラヒドロー１．７−シメチルー４，６−シオキソーＩＨ−ピ ラゾロＣ３，４−ｄ’：３４−’リミジン；５−ｎ−ヘキミ・ル４，５゜６．７ −チトラヒドロー３−（３，４，５−）リメトキシフェニル）−１，７−シメチ ルー４，６−シオキソーＩ■−ピラゾロ（３，４−ｄ）ピリミジン；７−１−ジ チル−４，５，６，フーチトラヒドロー５−メチル−４，６−シオキシーＩＨ− ピラゾロ（３，４−ｄ〕ピリミジン（融点２０４℃）；４，５，６．７−チトラ ヒドロー２−（２−ヒドロキシエチル）−４゜６−−）オキソ−５−（３−オキ ソブチル）−２Ｈ−ピラゾロ（３，４−ｄ）ピリミジン；７−１−ジチル−４， ５，６，７−チトラヒドロー２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−４， ６−シオキソー２Ｈ−ピラゾロ（３，４−ｄ〕ピリミジン；４，５，６．７−テ トラヒドロ−１，５−ジメチル−７−（２−ジメチルアミノエチル）−４，６− ・クオキソーＩＨ−ピラゾロ（３，４−（１”ｌピリミジン；７−１−ブチル− ４，５，６，７−テトラヒドロ−５−メチル−２−（２−ジメチルアミノエチル ）−４，６−シオキソー２Ｈ−ピラゾロ［３，４−（１：）ピリミジン；７−ニ チルー４．５，６．７−テトラヒドロ−１−メチル−４，６−・ジオキソ−５− （５−オキソ−ｎ−ヘキシル）−１Ｈ−ピラゾロ（３，４−ｄ）ピリミジン；７ −１−ジチル−４，５，６，フーチトラヒド四−２−（２−ヒドロキシエチル） −５−メチル−４，６−シオキソー２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ａ）ピリミジン（ 融点１５７．５〜１５８．５℃）；７−エチル−４，５，６，フーチトラヒドロ ー２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−４，６−−、’オキソー２Ｈ− ピラゾロ〔３，４−ｄ）ピリミジン。

本発明による一般式Ｉ　、　Ｉ’、　Ｉ’もしくはＩ″〔ここでＲ１，＋　Ｒ” 　、　Ｒ１’もしくは　５ｅｌｌ及びＲ３，Ｒ２’　、　Ｒ２“もしくはＲ１は 前記のものを表わし、Ａ、Ａ’、Ａ“もしくし、＋：：ｔ：テＲ”、　Ｒ”　、 　Ｒ”　モＬ／＜　ハＲ”　及ヒＲ’、　Ｒ”、Ｒ′もしくはＲ８／ｌ’Ｆは前 記のものを表わし、Ｒ４，Ｒ４’、Ｒ４′もしくはＲ４は水素を表わす〕の化合 物は一般式■もしくは■ａ： （Ｒｍ、　Ｒ１’、　ＲＮもしくはＲ”）　（Ｒ”　、　Ｒ”　’　、　Ｒ”も しくはＲ３′）〔式中Ｒ”、　Ｒ”　、　ＲＩ′もしくはＲ”　＊　Ｒ＋　Ｒ、 Ｒ”’　！　２’ もＬ＜はＲ”、Ｒ”、Ｒ”　、Ｒ”　もしく　はｘｍ″Ｆ及（ＪＲ”、　Ｒ”　 、　Ｒ”もしくはＲ６は前記のものを表わす〕の４−ヒドラジノウラシルとオキ シ塩化燐及びジメチルホルムアミドとを、公知方法で、例えば西ドイツ特許出願 公告第１１８６４６６号明細書に記載の方法で。

反応させることにより製造される。この場合、４−ヒドラジノウラシルをオキシ 塩化燐と・ジメチルホルムアミドとの冷却混合物中に導入するのが有利である。

４−ヒドラジノウラシルの添加終了後に１反応混合物を室温まで加温する。氷の 添加の際に所望生成物が沈殿する。

一般式Ｉ　、　Ｉ’もしくは■“〔式中’Ｒ１，Ｒ”もしくはＲＩ′及びＲ１， Ｒ１’もしくはＲｚｌは前記のものを表わし１人、Ａ′もしくはＡ′は基： を表わし、ここでＲ”、　Ｒ１／もしくはＲ３′は前記のものを表わし、Ｒ４＃ Ｒ”もしくはＲ４′は水素以外の前記のものを表わす〕の化合物の製法は、一般 式■〔式中Ｒ１、Ｒ１′もしくはＨ１’　、　Ｒ＊、　Ｒ２’もしくはＲ１′及 びＲ１゜Ｒ３′もしくはＲ３′は前記のものを表わす〕の４−ヒドラジノウラシ ルと式： 〔式中Ｒ４，Ｒ４’もしくはＲ４′は前記のものを表わす〕のアルデヒドとを反 応させ、生じたヒドラゾンを公知方法で閉環下に脱水素することを特徴とする。

この脱水素は１例えば熱分解的に実施される（　Ｆ、　ｙｏｎｅａａ〃Ｔ、　Ｎ ａｇａｍａｔｓｕ　、　８ｙｎｔｈｅａ１ｓ　１９７３年　３００頁参照）。

ヒドラゾンの熱分解的脱水素は、ヒドラゾンの融点〜ヒドラゾンの融点より３０ ”Ｃ高い温度、有利にヒドラゾンの融点より５〜２０’Ｃ高い温度殊にヒドラゾ ンの融点より約１０℃高い温度で実施するのが有利である。大抵の場合に好適で あるのは、１８０〜２２０”Ｃの温度範囲であると立証された。特に、約２００ ”Ｃ）温度が好適である。ヒドラゾンの熱分解を保護気中、例えば窒素吹き込み 下に実施するのが有利である。反応時間は、一般に２〜４０分有利に５〜２０分 である。

後処理のために、反応物質を適当な溶剤例えばエタノールから再結晶させる。

アルキルチオアルキル置換分を有する本発明の化合物は、末端二重結合を有する アルケニル置換分１個を有する本発明の化合物から出発することにより製造され る。この二重結合に相応するアルキルメルカプタンが公知方法で付加させる。

基Ｒ１とＲ２の１方がアルキルカルＩニルアルキル基を表わす本発明の化合物は 、相応する４　、　５　、６　、７−テトラヒドロ−４，６−シオキソーピラゾ ロ（３，４−ｄ〕ピリミジンをω、ω′−ジゾロムアルヵンでアルキル化し、得 られたω−ブ田ムアルキル誘導体をアセト酢酸と反応させ、この反応生成物をケ トン分解させることにより製造できる。例えば、７−ニチルー４゜５．６．７− チトラヒドｔ２−１−メチル−４，６−シオキソーＩＨ−ピラゾロ（３，４−（ １）ピリミジンと１．３−ジゾロムゾロノぐンとの反応により、５−（３−ゾロ ムプロビル）−７−ニチルー４　、５　、６　、７−テトラヒドロ−１−メチル −４，６−シオキソーＩＨ−ピラゾロ（３，４−（１）ピリミークンが得られ、 これから、酢醗エステルとの反応及び引続くケトン分解により７−エチル−４， ５，６，フーチトラヒドロー１−メチル−４，６−シオキソー５−（５−オキソ −ｎ−ヘキシル）−１Ｈ−ピラゾロＣ３，４−６〕ピリミジンが得られる。有利 に、そのナトリウム塩の形の相応する４、５．６．７−テトラヒドロ−４，６− シオキソーピラゾロ（３，４−ｄ〕ピリミジンと、アルキルカルぜニルアルキル ハロゲニド有利に一クロリドとの反応により、アルキルカ′ルメニルアルキル基 を得ることもできる。例えば５−オキソ−ｎ−ヘキシル基を導・入するためには 、１−クロルへキサノン−５が好適である。

本発明のもう１つの目的は、前記の変法及び特許請求の範囲で定義された新規化 合物の製法である。

医薬品は公知方法で製造され、この際、新規化合物はそのもの自体として又は場 合によっては適当な薬剤学的担持剤と組合せて使用する。新規製剤は、作用物質 と共に薬剤学的担持剤を含有し、これら混合物の作用物質含分は、全混合物の０ ．５〜９５有利に１５〜７５重量襲である。

本発明と一致して、この作用物質は、充分な作用物質濃度の形成及び保持を保証 する前提下に、任意の適当な処方で使用される。これは、例えば経口、経腸又は 腸管外適用によって適当な用量で適用できる。通例。

この作用物質の製剤は、所望の適用法に合わされている適用単位の形で存在する 。１適用量位は１例えば錠剤、糖衣丸、カプセル、全開又は一定量の粉末、顆粒 、溶液、エマルジョン又は懸濁液であってよい。

本発明における「適用単位」とは、活性成分の個々の量を薬剤学的担持剤と組合 せて含有する生理学的に一定の単位であり、その作用物質含量は、治療上の１回 適用量の１部分又は数培に相当する。１適用量は、有利に適用時に投与され、通 例１日の適用量の１．−）、十又は１倍に相当する量の有効成分を含有するのが 有利である。個々の治療投与のために１部分のみ例えば適用単位の十又は士のみ が必要である場合には、この適用単位は１例えば切れ目を有する錠剤の形で、有 利に分割できる。

本発明による製剤は、適用単位で存在し、例えばヒトへの適用のために決められ ていて１作用物質約１０〜５００ダ有利に５０〜３００ダ殊にＺｏｏ〜３００■ を含有していてよい。腸管外適用剤は１作用物質約２〜４０ダ有利に４〜３０ダ 殊に１０〜２５ダを含有していてよい。

一般に、医学上で、作用物質を１日当り０．１〜１２有利に１〜８殊に２〜４ダ ／体重ゆを、場合により所望の結果を得るために、数回特に１〜３回適用の形で 適用するのが有利であると立証された。１回適用は作用物質を０．１〜６．有利 に０．５〜４殊に１〜３ダ／体重ゆを含有している。有利な吸収による適用のた めには１作用物質１日当り０．５〜１０１ｉ１ｐ有利に１〜８Ｗｖ殊に２〜５〜 を場合によっては数回の有利に１〜３回の適用形で適用するのが有利であると立 証された。

静脈内適用のための製剤は、特に緊急処置のために有利である。

この製剤の治療上の適用は、１日１〜４回に決めるか又は変動性の時点で、例え ばそれぞれの食事時間の前に及び／又は夜に”行なうことができる。しかしなが ら、前記適用量からはずれることも必要であり、被処置患者の性別１体重及び年 令、疾病の種類及び重症度並びに、適用を行なう時間もしくは間隔に依り決まる 。

従−って、いくつかの場合には、前記量より少ない作用物質量で充分であり、他 の場合には、前記の作用物質量を越えるべきである。緊急の場合には、処置の初 めに高い適用量を適用する。所望の作用の出現の後に、低い適用量まで戻す。

その都度に必要である作用物質の最適適用量及び適用法の決定は、その尋問知識 に基づき当業者により行なうことができる。

製剤は、一般に、本発明による作用物質及び無害な薬剤学的に認容性の、固体、 半固体又は液体の形の混合物又は稀釈剤として、又は例えばカプセル、錠剤コー ティング、袋又は他の容器の形の包囲剤として、治療上活性の成分に対して使用 される医薬担持剤より成る。担持剤は、例えば身体による医薬吸収の助剤、成形 助剤、甘味剤、矯味矯臭剤、色素又は保存剤として役立つ。

経口適用のためには１例えば錠剤、糖衣丸、硬及び軟カプセル例えばゼラチン、 分散可能な粉末、顆粒。

水性及び油性の懸濁液、エマルジョン、溶液又はシロップがこれに該当する。

錠剤は、不活性稀釈剤例えば炭酸カルシウム、燐酸カルシウム、燐酸ナトリウム 又は乳糖：造粒及び分配剤例えばトウモロコシデンプン又はアルギン酸塩；結合 剤例えばデンプン、ゼラチン又はアラビアゴム；及（＃沢剤例えばステアリン酸 アルミニウム又はステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリコン油を含有して いてよい。これらは付加的に、この医薬品の胃腸内での溶解及び放出を遅らせる 作用をし、例えば良好な認容性１作用延長又は遅延が達成されるようにする被覆 を有していてもよい。ゼラチンカプセルは、医薬物質を固体状の例えば炭酸カル シウム又はカオリン又は油状の例えばオリーブ油、落花生油又はノラフイン油。

稀釈剤と混合して含有していてよい。

場合によっては短時間で適用される水性懸濁液は、懸濁化剤１例えばナトリウム カル２キシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシゾロビルセルロー ス、アルイン酸ナトリウム、ポリビニルビルリドン。

トラガントゴム又はアラビアゴム１分散−及び湿潤剤例えばポリオキシエチレン ステアレート、ヘプタデ力エチレンオキシセタノール、ポリオキシエチレンソル ビトールモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート又はレ シチン；保存剤例えばメチル−又はプロピルヒドロキシベンゾエート；矯味矯臭 リウム、ブドウ糖、転化糖シロップを含有していてよいＯ 油性懸濁液は１例えば落花生油、オリーブ油、ゴム油、ヤシ油又は・ぞラフイン 油及び粘稠化剤例えばミツロウ、硬質）ぞラフイン又はセチルアルコール更に甘 味剤、ｖＡ臭剤及び酸化防止剤を含有していてよい。

水中に分散しうる一粉末及び顆粒は、医薬品を例えば前記の分散剤、湿潤剤及び 懸濁化剤と混合して、更に甘味剤、矯味矯臭剤及び色素と共に含有していてよい 。

エマルジョンは１例えばオリーブ油、落花生油、又はノ臂うフイン油を、乳化剤 例えばアラビアゴム、トラガントゴム、燐脂質、ソルビタンモノオレエート、ポ リオキシエチレンソルビタンモノオレエート及び甘味−及び矯味矯臭剤を含有し ていてよい。

この医薬品の経腸使用のためには、湯温度で融解する結合剤例えばカカオ脂又は ポリエチレングリフールを用いて製造される全開が使用される。

医薬品の腸管外適用のために、無菌で注射可能な。

場合によっては短時間で製造すべき水性懸濁液１等張の塩溶液又はその他の溶液 （これらは分散剤又は湿潤剤及び／又は薬剤学的に認容性の稀釈剤例えばプロピ レン−又はゾチレングリコールを含有する）を使用するＯ この医薬品の経口適用が有利である。

本発明の化合物のｕ人適用も有利である。これは、冴 直接粉末として又は本発明による化合物を含有する溶液又は懸濁液の霧化により 適用される。この場合、霧化は慣用方法で１例えば圧縮空気霧化装置又は超音波 霧化装置により行なうことができる。スプレー罐殊に慣用の配置弁を有するもの （配量−エーロゾル）からの適用が有利である。配量−エーロゾルを用いると、 １回のスプレー当り一定量の作用物質を供給することができる。ここで、いわゆ るシン°クロンー吸入器（Ｓｙ−ｎｃｈｒｏｎ　−１ｎｈａｌａｔｏｒ）が特に 有利であり、これによって１作用物質供給を呼吸に対して同期的に行なうことが できる。好適なジンクロン−吸入装置は例えば西ドイツ特許第１９４５２５７号 、同第１９１７９１１号及び西ドイツ特許出願公開第２０５５７３４号明細書に 明示されている。

吸入の目的にとって１作用物質はマイクロナイズされた形で使用するのが有利で ありこの際、粒径は１０μより小さいのが有利である。スプレー罐からの適用の ために１作用物質を慣用の噴射剤中に分散させ、有利にこの分散剤の助けのもと で分散させる。噴射剤として、殊にトリフルルフルオルメタン（Ｆｒｉｇｅｎ■ １１）と及びジクロルジフルオルメタン（Ｆｒｉｇｅｎ（３１２）との混合物が 使用され、この際、トリフルルフルオルメタンはすべて又は部分的に１．１．２ −トリクロルトリフルオルメタン（Ｆｒｉｇｅｎ［Ｆ］１３）に代えられてもよ い。分散剤としては殊にこの目的に慣用のソルピタンエステル（Ａｔ１ａｓ　Ｇ ｍｂＨ社のＦ３ｐａｎｅ［Ｆ］）及びレシチンが使用される。分散剤を、冷却さ れて準備された難揮発性の噴射剤成分中に溶かす。この溶液に、マイクロナイズ された作用物質１種以上を攪拌導入する。分散液をスプレー罐中に充填する。吹 出し口を付した後に易揮発性噴射剤を圧入する。

作用物質１種以上は、場合によっては１種以上の前記担持剤又は添加物質と共に マイクルカシモル封入した形に成形することもできる。

本発明の化合物は、特に強力なホスホジェステラーゼ抑制を示し、かつメタノー ルにより惹起される網膜の障害に拮抗する。

次表に試験化合物を連続ローマ数字で配列表示する。

次の第１表に、ホスホジェステラーゼ（ｐｐＥ）の抑制値を示す。グリセリン中 の仔牛心＠ＰＤＥ”イーリンガ−（Ｂδｈｒｉｎｇｅｒ　）”及び基質としてＣ ＡＭＰ　（０，’１５ｍＭ）を使用した。試験化合物の濃度は０．２　ｍ　Ｍで あった。

第１表 第２表に、本発明の化合物に関するマウスのエレクトロレチノグラムで測定した 向網膜作用を示す。実験法は、　Ｋ、　Ｋ、ガラリ（Ｇａｕｒｉ）及びＨ，ホー ル（Ｈｏｈｌ）によるデル・アウゲンシュピーゲル（Ｄｅｒ　Ａｕｇｅｎｓｐｉ ｅｇｅｌ）１９７９（第９分冊）及びこの中に記載の関連文献に記載されている 。

第２表 本発明による化合物は、メタノールで惹起された網膜障害に拮抗作用（向網膜作 用）をするが、テオフィリン及びペントキシフィリンは、少なくとも本発明の化 合物で試験した適用量では、なお向網膜作用を示さない。

更に１本発明の化合物のモルモットの気管支−鎖に対する緩和作用を試験管内で 試験した：それぞれ１モルモット（♂及び♀、４３０〜６００ｇ）の各６個体よ りなる気管支−鎖４本は１組織浴〔５ゴ、７エントールアミン（１０モル／１． ３７℃。

組番の千便楚力２ｇ、カルゼゲン（Ｃａｒｂｏｇｅｎ　）　吹き込み〕中で、約 ２０〜３０分の後に安定で１等張の自然拘縮を示す。

この長時間収縮された組−で１等張の測定条件下で、累積性半対数的に上昇する 濃度（例えばｌＸｌ０　＋２Ｘ１０　＋７Ｘ１０　＋２Ｘ１０　−−−一　モル ／ｌ）での試験物質の適用により、緩和を惹起させることができ、この際、試験 物質の各適用単位の後に１次のより高い濃度を適用する前に一定の緩和応答を評 価する。従って、２０〜３０分の時間にわたり、試験物質の完全な適用量−作用 曲線が得られる。その都度の緩和を、（−）イソゾレナリン（１０モル／ｌ）の 投与により達成しうる最大緩和の百分率として示す。

第３表には１本発明による化合物に関するＥＤｓｏ（可能な最大の半分まで緩和 する適用量）及びテオフィリンに対して比較した相対的作用強度を示す。

第３表 例 １．５−ｎ−へキシル−４，５，６，７−チトラヒドロー７−メチルー４．６− −クオキソーＩＨ−ピラゾオキシ塩化燐３ｇどジメチルホルムアミド１０ゴとの 混合物中に、外から冷却しなから１−へキシル−３−メチル−４−ヒドラジノウ ラシル３ｇを導入する。

発熱反応の消失の後に、反応混合物を室温にし、この温度でなお−ｆ−〜１時間 更に１拌する。その後、過剰のオキシ塩化燐を分解するために充分な氷を加える と。

この倉、所望の生成物が結晶形で沈耐才Ｚ１゜同様にして、ヒドラジノ基のα− Ｎ−原子に相応するＲ３−基を有するヒドラジノウラシルから出発する際に、１ −位で置換された化合物が得られる。

２．２−エチル−５−ｎ−へキシル−４，５，６，７−チトラヒド四−７−メチ ル−４゜６−シオキソー例１の生成物２．５ｇをア七トン約２０ｄ中に懸濁させ 、過剰の臭化エチルを添加する。遊離するハロゲン引続き、過剰のアルキル化剤 及び溶剤を溜去し、残分をエタノール−水−混合物中で再結晶させる。得られた 表題化合物は、１０７〜１０８℃で融解する。

同様にして、２位で置換された他の化合物を製造することができる。

３．４，５，６．７−チトラヒドロー７−（２−ヒドロキシエチルチオゾロビル ）−５−メチル−４，６−シオキソーＩＨ−ピラゾロ［３，４−ｄ）ビリミニ− アリル−６−クロル−３−メチルウラシル２．５０ｇを過剰のメルカプトエタノ ール中に溶かす。薄層クロマトグラフィ（ＣＨ（１３／石油エーテル１：１）　 で出発物質（Ｒｆ　〜０．２）はもはや検出できなくなったら直ちに、溶液を減 圧下に濃縮させる。残分を３０％ヒドラジン水溶液中に溶かす。しばらく後に沈 殿する生成物（融点２２７〜２２８℃）２ｇを冷却下に、ジメチルホルムアミド １３ｄ及びＰＯαｍ２１Ｍ中に溶かす。

溶液を室温で３０分間攪拌する。水の添加により生じる沈殿を濾過し、メタノー ル／水から再結晶させる（融点２７３℃）。

同様にして、２位で置換されたこの型の化合物が得られる。

４．７−へキシル−４，５，６，７−チトラヒドロー１．５−ジメチル−４，６ −シオキソーＩＨ−ピラゾロ（３，４−ｄ）ピリミジン ３−へキシル−１−メチル−４−α−Ｎ−メチルヒドラジノウラシル９１１をオ キシ塩化燐９ｇとジメチルホルムアミド３１ＥＪとの混合物中に徐々に導入し、 この際反応温度を外からの冷却することにより約５０℃に保持する。２０分放置 の後に、混合物は硬化して結晶泥になる。氷水を加え、析出する結晶を濾過し、 少量の水で後洗浄する。１回の再結晶の後に、りａマドグラフィで純粋な融点１ ０６〜１０７℃の物質９．５ｇが得られる。

５．４，５，６．７−チトラヒド０−１．５−ジメチル−４，６−シオキソー７ −（５−オキソ−ｎ−ヘキシル）−１Ｈ−ピラゾロ（３，４−ｄ）ピリミジ４． ５，６．７−チトラヒドロー１，５、−ジメチル−４，６−シオキソーＩＨ−ピ ラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン２．７．９を水酸化ナトリウム０．６Ｉ！と共 にエタノール２．０コと水１０ｄとの混合物中に溶′かす。この溶液に、エタノ ール中に、溶かした１−クロルヘキサン−５−オン４ゴを加える。反応混合物を 還流下に３時間加熱する。

６．５−ｎ−へキシル−４，５，６，７−チトラヒドロー２−（３，４，５−） リメトキシペンゾイル）−７−メチル−４，６−シオキソー２Ｈ−ピラゾロ１− へキシル−４−ヒドラ・クツ−３−メチルウラシルを、クロロホルム／ピリジン 中、６０℃で、３，４．５−）リメトキシ（ンゾイルクロリドと１２時間反応さ せる。反応生成物２．５ｇをジメチルホルムアミドｔＯＷ／及びｐｏｃｘ、４ｇ と反応させる。得られる溶液に、氷を加え、引続き炭酸ナトリウムで中和する。

得られる溶液をクロロホルムで抽出する。有機相を集める。

残分をメタノール／水−混合物から再結晶させる。

７．５−ｎ−へキシル−４，５，６，７−チトラヒドロー３−（３、４、５−） リメトキシフェニル）−１，７−シメチルー４．６−シオキシーＩＨ−ピラゾＥ ｅｌ（３，４−（１１ピリミジン １−　ｎ−へキシル−３−メチル−４−（１−メチルヒドラジノ）−ウラシルを 室温で攬押下にエタノール中で３．４．５−）リメトキシＲンズアルデヒドと反 応させる。沈殿した生成物を濾過し、約１時間２００℃に加熱する。冷却後にエ タノールから再結晶させる。

同様にして、ゾロピオンアルデヒドもしくはベンズアルデヒドの使用により、３ 位でエチルもしくは７エ二ルで置換された化合物が製′造される。

８．７−エチル−４，５，６，フーチトラヒドロー１−メチル−４，６−シオキ ソー５−（５−オキソ−ｎ−ヘキシル）−１Ｈ−ピラゾロ（３，４−６〕ピアー エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−メチル−４，６−シオキソーＩＨ −ピラゾロ〔３，４−（１）ピリミジンのナトリウム塩２３ＩＩ（０，１モル） を水１５０ｄ中に５０℃に加熱しながら溶かす。加熱沸騰時に徐々に１−クロル ヘキサノン−５−を滴加し。

引続き還流下に３時間加熱する。次いで１反応混合物を真空下に蒸発乾個させる 。残分をクロ四ホルム２５０プに入れ、２％苛性ソーダ各５０ｍで２回抽出する 。

有機相を水で後洗浄し、引続き硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥させる。溶剤の溜去 の後に、表題化合物１９ｇ（理論量の６５％）が得られる。未反応の出発物質は 、アルカリ性水相から回収できる（融点１１１．５℃）。

９．７−１−ブチル−４，５，６，７−チトラヒド四−２−（２−ヒドロキシエ チル）−５−メチル−４，６−シオキソー２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ａ）ピ５− メチルー４．６−−、’オキソーピラゾロ（３，４−ｄ〕ピリミジン５．４ｇを 過剰のクロルエタノールと某にジメチルホルムアミド中の炭酸カリウム９ｇと共 に還流下に１時間加熱する。反応混合物を濾過し、溶剤を溜来する。残分を水か ら再結晶させる（収量４１融点１５７．５〜１５８．５℃）。

同様にして、７−エチル−４，５，６，フーチトラヒドロー５−メチル−４，６ −シオキソーピラゾロ〔３，４−ｄ）ピリミジンから、７−ニチルー４，５゜６ ．７−チトラヒドロー２−（２−ヒドリキシエチル）−５−メチル−４、６−・ ジオキソ−２Ｈ−ピラゾロ（３，４−（１）ピリミジンが製造される。

１０．７−１−ブチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−５−メチル−４，６− シオキソーＩＨ−ピラゾロ（３，４−（１：ｌピリミジン１００ダを含有する錠 剤作用物質４０．０００ｋｇ、乳糖２４，０００ゆ及びトウモロコシデンゾン１ ６，０００ｋｇを本釣５．５１中のポリビニルピロリドン（分子量〜２５０００ ）４．０００ｋｆを用いて造粒し、メツシュ幅１．２５５ｍの篩を通して押シ出 す。乾燥後にカルＩキシメチルセルロース１０．０００ゆ、タルク４，０００に ９及びステアリン酸マグネシウム２．００ＣＩＩ？を加える。偏心打錠機上で、 顆粒を打錠して直径９ｍ１１重量２５０．ヤ及び硬Ｐｉｔ４〜５ゆの錠剤にする 。

１１．５−ｎ−へキシル−４，５，６，７−チトラヒドロー２−（３，４，５− １９メトキシペンゾール）−７−メチル−４，６−シオキソー２Ｈ−ピラゾロ１ ３５ｇを冷却された７リゲン１１　（Ｆｒｉｇｅｎ”　１１　）１０．２１５ｐ 中に溶かす。この溶液中に、マイクロナイズされた作用物質０．２７０１Ｉを攪 拌導入し、２４ゴー罐中に充填する。吹き出し口の取付けの後に、フリゲン１２ 　（Ｆｒｉｇｅｎ＠　１２　）　１４．９７１９を圧入する。

１２５μノ　の配置弁の１小室容量で、弁開放１回当り作用物質１．６１ｖがエ ーロゾルとして放出される。

国際調査報告

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．一般式Ｉ： しくけ、ハロゲン、ヒドロキシ又はジ（０１〜ｃ２−アルキル）アミノ基で置換 されていてよい基０１〜Ｃ３−−アルキル、チルＣ８−アルケニル、Ｃ４〜ｃ８ −アルキル力ルゼニルアルキル、０３〜ｃ８−アルキルチオアルキル及びＣ３〜 Ｃ８−アルフキジアルキルを表わすが、Ｒ１とＲ２とは同時に水素であることは できず。 を表わし、ここでＲ３は水素又は０１〜ｃ４−アルキル、Ｒ４は水素、Ｃ，−０ ４−アルキル又は３個までの０１〜ｃ２−７　ｋ　：７キ′シ置換分を有してい てよいフェニルヲ表わし、Ｒ５は水素、Ｃ８〜ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−ｑ 〜ｃ３−アルキル、ジ（Ｃ１〜ｃ２−アルキル）アミノ−Ｃ，〜Ｃ４−アルキル 、Ｃ’ｚ〜Ｃ，−アルケニル、７エ二ここで最後に記載の３種の基は３個までの ０１〜Ｃ意−アルコキシ置換分を有していてよい）、Ｃ□〜Ｃ３−アルキルチオ −０８〜Ｃ４−アルキル又はとドルキシ−、アミノ−又はスルホ−０１〜Ｃ１− アルキルチオ−Ｃ：〜Ｃ４−アルキルを表わし。 ここでＲ＊、　ｘ２及びＲＩＳは同時にエチレンを表わさず、Ｒ３又はＲ１１が ブチル又はジ（０１〜Ｃ雪−アルキル）アミノエチルを表わす際にＲ１とＲ８の 双方はメチルを表わさず、Ｉｊ窒素原子に結合している連鎖の炭素−１！！素− １窒素−及び硫黄原子の合計は少なくとも６であるか、又はＲがイソグチルを表 わす場合には少なくとも５である〕のピラノ０（３，４−（１）ピリミジン。 ２、一般式Ｉ′： 〔式中Ｒ１及びＲ２′は、同−又は異なるもので、水素もしくは、ヒドロキシ又 はジメチルアミノ基で置換されていてよい基Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ！〜Ｃ４ −アルケニル、Ｃ５〜Ｃ７−アルキルカルＩニルアルキル、０５〜Ｃ７−アルキ ルチオアルキル及びＣ，〜Ｃ７−アルコキシアルキルを表わすがＲ”と　２７と は同時に水素であることはできず。 を表わし、ここでＲ３は水素又は０１〜Ｃ１−アルキルを表わし、Ｒ４′は水素 、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル又は３個までのメトキシ置換分を有していてよいフェニ ルを表わし、Ｒ１１′は水素、０１〜Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−０１〜Ｃ１ −アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ！−アルキル）アミノエチル、Ｃ３〜Ｃ＄−アルケニ ル、フェニル、ベンジル、ベンゾイル（ここで最後に記載の３種の基のフェニル 環は３個までのメトキシ基によって置換されていてよい）又はヒドロキシ−０１ 〜Ｃ！−アルキルチオ−Ｃ！〜Ｃ３−アルキルを表わし、この際Ｒ”　、　Ｒ” 及び、Ｂ　／は同時にエチルを表わすことはなく、Ｒｓ′がブチル又はジ（０１ 〜Ｃ８−アルキル）アミノエチルである場合にはＲ”とＲ２／との双方はメチル を表わさず、かつ環窒素原子に結合している連鎖の炭素−１酸素−１窒素−及び 硫黄原子の合計は少なくとも６であるか、又は、Ｒ２′がイソブチルを表わす場 合には少なくとも５である〕のピラゾロ（３，４−ａ）ピリミジン。 ３、一般式■“： １′ 〔式中Ｒ及びＲ′は同−又は異なるもので、水素Ｃ□〜Ｃ６−アルキル、２−ヒ ドロキシエチル、アリル、５−オキソ−ｎ−ヘキシル、ヒドロキシエトキシメチ ル、ヒドロキシエトキシ−ｎ−プロピル、ヒドロキシエチルチオ−ｎ−プロピル 又は２−（ジメチルアミノ）エチルを表わすが、Ｒ１′とＲｚｌとは同時に水素 であることはできず。 を表わし、ここで２１マ水素、メチル又はエチルを表わし、Ｒ４′は水素又はフ ェニルを表わし、ＲＳ＃は水素、Ｃ□〜Ｃ６−アルキル、２−ヒドロキシエチル 、アリル、トリメトキシフェニル、トリメトキシベンゾイル又はヒドロキシエチ ルチオ−ｎ−プロピルを表わし。 この際Ｒ”、Ｒ及びＲ５′は同時にエチルを表わすＩ　２＃ ことはなく、Ｒ５′がブチルである場合には、Ｒ１″とＲ２′との双方はメチル を表わさず、環窒素原子に結合している連鎖の炭素−１酸素−１窒素−及び硫黄 原子の合計は、少なくとも６であるか又は　ｚｌがイソブチルを表わす場合には 、少なくとも５である〕あピラノａ（３，４−ｄ〕ピリミ・ジン。 ４、一般式ＩＪＦ＊ 〔式中基Ｒ１″とＲ２′の１方は水素、メチル又はエチルを表わし、他方はエチ ル、ブチル、ヘキシル、５−オキソ−ｎ−ヘキシル又は２−（ジメチルアミノ） エチルを表わし。 を表わし、ここでＲ３′は水素又はメチルを表わし。 Ｒ４は水素を表わし＊　Ｒ１１はＣ１〜Ｃ６−アルキル、２−ヒドロキシエチル 及びトリメトキシベンゾイルを表わし、環窒素原子に結合している連鎖の炭素− １酸素−及び窒素原子の合計は、少なくとも６であるか又はＲ２がイソブチルで ある場合には、少なくとも５である〕のピラノｏ（３，４−ａ）ピリミジン。 ５、’７−１−ブチルー４，５，６．７−テトラヒドロ−５−メチル−４，６− シオキソーＩＨ−ピラゾロ（３，４−＋１１ピリミジン。 ６、２−ｎ−ブチル−７−ｎ−へキシル−４，５，６，７−テトラヒドロ−５− メチル−４，６−シオキソー２Ｈ−ピラゾロ（３，４−ａ）ピリミジン。 ７、２−エチル−５−ｎ−へキシル−４，５，６，７−チトラヒドロー７−メチ ルー４，６−シオキソー２Ｈ−２ラゾロ（３，４−ｄ）ピリミジン。 ８．５−ｎ−へキシル−４，５，６，７−チトラヒドロー２−（３，４，６−） リメトキシペンゾイル）−７−メチル−４，６−シオキソー２Ｈ−ピラゾロ（３ ，４−（１）ピリミジン。 ９．７−エチル−４，５，６，フーチトラヒドロー１−メチル−４，６−シオキ ソー５−（５−オキソ−１０，７−１−ジチル−４，５，６，フーチトラヒドロ ー２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−４，６−シオキソー２Ｈ−ピラ ゾロ（３，４−（１）ピリ　ミ　シフ　ン　。 １１．７−エチル−４，５，６，フーチトラヒドロー２−（２−ヒドロキシエチ ル）−５−メチル−４，６−シオキソー２Ｈ−ピラゾロ（３，４−ｄ）ピリミジ ン。 １２．一般式■： 〔式中Ｒ１及びＲ２は、同−又は異なるもので、水素もしくは、ハロゲン、ヒド ロキシ又はジ（Ｃ□〜Ｃ１−アルキル）アミノ基で置換されていてよい基ｃ１〜 Ｃ，−アルキル、Ｃ８〜Ｃ，−アルケニル、Ｃ４〜Ｃ１−アルキルカルイニルア ルキル、Ｃ１〜Ｃ，−アルキルチオアルキル及びＣ３〜Ｃ６−アルコキシアルキ ルを表わすが　ａＸとＲ″＆は同時に水素であることはできず、を表わし、ここ でＲ３は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルを表わし　ｕ４は水素、Ｃ□〜Ｃ４−ア ルキル又は３個までのＣ１〜Ｃ，−アルフキシ置換分を有していてよい７エ二ル を表わし　ｕｉは水素、ＣＩ”ＣＩ−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ−Ｃ−アルキル 、ジ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル　ｓ ）アミノ−０１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル。 フェニル、フェニル−Ｃ１〜Ｃ，−フルキル又ハインゾイル（ここで最後に記載 の３種の基は３個までのＣ１〜Ｃ２−アルコキシ置換分を有していてよい）、亀 〜Ｃｓ−アルキルチオ−〇、〜Ｃ４−アルキル又はヒドロキシ−アミノ−又はス ルホ−０１〜Ｃｓ−アルキルチオ−Ｃ８〜Ｃ４−アルキルを表わし、 ここで、Ｒ”、Ｒ”及びＲ″は同時にエチレンを表わさず。 Ｒ３又はＲ３がブチル又は−）（０１〜Ｃ３−アルキル）アミノエチルを表わす 際にＲ１とＲ２との双方はメチルを表わさず、ｍ窒素原子に結合している連鎖の 炭素−１酸素−１窒素−及び硫黄原子の合計は、少なくとも６であるか、又はＲ １がイソブチルを表わす場合には少なくとも５である〕のピラゾロ（３，４−ｄ 〕ピリミジンを製造するため、一般式■： 〔式中Ｈ１、ＢＲ、Ｈｍ及びＲ１は前記のものを表わし、ｎは１又は０の数値を 表わす〕の４−ヒドラジノラフ〔式中Ｒ４は前記のものを表わす〕と反応させ、 生じたヒドラゾンを脱水素閉環するかもしくは、１式中のＲ４が水素を表わす場 合には、一般式■の４−ヒドラジノウラシルをオキシ塩化燐及びジメチルホルム アミドと反応させることを特徴とする。ピラゾロＬ３．４−（１）ピリミジンの 製法。 １３、一般式Ｉ′： 〔式中Ｒ及びＲ２′は同−又は異なるもので、水素もしくはヒドロキシ又はジメ チルアミ７基で置換されていてよい０１〜Ｃ，−アルキル、Ｃ１〜ｃ４−アルケ ニル。 Ｃ６〜Ｃ７−アルキルカルぜニルアルキル、ｃ、〜ｃ７−アルキルチオアルキル 及び０３〜ｃ７−アルコキシアルキル基を表わすが、　ｓｌとＲｚ　／とは同時 に水素であることはできず、 を表わし、ここでＲ”は水素又は０１〜ｃ３−アルキルを表わし、Ｒ４′は水素 、Ｃ工〜Ｃ３−アルキル又は３個までのメトキシ置換分を有していてよいフェニ ルを表ワし、　ｓｌは水素、０１〜Ｃ６−アルキル、ヒドロキロ シーＣ□〜Ｃ３−アルキル、ジ（Ｃ８〜Ｃ８−アルキル）アミノエチルｓ　Ｃ２ 〜Ｃ１−アルケニル、フェニル、ベンジル、ベンゾイル（ここで最後に記載の３ 種の基のフェニル環は３個までのメトキシ基によって置換されていてよい）又は ヒト四キシーＣ１〜Ｃ２−アルキルチオ−Ｃ３〜Ｃ３−アルキル基を表わし、こ の際Ｒ”　、Ｒ”及び　ｓｌは同時にエチルを表わすことはなくｓ’ａ”がエチ ル又はジ（０１〜ｃ２−アルキル）アミノエチルである場合には、Ｒ１′とＲ２ ′との双方はメチルを表わさず、かつ環窒素原子に結合している連鎖の炭素−１ 酸素−１窒素−及び硫黄原子の合計は少なくとも６であるか、又は、Ｒ２′がイ ソブチルを表わす場合には少なくとも５である〕のピラゾロ（３，４−（１）ピ リミジンを製造するため。 一般式■′： 〔式中Ｒ”　、Ｒ”及び　ｓｌは前記のものを表わし、ｎは１又はＯの数値を表 わす〕の４−ヒドラジツウを脱水素閉環させるかもしくは、■′式中の　ａＸが 水素を表わす場合には、一般式［［／の４−ヒドラジノウラシルをオキシ塩化燐 及び・ジメチルホルムアミドと反応させることを特徴とする、ピラノν（３、４ −ｄ〕ピリミジンの製法。 １４、一般式■′ 〔式中ＲＩＪＦ及びＲ′は同−又は異なるもので、水素０１〜Ｃ６−アルキル、 ２−ヒドロキシエチル、アリル。 ５−オキソ−ｎ−ヘキシル、ヒドロキシエトキシメチル、ヒドロキシエトキシ− ｎ−プロピル、ヒドロキシエチルチオ−ｎ・−ゾロビル又は２−（ジメチルアミ ノ）エチルを表わすが、Ｒ１′とＲ３′とは同時に水素であることはできず、 を表わし、ここでＲ３′は水素、メチル又はエチルを表わし、Ｒ４′は水素又は フェニルを表わし、Ｒａｌは水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、２−ヒドロキシエチ ル。 アリル、トリメトキシフェニル、トリメトキシベンゾイル又はヒドロ曵キシエチ ルチオーｎ−ゾロピルを表わし・ この際Ｒ１′、　Ｒ”及び　ｓｌは同時にエチルを表わすことはなく、Ｒｍ′が ブチルである場合には、Ｒ１′とＲ８′との双方はメチルを表わさず、＊窒素原 子に結合している連鎖の炭素−１＠素−１窒素−及び硫黄原子の合計は、少なく とも６であるか、又は　ｘｌがイソブチルを表わす場合には、少なくとも５であ る〕のピラゾロ［３，４−＋１）ピリミ・ジンを製造するため。 一般式Ｗ： １１　霊′　畠′ 〔式中Ｒ、Ｒ、Ｒ及び　ｓｌは前記のものを表わし、ｎは１又は０の数値を表わ す〕の４−ヒドララゾンを脱水素閉環させるかもしくは９式Ｉ′中のＲａｌが水 素を表わす場合には、一般式ｊの４−ヒドラジ。 ノウラシルをオキシ塩化燐及びジメチルホルムアミドと反応させることを特徴と する。ピラノｐ〔３゜４−ｄ〕ピリミ、ジンの製法。 １５、一般式Ｉ’： 〔式中基Ｒ１とＲ２の１方は水素、メチル又はエチルを表わし、他方はエチル、 ブチル、ヘキシル、５−オキソ−ｎ−ヘキシル又は２−（ジメチルアミノ）エチ ルを表わし　Ａ′は基： を表わし、ここでＲｓｐｌは水素又はメチルを表わし。 Ｒ４は水素を表わしｓ　Ｒ’　はＣ１〜Ｃ６−アルキル、２−ヒドロキシエチル 及びトリメトキシベンゾイルを表わし、環窒素原子に結合している連鎖の炭素− １酸素−及び窒素原子の合計は、少なくとも６であるか又はＲ１″がイソブチル を表わす場合には少なくとも５である〕のピラゾロ（３，４−（１：）ピリミジ ンを製造するため、 一般式ｌｕＰ′ ○ ｓ　＃　２　ＩＩ　ａ　＃Ｆ 〔式中Ｒ、Ｒ、Ｒ及びＲ６は前記のものを表わし、ｎは１又はＯの数値を表わす 〕の４−ヒドラジノウラシルをオキシ塩化燐及びジメチルホルムアミドと反応さ せることを特徴とする、ピラゾロ〔３，４−ａ）ピリミジンの製法。 １６、特許請求の範囲第１項、第２項、第３項、第４項、第５項、第６項、第７ 項、第８項、第９項、第１０項又は第１１項の１項以上に記載のピラゾロ〔３゜ ４−ｄ〕ピリミ・ジン１種以上を含有する、医薬品。