JP3198416B2 - 抗ウイルス化合物類 - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は新規なジフルオロスタトン類似体、それらの
製造に有用な方法及び中間体、及び抗ウイルス剤として
のそれらの用途に関する。
製造に有用な方法及び中間体、及び抗ウイルス剤として
のそれらの用途に関する。
より詳しくは本発明は、式 の新規なジフルオロスタトン類似体、そのハイドレート
類、イソスター類及び製薬上受け入れられる塩に関す
る。
類、イソスター類及び製薬上受け入れられる塩に関す
る。
式中 ｘは０又は１であり、 P1はＱ又はＢであり、Ｂは であり、ただしＢがｐ−ヒドロキシベンジル又はｐ−ア
ルコキシベンジル以外であることを条件とし、 ａは０又は１、２又は３であり、 ｂは０又は１であり、 ｃは０又は１、２、３、４又は５であり、 ｄは１又は２であり、 ｅは０、１又は２であり、 P2はC1-6アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、ヒドロキシC1-6アルキレン又は であり、ここでＴはＨ又はＣ（Ｏ）R4であり、 Ｒは−CH2CHO、ヒドロキシC1-6アルキレン、C1-6アル
コキシC1-6アルキレン、C1-6アルキル、フェニル、 又はＱであり、 R1はベンジルオキシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキ
ル、フェニル、ベンジル、フェネチル、フルオレニルメ
チレノキシ、２−イソキノリニル、PDL、 Ｎ（R4）（ベンジル）、及びＮ（R4）（PDL）、（ただ
しPDLは−（CH2）ａ−２−、３−又は４−ピリジルであ
る）又はｐ−Ｗ−置換ベンジロキシ（但しＷはニトロ、
OH、アミノ、C1-6アルコキシ、ヒドロキシC1-6アルキレ
ン、又はハロゲノ）であり、 R3はC1-6アレニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキ
シ、C1-6アルキレン、ヒドロキシC1-6アルキレン、C1-6
アルキル、Ｈ又はOHであり、 R4はＨ、C1-6アルキル、フェニル、又はベンジルであ
り、 R5はＨ、C1-6アルキル、OH、C1-6アルコキシ、 であってＶがOR4又はヒドロキシC1-6アルキレンである
もの、CH2Si（CH3）２（R3）、−（CH2）ｄ−Ｑ、PDL、 −（C1-6アルキレン）−OR4又は−OH（Ｖ）（Ｚ）（Ｙ
はヒドロキシC1-6アルキレン、C1-6アルキル、又は （CH2）ｅ−C6H4−（Ｖ）ｅであって、ＺがCHO、CO
2R4、CO2NHR4又は（CH2）ｅ−OR4）であり、 R6はR5に対して定義された通りであるが、但しR6はR5
がＨであるときはＨ以外であり、R5とR6はそれらが結合
している窒素原子とともに以下の式の複素環部分を形成
し、 R7はCH2OR4又はＣ（Ｏ）NHR4であり、 R8は（Ｈ、OH）又は＝０である。
ルコキシベンジル以外であることを条件とし、 ａは０又は１、２又は３であり、 ｂは０又は１であり、 ｃは０又は１、２、３、４又は５であり、 ｄは１又は２であり、 ｅは０、１又は２であり、 P2はC1-6アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、ヒドロキシC1-6アルキレン又は であり、ここでＴはＨ又はＣ（Ｏ）R4であり、 Ｒは−CH2CHO、ヒドロキシC1-6アルキレン、C1-6アル
コキシC1-6アルキレン、C1-6アルキル、フェニル、 又はＱであり、 R1はベンジルオキシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキ
ル、フェニル、ベンジル、フェネチル、フルオレニルメ
チレノキシ、２−イソキノリニル、PDL、 Ｎ（R4）（ベンジル）、及びＮ（R4）（PDL）、（ただ
しPDLは−（CH2）ａ−２−、３−又は４−ピリジルであ
る）又はｐ−Ｗ−置換ベンジロキシ（但しＷはニトロ、
OH、アミノ、C1-6アルコキシ、ヒドロキシC1-6アルキレ
ン、又はハロゲノ）であり、 R3はC1-6アレニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキ
シ、C1-6アルキレン、ヒドロキシC1-6アルキレン、C1-6
アルキル、Ｈ又はOHであり、 R4はＨ、C1-6アルキル、フェニル、又はベンジルであ
り、 R5はＨ、C1-6アルキル、OH、C1-6アルコキシ、 であってＶがOR4又はヒドロキシC1-6アルキレンである
もの、CH2Si（CH3）２（R3）、−（CH2）ｄ−Ｑ、PDL、 −（C1-6アルキレン）−OR4又は−OH（Ｖ）（Ｚ）（Ｙ
はヒドロキシC1-6アルキレン、C1-6アルキル、又は （CH2）ｅ−C6H4−（Ｖ）ｅであって、ＺがCHO、CO
2R4、CO2NHR4又は（CH2）ｅ−OR4）であり、 R6はR5に対して定義された通りであるが、但しR6はR5
がＨであるときはＨ以外であり、R5とR6はそれらが結合
している窒素原子とともに以下の式の複素環部分を形成
し、 R7はCH2OR4又はＣ（Ｏ）NHR4であり、 R8は（Ｈ、OH）又は＝０である。
式Ｉの化合物の「同配体」とは、原語「isostere」の
日本語訳と定義され、（ａ）P1及びP2置換基がそれらの
天然でない立体配置である（天然の立体配置がある場
合）α−アミノ酸残基である場合、又は（ｂ）正常なペ
プチドのカルバモイル結合が変更されている場合、例え
ば −CH2NH−（還元されている）、 −COCH2−（ケト）、−CH（OH）CH2−（ヒドロキシ）、
−CH（NH2）CH2−（アミノ）、−CH2CH2−（炭化水素）
を形成する場合が含まれる。好ましくは本発明の化合物
は同配体形であるべきではない。別に述べない限りα−
アミノ酸は好ましくはＬ−立体配置である。
日本語訳と定義され、（ａ）P1及びP2置換基がそれらの
天然でない立体配置である（天然の立体配置がある場
合）α−アミノ酸残基である場合、又は（ｂ）正常なペ
プチドのカルバモイル結合が変更されている場合、例え
ば −CH2NH−（還元されている）、 −COCH2−（ケト）、−CH（OH）CH2−（ヒドロキシ）、
−CH（NH2）CH2−（アミノ）、−CH2CH2−（炭化水素）
を形成する場合が含まれる。好ましくは本発明の化合物
は同配体形であるべきではない。別に述べない限りα−
アミノ酸は好ましくはＬ−立体配置である。
本発明の化合物は遊離形例えば両性形、又は塩基例え
ば酸付加又は陰イオン塩の形でありうる。遊離形の化合
物はこの分野で知られた方法で塩形に変換できそのまた
逆もできる。塩形の例はトリフルオロアセテート、ハイ
ドロクロライド、ナトリウム、カリウム、及びアンモニ
ウム形であるが、ここに包含される塩の範囲はこれらに
は限定されず、その範囲はペプチド化学の技術において
有用であることが知られている全ての塩を含むものであ
る。
ば酸付加又は陰イオン塩の形でありうる。遊離形の化合
物はこの分野で知られた方法で塩形に変換できそのまた
逆もできる。塩形の例はトリフルオロアセテート、ハイ
ドロクロライド、ナトリウム、カリウム、及びアンモニ
ウム形であるが、ここに包含される塩の範囲はこれらに
は限定されず、その範囲はペプチド化学の技術において
有用であることが知られている全ての塩を含むものであ
る。
式Ｉのペプチドの製薬上受け入れられる塩（水又は油
溶性又は分散可能生成物の形態）は、例えば無機又は有
機酸又は塩基から形成されるこれらのペプチドの慣用の
無毒の塩又は第四級アンモニウム塩を含む。そのような
酸付加塩の例には酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸
塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン
酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、カンフォレー
ト、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオ
ン酸塩、ジグリコネート、ドデシル硫酸塩、エタンスル
ホン酸塩、フマール酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセ
ロ燐酸塩、ヘミサルフェート、ヘプタン酸塩、ヘキサン
酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒ
ドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、
メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニ
コチン酸塩、修酸磯、パモエート、ペクチネート、過硫
酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピ
バリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、
チオシアン酸塩、トシレート及びウンデカノエートが含
まれる。塩基塩はアンモニウム塩、アルカリ金属塩、例
えばナトリウム及びカリウム塩、アルカリ土類金属塩例
えばカルシウム及びマグネシウム塩、有機塩基との塩例
えばジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グル
カミン及びアミノ酸、例えばアルギニン、リジン等との
塩を含む。又塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライ
ド、例えばメチル、エチル、プロピル及びブチルクロラ
イド、ブロマイド及びアイオダイド、ジメチル、ジエチ
ル、ジブチルなどのジアルキルサルフェート、及びジア
ミルサルフェート、長鎖ハライド類、例えばデシル、ラ
ウリル、ミリスチル及びステアリルクロライド、ブロマ
イド及びアイオダイド、アラルキルハライド類、例えば
ベンジル及びフェネチルブロマイド及びその他等の試薬
で第四級化できる。
溶性又は分散可能生成物の形態）は、例えば無機又は有
機酸又は塩基から形成されるこれらのペプチドの慣用の
無毒の塩又は第四級アンモニウム塩を含む。そのような
酸付加塩の例には酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸
塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン
酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、カンフォレー
ト、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオ
ン酸塩、ジグリコネート、ドデシル硫酸塩、エタンスル
ホン酸塩、フマール酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセ
ロ燐酸塩、ヘミサルフェート、ヘプタン酸塩、ヘキサン
酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒ
ドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、
メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニ
コチン酸塩、修酸磯、パモエート、ペクチネート、過硫
酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピ
バリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、
チオシアン酸塩、トシレート及びウンデカノエートが含
まれる。塩基塩はアンモニウム塩、アルカリ金属塩、例
えばナトリウム及びカリウム塩、アルカリ土類金属塩例
えばカルシウム及びマグネシウム塩、有機塩基との塩例
えばジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グル
カミン及びアミノ酸、例えばアルギニン、リジン等との
塩を含む。又塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライ
ド、例えばメチル、エチル、プロピル及びブチルクロラ
イド、ブロマイド及びアイオダイド、ジメチル、ジエチ
ル、ジブチルなどのジアルキルサルフェート、及びジア
ミルサルフェート、長鎖ハライド類、例えばデシル、ラ
ウリル、ミリスチル及びステアリルクロライド、ブロマ
イド及びアイオダイド、アラルキルハライド類、例えば
ベンジル及びフェネチルブロマイド及びその他等の試薬
で第四級化できる。
式Ｉの化合物のハイドレートは部分構造 を有する水和された化合物であって、それらの最終用途
においてはこれらは一般に活性形である。
においてはこれらは一般に活性形である。
本明細書で使用する「アルキル」という用語は一般に
直鎖、分枝鎖、及び環化されたものを示し、特にメチ
ル、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、
−CH2−ｔ−ブチル、シクロプロピル、ｎ−プロピル、
ペンチル、シクロペンチル、ｎ−ヘキシル、シクロヘキ
シル、及びシクロヘキシルメチルなどの部分を含んでい
る。使用される場合「アラルキル」という用語は、アル
キレン橋掛け部分、好ましくはメチル又はエチルに結合
されたアリール部分を含んでいる。「アリール」という
用語は使用されている場合、炭素環状及び複素環部分の
両方を含んでいる。好ましいアリール及びアラルキル部
分は、フェニル、ベンジル、ナフチルメチル、フェネチ
ル、及び２−ピリジルメチルである。フルオレニルメチ
ルオキシ部分は、省略形FMOCと一般に呼ばれる部分であ
り、フルオレニル部分の９−位置に結合されている−CH
2Oを有しているフルオレニル部分である。
直鎖、分枝鎖、及び環化されたものを示し、特にメチ
ル、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、
−CH2−ｔ−ブチル、シクロプロピル、ｎ−プロピル、
ペンチル、シクロペンチル、ｎ−ヘキシル、シクロヘキ
シル、及びシクロヘキシルメチルなどの部分を含んでい
る。使用される場合「アラルキル」という用語は、アル
キレン橋掛け部分、好ましくはメチル又はエチルに結合
されたアリール部分を含んでいる。「アリール」という
用語は使用されている場合、炭素環状及び複素環部分の
両方を含んでいる。好ましいアリール及びアラルキル部
分は、フェニル、ベンジル、ナフチルメチル、フェネチ
ル、及び２−ピリジルメチルである。フルオレニルメチ
ルオキシ部分は、省略形FMOCと一般に呼ばれる部分であ
り、フルオレニル部分の９−位置に結合されている−CH
2Oを有しているフルオレニル部分である。
より詳しくはP2がC1-6アルキル、又はヒドロキシC1-6
アルキレンである場合には、−Ｃ（CH3）３、−CH（C
H3）２、−CH（CH3）（C2H5）、−Ｃ（OH）（CH3）２及
び−CH（OH）CH3などの部分が好ましい。「ヒドロキシC
1-6アルキレン」部分は−CH2−OHによって例示され、
「C1-6アルコキシC1-6アルキレン」部分は−CH2−OCH3
によって例示され（しかし各場合に於てC1-6アルキレン
は直鎖又は分枝鎖であり得、ヒドロキシル基はアルキレ
ン部分の末端炭素原子に付くことには限定されない）。
アルキレンである場合には、−Ｃ（CH3）３、−CH（C
H3）２、−CH（CH3）（C2H5）、−Ｃ（OH）（CH3）２及
び−CH（OH）CH3などの部分が好ましい。「ヒドロキシC
1-6アルキレン」部分は−CH2−OHによって例示され、
「C1-6アルコキシC1-6アルキレン」部分は−CH2−OCH3
によって例示され（しかし各場合に於てC1-6アルキレン
は直鎖又は分枝鎖であり得、ヒドロキシル基はアルキレ
ン部分の末端炭素原子に付くことには限定されない）。
部分はベンジル、フェネチルによって例示され、これら
の各々はR3部分の１又は２で置換されることができる
（そのような部分は同じか又は異なるものであり得
る）。同様にP1が［（CH2）ａ−（Ｏ）ｂ−（CH2）cR］
ｄである場合にはＲ、ａ、ｂ、ｃ、部分はｄが１以外で
あるときは同じである必要はなく、そしてもちろんｄが
１であるときはａ、ｂ及びｃは同じである必要はない。
の各々はR3部分の１又は２で置換されることができる
（そのような部分は同じか又は異なるものであり得
る）。同様にP1が［（CH2）ａ−（Ｏ）ｂ−（CH2）cR］
ｄである場合にはＲ、ａ、ｂ、ｃ、部分はｄが１以外で
あるときは同じである必要はなく、そしてもちろんｄが
１であるときはａ、ｂ及びｃは同じである必要はない。
アミノ保護基と呼ばれるものを有することがしばしば
非常に有利であるので、式Ｉの化合物の範囲は以下のR1
部分のものを含む。R1は隣接するカルボニル部分と共に
アセチル（Ac）、サクシニル（Suc）、ベンゾイル（B
z）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Boc）、ベンジルオ
キシカルボニル（CBZ）、トシル（Ts）、ダンシル（DN
S）、イソバレリル（lva）、メトキシサクシニル（MeOS
uc）、１−アダマンタンスルホニル（AdSO2）、１−ア
ダマンタンアセチル（AdAc）、フェニルアセチル、ｔ−
ブチルアセチル（Tba）、ビス［（１−ナフチル）−メ
チル］アセチル（BNMA）及びRz等の基を形成する。ここ
でRzは６、10、又は12個の炭素を含有しているアリール
基であって、以下の基から独立に選ばれる１〜３のもの
で適当に置換されることができる。フルオロ、クロロ、
ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、１
〜６個の炭素を含有しているアルキル、１〜６個の炭素
原子を含有しているアルコキシ、カルボキシ、アルキル
基が１〜６個の炭素を含有するアルキルカルボニルアミ
ノ、５−テトラゾロ、及び１〜15個の炭素原子を含有す
るアシルスルホンアミド（即ちアシルアミノスルホニル
及びスルホニルアミノカルボニル）、但しアシルスルホ
ンアミドがアリールを含有するときは、そのアリールは
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード及びニトロから選ば
れるもので更に置換され得る。
非常に有利であるので、式Ｉの化合物の範囲は以下のR1
部分のものを含む。R1は隣接するカルボニル部分と共に
アセチル（Ac）、サクシニル（Suc）、ベンゾイル（B
z）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Boc）、ベンジルオ
キシカルボニル（CBZ）、トシル（Ts）、ダンシル（DN
S）、イソバレリル（lva）、メトキシサクシニル（MeOS
uc）、１−アダマンタンスルホニル（AdSO2）、１−ア
ダマンタンアセチル（AdAc）、フェニルアセチル、ｔ−
ブチルアセチル（Tba）、ビス［（１−ナフチル）−メ
チル］アセチル（BNMA）及びRz等の基を形成する。ここ
でRzは６、10、又は12個の炭素を含有しているアリール
基であって、以下の基から独立に選ばれる１〜３のもの
で適当に置換されることができる。フルオロ、クロロ、
ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、１
〜６個の炭素を含有しているアルキル、１〜６個の炭素
原子を含有しているアルコキシ、カルボキシ、アルキル
基が１〜６個の炭素を含有するアルキルカルボニルアミ
ノ、５−テトラゾロ、及び１〜15個の炭素原子を含有す
るアシルスルホンアミド（即ちアシルアミノスルホニル
及びスルホニルアミノカルボニル）、但しアシルスルホ
ンアミドがアリールを含有するときは、そのアリールは
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード及びニトロから選ば
れるもので更に置換され得る。
Rz部分が存在する場合にはRzがアシルスルホンアミ
ド、特にアシルスルホンアミドが、ハロゲンで置換され
たアリール部分（好ましくはフェニル）を含有するのが
好ましい。
ド、特にアシルスルホンアミドが、ハロゲンで置換され
たアリール部分（好ましくはフェニル）を含有するのが
好ましい。
好ましい−Ａ−Rz部分は、４−［（４−クロロフェニ
ル）スルホニルアミノカルボニル］フェニルカルボニ
ル、４−［（４−ブロモフェニル）スルホニルアミノカ
ルボニル］−フェニルカルボニル及び４−［フェニルス
ルホニルアミノカルボニル］−フェニルカルボニルであ
る（これらの部分はそれぞれ４−Cl−φ−SAC−Bz、４
−Br−φ−SAC−Bz及びφ−SAC−Bzと省略記号で表わさ
れる）。
ル）スルホニルアミノカルボニル］フェニルカルボニ
ル、４−［（４−ブロモフェニル）スルホニルアミノカ
ルボニル］−フェニルカルボニル及び４−［フェニルス
ルホニルアミノカルボニル］−フェニルカルボニルであ
る（これらの部分はそれぞれ４−Cl−φ−SAC−Bz、４
−Br−φ−SAC−Bz及びφ−SAC−Bzと省略記号で表わさ
れる）。
一般に本発明の化合物はこの分野で知られたものと類
似の標準化学反応を使用して製造され得る。
似の標準化学反応を使用して製造され得る。
式 ［式中R1、P2、P1、R5及びR6は前に定義した通りであ
る］の化合物を製造することが望まれる場合には、次の
反応経路で概略を示す方法が使用されると有利である。
る］の化合物を製造することが望まれる場合には、次の
反応経路で概略を示す方法が使用されると有利である。
式中Ｒ′１は上に定義した通りの任意付加的に存在す
ることもあり得るアミノ保護基を表わしており、そして
R1、P1、P2、R5及びR6部分は前に定義した通りである。
ることもあり得るアミノ保護基を表わしており、そして
R1、P1、P2、R5及びR6部分は前に定義した通りである。
前記の反応経路を実施するにあたって、この方法は、
式（３）のアルデヒドが、ブロモジフルオロ酢酸のエス
テル、好ましくはエチルエステルと、亜鉛の存在下で無
水中性溶媒例えばテトラヒドロフラン、エーテル、ジメ
トキシエタン等の中で、窒素又はアルゴン不活性雰囲気
下で、縮合反応にかけられるデフォマスキー型の反応を
実施することによって開始される。反応は穏やかに約60
℃に約１〜12時間加熱されるかまたは超音波処理され、
化合物（４）を生じる。化合物（５）を得る為の段階
（ｂ）は直接又は間接的に実施できる。ある場合、式
（４）のエステルは、水の存在下で部分的に水混和性溶
媒（例えばテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジ
オキサン）を使用して、ほぼ室温において、強塩基（Li
OH、KOH、NaOH等）を使用して脱エステル化される。そ
のようにして得た脱エステル化化合物は、ペプチド様の
カップリング手順、即ちCH2Cl2、テトラヒドロフラン又
はジメチルホルムアミド等の溶媒中で室温でDCC及びヒ
ドロキシベンゾトリアゾールを使用する混合無水物方法
を使用して、適当なR5R6−置換アミンで次にアミノ化さ
れる。別の方法としてエステル（４）は約80℃で溶媒な
しで、又は溶媒（テトラヒドロフラン）と共に適当なR5
R6−置換アミンとの反応に直接かけられうる。化合物
（５）を製造することに続いて保護基Pgは標準の手順例
えば水素添加又は酸塩基加水分解によって容易に除去で
きる。化合物（６）は本明細書に記載した手順を使用し
て（又は現在利用できる任意の他のカップリング手順に
よって）、式R1CONH（P2）COOH又はR1CO2Hの適当に保護
された酸とのペプチドカップリング手順にかけられてそ
れぞれ化合物（７）と（８）を生じる。この時点で所望
によりR1と形成されるアミドは任意付加的に脱保護する
ことができ、または所望によりそのアミドはR1の範囲内
の別のアミドと置き換えることができる。（７）及び8
8）のアルコールを次に対応するケトンに酸化し、そし
て所望によりその化合物はそれらの製薬上受け入れられ
る塩に変えることが出来る。
式（３）のアルデヒドが、ブロモジフルオロ酢酸のエス
テル、好ましくはエチルエステルと、亜鉛の存在下で無
水中性溶媒例えばテトラヒドロフラン、エーテル、ジメ
トキシエタン等の中で、窒素又はアルゴン不活性雰囲気
下で、縮合反応にかけられるデフォマスキー型の反応を
実施することによって開始される。反応は穏やかに約60
℃に約１〜12時間加熱されるかまたは超音波処理され、
化合物（４）を生じる。化合物（５）を得る為の段階
（ｂ）は直接又は間接的に実施できる。ある場合、式
（４）のエステルは、水の存在下で部分的に水混和性溶
媒（例えばテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジ
オキサン）を使用して、ほぼ室温において、強塩基（Li
OH、KOH、NaOH等）を使用して脱エステル化される。そ
のようにして得た脱エステル化化合物は、ペプチド様の
カップリング手順、即ちCH2Cl2、テトラヒドロフラン又
はジメチルホルムアミド等の溶媒中で室温でDCC及びヒ
ドロキシベンゾトリアゾールを使用する混合無水物方法
を使用して、適当なR5R6−置換アミンで次にアミノ化さ
れる。別の方法としてエステル（４）は約80℃で溶媒な
しで、又は溶媒（テトラヒドロフラン）と共に適当なR5
R6−置換アミンとの反応に直接かけられうる。化合物
（５）を製造することに続いて保護基Pgは標準の手順例
えば水素添加又は酸塩基加水分解によって容易に除去で
きる。化合物（６）は本明細書に記載した手順を使用し
て（又は現在利用できる任意の他のカップリング手順に
よって）、式R1CONH（P2）COOH又はR1CO2Hの適当に保護
された酸とのペプチドカップリング手順にかけられてそ
れぞれ化合物（７）と（８）を生じる。この時点で所望
によりR1と形成されるアミドは任意付加的に脱保護する
ことができ、または所望によりそのアミドはR1の範囲内
の別のアミドと置き換えることができる。（７）及び8
8）のアルコールを次に対応するケトンに酸化し、そし
て所望によりその化合物はそれらの製薬上受け入れられ
る塩に変えることが出来る。
酸化は良く知られたスウェルン（Swern）酸化手順に
よって行なうことが出来、又は1,1,1−トリアセトキシ
−2,1−ベンゾキシオドールで行なうことが出来る。カ
ップリング手順はこの分野で良く知られた標準手順に従
って実施される。
よって行なうことが出来、又は1,1,1−トリアセトキシ
−2,1−ベンゾキシオドールで行なうことが出来る。カ
ップリング手順はこの分野で良く知られた標準手順に従
って実施される。
一般にスウェルン酸化［シンセシス（Synthesis）（1
981）,165を参照］は約２〜10当量のジメチルスルホキ
シド（DMSO）を約１〜５当量の無水トリフルオロメチル
酢酸［（CF3CO）2O］又は塩化オキザリル［（COC
l）２］と反応させることによって実施され、この反応
体は不活性溶媒例えば塩化メチレン（CH2Cl2）中に溶解
され、この反応は不活性雰囲気（例えば窒素又は均等に
機能するガス）下で無水条件下で約−70℃〜−30度の温
度で行なわれて、その場でスルホンニウムアダクトを形
成し、これに約１当量の適当なアルコール即ち化合物
（７）及び（８）を加える。好ましくはこれらのアルコ
ールは不活性溶媒例えばCH2Cl2又は最少量のDMSO中に溶
解され、反応混合物は約−50℃に（約10〜20分間）温め
られ、次に反応は約３〜10当量の第三級アミン例えばト
リエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等を加えること
によって完了される。
981）,165を参照］は約２〜10当量のジメチルスルホキ
シド（DMSO）を約１〜５当量の無水トリフルオロメチル
酢酸［（CF3CO）2O］又は塩化オキザリル［（COC
l）２］と反応させることによって実施され、この反応
体は不活性溶媒例えば塩化メチレン（CH2Cl2）中に溶解
され、この反応は不活性雰囲気（例えば窒素又は均等に
機能するガス）下で無水条件下で約−70℃〜−30度の温
度で行なわれて、その場でスルホンニウムアダクトを形
成し、これに約１当量の適当なアルコール即ち化合物
（７）及び（８）を加える。好ましくはこれらのアルコ
ールは不活性溶媒例えばCH2Cl2又は最少量のDMSO中に溶
解され、反応混合物は約−50℃に（約10〜20分間）温め
られ、次に反応は約３〜10当量の第三級アミン例えばト
リエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等を加えること
によって完了される。
アルコールを所望のケトンに変える別の方法はペリオ
ダン（periodane）（即ち1,1,1−トリアセトキシ−2,1
−ベンゾキシオドール（1,1,1−triacetox−2,1−benzo
xiodol））を用いる酸化反応である［デスマーチン（De
ss Martin）、J.Org.Chem.,48,4155,（1983）を参
照］。この酸化は約１当量のアルコールを１〜５当量の
ペリオダン（好ましくは1.5当量）と接触させることに
よって実施されるが、この試薬は不活性溶媒（例えば塩
化メチレン）中に懸濁されており、不活性雰囲気（好ま
しくは窒素）下で無水条件下で０℃〜50℃（好ましくは
室温）で実施されそして反応体は約１〜48時間相互作用
させられる。任意付加的に行なってもよい脱保護は、ケ
トンが単離されたのちに所望により実施することができ
る。
ダン（periodane）（即ち1,1,1−トリアセトキシ−2,1
−ベンゾキシオドール（1,1,1−triacetox−2,1−benzo
xiodol））を用いる酸化反応である［デスマーチン（De
ss Martin）、J.Org.Chem.,48,4155,（1983）を参
照］。この酸化は約１当量のアルコールを１〜５当量の
ペリオダン（好ましくは1.5当量）と接触させることに
よって実施されるが、この試薬は不活性溶媒（例えば塩
化メチレン）中に懸濁されており、不活性雰囲気（好ま
しくは窒素）下で無水条件下で０℃〜50℃（好ましくは
室温）で実施されそして反応体は約１〜48時間相互作用
させられる。任意付加的に行なってもよい脱保護は、ケ
トンが単離されたのちに所望により実施することができ
る。
別の方法として１〜５当量の無水クロム酸−ピリジン
錯体（即ち現場で製造されるサレット試薬）［フィーザ
ーアンドフィーザー「Reagents for Organic Synthesi
s」第１巻、145頁及びサレット（Sarett）等、J.A.C.S.
25,422,（1953）参照］が用いられ、上記錯体は０℃〜5
0℃で無水条件下で不活性雰囲気中で不活性溶媒（例え
ばCH2Cl2）中でその場で製造され、この錯体に１当量の
上記アルコールが加えられて反応体は約１〜15時間相互
作用させられ、続いて単離され、任意付加的にアミン保
護基を除去しても良い。
錯体（即ち現場で製造されるサレット試薬）［フィーザ
ーアンドフィーザー「Reagents for Organic Synthesi
s」第１巻、145頁及びサレット（Sarett）等、J.A.C.S.
25,422,（1953）参照］が用いられ、上記錯体は０℃〜5
0℃で無水条件下で不活性雰囲気中で不活性溶媒（例え
ばCH2Cl2）中でその場で製造され、この錯体に１当量の
上記アルコールが加えられて反応体は約１〜15時間相互
作用させられ、続いて単離され、任意付加的にアミン保
護基を除去しても良い。
必要な（３）のアルデヒドの製造の為には、そして式
（６）のアミンと結合されるべき酸の製造のためには、
P1及び／又はP2部分が天然のアミノ酸の残基であるかな
いかによって別のアルキル化手順が使用される。P1又は
P2部分が天然のアミノ酸（又はそのわずかにしか変更を
受けていないもの例えばP1又はP2がチロシンのメチルエ
ステルであるもの）である中間体を製造する場合には、
化合物は知られているかこの分野で良く知られた方法及
び技術によって製造される。
（６）のアミンと結合されるべき酸の製造のためには、
P1及び／又はP2部分が天然のアミノ酸の残基であるかな
いかによって別のアルキル化手順が使用される。P1又は
P2部分が天然のアミノ酸（又はそのわずかにしか変更を
受けていないもの例えばP1又はP2がチロシンのメチルエ
ステルであるもの）である中間体を製造する場合には、
化合物は知られているかこの分野で良く知られた方法及
び技術によって製造される。
Pgがアミノ保護基であり、P3がＰ′１又はＰ′２部分
であってＰ′１及びＰ′２がそれぞれP1及びP2について
定義した通りであるが但し天然のアミノ酸の残基以外の
ものであり、そしてR9部分がアルキル基、好ましくはP3
がＰ′１のときメチルであり、P3がＰ′２であるときエ
チルである、 式 の中間体を製造する為には別の方法が利用できる。
であってＰ′１及びＰ′２がそれぞれP1及びP2について
定義した通りであるが但し天然のアミノ酸の残基以外の
ものであり、そしてR9部分がアルキル基、好ましくはP3
がＰ′１のときメチルであり、P3がＰ′２であるときエ
チルである、 式 の中間体を製造する為には別の方法が利用できる。
式 の中間体を造る為には次の反応経路を使用できる。
式中P3は前に定義した通りであり、Ｘは脱離基であ
り、好ましくはハロ又はトリフレートであり、R9はP3が
Ｐ′１であるときにはメチルであり、P3がＰ′２である
ときはエチルである。
り、好ましくはハロ又はトリフレートであり、R9はP3が
Ｐ′１であるときにはメチルであり、P3がＰ′２である
ときはエチルである。
本質的に化合物（12）の製造はアルキル化のためのク
ラプチョ方法［Tetrahedron Letters,26、2205（197
6）］を使用するものであって、ここでは化合物（11）
が塩基、例えばLDA（リチウムジイソプロピルアミド）
で処理され、続いて標準のクラプチョ条件に従ってHMPA
（即ちヘキサメチルホスホンアミド）と共に、又はそれ
なしで溶媒（テトラヒドロフラン）中でTMEDA（即ちテ
トラメチルエチレンジアミン）の存在下で所望のP3Xと
反応させられる。アルキル化に続いて化合物は次に溶媒
混合物例えばエーテル、トルエン、ヘキサン、テトラヒ
ドロフラン中で約−78℃で約１時間水素化ジイソブチル
アルミニウム（Dibal）を使用して還元にかけられる。
式（10B）のアルデヒドの製造に続いて化合物は反応経
路Ａのプロセスにかけられる。
ラプチョ方法［Tetrahedron Letters,26、2205（197
6）］を使用するものであって、ここでは化合物（11）
が塩基、例えばLDA（リチウムジイソプロピルアミド）
で処理され、続いて標準のクラプチョ条件に従ってHMPA
（即ちヘキサメチルホスホンアミド）と共に、又はそれ
なしで溶媒（テトラヒドロフラン）中でTMEDA（即ちテ
トラメチルエチレンジアミン）の存在下で所望のP3Xと
反応させられる。アルキル化に続いて化合物は次に溶媒
混合物例えばエーテル、トルエン、ヘキサン、テトラヒ
ドロフラン中で約−78℃で約１時間水素化ジイソブチル
アルミニウム（Dibal）を使用して還元にかけられる。
式（10B）のアルデヒドの製造に続いて化合物は反応経
路Ａのプロセスにかけられる。
別の方法として次の反応経路に説明されるように化合
物（12）はマロネート／カーティス型の反応経路によっ
て製造することができる［ヤマダ等、J.Amer.Chem.So
c.,（1972）94,6203］。
物（12）はマロネート／カーティス型の反応経路によっ
て製造することができる［ヤマダ等、J.Amer.Chem.So
c.,（1972）94,6203］。
式中ｔ−Buはｔ−ブチルであるが、他の選択的に除去
できる酸保護基を使用でき、そしてP3Xは前に定義した
通りである。この反応はマロネートエステル（11）のア
ルキル化に続いてｔ−ブチル保護基を除去し、化合物
（14）を製造することを含んでいる。これらの化合物は
次にカーティス型の転移を使用して（12）に変換され
る。この転移はアジド類、イソシアネート類、アミン類
が中間的に生成され、そのあとにこれらが現場で優先的
に保護される標準のアミノ保護基で保護されることを経
由して、化合物が保護されたアミンへ転換されることを
伴う。
できる酸保護基を使用でき、そしてP3Xは前に定義した
通りである。この反応はマロネートエステル（11）のア
ルキル化に続いてｔ−ブチル保護基を除去し、化合物
（14）を製造することを含んでいる。これらの化合物は
次にカーティス型の転移を使用して（12）に変換され
る。この転移はアジド類、イソシアネート類、アミン類
が中間的に生成され、そのあとにこれらが現場で優先的
に保護される標準のアミノ保護基で保護されることを経
由して、化合物が保護されたアミンへ転換されることを
伴う。
P3がＰ′１部分を表わす場合には、エステルは、特に
この（P1が天然のアミノ酸残基ではない）場合において
は、標準のダイバル（Dibal）還元技術を使用して式
（３）の所望のアルデヒドに変換される。別の方法とし
て（P1が天然のアミノ酸の残基であるときに好ましいよ
うに）このエステルはその対応する酸に脱エステル化さ
れ、その対応するヒドロキサメートに変換され、そして
そのヒドロキサメートは水素化リチウムアルデヒドで処
理されるとそのアルデヒドに変換される。P3がＰ′２部
分を表わすときには、化合物（12）のエチルエステルは
除去され、生じる化合物は反応経路Ａに概略を示すよう
にカプリングされる準備ができる。
この（P1が天然のアミノ酸残基ではない）場合において
は、標準のダイバル（Dibal）還元技術を使用して式
（３）の所望のアルデヒドに変換される。別の方法とし
て（P1が天然のアミノ酸の残基であるときに好ましいよ
うに）このエステルはその対応する酸に脱エステル化さ
れ、その対応するヒドロキサメートに変換され、そして
そのヒドロキサメートは水素化リチウムアルデヒドで処
理されるとそのアルデヒドに変換される。P3がＰ′２部
分を表わすときには、化合物（12）のエチルエステルは
除去され、生じる化合物は反応経路Ａに概略を示すよう
にカプリングされる準備ができる。
考えられるアミノ保護基の群の中でも（１）アシル型
保護基例えばホルミル、トリフルオロアセチル、フタリ
ル、ｐ−トルエンスルホニル（トシル）、ベンゼンスル
ホニル、ニトロフェニルスルフェニル、トリチルスルフ
ェニル、Ｏ−ニトロフェノキシアセチル及びα−クロロ
ブチリル；（２）芳香族ウレタン型保護基例えばベンジ
ルオキシカルボニル及び置換ベンジルカルボニル、例え
ばｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシ
ベンジルカルボニル、ｐ−ニトロベンジロキシカルボニ
ル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−
ビフェニリン）−１−メチルエトキシカルボニル、α
−、α−ジメチル−3,5−ジメトキシベンジルオキシカ
ルボニル、及びベンズヒドリルオキシカルボニル：
（３）脂肪族ウレタン保護基、例えば第三ブチルオキシ
カルボニル（Boc）、ジイソプロピルメトキシカルボニ
ル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、及びアリロキシカルボニル；（４）シクロアルキル
ウレタン型保護基、例えばシクロペンチルオキシカルボ
ニル、アダマンチルオキシカルボニル、及びシクロヘキ
シルオキシカルボニル；（５）チオウレタン型保護基、
例えばフェニルチオカルボニル；（６）アルキル型保護
基、例えばトリフェニルメチル（トリチル）及びベンジ
ル（Bzl）；（７）トリアルキルシラン保護基、例えば
適合性の場合のトリメチルシランが存在する。好ましい
α−アミノ保護基は第三ブチルオキシカルボニル（Bo
c）又はベンジルオキシカルボニル（CBZ）である。Boc
をアミノ酸のα−アミノ保護基として使用することは
「ザ プラクティス オブ ペプチド シンセシス（Th
e Practice of Peptide Synthesis）」中にボダンスキ
ー（Bodansky）等スプリンガーベルラーク（Springer−
Verlag）、ベルリン（1984）、20頁によって記載されて
いる。
保護基例えばホルミル、トリフルオロアセチル、フタリ
ル、ｐ−トルエンスルホニル（トシル）、ベンゼンスル
ホニル、ニトロフェニルスルフェニル、トリチルスルフ
ェニル、Ｏ−ニトロフェノキシアセチル及びα−クロロ
ブチリル；（２）芳香族ウレタン型保護基例えばベンジ
ルオキシカルボニル及び置換ベンジルカルボニル、例え
ばｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシ
ベンジルカルボニル、ｐ−ニトロベンジロキシカルボニ
ル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−
ビフェニリン）−１−メチルエトキシカルボニル、α
−、α−ジメチル−3,5−ジメトキシベンジルオキシカ
ルボニル、及びベンズヒドリルオキシカルボニル：
（３）脂肪族ウレタン保護基、例えば第三ブチルオキシ
カルボニル（Boc）、ジイソプロピルメトキシカルボニ
ル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、及びアリロキシカルボニル；（４）シクロアルキル
ウレタン型保護基、例えばシクロペンチルオキシカルボ
ニル、アダマンチルオキシカルボニル、及びシクロヘキ
シルオキシカルボニル；（５）チオウレタン型保護基、
例えばフェニルチオカルボニル；（６）アルキル型保護
基、例えばトリフェニルメチル（トリチル）及びベンジ
ル（Bzl）；（７）トリアルキルシラン保護基、例えば
適合性の場合のトリメチルシランが存在する。好ましい
α−アミノ保護基は第三ブチルオキシカルボニル（Bo
c）又はベンジルオキシカルボニル（CBZ）である。Boc
をアミノ酸のα−アミノ保護基として使用することは
「ザ プラクティス オブ ペプチド シンセシス（Th
e Practice of Peptide Synthesis）」中にボダンスキ
ー（Bodansky）等スプリンガーベルラーク（Springer−
Verlag）、ベルリン（1984）、20頁によって記載されて
いる。
本発明の化合物の製造の方法を一般的に記載したの
で、次の特定の実施例により合成が実施される化学方法
技術を説明する。
で、次の特定の実施例により合成が実施される化学方法
技術を説明する。
実施例１ ４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリル）ア
ミノ−2,2−ジフルオロ−３−オキソ−５−（４−ベン
キルオキシ）フェニル−Ｎ−ベンジルペンタンアミド 段階A:N−第三ブトキシカルボニル−Ｌ−Ｏ−ベンジル
チロシン−N,O−ジメチルヒドロキサメート Ｎ−第三ブトキシカルボニル−Ｌ−Ｏ−ベンジルチロ
シン（37.1g、100mmol）、ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド（20.6g、100mmol）及びＮ−ヒドロキシベンゾトリ
アゾールハイドレート（15.3g、100mmol）の無水ジクロ
ロメタン（350ml）中の混合物を０℃で10分間撹拌し
た。この混合物に０℃でN,O−ジメチルヒドロキシルア
ミン塩酸塩（9.75g、100mmol）及びＮ−メチルモルホリ
ン（10.1g、100mmol）を加えた。温度を室温に上昇さ
せ、一方攪拌を15分間続けた。白色の沈殿を濾去し、ジ
クロロメタンで濯いだ。瀘液を蒸発乾固させた。粗混合
物をフラッシュクロマトグラフィで精製した（シリカゲ
ル、酢酸エチル／シクロヘキサン:2/8）。34.3gの期待
されるヒドロキサメートが白色固体として単離された
（83％収率）。Rf:0.36（酢酸エチル／シクロヘキサン:
1/1）。
ミノ−2,2−ジフルオロ−３−オキソ−５−（４−ベン
キルオキシ）フェニル−Ｎ−ベンジルペンタンアミド 段階A:N−第三ブトキシカルボニル−Ｌ−Ｏ−ベンジル
チロシン−N,O−ジメチルヒドロキサメート Ｎ−第三ブトキシカルボニル−Ｌ−Ｏ−ベンジルチロ
シン（37.1g、100mmol）、ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド（20.6g、100mmol）及びＮ−ヒドロキシベンゾトリ
アゾールハイドレート（15.3g、100mmol）の無水ジクロ
ロメタン（350ml）中の混合物を０℃で10分間撹拌し
た。この混合物に０℃でN,O−ジメチルヒドロキシルア
ミン塩酸塩（9.75g、100mmol）及びＮ−メチルモルホリ
ン（10.1g、100mmol）を加えた。温度を室温に上昇さ
せ、一方攪拌を15分間続けた。白色の沈殿を濾去し、ジ
クロロメタンで濯いだ。瀘液を蒸発乾固させた。粗混合
物をフラッシュクロマトグラフィで精製した（シリカゲ
ル、酢酸エチル／シクロヘキサン:2/8）。34.3gの期待
されるヒドロキサメートが白色固体として単離された
（83％収率）。Rf:0.36（酢酸エチル／シクロヘキサン:
1/1）。
段階B:N−第三ブトキシカルボニル−Ｌ−Ｏ−ベンジル
チロシナール 無水ジエチルエーテル及びジメトキシエタンの4:1混
合物（300ml）中のＮ−第三ブトキシカルボニル−Ｌ−
Ｏ−ベンジルチロシン、N,O−ジメチルヒドロキサメー
ト（18.2g、44mmol）の溶液に０℃で少量づつ水素化リ
チウムアルミニウム（1.82g、48mmol）を加えた。攪拌
を1.5時間、０℃で続けた。加水分解を硫酸水素カリウ
ムの1M溶液（55ml）の滴下によっておこなった。水相を
傾斜し、酢酸エチルで再抽出した（２×200ml）。一緒
にした有機相を3N塩酸（250ml）、水（200ml）、飽和重
炭酸ナトリウム（150ml）及び食塩水（200ml）で洗浄し
た。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。瀘過
して溶媒を真空で蒸発すると期待されるアルデヒドが白
色固体として生じた。酢酸エチル／ペンタンからの再結
晶によって13gの結晶性のＮ−第三ブトキシカルボニル
−Ｌ−Ｏ−ベンジルチロシナールが得られた。Rf:0.51
（シリカゲル、酢酸エチル／シクロヘキサン:1/1）。
チロシナール 無水ジエチルエーテル及びジメトキシエタンの4:1混
合物（300ml）中のＮ−第三ブトキシカルボニル−Ｌ−
Ｏ−ベンジルチロシン、N,O−ジメチルヒドロキサメー
ト（18.2g、44mmol）の溶液に０℃で少量づつ水素化リ
チウムアルミニウム（1.82g、48mmol）を加えた。攪拌
を1.5時間、０℃で続けた。加水分解を硫酸水素カリウ
ムの1M溶液（55ml）の滴下によっておこなった。水相を
傾斜し、酢酸エチルで再抽出した（２×200ml）。一緒
にした有機相を3N塩酸（250ml）、水（200ml）、飽和重
炭酸ナトリウム（150ml）及び食塩水（200ml）で洗浄し
た。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。瀘過
して溶媒を真空で蒸発すると期待されるアルデヒドが白
色固体として生じた。酢酸エチル／ペンタンからの再結
晶によって13gの結晶性のＮ−第三ブトキシカルボニル
−Ｌ−Ｏ−ベンジルチロシナールが得られた。Rf:0.51
（シリカゲル、酢酸エチル／シクロヘキサン:1/1）。
段階C:4−第三ブトキシカルボニルアミノ−2,2−ジフル
オロ−３−ヒドロキシ−５−（４−ベンジルオキシ）フ
ェニルベン酸エチルエステル 無水テトラヒドロフラン（5ml）中の亜鉛（1.95g、30
mg）の懸濁液に窒素下で無水テトラヒドロフラン（25m
l）中のエチルブロモジフルオロアセテート（6.09g、30
mmol）及びＮ−第三ブトキシカルボニル−Ｌ−Ｏ−ベン
ジルチロシナール（3.55g、10mmol）の混合物を加え
た。その溶液の2mlを添加した後、懸濁液を攪拌しなが
ら還流で加熱した。アルデヒド及びブロモエステルの溶
液の残りのゆっくりとした添加（滴下）によって穏やか
な還流を維持した。この混合物をさらに添加完了後４時
間室温で攪拌した。1M硫酸（20ml）の添加によって加水
分解を実施し、そして混合物を酢酸エチルで抽出した
（３×50ml）。一緒にした有機相を食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウム上で乾燥した。瀘過して真空で溶媒
を蒸発すると油を生じ、それはフラッシュクロマトグラ
フィ（シリカゲル、酢酸エチル／シクロヘキサン:1/9〜
3/7の勾配）で精製した。1.8gの表題化合物が単離され
た（38％収率）。Rf:0.55及び0.5（酢酸エチル／シクロ
ヘキサン:1/1）。分析、C25H31NO6F2に対する計算値:
C、62.62;H、6.52;N、2.92。実測値:C、62.81;H、6.67;
N、3.05。
オロ−３−ヒドロキシ−５−（４−ベンジルオキシ）フ
ェニルベン酸エチルエステル 無水テトラヒドロフラン（5ml）中の亜鉛（1.95g、30
mg）の懸濁液に窒素下で無水テトラヒドロフラン（25m
l）中のエチルブロモジフルオロアセテート（6.09g、30
mmol）及びＮ−第三ブトキシカルボニル−Ｌ−Ｏ−ベン
ジルチロシナール（3.55g、10mmol）の混合物を加え
た。その溶液の2mlを添加した後、懸濁液を攪拌しなが
ら還流で加熱した。アルデヒド及びブロモエステルの溶
液の残りのゆっくりとした添加（滴下）によって穏やか
な還流を維持した。この混合物をさらに添加完了後４時
間室温で攪拌した。1M硫酸（20ml）の添加によって加水
分解を実施し、そして混合物を酢酸エチルで抽出した
（３×50ml）。一緒にした有機相を食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウム上で乾燥した。瀘過して真空で溶媒
を蒸発すると油を生じ、それはフラッシュクロマトグラ
フィ（シリカゲル、酢酸エチル／シクロヘキサン:1/9〜
3/7の勾配）で精製した。1.8gの表題化合物が単離され
た（38％収率）。Rf:0.55及び0.5（酢酸エチル／シクロ
ヘキサン:1/1）。分析、C25H31NO6F2に対する計算値:
C、62.62;H、6.52;N、2.92。実測値:C、62.81;H、6.67;
N、3.05。
段階D:4−第三ブトキシカルボニルアミノ−2,2−ジフル
オロ−３−ヒドロキシ−５−（４−ベンジルオキシ）フ
ェニル−Ｎ−ベンジルペンタンアミド 無水テトラヒドロフラン（50ml）中の４−第三ブトキ
シカルボニルアミノ−2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキ
シ−５−（４−ベンジルオキシ）フェニルペンタン酸エ
チルエステル（5.5g、11.5mmol）の溶液に０℃でベンジ
ルアミン（6.15g、57.5mmol）を加えた。混合物を３時
間０℃で攪拌し、次に15時間室温で攪拌した。粗混合物
を酢酸エチル（100ml）で希釈し、0.1N塩酸水溶液（２
×50ml）で２回、水（50ml）、食塩水（50ml）で洗浄し
た。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。瀘過
して真空で溶媒を蒸発させると固体を生じた。酢酸エチ
ル／ペンタンからの再結晶によって5.17gの表題化合物
が白色固体として生じた（83％収率）。Rf:0.45（シリ
カゲル、酢酸エチル／シクロヘキサン:1/1）。
オロ−３−ヒドロキシ−５−（４−ベンジルオキシ）フ
ェニル−Ｎ−ベンジルペンタンアミド 無水テトラヒドロフラン（50ml）中の４−第三ブトキ
シカルボニルアミノ−2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキ
シ−５−（４−ベンジルオキシ）フェニルペンタン酸エ
チルエステル（5.5g、11.5mmol）の溶液に０℃でベンジ
ルアミン（6.15g、57.5mmol）を加えた。混合物を３時
間０℃で攪拌し、次に15時間室温で攪拌した。粗混合物
を酢酸エチル（100ml）で希釈し、0.1N塩酸水溶液（２
×50ml）で２回、水（50ml）、食塩水（50ml）で洗浄し
た。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。瀘過
して真空で溶媒を蒸発させると固体を生じた。酢酸エチ
ル／ペンタンからの再結晶によって5.17gの表題化合物
が白色固体として生じた（83％収率）。Rf:0.45（シリ
カゲル、酢酸エチル／シクロヘキサン:1/1）。
元素分析C30H34N2O5F2に対する計算値:C、66.65;H、6.3
4;N、5.18。実測値:C、66.48;H、6.45;N、5.22。
4;N、5.18。実測値:C、66.48;H、6.45;N、5.22。
段階E:4−アミノ−2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−
５−（４−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ−ベンジルペ
ンタンアミド トリフルオロ酢酸（100ml）中の４−第三ブトキシカ
ルボニルアミノ−2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−
５−（４−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ−ベンジルペ
ンタンアミド（5.1g、9.4mmol）の溶液を０℃で１時間
攪拌した。溶媒を真空で除いた。残留物を酢酸エチル
（100ml）に溶解した。この溶液を飽和重炭酸ナトリウ
ム（３×50ml）で洗浄し、食塩水で洗浄した。有機層を
無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。瀘過して真空で溶
媒を蒸発させると表題化合物を白色固体として生じ、こ
れはさらに精製することなしに次の段階で使用した。酢
酸エチル／ペンタンで結晶化したとき分析的に純粋な試
料が得られた。Rf:0.62（シリカゲル、ブタノール／酢
酸／水:6/2/2）。
５−（４−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ−ベンジルペ
ンタンアミド トリフルオロ酢酸（100ml）中の４−第三ブトキシカ
ルボニルアミノ−2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−
５−（４−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ−ベンジルペ
ンタンアミド（5.1g、9.4mmol）の溶液を０℃で１時間
攪拌した。溶媒を真空で除いた。残留物を酢酸エチル
（100ml）に溶解した。この溶液を飽和重炭酸ナトリウ
ム（３×50ml）で洗浄し、食塩水で洗浄した。有機層を
無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。瀘過して真空で溶
媒を蒸発させると表題化合物を白色固体として生じ、こ
れはさらに精製することなしに次の段階で使用した。酢
酸エチル／ペンタンで結晶化したとき分析的に純粋な試
料が得られた。Rf:0.62（シリカゲル、ブタノール／酢
酸／水:6/2/2）。
元素分析C25H26N2O3F2に対する計算値:C、68.17;H、5.9
5;N、6.36。実測値:C、67.88;H、5.88;N、6.56。
5;N、6.36。実測値:C、67.88;H、5.88;N、6.56。
段階F:4−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリ
ル）アミノ−2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−
（４−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ−ベンジルペンタ
ンアミド 無水ジクロロメタン（15ml）中のＮ−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｌ−バリン（0.251g、1mmol）の溶液に０
℃でジシクロヘキシルカルボジイミド（0.206g、1mmo
l）及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレー
ト（0.163g、1mmol）を加えた。この混合物に無水ジメ
チルホルムアミド（3ml）中の４−アミノ−2,2−ジフル
オロ−３−ヒドロキシ−５−（４−ベンジルオキシ）フ
ェニル−Ｎ−ベンジルペンタンアミド（0.44g、1mmol）
の溶液を０℃で加えた。攪拌を15分間続け、一方温度を
室温に上昇させた。沈殿を瀘過し、瀘液を蒸発乾固する
と粗製の固体を生じた。フラッシュクロマトグラフィで
精製し（シリカゲル、酢酸エチル／シクロヘキサン:2/
8）、表題化合物を白色固体として生じた（0.48g、71％
収率）。
ル）アミノ−2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−
（４−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ−ベンジルペンタ
ンアミド 無水ジクロロメタン（15ml）中のＮ−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｌ−バリン（0.251g、1mmol）の溶液に０
℃でジシクロヘキシルカルボジイミド（0.206g、1mmo
l）及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレー
ト（0.163g、1mmol）を加えた。この混合物に無水ジメ
チルホルムアミド（3ml）中の４−アミノ−2,2−ジフル
オロ−３−ヒドロキシ−５−（４−ベンジルオキシ）フ
ェニル−Ｎ−ベンジルペンタンアミド（0.44g、1mmol）
の溶液を０℃で加えた。攪拌を15分間続け、一方温度を
室温に上昇させた。沈殿を瀘過し、瀘液を蒸発乾固する
と粗製の固体を生じた。フラッシュクロマトグラフィで
精製し（シリカゲル、酢酸エチル／シクロヘキサン:2/
8）、表題化合物を白色固体として生じた（0.48g、71％
収率）。
Rf:0.41及び0.29（酢酸エチル／シクロヘキサン:1/
1）。
1）。
段階G:4−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリ
ル）アミノ−2,2−ジフルオロ−３−オキソ−５−（４
−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ−ベンジルペンタンア
ミド 無水ジクロロメタン（1ml）中の塩化オキザリル（0.1
73g、1.36mmol）の溶液に−55℃で窒素下でジメチルス
ルホキシド（0.159g、2mmol）を加えた。10分間攪拌し
た後、この混合物にジクロロメタン（2ml）及びジメチ
ルスルホキシド（1ml）中の４−（Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｌ−バリル）アミノ−2,2−ジフルオロ−
３−ヒドロキシ−５−（４−ベンジルオキシ）フェニル
−Ｎ−ベンジルペンタンアミド（0.23g、0.34mmol）の
溶液を加えた。この混合物を−55℃で窒素下で３時間攪
拌した。温度を次に−20℃に上昇させた。トリエチルア
ミン（0.34g、3.4mmol）を加えた。混合物を次に15時間
攪拌し、一方温度を室温に上昇させた。粗混合物を酢酸
エチル（20ml）中に取りだし、0.1N水性塩酸（３×5m
l）で洗浄した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥した。瀘過して真空で溶媒を除去す
ると粗製残留物を生じ、これはフラッシュクロマトグラ
フィ（シリカゲル、酢酸エチル／シクロヘキサン:2/8）
で精製した。0.16gの表題化合物が単離された。酢酸エ
チル／ペンタンからの再結晶によって0.12gの純粋な物
質を生じた（白色固体53％収率）。Rf:0.36（酢酸エチ
ル／シクロヘキサン:1/1）。
ル）アミノ−2,2−ジフルオロ−３−オキソ−５−（４
−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ−ベンジルペンタンア
ミド 無水ジクロロメタン（1ml）中の塩化オキザリル（0.1
73g、1.36mmol）の溶液に−55℃で窒素下でジメチルス
ルホキシド（0.159g、2mmol）を加えた。10分間攪拌し
た後、この混合物にジクロロメタン（2ml）及びジメチ
ルスルホキシド（1ml）中の４−（Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｌ−バリル）アミノ−2,2−ジフルオロ−
３−ヒドロキシ−５−（４−ベンジルオキシ）フェニル
−Ｎ−ベンジルペンタンアミド（0.23g、0.34mmol）の
溶液を加えた。この混合物を−55℃で窒素下で３時間攪
拌した。温度を次に−20℃に上昇させた。トリエチルア
ミン（0.34g、3.4mmol）を加えた。混合物を次に15時間
攪拌し、一方温度を室温に上昇させた。粗混合物を酢酸
エチル（20ml）中に取りだし、0.1N水性塩酸（３×5m
l）で洗浄した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥した。瀘過して真空で溶媒を除去す
ると粗製残留物を生じ、これはフラッシュクロマトグラ
フィ（シリカゲル、酢酸エチル／シクロヘキサン:2/8）
で精製した。0.16gの表題化合物が単離された。酢酸エ
チル／ペンタンからの再結晶によって0.12gの純粋な物
質を生じた（白色固体53％収率）。Rf:0.36（酢酸エチ
ル／シクロヘキサン:1/1）。
元素分析C38H39N3O6F2に対する計算値:C、67.95;H、5.8
5;N、6.25。実測値:C、67.98;H、5.82;N、6.29。
5;N、6.25。実測値:C、67.98;H、5.82;N、6.29。
実施例２ ４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2,2−ジフルオ
ロ−３−オキソ−５−（４−ベンジルオキシ）−フェニ
ル−Ｎ−ベンジルペンタンアミド 段階A:4−アミノ−2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−
５−（４−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ−ベンジルペ
ンタンアミド トリフルオロ酢酸（100ml）中の４−第三ブトキシカ
ルボニルアミノ−2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−
５−（４−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ−ベンジルペ
ンタンアミド（5.1g、9.4mmol）の溶液を１時間０℃で
保った。真空でトリフルオロ酢酸を除去した後に、残留
物を酢酸エチル中に溶解し、溶液を重炭酸ナトリウム飽
和溶液で３回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム
上で乾燥した。瀘過して真空で溶媒を除去すると表題化
合物を白色固体として生じ、これはさらに精製すること
なしに次の段階で使用した（3.0g、73％収率）。
ロ−３−オキソ−５−（４−ベンジルオキシ）−フェニ
ル−Ｎ−ベンジルペンタンアミド 段階A:4−アミノ−2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−
５−（４−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ−ベンジルペ
ンタンアミド トリフルオロ酢酸（100ml）中の４−第三ブトキシカ
ルボニルアミノ−2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−
５−（４−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ−ベンジルペ
ンタンアミド（5.1g、9.4mmol）の溶液を１時間０℃で
保った。真空でトリフルオロ酢酸を除去した後に、残留
物を酢酸エチル中に溶解し、溶液を重炭酸ナトリウム飽
和溶液で３回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム
上で乾燥した。瀘過して真空で溶媒を除去すると表題化
合物を白色固体として生じ、これはさらに精製すること
なしに次の段階で使用した（3.0g、73％収率）。
段階B:4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2,2−ジフ
ルオロ−３−ヒドロキシ−５−（４−ベンジルオキシ）
フェニル−Ｎ−ベンジルペンタンアミド 実施例２段階Ａに記載したアミン（0.22g、0.5mmol）
の無水メタノール（5ml）中の溶液に０℃でゆっくりと
無水メタノール（5ml）中のジベンジルジカーボネート
（0.143g、0.5mmol）の溶液を加えた。温度を室温に上
昇させ、混合物をこの温度に一夜保った。真空で溶媒を
除去した後、固体残留物をエーテルとペンタンの混合物
中に取り出した。瀘過してペンタンで洗浄すると、白色
固体として表題化合物を生じた（0.22g、77％収率）。R
f:0.43（シリカゲル、酢酸エチル／シクロヘキサン:1/
1）。
ルオロ−３−ヒドロキシ−５−（４−ベンジルオキシ）
フェニル−Ｎ−ベンジルペンタンアミド 実施例２段階Ａに記載したアミン（0.22g、0.5mmol）
の無水メタノール（5ml）中の溶液に０℃でゆっくりと
無水メタノール（5ml）中のジベンジルジカーボネート
（0.143g、0.5mmol）の溶液を加えた。温度を室温に上
昇させ、混合物をこの温度に一夜保った。真空で溶媒を
除去した後、固体残留物をエーテルとペンタンの混合物
中に取り出した。瀘過してペンタンで洗浄すると、白色
固体として表題化合物を生じた（0.22g、77％収率）。R
f:0.43（シリカゲル、酢酸エチル／シクロヘキサン:1/
1）。
元素分析C33H32N2O5F2−0.75H2Oに対する計算値:C、67.
39;H、5.74;N、4.76。実測値:C、67.30;H、5.51;N、4.7
4。
39;H、5.74;N、4.76。実測値:C、67.30;H、5.51;N、4.7
4。
段階C:4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2,2−ジフ
ルオロ−３−オキソ−５−（４−ベンジルオキシ）−フ
ェニル−Ｎ−ベンジルペンタンアミド 乾燥ジクロロメタン（5ml）中の実施例２、段階Ｂに
記載されたアルコール（0.09g、0.15mmol）、ペリオジ
ナン（periodinane）（0.085g、0.2mmol）及び第三ブタ
ノール（0.015g、0.2mmol）の混合物を室温で一夜窒素
下で攪拌した。真空で溶媒を除去した後、得られた残留
物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エ
チル／シクロヘキサン:2/8）で精製した。0.077gの表題
化合物が得られた（86％収率）。酢酸エチル／ペンタン
からの結晶化によってさらに精製すると白色固体として
期待されるジフルオロスタトン誘導体が得られた（0.04
8g）。
ルオロ−３−オキソ−５−（４−ベンジルオキシ）−フ
ェニル−Ｎ−ベンジルペンタンアミド 乾燥ジクロロメタン（5ml）中の実施例２、段階Ｂに
記載されたアルコール（0.09g、0.15mmol）、ペリオジ
ナン（periodinane）（0.085g、0.2mmol）及び第三ブタ
ノール（0.015g、0.2mmol）の混合物を室温で一夜窒素
下で攪拌した。真空で溶媒を除去した後、得られた残留
物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エ
チル／シクロヘキサン:2/8）で精製した。0.077gの表題
化合物が得られた（86％収率）。酢酸エチル／ペンタン
からの結晶化によってさらに精製すると白色固体として
期待されるジフルオロスタトン誘導体が得られた（0.04
8g）。
Rf:0.46（酢酸エチル／シクロヘキサン:1/1）。
元素分析C33H30N2O5F2−0.5H2Oに対する計算値:C、68.1
5;H、5.37;N、4.82。実測値:C、68.42;H、5.45;N、4.9
3。
5;H、5.37;N、4.82。実測値:C、68.42;H、5.45;N、4.9
3。
実施例３ ４−第三ブトキシカルボニルアミノ−2,2−ジフルオロ
−３−オキソ−５−（４−ベンジルオキシ）−フェニル
−Ｎ−ベンジルペンタンアミド 表題化合物は実施例２、段階Ｃに記載された手順によ
って実施例１、段階Ｄのアルコールから製造された（52
％収率）。
−３−オキソ−５−（４−ベンジルオキシ）−フェニル
−Ｎ−ベンジルペンタンアミド 表題化合物は実施例２、段階Ｃに記載された手順によ
って実施例１、段階Ｄのアルコールから製造された（52
％収率）。
Rf:0.50（シリカゲル、酢酸エチル／シクロヘキサン:1/
1）。
1）。
元素分析C30H32N2O5F2に対する計算値:C、69.90;H、5.9
9;N、5.20。実測値:C、66.79;H、5.88;N、5.21。
9;N、5.20。実測値:C、66.79;H、5.88;N、5.21。
実施例４ ４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリル）ア
ミノ−2,2−ジフルオロ−３−オキソ−５−（４−ベン
ジルオキシ）フェニル−Ｎ−（トリメチルシリルメチ
ル）ペンタンアミド 段階A:4−第三ブトキシカルボニルアミノ−2,2−ジフル
オロ−３−ヒドロキシ−５−（４−ベンジルオキシ）フ
ェニル−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ペンタンアミ
ド 実施例１、段階Ｃに記載したエステル0.24g（0.5mmo
l）のトリメチルシリルメチルアミン（0.8ml）中の溶液
を80℃で一夜加熱した。過剰のアミンを真空で除去し、
残留物（0.29g）をフラッシュクロマトグラフィで精製
した（シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル:3/7）。
表題化合物はジアステレオマーの混合物として得られた
（0.247g、92％収率）。
ミノ−2,2−ジフルオロ−３−オキソ−５−（４−ベン
ジルオキシ）フェニル−Ｎ−（トリメチルシリルメチ
ル）ペンタンアミド 段階A:4−第三ブトキシカルボニルアミノ−2,2−ジフル
オロ−３−ヒドロキシ−５−（４−ベンジルオキシ）フ
ェニル−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ペンタンアミ
ド 実施例１、段階Ｃに記載したエステル0.24g（0.5mmo
l）のトリメチルシリルメチルアミン（0.8ml）中の溶液
を80℃で一夜加熱した。過剰のアミンを真空で除去し、
残留物（0.29g）をフラッシュクロマトグラフィで精製
した（シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル:3/7）。
表題化合物はジアステレオマーの混合物として得られた
（0.247g、92％収率）。
Rf:0.34、0.27（酢酸エチル／石油エーテル:3/7）。
段階B:4−アミノ−2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−
５−（４−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ−（トリメチ
ルシリルメチル）ペンタンアミド 表題化合物は実施例２、段階Ａに記載される脱保護手
順を使用して実施れ４、段階Ａの化合物から83％収率で
製造された。
５−（４−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ−（トリメチ
ルシリルメチル）ペンタンアミド 表題化合物は実施例２、段階Ａに記載される脱保護手
順を使用して実施れ４、段階Ａの化合物から83％収率で
製造された。
段階C:4−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリ
ル）アミノ−2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−
（４−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ−（トリメチルシ
リルメチル）ペンタンアミド 乾燥ジメチルホルムアミド（3.5ml）中の無水Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリン［45分間室温で窒
素下でＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリン（0.
219g、0.87mmol）とジシクロヘキシルカルボジイミド
（0.09g、0.436mmol）から製造された］の攪拌溶液に連
続してジメチルホルムアミド（4.5ml）中に溶解された
実施例４、段階Ｂのアミン0.167g（0.383mmol）及びＮ
−メチルモルホリン0.048ml（0.436mmol）を加えた。反
応混合物を室温で一夜保ち、水で希釈し、酢酸エチルで
抽出した。有機層を次に重炭酸塩の飽和溶液で２回洗浄
し、水で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し
た。瀘過して真空で溶媒を除去し、残留物をフラッシュ
クロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル／石油エー
テル:4/6）で精製すると、白色固体として表題化合物を
生じた（0.12g、ジアステレオマーの混合物、47％収
率）。
ル）アミノ−2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−
（４−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ−（トリメチルシ
リルメチル）ペンタンアミド 乾燥ジメチルホルムアミド（3.5ml）中の無水Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリン［45分間室温で窒
素下でＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリン（0.
219g、0.87mmol）とジシクロヘキシルカルボジイミド
（0.09g、0.436mmol）から製造された］の攪拌溶液に連
続してジメチルホルムアミド（4.5ml）中に溶解された
実施例４、段階Ｂのアミン0.167g（0.383mmol）及びＮ
−メチルモルホリン0.048ml（0.436mmol）を加えた。反
応混合物を室温で一夜保ち、水で希釈し、酢酸エチルで
抽出した。有機層を次に重炭酸塩の飽和溶液で２回洗浄
し、水で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し
た。瀘過して真空で溶媒を除去し、残留物をフラッシュ
クロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル／石油エー
テル:4/6）で精製すると、白色固体として表題化合物を
生じた（0.12g、ジアステレオマーの混合物、47％収
率）。
Rf:0.42、0.26（酢酸エチル／石油エーテル:4/6）。
段階D:4−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリ
ル）アミノ−2,2−ジフルオロ−３−オキソ−５−（４
−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ−（トリメチルシリル
メチル）ペンタンアミド 表題化合物は実施例１、段階Ｇに記載された酸化手順
に従うが、塩化オキザリルに対し、２当量のジメチルス
ルホキシドを用いて実施例４、段階Ｃのアルコールから
製造された（59％収率）。
ル）アミノ−2,2−ジフルオロ−３−オキソ−５−（４
−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ−（トリメチルシリル
メチル）ペンタンアミド 表題化合物は実施例１、段階Ｇに記載された酸化手順
に従うが、塩化オキザリルに対し、２当量のジメチルス
ルホキシドを用いて実施例４、段階Ｃのアルコールから
製造された（59％収率）。
Rf:0.49（シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル:4/
6）。
6）。
元素分析C35H43N3O6SiF2−0.25H2Oに対する計算値:C、6
2.53;H、6.52;N、6.25。実測値:C、62.46;H、6.47;N、
6.18。
2.53;H、6.52;N、6.25。実測値:C、62.46;H、6.47;N、
6.18。
実施例５ ４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリル）ア
ミノ−2,2−ジフルオロ−３−オキソ−５−（４−ベン
ジルオキシ）フェニル−Ｎ−フェネチルペンタンアミド 段階A:4−第三ブトキシカルボニルアミノ−2,2−ジフル
オロ−３−ヒドロキシ−５−（４−ベンジルオキシ）フ
ェニル−Ｎ−フェネチルペンタンアミド 実施例１、段階Ｃのエステル（0.4g、0.83mmol）及び
フェネチルアミン（0.377ml、3mmol）をテトラヒドロフ
ラン還流下（2ml）で一夜加熱した。溶媒を蒸発させ、
得られた残留物を酢酸エチル中に溶解した。1N塩酸（10
ml）で洗浄し、そして次に中和するまで水で洗浄した
後、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、瀘去し、
真空で濃縮した。生じる固体（0.4g）をフラッシュクロ
マトグラフィで精製した（シリカゲル、酢酸エチル／石
油エーテル:3/7）。表題化合物が白色固体として得られ
た（0.294g、53％収率）。
ミノ−2,2−ジフルオロ−３−オキソ−５−（４−ベン
ジルオキシ）フェニル−Ｎ−フェネチルペンタンアミド 段階A:4−第三ブトキシカルボニルアミノ−2,2−ジフル
オロ−３−ヒドロキシ−５−（４−ベンジルオキシ）フ
ェニル−Ｎ−フェネチルペンタンアミド 実施例１、段階Ｃのエステル（0.4g、0.83mmol）及び
フェネチルアミン（0.377ml、3mmol）をテトラヒドロフ
ラン還流下（2ml）で一夜加熱した。溶媒を蒸発させ、
得られた残留物を酢酸エチル中に溶解した。1N塩酸（10
ml）で洗浄し、そして次に中和するまで水で洗浄した
後、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、瀘去し、
真空で濃縮した。生じる固体（0.4g）をフラッシュクロ
マトグラフィで精製した（シリカゲル、酢酸エチル／石
油エーテル:3/7）。表題化合物が白色固体として得られ
た（0.294g、53％収率）。
Rf:0.23（酢酸エチル／石油エーテル:3/7）。
段階B:4−アミノ−2,2−ジフルオロ−３−オキソ−５
（４−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ−フェネチルペン
タンアミド 表題化合物は実施例２、段階Ａに記載した手順を使用
して実施例５、段階Ａの誘導体から95％収率で得られ
た。
（４−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ−フェネチルペン
タンアミド 表題化合物は実施例２、段階Ａに記載した手順を使用
して実施例５、段階Ａの誘導体から95％収率で得られ
た。
段階C:4−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリ
ル）アミノ−2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−
（４−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ−フェネチルペン
タンアミド 表題化合物は実施例４、段階Ｃに記載したように実施
例５、段階Ｂのアミン及びＮ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−バリンから製造された（71％収率）。
ル）アミノ−2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−
（４−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ−フェネチルペン
タンアミド 表題化合物は実施例４、段階Ｃに記載したように実施
例５、段階Ｂのアミン及びＮ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−バリンから製造された（71％収率）。
Rf:0.28（シリカゲル、酢酸エチル／ジクロロメタン:1/
9）。
9）。
段階D:4−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリ
ル）アミノ−2,2−ジフルオロ−３−オキソ−５−（４
−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ−フェネチルペンタン
アミド 無水ジクロロメタン（5ml）中の実施例５、段階Ｃに
記載したアルコール（0.242g、0.352mmol）及び乾燥ジ
メチルスルホキシド（0.4ml、溶解度のため過剰量）の
溶液に−30℃で窒素下で無水ジクロロメタン（1.5ml）
中の塩化オキザリル（0.093ml、1.07mmol）の溶液を滴
下した。混合物を45分間−30℃で攪拌し、エチルジイソ
プロピルアミン（0.556ml、3.2mmol）のゆっくりとした
添加の直前に−70℃に冷却し、そしえ15分間の期間にわ
たって０℃まで温めた。反応混合物をジクロロメタンで
希釈し、0.1N塩酸で洗浄し、次に蒸留水で中和まで洗浄
した。通常のワークアップ後、残留物（0.202g）をジク
ロロメタン／ペンタンから結晶化して精製し、白色固体
として表題化合物を得た（0.086g,36％収率）。
ル）アミノ−2,2−ジフルオロ−３−オキソ−５−（４
−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ−フェネチルペンタン
アミド 無水ジクロロメタン（5ml）中の実施例５、段階Ｃに
記載したアルコール（0.242g、0.352mmol）及び乾燥ジ
メチルスルホキシド（0.4ml、溶解度のため過剰量）の
溶液に−30℃で窒素下で無水ジクロロメタン（1.5ml）
中の塩化オキザリル（0.093ml、1.07mmol）の溶液を滴
下した。混合物を45分間−30℃で攪拌し、エチルジイソ
プロピルアミン（0.556ml、3.2mmol）のゆっくりとした
添加の直前に−70℃に冷却し、そしえ15分間の期間にわ
たって０℃まで温めた。反応混合物をジクロロメタンで
希釈し、0.1N塩酸で洗浄し、次に蒸留水で中和まで洗浄
した。通常のワークアップ後、残留物（0.202g）をジク
ロロメタン／ペンタンから結晶化して精製し、白色固体
として表題化合物を得た（0.086g,36％収率）。
Rf:0.73（シリカゲル、酢酸エチル／ジクロロメタン:2/
8）。
8）。
元素分析C39H41N3O6F2−0.25H2Oに対する計算値:C、67.
86;H、6.06;N、6.09。実測値:C、67.85;H、6.08;N、6.0
3。
86;H、6.06;N、6.09。実測値:C、67.85;H、6.08;N、6.0
3。
実施例６ ４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリル）ア
ミノ−2,2−ジフルオロ−1,3−ジオキソ−５−（４−ベ
ンジルオキシ）フェニル−１−Ｎ−（1,2,3,4−テトラ
ヒドロイソキノリル）−ペンタン 段階A:4−第三ブトキシカルボニルアミノ−１−オキソ
−2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−（４−ベン
ジルオキシ）フェニル−１−（1,2,3,4−テトラヒドロ
イソキノリル）ペンタン 表題化合物は実施例５、段階Ａに記載した手順を使用
して実施例１、段階Ｃのエステルと1,2,3,4−テトラヒ
ドロイソキノリンから製造された（50％収率）。
ミノ−2,2−ジフルオロ−1,3−ジオキソ−５−（４−ベ
ンジルオキシ）フェニル−１−Ｎ−（1,2,3,4−テトラ
ヒドロイソキノリル）−ペンタン 段階A:4−第三ブトキシカルボニルアミノ−１−オキソ
−2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−（４−ベン
ジルオキシ）フェニル−１−（1,2,3,4−テトラヒドロ
イソキノリル）ペンタン 表題化合物は実施例５、段階Ａに記載した手順を使用
して実施例１、段階Ｃのエステルと1,2,3,4−テトラヒ
ドロイソキノリンから製造された（50％収率）。
Rf:0.15（シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル:2/
8）。
8）。
段階B:4−アミノ−１−オキソ−2,2−ジフルオロ−３−
ヒドロキシ−５−（４−ベンジルオキシ）フェニル−１
−Ｎ−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリル）ペンタ
ン 表題化合物は実施例２、段階Ａに記載した脱保護手順
に従って実施例６、段階Ａの化合物から95％収率で製造
された。
ヒドロキシ−５−（４−ベンジルオキシ）フェニル−１
−Ｎ−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリル）ペンタ
ン 表題化合物は実施例２、段階Ａに記載した脱保護手順
に従って実施例６、段階Ａの化合物から95％収率で製造
された。
段階C:4−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリ
ル）アミノ−１−オキソ−2,2−ジフルオロ−３−ヒド
ロキシ−５−（４−ベンジルオキシ）フェニル−１−Ｎ
−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリル）ペンタン 表題化合物は実施例４、段階Ｃに記載したカップリン
グ手順に従って実施例６、段階ＢのアミンとＮ−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｌ−バリンから製造された（50％
収率）。
ル）アミノ−１−オキソ−2,2−ジフルオロ−３−ヒド
ロキシ−５−（４−ベンジルオキシ）フェニル−１−Ｎ
−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリル）ペンタン 表題化合物は実施例４、段階Ｃに記載したカップリン
グ手順に従って実施例６、段階ＢのアミンとＮ−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｌ−バリンから製造された（50％
収率）。
Rf:0.36（シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル:4/
6）。
6）。
段階D:4−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリ
ル）アミノ−2,2−ジフルオロ−1,3−ジオキソ−５−
（４−ベンジルオキシ）フェニル−１−Ｎ−（1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリル）ペンタン 表題化合物は実施例５、段階Ｄに記載された酸化手順
を使用するが、塩化オキザリルに対し２当量のジメチル
スルホキシドを使用して実施例６、段階Ｃのヒドロキシ
誘導体から62％収率で製造された。
ル）アミノ−2,2−ジフルオロ−1,3−ジオキソ−５−
（４−ベンジルオキシ）フェニル−１−Ｎ−（1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリル）ペンタン 表題化合物は実施例５、段階Ｄに記載された酸化手順
を使用するが、塩化オキザリルに対し２当量のジメチル
スルホキシドを使用して実施例６、段階Ｃのヒドロキシ
誘導体から62％収率で製造された。
Rf:0.43（シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル:3/
7）。
7）。
元素分析C40H41N3O6F2−0.25H2Oに対する計算値:C、68.
41;H、5.96;N、5.98。実測値:C、68.43;H、5.92;N、5.9
0。
41;H、5.96;N、5.98。実測値:C、68.43;H、5.92;N、5.9
0。
実施例７ ４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリル）ア
ミノ−2,2−ジフルオロ−３−オキソ−５−（４−ベン
ジルオキシ）フェニル−Ｎ−（２−ピリジル）エチルペ
ンタンアミド 段階A:4−第三ブトキシカルボニルアミノ−2,2−ジフル
オロ−３−ヒドロキシ−５−（４−ベンジルオキシ）フ
ェニル−Ｎ−（２−ピリジル）エチルペンタンアミド 表題化合物は実施例５、段階Ａに記載された手順を使
用して実施例１、段階Ｃのエステル及び２−（２−アミ
ノエチル）ピリジンから製造された（80％収率）。
ミノ−2,2−ジフルオロ−３−オキソ−５−（４−ベン
ジルオキシ）フェニル−Ｎ−（２−ピリジル）エチルペ
ンタンアミド 段階A:4−第三ブトキシカルボニルアミノ−2,2−ジフル
オロ−３−ヒドロキシ−５−（４−ベンジルオキシ）フ
ェニル−Ｎ−（２−ピリジル）エチルペンタンアミド 表題化合物は実施例５、段階Ａに記載された手順を使
用して実施例１、段階Ｃのエステル及び２−（２−アミ
ノエチル）ピリジンから製造された（80％収率）。
Rf:0.65、0.56（ジアステレオマーの混合物、シリカゲ
ル、酢酸エチル）。
ル、酢酸エチル）。
段階B:4−アミノ−2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−
５−（４−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ−（２−ピリ
ジル）エチルペンタンアミド 表題化合物は実施例２、段階Ａに記載された手順を使
用して実施例７、段階Ａの化合物から製造された（定量
的収率）。
５−（４−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ−（２−ピリ
ジル）エチルペンタンアミド 表題化合物は実施例２、段階Ａに記載された手順を使
用して実施例７、段階Ａの化合物から製造された（定量
的収率）。
段階C:4−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリ
ル）アミノ−2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−
（４−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ−（２−ピリジ
ル）エチルペンタンアミド 表題化合物は実施例４、段階Ｃに記載されたカップリ
ング手順に従って実施例７、段階ＢのアミンとＮ−ベン
ジルオキシカルボニル−Ｌ−バリンから製造された（73
％収率）。
ル）アミノ−2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−
（４−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ−（２−ピリジ
ル）エチルペンタンアミド 表題化合物は実施例４、段階Ｃに記載されたカップリ
ング手順に従って実施例７、段階ＢのアミンとＮ−ベン
ジルオキシカルボニル−Ｌ−バリンから製造された（73
％収率）。
Rf:0.44（シリカゲル、酢酸エチル／ジクロロメタン:7/
3）。
3）。
段階D:4−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリ
ル）アミノ−2,2−ジフルオロ−３−オキソ−５−（４
−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ−（２−ピリジル）エ
チルペンタンアミド 表題化合物は実施例５、段階Ｄに記載された酸化手順
を使用して実施例７、段階Ｃのヒドロキシ誘導体から62
％収率で得られた。
ル）アミノ−2,2−ジフルオロ−３−オキソ−５−（４
−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ−（２−ピリジル）エ
チルペンタンアミド 表題化合物は実施例５、段階Ｄに記載された酸化手順
を使用して実施例７、段階Ｃのヒドロキシ誘導体から62
％収率で得られた。
Rf:0.44（シリカゲル、酢酸エチル／ジクロロメタン:7/
3）。
3）。
元素分析C38H40N4O6F2−H2Oに対する計算値:C、64.76;
H、6.01;N、7.95。実測値:C、64.91;H、5.73;N、7.94。
H、6.01;N、7.95。実測値:C、64.91;H、5.73;N、7.94。
実施例８ ４−（Ｎ−キノリン−２−カルボキシル−Ｌ−バリル）
アミノ−2,2−ジフルオロ−３−オキソ−５−（４−ベ
ンジルオキシ）フェニル−Ｎ−（２−ピリジル）エチル
ペンタンアミド 段階A:4−（Ｎ−第三ブトキシカルボニル−Ｌ−バリ
ル）アミノ−2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−
（４−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ−（２−ピリジ
ル）エチルペンタンアミド 表題化合物は実施例４、段階Ｃでベンジルオキシカル
ボニル−Ｌ−バリンについて記載されたものと類似の対
称的な無水物カップリング法を使用して、実施例７、段
階ＢのアミンとＮ−第三ブトキシカルボニル−Ｌ−バリ
ンから製造された（34％収率）。
アミノ−2,2−ジフルオロ−３−オキソ−５−（４−ベ
ンジルオキシ）フェニル−Ｎ−（２−ピリジル）エチル
ペンタンアミド 段階A:4−（Ｎ−第三ブトキシカルボニル−Ｌ−バリ
ル）アミノ−2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−
（４−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ−（２−ピリジ
ル）エチルペンタンアミド 表題化合物は実施例４、段階Ｃでベンジルオキシカル
ボニル−Ｌ−バリンについて記載されたものと類似の対
称的な無水物カップリング法を使用して、実施例７、段
階ＢのアミンとＮ−第三ブトキシカルボニル−Ｌ−バリ
ンから製造された（34％収率）。
Rf:0.36（シリカゲル、酢酸エチル／ジクロロメタン:7/
3）。
3）。
段階B:4−（Ｌ−バリル）アミノ−2,2−ジフルオロ−３
−ヒドロキシ−５−（４−ベンジルオキシ）フェニル−
Ｎ−（２−ピリジル）エチルペンタンアミド 蟻酸（20ml）中の４−（Ｎ−第三ブトキシカルボニル
−Ｌ−バリル）アミノ−2,2−ジフルオロ−３−ヒドロ
キシ−５−（４−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ−（２
−ピリジル）エチルペンタンアミド（0.1g、0.158mmo
l）の溶液を室温で1.5時間保った。真空で蟻酸を除去し
た後、粘性の残留物を酢酸エチル中に取りだし、有機溶
液を重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、次に中和ま
で蒸留水で洗浄した。通常のワークアプの後、表題化合
物が白色固体として得られ、そして次の段階にそのまま
使用した（0.085g、定量的収率）。
−ヒドロキシ−５−（４−ベンジルオキシ）フェニル−
Ｎ−（２−ピリジル）エチルペンタンアミド 蟻酸（20ml）中の４−（Ｎ−第三ブトキシカルボニル
−Ｌ−バリル）アミノ−2,2−ジフルオロ−３−ヒドロ
キシ−５−（４−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ−（２
−ピリジル）エチルペンタンアミド（0.1g、0.158mmo
l）の溶液を室温で1.5時間保った。真空で蟻酸を除去し
た後、粘性の残留物を酢酸エチル中に取りだし、有機溶
液を重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、次に中和ま
で蒸留水で洗浄した。通常のワークアプの後、表題化合
物が白色固体として得られ、そして次の段階にそのまま
使用した（0.085g、定量的収率）。
段階C:4−（Ｎ−キノリン−２−カルボニル−Ｌ−バリ
ル）アミノ−2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−
（４−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ−（２−ピリジ
ル）エチルペンタンアミド 乾燥ジメチルホルムアミド（1ml）中の２−キノリン
カルボン酸（0.027g、0.158mmol）及びＮ−メチルモル
ホリン（0.017ml、0.158mmol）の溶液を−10℃で窒素下
で冷却した。未希釈エチルクロロホルメート（0.015m
l、0.158mmol）の注射器を通じての添加の後、混合物を
−10℃で１時間保った。実施例８、段階Ｂのアミン（0.
085g、0.153mmol）の無水テトラヒドロフラン（2ml）中
の溶液を次に加え、温度を一夜５℃に上昇させた。反応
混合物を酢酸エチルで希釈し、水で２回抽出した。通常
のワークアップの後、固体の黄色みがかった残留物をフ
ラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル）
で精製した。期待される表題化合物0.098gが白色固体と
して単離された（87％収率）。
ル）アミノ−2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−
（４−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ−（２−ピリジ
ル）エチルペンタンアミド 乾燥ジメチルホルムアミド（1ml）中の２−キノリン
カルボン酸（0.027g、0.158mmol）及びＮ−メチルモル
ホリン（0.017ml、0.158mmol）の溶液を−10℃で窒素下
で冷却した。未希釈エチルクロロホルメート（0.015m
l、0.158mmol）の注射器を通じての添加の後、混合物を
−10℃で１時間保った。実施例８、段階Ｂのアミン（0.
085g、0.153mmol）の無水テトラヒドロフラン（2ml）中
の溶液を次に加え、温度を一夜５℃に上昇させた。反応
混合物を酢酸エチルで希釈し、水で２回抽出した。通常
のワークアップの後、固体の黄色みがかった残留物をフ
ラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル）
で精製した。期待される表題化合物0.098gが白色固体と
して単離された（87％収率）。
Rf:0.34（酢酸エチル）。
段階D:4（Ｎ−キノリン−２−カルボキシ−Ｌ−バリ
ル）アミノ−2,2−ジフルオロ−３−オキソ−５−（４
−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ−（２−ピリジル）エ
チルペンタンアミド 表題化合物は実施例２、段階Ｃ中に記載したデス−マ
ーチン酸化方法を使用して実施例８、段階Ｃのアルコー
ル誘導体から得られた（低収率、不完全な転換のため20
％）。
ル）アミノ−2,2−ジフルオロ−３−オキソ−５−（４
−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ−（２−ピリジル）エ
チルペンタンアミド 表題化合物は実施例２、段階Ｃ中に記載したデス−マ
ーチン酸化方法を使用して実施例８、段階Ｃのアルコー
ル誘導体から得られた（低収率、不完全な転換のため20
％）。
Rf:0.22（シリカゲル、酢酸エチル／ジクロロメタン:8/
2）。
2）。
実施例９ Ｎ−［４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリ
ル）アミノ−2,2−ジフルオロ−1,3−ジオキソ−５−
（４−ベンジルオキシ）フェニル−ペンチル］−Ｌ−バ
リンアルデヒド 段階A:N−［４−Ｎ−第三ブトキシカルボニルアミノ−
１−オキソ−2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−
（４−ベンジルオキシ）フェニル−ペンチル］−Ｌ−バ
リノール 表題化合物は実施例５、段階Ａ中に記載した手順を使
用して実施例１、段階Ｃのエステル及びＬ−バリノール
から製造された（60％収率）。
ル）アミノ−2,2−ジフルオロ−1,3−ジオキソ−５−
（４−ベンジルオキシ）フェニル−ペンチル］−Ｌ−バ
リンアルデヒド 段階A:N−［４−Ｎ−第三ブトキシカルボニルアミノ−
１−オキソ−2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−
（４−ベンジルオキシ）フェニル−ペンチル］−Ｌ−バ
リノール 表題化合物は実施例５、段階Ａ中に記載した手順を使
用して実施例１、段階Ｃのエステル及びＬ−バリノール
から製造された（60％収率）。
Rf:0.35（シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル:4/
6）。
6）。
段階B:N−［４−アミノ−１−オキソ−2,2−ジフルオロ
−３−ヒドロキシ−５−（４−ベンジルオキシ）フェニ
ル−ペンチル］−Ｌ−バリノール 表題化合物は実施例２、段階Ａに記載された方法を使
用するが、塩基性抽出なしで実施例９、段階Ａに記載さ
れた誘導体からトリフルオロ酢酸塩として製造された
（85％収率）。
−３−ヒドロキシ−５−（４−ベンジルオキシ）フェニ
ル−ペンチル］−Ｌ−バリノール 表題化合物は実施例２、段階Ａに記載された方法を使
用するが、塩基性抽出なしで実施例９、段階Ａに記載さ
れた誘導体からトリフルオロ酢酸塩として製造された
（85％収率）。
段階C:N−［４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−バリル）アミノ−１−オキソ−2,2−ジフルオロ−３
−ヒドロキシ−５−（４−ベンジルオキシ）フェニル−
ペンチル］−Ｌ−バリノール 表題化合物は実施例４、段階Ｃに記載された対称的無
水物カップリング方法を使用して実施例９、段階Ｂの塩
及びＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリンから製
造された（１当量でなく２当量のＮ−メチルモルホリ
ン;74％収率）。
−バリル）アミノ−１−オキソ−2,2−ジフルオロ−３
−ヒドロキシ−５−（４−ベンジルオキシ）フェニル−
ペンチル］−Ｌ−バリノール 表題化合物は実施例４、段階Ｃに記載された対称的無
水物カップリング方法を使用して実施例９、段階Ｂの塩
及びＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリンから製
造された（１当量でなく２当量のＮ−メチルモルホリ
ン;74％収率）。
段階D:N−［４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−バリル）アミノ−2,2−ジフルオロ−1,3−ジオキソ−
５−（4N−［−ベンジルオキシ）フェニル−ペンチル］
−Ｌ−バリンアルデヒド ジフルオロスタトン誘導体は実施例５、段階Ｄに記載
された手順を使用し、但し３当量のかわりに５当量の塩
化オキザリル（及び他の試薬のその後の当量）を使用し
たことが違うことを条件とし、実施例９、段階Ｃの化合
物から製造された。表題化合物はクロマトグラフィーで
精製されなかったが、ジクロロメタン／ペンタンから結
晶化された（61％収率）。
−バリル）アミノ−2,2−ジフルオロ−1,3−ジオキソ−
５−（4N−［−ベンジルオキシ）フェニル−ペンチル］
−Ｌ−バリンアルデヒド ジフルオロスタトン誘導体は実施例５、段階Ｄに記載
された手順を使用し、但し３当量のかわりに５当量の塩
化オキザリル（及び他の試薬のその後の当量）を使用し
たことが違うことを条件とし、実施例９、段階Ｃの化合
物から製造された。表題化合物はクロマトグラフィーで
精製されなかったが、ジクロロメタン／ペンタンから結
晶化された（61％収率）。
元素分析C36H41N3O7F2−0.5H2Oに対する計算値:C、64.0
8;H、6.27;N、6.23。実測値:C、63.92;H、6.25;N、6.2
7。
8;H、6.27;N、6.23。実測値:C、63.92;H、6.25;N、6.2
7。
実施例10 ４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−第三ロイシ
ル）アミノ−2,2−ジフルオロ−３−オキソ−５−（４
−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ−ベンジルペンタンア
ミド 段階A:4−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−第三
ロイシル）アミノ−2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキシ
−５−（４−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ−ベンジル
ペンタンアミド 表題アルコールは実施例４、段階Ｃに記載されたカッ
プリング方法を使用して実施例１、段階Ｅの化合物及び
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−第三ロイシンから
製造された（81％収率）。
ル）アミノ−2,2−ジフルオロ−３−オキソ−５−（４
−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ−ベンジルペンタンア
ミド 段階A:4−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−第三
ロイシル）アミノ−2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキシ
−５−（４−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ−ベンジル
ペンタンアミド 表題アルコールは実施例４、段階Ｃに記載されたカッ
プリング方法を使用して実施例１、段階Ｅの化合物及び
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−第三ロイシンから
製造された（81％収率）。
Rf:0.50（シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル:4/
6）。
6）。
段階B:4−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−第三
ロイシル）アミノ−2,2−ジフルオロ−３−オキソ−５
−（４−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ−ベンジルペン
タンアミド 表題化合物は実施例５、段階Ｄに与えられた酸化手順
に従うが、塩化オキザリルに対し２当量のジメチルスル
ホキシドを使用して実施例10、段階Ａのアルコールから
製造された（83％収率）。
ロイシル）アミノ−2,2−ジフルオロ−３−オキソ−５
−（４−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ−ベンジルペン
タンアミド 表題化合物は実施例５、段階Ｄに与えられた酸化手順
に従うが、塩化オキザリルに対し２当量のジメチルスル
ホキシドを使用して実施例10、段階Ａのアルコールから
製造された（83％収率）。
Rf:0.50（シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル:4/
6）。
6）。
元素分析C39H41N3O6F2に対する計算値:C、68.31;H、6.0
3;N、6.13。実測値:C、68.37;H、6.10;N、6.11。
3;N、6.13。実測値:C、68.37;H、6.10;N、6.11。
実施例11 ４−［Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
Ｌ−バリル］アミノ−2,2−ジフルオロ−３−オキソ−
５−（４−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ−ベンジルペ
ンタンアミド 段階A:4−［Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−Ｌ−バリル］アミノ−2,2−ジフルオロ−３−ヒ
ドロキシ−５−（４−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ−
ベンジルペンタンアミド 表題アルコールは実施例４、段階Ｃに記載されたカッ
プリング方法に従って実施例１、段階Ｅの化合物及びＮ
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリ
ンから製造された（49％収率）。
Ｌ−バリル］アミノ−2,2−ジフルオロ−３−オキソ−
５−（４−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ−ベンジルペ
ンタンアミド 段階A:4−［Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−Ｌ−バリル］アミノ−2,2−ジフルオロ−３−ヒ
ドロキシ−５−（４−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ−
ベンジルペンタンアミド 表題アルコールは実施例４、段階Ｃに記載されたカッ
プリング方法に従って実施例１、段階Ｅの化合物及びＮ
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリ
ンから製造された（49％収率）。
Rf:0.35（シリカゲル、酢酸エチル／ジクロロメタン:2/
8）。
8）。
段階B:4−［Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−Ｌ−バリル］アミノ−2,2−ジフルオロ−３−オ
キソ−５−（４−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ−ベン
ジルペンタンアミド 表題誘導体は実施例２、段階Ｃに与えられたデス−マ
ーチン酸化方法を使用して（但しより過剰のペリオジナ
ン（periodinane）を使用して）、実施例11、段階Ａの
化合物から製造された。これはフラッシュクロマトグラ
フィで精製され（シリカゲル、酢酸エチル／ジクロロメ
タン:2/8、Rf:0.35）、そしてアセトン／ペンタンから
結晶化された（46％収率）。
ル）−Ｌ−バリル］アミノ−2,2−ジフルオロ−３−オ
キソ−５−（４−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ−ベン
ジルペンタンアミド 表題誘導体は実施例２、段階Ｃに与えられたデス−マ
ーチン酸化方法を使用して（但しより過剰のペリオジナ
ン（periodinane）を使用して）、実施例11、段階Ａの
化合物から製造された。これはフラッシュクロマトグラ
フィで精製され（シリカゲル、酢酸エチル／ジクロロメ
タン:2/8、Rf:0.35）、そしてアセトン／ペンタンから
結晶化された（46％収率）。
元素分析C38H38N4O8N2に対する計算値:C、63.38;H、5.5
4;N、7.82。実測値:C、63.49;H、5.33;N、7.75。
4;N、7.82。実測値:C、63.49;H、5.33;N、7.75。
実施例12 ４−［Ｎ−（３−ピリジル）プロピオニル−Ｌ−バリ
ル］アミノ−2,2−ジフルオロ−３−オキソ−５−（４
−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ−ベンジルペンタンア
ミド 段階A:4−（Ｎ−第三ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリ
ル）アミノ−2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−
（４−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ−ベンジルペンタ
ンアミド 表題化合物は実施例８、段階Ａに記載された手順を使
用して実施例１、段階Ｅのアミン及びＮ−第三ブトキシ
カルボニル−Ｌ−バリンから81％収率で製造された。
ル］アミノ−2,2−ジフルオロ−３−オキソ−５−（４
−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ−ベンジルペンタンア
ミド 段階A:4−（Ｎ−第三ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリ
ル）アミノ−2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−
（４−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ−ベンジルペンタ
ンアミド 表題化合物は実施例８、段階Ａに記載された手順を使
用して実施例１、段階Ｅのアミン及びＮ−第三ブトキシ
カルボニル−Ｌ−バリンから81％収率で製造された。
Rf:0.40（シリカゲル、酢酸エチル／シクロヘキサン:1/
1）。
1）。
元素分析C35H43N3O6F2に対する計算値:C、65.71;H、6.7
7;N、6.57。実測値:C、65.92;H、6.87;N、6.45。
7;N、6.57。実測値:C、65.92;H、6.87;N、6.45。
段階B:4−（Ｌ−バリル）アミノ−2,2−ジフルオロ−３
−ヒドロキシ−５−（４−ベンジルオキシ）フェニル−
Ｎ−ベンジルペンタンアミド 表題アミンは実施例２、段階Ａに記載した方法を使用
するが、塩基性抽出なしで実施例12段階Ａの化合物から
トリフルオロ酢酸塩として製造された。（定量的収
率）。
−ヒドロキシ−５−（４−ベンジルオキシ）フェニル−
Ｎ−ベンジルペンタンアミド 表題アミンは実施例２、段階Ａに記載した方法を使用
するが、塩基性抽出なしで実施例12段階Ａの化合物から
トリフルオロ酢酸塩として製造された。（定量的収
率）。
段階C:3−ピリジルプロピオン酸 75mlの蒸留水中の３−（３−ピリジル）アクリル酸
（3.8g、25mmol）の溶液を室温で10％炭素上パラジウム
（0.04g）の存在下で水素雰囲気下で18時間攪拌した。
水素雰囲気を窒素雰囲気に変化し、触媒を瀘去した。真
空で溶媒を除去した後、残留物を熱いエタノールから結
晶化し、表題の酸を87％収率で得た（3.1g）。
（3.8g、25mmol）の溶液を室温で10％炭素上パラジウム
（0.04g）の存在下で水素雰囲気下で18時間攪拌した。
水素雰囲気を窒素雰囲気に変化し、触媒を瀘去した。真
空で溶媒を除去した後、残留物を熱いエタノールから結
晶化し、表題の酸を87％収率で得た（3.1g）。
段階D:4−［Ｎ−（３−ピリジル）プロピオニル−Ｌ−
バリル）アミノ−2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−
５−（４−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ−ベンジルペ
ンタンアミド 無水アセトニトリル（20ml）及び無水ジメチルホルム
アミド（2ml）中の３−ピリジルプロピオン酸（0.196
g、1.3mmol）及びＮ−メチルモルホリン（0.177g、1.4m
mol）の溶液に−20℃で窒素下で0.0177gのイソブチルク
ロロホルメート（1.3mmol）を加えた。−20℃で10分後
実施例12段階Ｂの化合物（0.86g、1.3mmol）の3mlの乾
燥ジメチルホルムアミド中の溶液、そして次にＮ−メチ
ルホルホリン（0.141g、1.3mmol）を反応混合物に加
え、これを同じ温度でさらに２時間保った。温度を室温
に上昇させる一方、攪拌を一夜続けた。溶媒を真空で除
去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲ
ル、酢酸エチル／メタノール:95/5）で精製し、表題化
合物を固体として生じ、これを酢酸エチル／メタノール
／ペンタンから結晶化した（0.063g、57％収率）。
バリル）アミノ−2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−
５−（４−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ−ベンジルペ
ンタンアミド 無水アセトニトリル（20ml）及び無水ジメチルホルム
アミド（2ml）中の３−ピリジルプロピオン酸（0.196
g、1.3mmol）及びＮ−メチルモルホリン（0.177g、1.4m
mol）の溶液に−20℃で窒素下で0.0177gのイソブチルク
ロロホルメート（1.3mmol）を加えた。−20℃で10分後
実施例12段階Ｂの化合物（0.86g、1.3mmol）の3mlの乾
燥ジメチルホルムアミド中の溶液、そして次にＮ−メチ
ルホルホリン（0.141g、1.3mmol）を反応混合物に加
え、これを同じ温度でさらに２時間保った。温度を室温
に上昇させる一方、攪拌を一夜続けた。溶媒を真空で除
去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲ
ル、酢酸エチル／メタノール:95/5）で精製し、表題化
合物を固体として生じ、これを酢酸エチル／メタノール
／ペンタンから結晶化した（0.063g、57％収率）。
Rf:0.36（クロロホルム／メタノール:92/8）。
元素分析C38H42N4O5F2−0.5H2Oに対する計算値:C、66.9
5;H、6.36;N、8.22。実測値:C、66.71;H、6.19;N、8.0
2。
5;H、6.36;N、8.22。実測値:C、66.71;H、6.19;N、8.0
2。
段階E:4−［Ｎ−（３−ピリジル）プロピオニル−Ｌ−
バリル］アミノ−2,2−ジフルオロ−３−オキソ−５−
（４−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ−ベンジルペンタ
ンアミド 表題化合物は実施例１、段階Ｇに記載された酸化手順
に従って実施例12、段階Ｄのヒドロキシ誘導体から製造
された（41％収率）。
バリル］アミノ−2,2−ジフルオロ−３−オキソ−５−
（４−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ−ベンジルペンタ
ンアミド 表題化合物は実施例１、段階Ｇに記載された酸化手順
に従って実施例12、段階Ｄのヒドロキシ誘導体から製造
された（41％収率）。
Rf:0.41（クロロホルム／メタノール:92/8）。
元素分析C38H40N4O5F2−H2Oに対する計算値:C、66.27;
H、6.15;N、8.13。実施例:C、66.61;H、6.07;N、8.27。
H、6.15;N、8.13。実施例:C、66.61;H、6.07;N、8.27。
実施例13 ４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−D,L−シクロペ
ンチルグリシル）アミノ−2,2−ジフルオロ−３−オキ
ソ−５−（４−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ−ベンジ
ルペンタンアミド 段階A:α−シクロペンチル−第三ブチルエチルマロネー
ト 無水テトラヒドロフラン（20ml）中の第三ブチルエチ
ルマロネート（5.65g、30mmol）の溶液を無水テトラヒ
ドロフラン（30ml）中の予めペンタンで洗浄した水素化
ナトリウム（1.7g、32mmol）の懸濁液に加えた。60℃で
窒素下で２時間加熱後、乾燥テトラヒドロフラン（20m
l）中のシクロペンチルブロマイド（4.47g、30mmol）の
溶液を加え、生じる混合物を同じ温度で40時間保った。
水加水分解、真空中のテトラヒドロフランの蒸発、蒸留
水とジエチルエーテルでの抽出及び通常のワークアップ
によって表題化合物が得られ、これは蒸留によって精製
された（沸点:140℃/0.15mmHg、5.0g、72％収率）。
ンチルグリシル）アミノ−2,2−ジフルオロ−３−オキ
ソ−５−（４−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ−ベンジ
ルペンタンアミド 段階A:α−シクロペンチル−第三ブチルエチルマロネー
ト 無水テトラヒドロフラン（20ml）中の第三ブチルエチ
ルマロネート（5.65g、30mmol）の溶液を無水テトラヒ
ドロフラン（30ml）中の予めペンタンで洗浄した水素化
ナトリウム（1.7g、32mmol）の懸濁液に加えた。60℃で
窒素下で２時間加熱後、乾燥テトラヒドロフラン（20m
l）中のシクロペンチルブロマイド（4.47g、30mmol）の
溶液を加え、生じる混合物を同じ温度で40時間保った。
水加水分解、真空中のテトラヒドロフランの蒸発、蒸留
水とジエチルエーテルでの抽出及び通常のワークアップ
によって表題化合物が得られ、これは蒸留によって精製
された（沸点:140℃/0.15mmHg、5.0g、72％収率）。
段階B:α−シクロペンチル−モノエチルマロネート 60mlのトリフルオロ酢酸中の実施例13、段階Ａのジエ
ステル（3.8g、14.8mmol）の溶液を０℃で１時間攪拌し
た。真空で濃縮後、表題化合物に対応する油状残留物を
次の段階にそのまま使用した（2.9g）。
ステル（3.8g、14.8mmol）の溶液を０℃で１時間攪拌し
た。真空で濃縮後、表題化合物に対応する油状残留物を
次の段階にそのまま使用した（2.9g）。
段階C:N−ベンジルオキシカルボニル−D,L−シクロペン
チルグリシンエチルエステル 無水トルエン（50ml）中のジフェニルホスホリルアジ
ド（4.4g、16mmol）の溶液を無水トルエン（50ml）の実
施例13、段階Ｂの酸（2.9g、14.5mmol）とトリエチルア
ミン（1.61g、16mmol）の溶液に室温で滴下した。室温
で一夜攪拌後、ベンジルアルコールを（1.88g、17.4mmo
l）を加え、混合物を還流下で20時間加熱した。有機溶
液を５％クエン酸溶液（３回）で洗浄し、蒸留水で洗浄
し、重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄し、最後に食塩水
で洗浄し、続いて通常のワークアップにより残留物を与
え、これをフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、
酢酸エチル／シクロヘキサン:2/8）で精製し、表題化合
物を黄色の油として得た（2.5g、57％収率）。
チルグリシンエチルエステル 無水トルエン（50ml）中のジフェニルホスホリルアジ
ド（4.4g、16mmol）の溶液を無水トルエン（50ml）の実
施例13、段階Ｂの酸（2.9g、14.5mmol）とトリエチルア
ミン（1.61g、16mmol）の溶液に室温で滴下した。室温
で一夜攪拌後、ベンジルアルコールを（1.88g、17.4mmo
l）を加え、混合物を還流下で20時間加熱した。有機溶
液を５％クエン酸溶液（３回）で洗浄し、蒸留水で洗浄
し、重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄し、最後に食塩水
で洗浄し、続いて通常のワークアップにより残留物を与
え、これをフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、
酢酸エチル／シクロヘキサン:2/8）で精製し、表題化合
物を黄色の油として得た（2.5g、57％収率）。
Rf:0.42（酢酸エチル／シクロヘキサン:1/1）。
段階D:N−ベンジルオキシカルボニル−D,L−シクロペン
チルグリシン ジメトキシエタン（30ml）及び蒸留水（20ml）中の実
施例13、段階Ｃのエステル（2.46g、8mmol）及び水酸化
リチウム（0.67g、16mmol）の混合物を室温で一夜攪拌
した。反応混合物を蒸留水で希釈し、酢酸エチルで抽出
した。水層をpH2まで3N塩酸で酸性にし、塩化ナトリウ
ムで飽和し、酢酸エチルで３回抽出した。通常の有機層
のワークアップと残留物のジエチルエーテル／ペンタン
からの結晶化によって表題誘導体を白色固体として得た
（1.75g、77％収４率）。
チルグリシン ジメトキシエタン（30ml）及び蒸留水（20ml）中の実
施例13、段階Ｃのエステル（2.46g、8mmol）及び水酸化
リチウム（0.67g、16mmol）の混合物を室温で一夜攪拌
した。反応混合物を蒸留水で希釈し、酢酸エチルで抽出
した。水層をpH2まで3N塩酸で酸性にし、塩化ナトリウ
ムで飽和し、酢酸エチルで３回抽出した。通常の有機層
のワークアップと残留物のジエチルエーテル／ペンタン
からの結晶化によって表題誘導体を白色固体として得た
（1.75g、77％収４率）。
段階E:4−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−D,L−シク
ロペンチルグリシル）アミノ−2,2−ジフルオロ−３−
ヒドロキシ−５−（４−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ
−ベンジルペンタンアミド 表題化合物は実施例12、段階Ｄに記載したカップリン
グ手順に従って２当量ではなくてただ１当量のＮ−メチ
ルモルホリンを使用することによって実施例13、段階Ｄ
の酸、及び実施例１、段階Ｅのアミンから造られた（53
％収率）。
ロペンチルグリシル）アミノ−2,2−ジフルオロ−３−
ヒドロキシ−５−（４−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ
−ベンジルペンタンアミド 表題化合物は実施例12、段階Ｄに記載したカップリン
グ手順に従って２当量ではなくてただ１当量のＮ−メチ
ルモルホリンを使用することによって実施例13、段階Ｄ
の酸、及び実施例１、段階Ｅのアミンから造られた（53
％収率）。
Rf:0.42（シリカゲル、酢酸エチル／シクロヘキサン:1/
1）。
1）。
元素分析C40H43N3O6F2に対する計算値:C、68.65;H、6.1
9;N、6.00。実測値:C、68.13;H、5.95;N、5.95。
9;N、6.00。実測値:C、68.13;H、5.95;N、5.95。
段階F:4−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−D,L−シク
ロペンチルグリシル）アミノ−2,2−ジフルオロ−３−
オキソ−５−（４−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ−ベ
ンジルペンタンアミド 表題ジフルオロスタトン誘導体は実施例１、段階Ｇに
記載の酸化手順を使用するが、塩化オキザリルに対し２
当量のジメチルスルホキシドを使用して実施例13、段階
Ｅのアルコールから50％収率で得られた。
ロペンチルグリシル）アミノ−2,2−ジフルオロ−３−
オキソ−５−（４−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ−ベ
ンジルペンタンアミド 表題ジフルオロスタトン誘導体は実施例１、段階Ｇに
記載の酸化手順を使用するが、塩化オキザリルに対し２
当量のジメチルスルホキシドを使用して実施例13、段階
Ｅのアルコールから50％収率で得られた。
元素分析C40H41N3O6F2−0.5H2Oに対する計算値:C、67.9
8;H、5.99;N、5.95。実測値:C、67.91;H、5.87;N、5.9
7。
8;H、5.99;N、5.95。実測値:C、67.91;H、5.87;N、5.9
7。
実施例14 ４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−D,L−シクロヘ
キシルグリシル）アミノ−2,2−ジフルオロ−３−オキ
ソ−５−（４−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ−ベンジ
ルペンタンアミド 段階A:α−シクロヘキシル−第三ブチルエチルマロネー
ト 表題化合物は実施例13、段階Ａに記載の手順を使用し
て第三ブチルエチルマロネート及びヨウ化シクロヘキシ
ルから製造された（沸点:120℃/0.07mmHg、61％収
率）。
キシルグリシル）アミノ−2,2−ジフルオロ−３−オキ
ソ−５−（４−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ−ベンジ
ルペンタンアミド 段階A:α−シクロヘキシル−第三ブチルエチルマロネー
ト 表題化合物は実施例13、段階Ａに記載の手順を使用し
て第三ブチルエチルマロネート及びヨウ化シクロヘキシ
ルから製造された（沸点:120℃/0.07mmHg、61％収
率）。
段階B:α−シクロヘキシル−モノエチルマロネート 表題化合物は実施例13、段階Ｂの手順を使用して実施
例14、段階Ａのジエステルから製造された（94％収
率）。
例14、段階Ａのジエステルから製造された（94％収
率）。
段階C:N−ベンジルオキシカルボニル−D,L−シクロヘキ
シルグリシンエチルエステル 表題誘導体は実施例13、段階Ｃに記載の手順に従って
実施例14、段階Ｂのエステルから製造された（72％収
率）。
シルグリシンエチルエステル 表題誘導体は実施例13、段階Ｃに記載の手順に従って
実施例14、段階Ｂのエステルから製造された（72％収
率）。
Rf:0.46（シリカゲル、酢酸エチル／シクロヘキサン:1/
1）。
1）。
段階D:N−ベンジルオキシカルボニル−D,L−シクロヘキ
シルグリシン 表題化合物は実施例13、段階Ｄに記載の手順を使用し
て実施例14、段階Ｃのエステルから製造された（89％収
率）。
シルグリシン 表題化合物は実施例13、段階Ｄに記載の手順を使用し
て実施例14、段階Ｃのエステルから製造された（89％収
率）。
段階E:4−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−D,L−シク
ロヘキシルグリシル）アミノ−2,2−ジフルオロ−３−
ヒドロキシ−５−（４−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ
−ベンジルペンタンアミド 表題化合物は実施例12、段階Ｂに記載のカップリング
手順に従って２当量のかわりに１当量だけのＮ−メチル
モルホリンを使用して実施例14、段階Ｄの酸及び実施例
１、段階Ｅのアミンから製造された（67％収率） Rf:0.40（シリカゲル、酢酸エチル／シクロヘキサン:1/
1）。
ロヘキシルグリシル）アミノ−2,2−ジフルオロ−３−
ヒドロキシ−５−（４−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ
−ベンジルペンタンアミド 表題化合物は実施例12、段階Ｂに記載のカップリング
手順に従って２当量のかわりに１当量だけのＮ−メチル
モルホリンを使用して実施例14、段階Ｄの酸及び実施例
１、段階Ｅのアミンから製造された（67％収率） Rf:0.40（シリカゲル、酢酸エチル／シクロヘキサン:1/
1）。
元素分析C41H45N3O6F2に対する計算値:C、67.71;H、6.4
9;N、5.78。実測値:C、67.74;H、6.25;N、5.72。
9;N、5.78。実測値:C、67.74;H、6.25;N、5.72。
段階F:4−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−D,L−シク
ロヘキシルグリシル）アミノ−2,2−ジフルオロ−３−
オキソ−５−（４−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ−ベ
ンジルペンタンアミド 表題化合物は実施例１、段階Ｇに記載のスウェルン酸
化を使用するが、塩化オキザリルに対し２当量のジメチ
ルスルホキシドを使用して実施例14、段階Ｅのアルコー
ルから45％収率で製造された。
ロヘキシルグリシル）アミノ−2,2−ジフルオロ−３−
オキソ−５−（４−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ−ベ
ンジルペンタンアミド 表題化合物は実施例１、段階Ｇに記載のスウェルン酸
化を使用するが、塩化オキザリルに対し２当量のジメチ
ルスルホキシドを使用して実施例14、段階Ｅのアルコー
ルから45％収率で製造された。
Rf:0.43（シリカゲル、酢酸エチル／シクロヘキサン:1/
1）。
1）。
融点:178−179℃。
元素分析C41H43N3O6F2に対する計算値:C、69.18;H、6.0
9;N、5.90。実測値:C、69.23;H、6.10;N、5.98。
9;N、5.90。実測値:C、69.23;H、6.10;N、5.98。
実施例15 Ｎ−［４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリ
ル）アミノ−2,2−ジフルオロ−1,3−ジオキソ−５−
（４−ベンジルオキシ）フェニル−ペンチル］モルホリ
ン 段階A:N−［４−Ｎ−第三ブトキシカルボニルアミノ−
１−オキソ−2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−
（４−ベンジルオキシ）フェニル−ペンチル］モルホリ
ン 表題化合物は実施例５、段階Ａに記載の手順を使用し
て実施例１、段階Ｃのエステル及びモルホリン（10当
量）から製造された（77％収率）。
ル）アミノ−2,2−ジフルオロ−1,3−ジオキソ−５−
（４−ベンジルオキシ）フェニル−ペンチル］モルホリ
ン 段階A:N−［４−Ｎ−第三ブトキシカルボニルアミノ−
１−オキソ−2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−
（４−ベンジルオキシ）フェニル−ペンチル］モルホリ
ン 表題化合物は実施例５、段階Ａに記載の手順を使用し
て実施例１、段階Ｃのエステル及びモルホリン（10当
量）から製造された（77％収率）。
Rf:0.27,0.22ジアステレオマーの混合物（シリカゲル、
酢酸エチル／シクロヘキサン:1/1）。
酢酸エチル／シクロヘキサン:1/1）。
段階B:N−［４−アミノ−１−オキソ−2,2−ジフルオロ
−３−ヒドロキシ−５−（４−ベンジルオキシ）フェニ
ル−ペンチル］モルホリン 表題アミンは実施例２、段階Ａに記載の手順を使用し
て実施例15、段階Ａの化合物から88％収率で得られた。
−３−ヒドロキシ−５−（４−ベンジルオキシ）フェニ
ル−ペンチル］モルホリン 表題アミンは実施例２、段階Ａに記載の手順を使用し
て実施例15、段階Ａの化合物から88％収率で得られた。
段階C:N−［４−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリ
ル）アミノ−１−オキソ−2,2−ジフルオロ−３−ヒド
ロキシ−５−（４−ベンジルオキシ）フェニル−ペンチ
ル］モルホリン 表題化合物は実施例４、段階Ｃに記載の対称無水物カ
ップリング方法を使用して実施例15、段階Ｂのアミン及
びＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリンから製造
された（51％収率）。
ル）アミノ−１−オキソ−2,2−ジフルオロ−３−ヒド
ロキシ−５−（４−ベンジルオキシ）フェニル−ペンチ
ル］モルホリン 表題化合物は実施例４、段階Ｃに記載の対称無水物カ
ップリング方法を使用して実施例15、段階Ｂのアミン及
びＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリンから製造
された（51％収率）。
MH+:654、MNH4:671 段階D:N−［４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−バリル）アミノ−2,2−ジフルオロ−1,3−ジオキソ−
５−（４−ベンジルオキシ）フェニル−ペンチル］モル
ホリン 表題ジフルオロスタトン誘導体は実施例１、段階Ｇに
記載の酸化手順を使用するが、塩化オキザリルに対し２
当量のジメチルスルホキシドを使用して実施例15、段階
Ｃのアルコールから56％収率で得られた。
−バリル）アミノ−2,2−ジフルオロ−1,3−ジオキソ−
５−（４−ベンジルオキシ）フェニル−ペンチル］モル
ホリン 表題ジフルオロスタトン誘導体は実施例１、段階Ｇに
記載の酸化手順を使用するが、塩化オキザリルに対し２
当量のジメチルスルホキシドを使用して実施例15、段階
Ｃのアルコールから56％収率で得られた。
Rf:0.33（シリカゲル、酢酸エチル／シクロヘキサン:1/
1）。
1）。
元素分析C35H39N3O7F2に対する計算値:C、64.50;H、6.0
3;N、6.45。実測値:C、64.28;H、6.03;N、6.60。
3;N、6.45。実測値:C、64.28;H、6.03;N、6.60。
実施例16 ４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリル）ア
ミノ−2,2−ジフルオロ−３−オキソ−５−（４−ベン
ジルオキシ）フェニル−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルペン
タンアミド 段階A:4−第三ブトキシカルボニルアミノ−2,2−ジフル
オロ−３−ヒドロキシ−５−（４−ベンジルオキシ）フ
ェニル−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルペンタンアミド 第１の方法 表題化合物は実施例１、段階Ｄに記載の方法を使用し
て実施例１、段階Ｃのエステル及びＮ−メチルベンジル
アミンから製造された（51％収率）。
ミノ−2,2−ジフルオロ−３−オキソ−５−（４−ベン
ジルオキシ）フェニル−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルペン
タンアミド 段階A:4−第三ブトキシカルボニルアミノ−2,2−ジフル
オロ−３−ヒドロキシ−５−（４−ベンジルオキシ）フ
ェニル−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルペンタンアミド 第１の方法 表題化合物は実施例１、段階Ｄに記載の方法を使用し
て実施例１、段階Ｃのエステル及びＮ−メチルベンジル
アミンから製造された（51％収率）。
Rf:0.54、0.50;ジアステレオマーの混合物（シリカゲ
ル、酢酸エチル／シクロヘキサン:1/1）。
ル、酢酸エチル／シクロヘキサン:1/1）。
第２の方法 表題化合物は実施例１、段階Ｃのエステルから２段階
で得られた。エステルは対応する酸（実施例13、段階Ｄ
に記載の手順を使用して）に変換され、これは次にＮ−
メチルベンジルアミンと実施例12、段階Ｄに記載の手順
に従ってカプリングされた（総括収率67％）。
で得られた。エステルは対応する酸（実施例13、段階Ｄ
に記載の手順を使用して）に変換され、これは次にＮ−
メチルベンジルアミンと実施例12、段階Ｄに記載の手順
に従ってカプリングされた（総括収率67％）。
段階B:4−アミノ−2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−
５−（４−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ−ベンジル−
Ｎ−メチルペンタンアミド 表題アミンは実施例２、段階Ａに記載の方法を使用し
て実施例16、段階Ａの化合物から88％収率で製造され
た。
５−（４−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ−ベンジル−
Ｎ−メチルペンタンアミド 表題アミンは実施例２、段階Ａに記載の方法を使用し
て実施例16、段階Ａの化合物から88％収率で製造され
た。
段階C:4−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリ
ル）アミノ−2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−
（４−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ−ベンジル−Ｎ−
メチルペンタンアミド 表題化合物は実施例４、段階Ｃに記載のカップリング
方法を使用して実施例16、段階ＢのアミンとＮ−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｌ−バリンから30％収率で得られ
た。
ル）アミノ−2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−
（４−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ−ベンジル−Ｎ−
メチルペンタンアミド 表題化合物は実施例４、段階Ｃに記載のカップリング
方法を使用して実施例16、段階ＢのアミンとＮ−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｌ−バリンから30％収率で得られ
た。
Rf:0.37（シリカゲル、酢酸エチル／シクロヘキサン:1/
1）。
1）。
融点:152℃。
元素分析C39H43N3O6F2に対する計算値:C、68.11;H、6.3
0;N、6.11。実測値:C、67.74;H、6.24;N、6.12。
0;N、6.11。実測値:C、67.74;H、6.24;N、6.12。
段階D:4−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリ
ル）アミノ−2,2−ジフルオロ−３−オキソ−５−（４
−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチ
ルペンタンアミド 表題化合物は実施例１、段階Ｇに記載の手順を使用す
るが、塩化オキザリルに対し２当量のジメチルスルホキ
シドを使用して、実施例16、段階Ｃのヒドロキシル誘導
体から得られた（43％収率）。
ル）アミノ−2,2−ジフルオロ−３−オキソ−５−（４
−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチ
ルペンタンアミド 表題化合物は実施例１、段階Ｇに記載の手順を使用す
るが、塩化オキザリルに対し２当量のジメチルスルホキ
シドを使用して、実施例16、段階Ｃのヒドロキシル誘導
体から得られた（43％収率）。
Rf:0.50（シリカゲル、酢酸エチル／シクロヘキサン:1/
1）。
1）。
元素分析C39H41N3O6F2に対する計算値:C、68.31;H、6.0
3;N、6.13。実測値:C、68.17;H、5.99;N、6.01。
3;N、6.13。実測値:C、68.17;H、5.99;N、6.01。
実施例17 ４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリル）ア
ミノ−2,2−ジフルオロ−３−オキソ−５−（４−ベン
ジルオキシ）フェニル−Ｎ−（３−ピリジル）メチルペ
ンタンアミド 段階A:4−第三ブトキシカルボニルアミノ−2,2−ジフル
オロ−３−ヒドロキシ−５−（４−ベンジルオキシ）フ
ェニル−Ｎ−（３−ピリジル）メチルペンタンアミド 表題化合物は実施例５、段階Ａに記載の方法を使用し
て実施例１、段階Ｃのエステル及び３−（アミノメチ
ル）ピリジンから製造された（76％収率）。
ミノ−2,2−ジフルオロ−３−オキソ−５−（４−ベン
ジルオキシ）フェニル−Ｎ−（３−ピリジル）メチルペ
ンタンアミド 段階A:4−第三ブトキシカルボニルアミノ−2,2−ジフル
オロ−３−ヒドロキシ−５−（４−ベンジルオキシ）フ
ェニル−Ｎ−（３−ピリジル）メチルペンタンアミド 表題化合物は実施例５、段階Ａに記載の方法を使用し
て実施例１、段階Ｃのエステル及び３−（アミノメチ
ル）ピリジンから製造された（76％収率）。
Rf:0.4（シリカゲル、酢酸エチル）。
段階B:4−アミノ−2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−
５−（４−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ−（３−ピリ
ジル）メチルペンタンアミド 表題アミンは実施例８、段階Ｂの方法を使用し、塩基
として重炭酸ナトリウムのかわりに炭酸ナトリウムを使
用して実施例17、段階Ａの化合物から製造された（定量
的収率）。
５−（４−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ−（３−ピリ
ジル）メチルペンタンアミド 表題アミンは実施例８、段階Ｂの方法を使用し、塩基
として重炭酸ナトリウムのかわりに炭酸ナトリウムを使
用して実施例17、段階Ａの化合物から製造された（定量
的収率）。
段階C:4−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリ
ル）アミノ−2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−
（４−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ−（３−ピリジ
ル）メチルペンタンアミド 無水ジクロロメタン（3ml）中の無水Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｌ−バリン（0.145g、0.3mmol）の溶
液に2mlの乾燥ジクロロメタン中の実施例17、段階Ｂの
アミン（0.132g、0.3mmol）の溶液及び0.033mlのＮ−メ
チルモルホリン（0.3mmol）を加えた。反応混合物を室
温で窒素下で一夜攪拌し、次に真空で濃縮した。残留物
を大量の酢酸エチル中に溶解し、蒸留水で抽出した。通
常のワークアップ及び生じる固体のフラッシュクロマト
グラフィによる精製（２％のメタノールを有するシリカ
ゲル、酢酸エチル／ジクロロメタン:7/3）によって表題
化合物を白色固体として得た（0.085g、42％収率）。
ル）アミノ−2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−
（４−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ−（３−ピリジ
ル）メチルペンタンアミド 無水ジクロロメタン（3ml）中の無水Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｌ−バリン（0.145g、0.3mmol）の溶
液に2mlの乾燥ジクロロメタン中の実施例17、段階Ｂの
アミン（0.132g、0.3mmol）の溶液及び0.033mlのＮ−メ
チルモルホリン（0.3mmol）を加えた。反応混合物を室
温で窒素下で一夜攪拌し、次に真空で濃縮した。残留物
を大量の酢酸エチル中に溶解し、蒸留水で抽出した。通
常のワークアップ及び生じる固体のフラッシュクロマト
グラフィによる精製（２％のメタノールを有するシリカ
ゲル、酢酸エチル／ジクロロメタン:7/3）によって表題
化合物を白色固体として得た（0.085g、42％収率）。
Rf:0.28（２％のメタノールを有する酢酸エチル／ジク
ロロメタン:7/3）。
ロロメタン:7/3）。
段階D:4−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリ
ル）アミノ−2,2−ジフルオロ−３−オキソ−５−（４
−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ−（３−ピリジル）メ
チルペンタンアミド 表題化合物は実施例５、段階Ｄに記載の酸化手順を使
用して実施例17、段階Ｃのアルコールから42％収率で得
られた。
ル）アミノ−2,2−ジフルオロ−３−オキソ−５−（４
−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ−（３−ピリジル）メ
チルペンタンアミド 表題化合物は実施例５、段階Ｄに記載の酸化手順を使
用して実施例17、段階Ｃのアルコールから42％収率で得
られた。
Rf:0.4（シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル:9/
1）。
1）。
元素分析C37H38F2N4O6−0.5H2Oに対する計算値:C、65.1
9;H、5.77;N、8.22。実測値:C、65.43;H、5.88;N、8.3
3。
9;H、5.77;N、8.22。実測値:C、65.43;H、5.88;N、8.3
3。
実施例18 Ｎ−［４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリ
ル）アミノ−2,2−ジフルオロ−1,3−ジオキソ−５−
（４−ベンジルオキシ）フェニル−ペンチル］−（Ｏ−
ベンジル）−Ｌ−バリノール 段階A:N−第三ブトキシカルボニル−Ｌ−バリノールメ
タノール（10ml）中のバリノール（1.03g、10ml）とジ
第三ブチルカーボネート（2.4g、11mmol）の溶液を室温
で１時間保った。真空で濃縮したのち、残留物をフラッ
シュクロマトグラフィで精製し（シリカゲル、酢酸エチ
ル／石油エーテル:1/1）、表題化合物を定量的収率で得
た。
ル）アミノ−2,2−ジフルオロ−1,3−ジオキソ−５−
（４−ベンジルオキシ）フェニル−ペンチル］−（Ｏ−
ベンジル）−Ｌ−バリノール 段階A:N−第三ブトキシカルボニル−Ｌ−バリノールメ
タノール（10ml）中のバリノール（1.03g、10ml）とジ
第三ブチルカーボネート（2.4g、11mmol）の溶液を室温
で１時間保った。真空で濃縮したのち、残留物をフラッ
シュクロマトグラフィで精製し（シリカゲル、酢酸エチ
ル／石油エーテル:1/1）、表題化合物を定量的収率で得
た。
Rf:0.36（酢酸エチル／石油エーテル:1/1）。
段階B:N−第三ブトキシカルボニル−Ｏ−ベンジル−Ｌ
−バリノール 無水テトラヒドロフラン（25ml）中の実施例18、段階
Ａのアルコール（2.03g、10mmol）とベンジルブロマイ
ド（1.33ml、11.2mmol）の溶液に０℃で窒素下で少量ず
つカリウム第三ブトキシド（0.5g、13.4mmol）を固体と
して加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、エーテ
ルで希釈し、1N硫酸水素カリウム溶液で抽出し、蒸留水
で２回洗浄した。通常のワークアップの後、生じる油を
フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル
／石油エーテル:1/9）で精製し、表題化合物を得た（1.
34g、46％収率）。
−バリノール 無水テトラヒドロフラン（25ml）中の実施例18、段階
Ａのアルコール（2.03g、10mmol）とベンジルブロマイ
ド（1.33ml、11.2mmol）の溶液に０℃で窒素下で少量ず
つカリウム第三ブトキシド（0.5g、13.4mmol）を固体と
して加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、エーテ
ルで希釈し、1N硫酸水素カリウム溶液で抽出し、蒸留水
で２回洗浄した。通常のワークアップの後、生じる油を
フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル
／石油エーテル:1/9）で精製し、表題化合物を得た（1.
34g、46％収率）。
Rf:0.73（酢酸エチル／石油エーテル:1/1）。
段階C:O−ベンジル−Ｌ−バリノール 表題化合物は実施例８、段階Ｂに記載の脱保護手順を
使用して実施例18、段階Ｂの誘導体から製造された（92
％収率）。
使用して実施例18、段階Ｂの誘導体から製造された（92
％収率）。
段階D:N−［４−第三ブトキシカルボニルアミノ−１−
オキソ−2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−（４
−ベンジルオキシ）フェニル−ペンチル］−（Ｏ−ベン
ジル）−Ｌ−バリノール 表題化合物は実施例５、段階Ａに記載の手順を使用し
て実施例１、段階ＣのエステルとＯ−ベンジル−Ｌ−バ
リノールから製造された（56％収率）。
オキソ−2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−（４
−ベンジルオキシ）フェニル−ペンチル］−（Ｏ−ベン
ジル）−Ｌ−バリノール 表題化合物は実施例５、段階Ａに記載の手順を使用し
て実施例１、段階ＣのエステルとＯ−ベンジル−Ｌ−バ
リノールから製造された（56％収率）。
Rf:0.49（シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル:3/
7）。
7）。
段階E:N−［４−アミノ−１−オキソ−2,2−ジフルオロ
−３−ヒドロキシ−５−（４−ベンジルオキシ）フェニ
ル−ペンチル］−（Ｏ−ベンジル）−Ｌ−バリノール 表題アミンは実施例８、段階Ｂに記載の手順を使用し
て実施例18、段階Ｄの化合物から87％収率で製造され
た。
−３−ヒドロキシ−５−（４−ベンジルオキシ）フェニ
ル−ペンチル］−（Ｏ−ベンジル）−Ｌ−バリノール 表題アミンは実施例８、段階Ｂに記載の手順を使用し
て実施例18、段階Ｄの化合物から87％収率で製造され
た。
段階F:N−［４−（ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バ
リル）アミノ−１−オキソ−2,2−ジフルオロ−３−ヒ
ドロキシ−５−（４−ベンジルオキシ）フェニル−ペン
チル］−（Ｏ−ベンジル）−Ｌ−バリノール 表題化合物は実施例17、段階Ｃに記載のカップリング
手順に従って実施例18、段階Ｅのアミン及び無水Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリンから製造された
（82％収率）。
リル）アミノ−１−オキソ−2,2−ジフルオロ−３−ヒ
ドロキシ−５−（４−ベンジルオキシ）フェニル−ペン
チル］−（Ｏ−ベンジル）−Ｌ−バリノール 表題化合物は実施例17、段階Ｃに記載のカップリング
手順に従って実施例18、段階Ｅのアミン及び無水Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリンから製造された
（82％収率）。
Rf:0.21（シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル:3/
7）。
7）。
段階G:N−［４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−バリル）アミノ−2,2−ジフルオロ−1,3−ジオキソ−
５−（４−ベンジルオキシ）フェニル−ペンチル］−
（Ｏ−ベンジル）−Ｌ−バリノール 表題ジフルオロスタトン誘導体は実施例５、段階Ｄに
与えられたスウェルン酸化法を使用するが、３当量のか
わりに５当量の塩化オキザリル（及び後の他の試薬の当
量）を使用して塩化オキザリルに対し２当量のジメチル
スルホキシドを使用して、実施例18、段階Ｆのアルコー
ルから得られた（56％収率）。
−バリル）アミノ−2,2−ジフルオロ−1,3−ジオキソ−
５−（４−ベンジルオキシ）フェニル−ペンチル］−
（Ｏ−ベンジル）−Ｌ−バリノール 表題ジフルオロスタトン誘導体は実施例５、段階Ｄに
与えられたスウェルン酸化法を使用するが、３当量のか
わりに５当量の塩化オキザリル（及び後の他の試薬の当
量）を使用して塩化オキザリルに対し２当量のジメチル
スルホキシドを使用して、実施例18、段階Ｆのアルコー
ルから得られた（56％収率）。
Rf:0.54（シリカゲル、酢酸エチル／ジクロロメタン:2/
8）。
8）。
元素分析C43H49F2N3O7に対する計算値:C、68.15;H、6.5
2;N、5.54。実測値:C、67.96;H、6.64;N、5.44。
2;N、5.54。実測値:C、67.96;H、6.64;N、5.44。
実施例19 ４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−第三ロイシ
ル）アミノ−2,2−ジフルオロ−３−オキソ−５−（４
−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ−（３−ピリジル）メ
チルペンタンアミド 段階A:4−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−第三
ロイシル）アミノ−2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキシ
−５−（４−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ−（３−ピ
リジル）メチルペンタンアミド 表題化合物は実施例17、段階Ｃに記載の手順を使用し
て、実施例17、段階Ｂのアミン及び無水Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル−第三−Ｌ−ロイシンから製造された
（86％収率）。
ル）アミノ−2,2−ジフルオロ−３−オキソ−５−（４
−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ−（３−ピリジル）メ
チルペンタンアミド 段階A:4−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−第三
ロイシル）アミノ−2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキシ
−５−（４−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ−（３−ピ
リジル）メチルペンタンアミド 表題化合物は実施例17、段階Ｃに記載の手順を使用し
て、実施例17、段階Ｂのアミン及び無水Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル−第三−Ｌ−ロイシンから製造された
（86％収率）。
Rf:0.46（シリカゲル、３％のメタノールを有する酢酸
エチル／ジクロロメタン:7/3）。
エチル／ジクロロメタン:7/3）。
段階B:4−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−第三
ロイシル）アミノ−2,2−ジフルオロ−３−オキソ−５
−（４−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ−（３−ピリジ
ル）メチルペンタンアミド 表題化合物は実施例１、段階Ｇに記載の酸化方法を使
用するが、４当量の代りに10当量の塩化オキザリル（及
びその後の他の試薬の当量）を使用し、塩化オキザリル
に対し２当量のジメチルスルホキシドを使用して実施例
19、段階Ａのアルコールから86％収率で製造された。
ロイシル）アミノ−2,2−ジフルオロ−３−オキソ−５
−（４−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ−（３−ピリジ
ル）メチルペンタンアミド 表題化合物は実施例１、段階Ｇに記載の酸化方法を使
用するが、４当量の代りに10当量の塩化オキザリル（及
びその後の他の試薬の当量）を使用し、塩化オキザリル
に対し２当量のジメチルスルホキシドを使用して実施例
19、段階Ａのアルコールから86％収率で製造された。
Rf:0.38（シリカゲル、酢酸エチル／ジクロロメタン:9/
1）。
1）。
４元素分析C38H40N4O6F4に対する計算値:C、66.46;H、
5.87;N、8.16。実測値:C、66.43;H、5.91;N、8.09。
5.87;N、8.16。実測値:C、66.43;H、5.91;N、8.09。
実施例20 ４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリル）ア
ミノ−2,2−ジフルオロ−３−オキソ−５−（４−ベン
ジルオキシ）フェニル−Ｎ−ピペロニルペンタンアミド 段階A:4−第三ブトキシカルボニルアミノ−2,2−ジフ
ルオロ−３−ヒドロキシ−５−（４−ベンジルオキシ）
フェニル−Ｎ−ピペロニルペンタンアミド 表題化合物は実施例５、段階Ａに記載の手順を使用し
て実施例１、段階Ｃに記載のエステル及びピペロニルア
ミンから得られた（74％収率）。
ミノ−2,2−ジフルオロ−３−オキソ−５−（４−ベン
ジルオキシ）フェニル−Ｎ−ピペロニルペンタンアミド 段階A:4−第三ブトキシカルボニルアミノ−2,2−ジフ
ルオロ−３−ヒドロキシ−５−（４−ベンジルオキシ）
フェニル−Ｎ−ピペロニルペンタンアミド 表題化合物は実施例５、段階Ａに記載の手順を使用し
て実施例１、段階Ｃに記載のエステル及びピペロニルア
ミンから得られた（74％収率）。
Rf:0.31（シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル:3/
7）。
7）。
段階B:4−アミノ−2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−
５−（４−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ−ピペロニル
ペンタンアミド 表題アミンは実施例８、段階Ｂに記載の方法に従って
実施例20、段階Ａの化合物から定量収率で製造された。
５−（４−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ−ピペロニル
ペンタンアミド 表題アミンは実施例８、段階Ｂに記載の方法に従って
実施例20、段階Ａの化合物から定量収率で製造された。
段階C:4−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリ
ル）アミノ−2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−
（４−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ−ピペロニルペン
タンアミド 表題化合物は実施例17、段階Ｃに記載の手順を使用し
て実施例20、段階Ｂのアミン及び無水Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｌ−バリンから得られた（78％収率）。
ル）アミノ−2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−
（４−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ−ピペロニルペン
タンアミド 表題化合物は実施例17、段階Ｃに記載の手順を使用し
て実施例20、段階Ｂのアミン及び無水Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｌ−バリンから得られた（78％収率）。
Rf:0.64（シリカゲル、酢酸エチル／ジクロロメタン:3/
7）。
7）。
段階D:4−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリ
ル）アミノ−2,2−ジフルオロ−３−オキソ−５−（４
−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ−ピペロニルペンタン
アミド 表題ジフロオロスタトン誘導体は実施例５、段階Ｄに
記載の手順を使用するが、３当量の代りに10当量のジメ
チルスルホキシドと他の試薬のそれに続く当量を使用し
て実施例20、段階Ｃのアルコールから製造された（58％
収率）。
ル）アミノ−2,2−ジフルオロ−３−オキソ−５−（４
−ベンジルオキシ）フェニル−Ｎ−ピペロニルペンタン
アミド 表題ジフロオロスタトン誘導体は実施例５、段階Ｄに
記載の手順を使用するが、３当量の代りに10当量のジメ
チルスルホキシドと他の試薬のそれに続く当量を使用し
て実施例20、段階Ｃのアルコールから製造された（58％
収率）。
Rf:0.38（シリカゲル、酢酸エチル／ジクロロメタン:2/
8）。
8）。
元素分析C39H39N3O8F2に対する計算値:C、65.45;H、5.4
9;N、5.87。実測値:C、65.47;H、5.54;N、5.82。
9;N、5.87。実測値:C、65.47;H、5.54;N、5.82。
実施例21 Ｎ−［４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリ
ル）アミノ−2,2−ジフルオロ−1,3−ジオキソ−５−
（４−ベンジルオキシ）フェニル−ペンチル］−（Ｏ−
ベンジル）−Ｄ−バリノール 段階A:N−第三ブトキシカルボニル−Ｄ−バリノール 表題化合物は実施例18、段階Ａに記載の手順を使用し
てＤ−バリノール及びジ−第三ブチルジカーボネートか
ら定量収率で得られた。
ル）アミノ−2,2−ジフルオロ−1,3−ジオキソ−５−
（４−ベンジルオキシ）フェニル−ペンチル］−（Ｏ−
ベンジル）−Ｄ−バリノール 段階A:N−第三ブトキシカルボニル−Ｄ−バリノール 表題化合物は実施例18、段階Ａに記載の手順を使用し
てＤ−バリノール及びジ−第三ブチルジカーボネートか
ら定量収率で得られた。
段階B:N−第三ブトキシカルボニル−Ｏ−ベンジル−Ｄ
−バリノール 表題誘導体は実施例18、段階Ｂに記載の手順に従って
実施例21、段階Ａのアルコール及び臭化ベンジルから製
造された（47％収率）。
−バリノール 表題誘導体は実施例18、段階Ｂに記載の手順に従って
実施例21、段階Ａのアルコール及び臭化ベンジルから製
造された（47％収率）。
Rf:0.73（シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル:1/
1）。
1）。
段階C:O−ベンジル−Ｄ−バリノール 表題化合物は実施例８、段階Ｂに記載の脱保護方法を
使用して実施例21、段階Ｂの誘導体から製造された（71
％収率）。
使用して実施例21、段階Ｂの誘導体から製造された（71
％収率）。
段階D:N−［４−第三ブトキシカルボニルアミノ−１−
オキソ−2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−（４
−ベンジルオキシ）フェニル−ペンチル］−（Ｏ−ベン
ジル）−Ｄ−バリノール 表題化合物は実施例５、段階Ａに記載の手順を使用し
て実施例１、段階Ｃのエステル及びＯ−ベンジル−Ｄ−
バリノールから製造された（54％収率）。
オキソ−2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−（４
−ベンジルオキシ）フェニル−ペンチル］−（Ｏ−ベン
ジル）−Ｄ−バリノール 表題化合物は実施例５、段階Ａに記載の手順を使用し
て実施例１、段階Ｃのエステル及びＯ−ベンジル−Ｄ−
バリノールから製造された（54％収率）。
Rf:0.49（シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル:3/
7）。
7）。
段階E:N−［４−アミノ−１−オキソ−2,2−ジフルオロ
−３−ヒドロキシ−５−（４−ベンジルオキシ）フェニ
ル−ペンチル］−（Ｏ−ベンジル）−Ｄ−バリノール 表題アミンは実施例８、段階Ｂに記載の手順を使用し
て実施例21、段階Ｄの化合物から96％収率で製造され
た。
−３−ヒドロキシ−５−（４−ベンジルオキシ）フェニ
ル−ペンチル］−（Ｏ−ベンジル）−Ｄ−バリノール 表題アミンは実施例８、段階Ｂに記載の手順を使用し
て実施例21、段階Ｄの化合物から96％収率で製造され
た。
段階F:N−［４（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
バリニル）アミノ−１−オキソ−2,2−ジフルオロ−３
−ヒドロキシ−５−（４−ベンジルオキシ）フェニル−
ペンチル］−（Ｏ−ベンジル）−Ｄ−バリノール 表題化合物は実施例17、段階Ｃに記載のカップリング
手順に従って実施例21、段階Ｅのアミンと無水Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニル−Ｌ−バリンから製造された（70
％収率）。
バリニル）アミノ−１−オキソ−2,2−ジフルオロ−３
−ヒドロキシ−５−（４−ベンジルオキシ）フェニル−
ペンチル］−（Ｏ−ベンジル）−Ｄ−バリノール 表題化合物は実施例17、段階Ｃに記載のカップリング
手順に従って実施例21、段階Ｅのアミンと無水Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニル−Ｌ−バリンから製造された（70
％収率）。
Rf:0.48（シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル:4/
6）。
6）。
段階G:N−［４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−バリル）アミノ−2,2−ジフルオロ−1,3−ジオキソ−
５−（４−ベンジルオキシ）フェニル−ペンチル］−
（Ｏ−ベンジル）−Ｄ−バリノール 表題化合物は実施例５、段階Ｄに記載のスウェルン酸
化法を使用するが、２当量の代りに５当量の塩化オキザ
リルを使用しそして塩化オキザリルに対し２当量のジメ
チルスルホキシドを使用して実施例21、段階Ｆのアルコ
ールから得られた（61％収率）。
−バリル）アミノ−2,2−ジフルオロ−1,3−ジオキソ−
５−（４−ベンジルオキシ）フェニル−ペンチル］−
（Ｏ−ベンジル）−Ｄ−バリノール 表題化合物は実施例５、段階Ｄに記載のスウェルン酸
化法を使用するが、２当量の代りに５当量の塩化オキザ
リルを使用しそして塩化オキザリルに対し２当量のジメ
チルスルホキシドを使用して実施例21、段階Ｆのアルコ
ールから得られた（61％収率）。
Rf:0.48（シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル:2/
8）。
8）。
元素分析C43H49F2N3O7に対する計算値:C、68.15;H、6.5
2;N、5.54。実測値:C、67.73;H、6.44;N、5.37。
2;N、5.54。実測値:C、67.73;H、6.44;N、5.37。
本発明の化合物は複製に必要とされるレトロウイルス
プロテアーゼ、特にHIV−１及びHIV−２ウイルスプロテ
アーゼの阻害剤として、人免疫不全ウイルス（HIV）に
よる感染の予防又は処置、及びHIVで感染することがあ
りうる哺乳類中の後天的免疫不全症候群（エイズ）など
のその結果として病理学的な症状の処置に有用である。
エイズの治療、HIVによる感染の予防又はHIVによる感染
の処置は、限定するものではないが、広い範囲のHIV感
染の状態：エイズ、ARC（エイズ関連併発症）、これら
の症状のある及び症状のないものの両方及びHIVに対す
る現実の暴露、又は暴露の可能性の状態の処置を含むも
のと定義される。例えば本発明の化合物は、例えば輸
血、事故による針差し又は手術の間の患者の血液への暴
露によるHIVに対する疑いある過去の暴露の後の、HIVに
よる感染を予防するのに有用である。
プロテアーゼ、特にHIV−１及びHIV−２ウイルスプロテ
アーゼの阻害剤として、人免疫不全ウイルス（HIV）に
よる感染の予防又は処置、及びHIVで感染することがあ
りうる哺乳類中の後天的免疫不全症候群（エイズ）など
のその結果として病理学的な症状の処置に有用である。
エイズの治療、HIVによる感染の予防又はHIVによる感染
の処置は、限定するものではないが、広い範囲のHIV感
染の状態：エイズ、ARC（エイズ関連併発症）、これら
の症状のある及び症状のないものの両方及びHIVに対す
る現実の暴露、又は暴露の可能性の状態の処置を含むも
のと定義される。例えば本発明の化合物は、例えば輸
血、事故による針差し又は手術の間の患者の血液への暴
露によるHIVに対する疑いある過去の暴露の後の、HIVに
よる感染を予防するのに有用である。
本発明において、不斉中心を有する化合物はラセミ
体、ラセミ混合物及び個々のジアステレオマーとして存
在出来、全ての化合物の異性体形が本発明中に含まれ
る。
体、ラセミ混合物及び個々のジアステレオマーとして存
在出来、全ての化合物の異性体形が本発明中に含まれ
る。
これらの目的の為には本発明の化合物は慣用の無毒の
製薬上受け入れられる担体、助剤及び賦形剤を含有する
投与単位形で、経口的に、非経口的（皮下注射、静脈
内、筋肉内、経皮、胸骨内注射又は注入技術を含む）
に、吸入スプレーにより、又は直腸内経路で投与でき
る。
製薬上受け入れられる担体、助剤及び賦形剤を含有する
投与単位形で、経口的に、非経口的（皮下注射、静脈
内、筋肉内、経皮、胸骨内注射又は注入技術を含む）
に、吸入スプレーにより、又は直腸内経路で投与でき
る。
この様に本発明に従ってHIV感染及びエイズを処置す
る為の処置方法及び製剤組成物をさらに提供する。この
処置はそのような処置を必要とする患者に製薬担体、及
び製薬上有効量の本発明の化合物又は製薬上受け入れら
れるその塩を投与することを含む。
る為の処置方法及び製剤組成物をさらに提供する。この
処置はそのような処置を必要とする患者に製薬担体、及
び製薬上有効量の本発明の化合物又は製薬上受け入れら
れるその塩を投与することを含む。
製剤組成物は経口投与出来る懸濁液又は錠剤の形態
で、鼻用スプレーとして、注射可能な滅菌製剤、例えば
滅菌された注射可能な水性又は油性の懸濁液又は座薬と
して又はそれらは経皮的に投与できる。
で、鼻用スプレーとして、注射可能な滅菌製剤、例えば
滅菌された注射可能な水性又は油性の懸濁液又は座薬と
して又はそれらは経皮的に投与できる。
懸濁液として経口的に投与されるとき、これらの組成
物は製剤処方の技術で良く知られた技術に従って製造さ
れ、嵩を与える為の微結晶セルロース、アルギン酸又は
懸濁剤としてのアルギン酸ナトリウム、粘度増強剤とし
てのメチルセルロース及びこの分野で知られた甘味剤／
香味剤を含有できる。即座に放出する錠剤としてこれら
の組成物は微結晶セルロース、燐酸ジカルシウム、澱
粉、ステアリン酸マグネシウム及び乳糖及び／又は他の
賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤及び潤滑剤を
含有し得る。
物は製剤処方の技術で良く知られた技術に従って製造さ
れ、嵩を与える為の微結晶セルロース、アルギン酸又は
懸濁剤としてのアルギン酸ナトリウム、粘度増強剤とし
てのメチルセルロース及びこの分野で知られた甘味剤／
香味剤を含有できる。即座に放出する錠剤としてこれら
の組成物は微結晶セルロース、燐酸ジカルシウム、澱
粉、ステアリン酸マグネシウム及び乳糖及び／又は他の
賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤及び潤滑剤を
含有し得る。
鼻用エロゾル又は吸引剤として投与されるときは、こ
ららの組成物は製剤処方の技術で良く知られた技術に従
って製造され、食塩水中の溶液として製造でき、ベンジ
ルアルコール又は他の適当な防腐剤を用いて、生物利用
性を強める為の吸収促進剤、フルオロカーボン及び／又
はこの分野で知られた他の可溶化又は分散剤を用いて造
ることが出来る。
ららの組成物は製剤処方の技術で良く知られた技術に従
って製造され、食塩水中の溶液として製造でき、ベンジ
ルアルコール又は他の適当な防腐剤を用いて、生物利用
性を強める為の吸収促進剤、フルオロカーボン及び／又
はこの分野で知られた他の可溶化又は分散剤を用いて造
ることが出来る。
注射可能な溶液又は懸濁液はマンニットール、1,3−
ブタンジオール、水、リンガー溶液又は等張塩化ナトリ
ウム溶液などの適当な無毒な非経口的に受け入れられる
希釈剤又は溶媒、又は合成モノ−又はジグリセリドを含
めた滅菌された口当りのよい不揮発油及びオレイン酸を
含めた脂肪酸等の適当な分散又は水和及び懸濁剤を使用
して、公知技術に従って処方され得る。
ブタンジオール、水、リンガー溶液又は等張塩化ナトリ
ウム溶液などの適当な無毒な非経口的に受け入れられる
希釈剤又は溶媒、又は合成モノ−又はジグリセリドを含
めた滅菌された口当りのよい不揮発油及びオレイン酸を
含めた脂肪酸等の適当な分散又は水和及び懸濁剤を使用
して、公知技術に従って処方され得る。
座薬の形態で直腸内に投与されるときは、これらの組
成物はこの薬剤を、適当な非刺激性の賦形剤例えばココ
アバター、合成グリセリドエステル又はポリエチレング
リコール類であって、常温で固体であるが、直腸の空所
においては液化及び／又は溶解し薬剤を放出するものと
混合することによって製造できる。
成物はこの薬剤を、適当な非刺激性の賦形剤例えばココ
アバター、合成グリセリドエステル又はポリエチレング
リコール類であって、常温で固体であるが、直腸の空所
においては液化及び／又は溶解し薬剤を放出するものと
混合することによって製造できる。
１日当り0.02〜5.0又は10.0gのオーダーの投与水準は
上記の症状を治療又は予防するのに有用であり、経口投
与では２〜５倍高い。例えばHIVでの感染は１日当り１
〜３回、体重kg当り化合物の10〜50mgを投与することに
よって効果的に処置される。しかしある任意特定の患者
に対する特定の投与水準及び頻度は、使用される特定の
化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用の長
さ、年齢、体重、一般的健康状態、性、食事、投与の方
法及び時間、分泌の速度、薬剤の組合せ、特定の症状の
ひどさ及び宿主が受けている治療を含めた種々の要因に
依存するであろう。
上記の症状を治療又は予防するのに有用であり、経口投
与では２〜５倍高い。例えばHIVでの感染は１日当り１
〜３回、体重kg当り化合物の10〜50mgを投与することに
よって効果的に処置される。しかしある任意特定の患者
に対する特定の投与水準及び頻度は、使用される特定の
化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用の長
さ、年齢、体重、一般的健康状態、性、食事、投与の方
法及び時間、分泌の速度、薬剤の組合せ、特定の症状の
ひどさ及び宿主が受けている治療を含めた種々の要因に
依存するであろう。
本発明はまたHIV1及びHIV2ウイルス感染を処置するの
に適当な既知の抗ウイルス剤、例えばAZTと共に、PNPア
ーゼ阻害剤と共に又はそれ無しに、又はDDI及びPNPアー
ゼ阻害剤との連係療法において、エイズの治療に有用な
１又はそれ以上の試薬との、HIVプロテアーゼ阻害化合
物の組合せにも関するものである。
に適当な既知の抗ウイルス剤、例えばAZTと共に、PNPア
ーゼ阻害剤と共に又はそれ無しに、又はDDI及びPNPアー
ゼ阻害剤との連係療法において、エイズの治療に有用な
１又はそれ以上の試薬との、HIVプロテアーゼ阻害化合
物の組合せにも関するものである。
本発明の化合物は次の出版された技術を使用して、HI
Vプロテアーゼ阻害について検定できる。
Vプロテアーゼ阻害について検定できる。
レトロウイルス酵素の調製及びプロテアーゼの阻害の
検定 （Ａ） レトロウイルス酵素の製造 組替えプロテアーゼを製造する為に、ヨーロピアンジ
ャーナルオフファーマコロジー（European Journal of
Pharmacology）、モレキュラーファーマコロジーセクシ
ョン、172（1989）443−451中のC.ゲネット等の出版さ
れた研究によって大腸菌を経由してHIVプロテアーゼが
表現された。
検定 （Ａ） レトロウイルス酵素の製造 組替えプロテアーゼを製造する為に、ヨーロピアンジ
ャーナルオフファーマコロジー（European Journal of
Pharmacology）、モレキュラーファーマコロジーセクシ
ョン、172（1989）443−451中のC.ゲネット等の出版さ
れた研究によって大腸菌を経由してHIVプロテアーゼが
表現された。
（Ｂ） 組替えウイルスプロテアーゼの阻害の検定 ペプチド基質［Ser−Gln−Asn−Tyr−Pro−lle−Val
−NH2、反応が開始されたとき2mg/ml］で、合成プロテ
アーゼの反応の阻害［ライナー（Ratner）、L.等に於け
る、polオープンリーディングフレームのアミノ酸残基6
9−167、ネーチャー（Nature）、313、277（1985）及
び、メリフィールド固相合成によって合成］を30℃で１
時間、pH5.5で50mMのNaアセテート中で行なった。1.0μ
l DMSO中の阻害剤の種々の濃度を36μｌの検定溶液に加
え、反応を４μｌ（1.6μｇ）の合成プロテアーゼの添
加によって開始した。反応を160μｌの12％酢酸で停止
させた。反応生成物をHPLCで分離した（VYDACワイドポ
アー5cm C−18逆相、アセトニトリル勾配、0.1％トリフ
ルオロ酢酸）。反応の阻害の程度を生成物のピーク高さ
から測定した。独立に合成した生成物のHPLCは、定量標
準を提供し、そして生成物組成の確認を提供した。
−NH2、反応が開始されたとき2mg/ml］で、合成プロテ
アーゼの反応の阻害［ライナー（Ratner）、L.等に於け
る、polオープンリーディングフレームのアミノ酸残基6
9−167、ネーチャー（Nature）、313、277（1985）及
び、メリフィールド固相合成によって合成］を30℃で１
時間、pH5.5で50mMのNaアセテート中で行なった。1.0μ
l DMSO中の阻害剤の種々の濃度を36μｌの検定溶液に加
え、反応を４μｌ（1.6μｇ）の合成プロテアーゼの添
加によって開始した。反応を160μｌの12％酢酸で停止
させた。反応生成物をHPLCで分離した（VYDACワイドポ
アー5cm C−18逆相、アセトニトリル勾配、0.1％トリフ
ルオロ酢酸）。反応の阻害の程度を生成物のピーク高さ
から測定した。独立に合成した生成物のHPLCは、定量標
準を提供し、そして生成物組成の確認を提供した。
上に参照した技術に従って、並びに既知の技術を利用
することによって、並びに上に並べた病気の状態の処置
に有用であることが知られた化合物の比較によって、当
業者が本発明の実施をすることを可能にする為に適当な
材料が入手できると信じられる。
することによって、並びに上に並べた病気の状態の処置
に有用であることが知られた化合物の比較によって、当
業者が本発明の実施をすることを可能にする為に適当な
材料が入手できると信じられる。
製薬産業で有用であることがわかっている殆どの化合
物のクラスがそうであるように、ある種のサブゼネリッ
クな群及びある種の特定の化合物がより好ましい。本発
明の概念の中では好ましい化合物はR1がベンジルオキ
シ、 （３−ピリジル）エチル、イソキノリル、４−アルコキ
シベンジルオキシ又はモルホリルであるもの、P2がイソ
プロピル、シクロペンチル、２−（4,4−ジフルオソ）
−ピロジリル、２−ヒドロキシ−２−プロピル、ｔ−ブ
チルであるもの、P1がピペロニル、４−（ベンジルオキ
シ）ベンジル、３−（ベンジルオキシ）ベンジル、（４
−ベンジルオキシ−３−メトキシ）ベンジルであるも
の、R5がＨのときR6がベンジル、ピペロニル、CH2−ピ
リジル、４−（ベンジルオキシ）ベンジル、モルホリ
ノ、テトラヒドロイソキノリル、４−（３−ヒドロキシ
プロピル）ベンジル、２−（３−ヒドロキシプロル）ベ
ンジル及び、 又は−CH（Ｙ）（Ｚ）、（ただしＹ及びＺは一般的に定
義した通りであるが特にＹがイソプロピルであり、好ま
しくはＤ立体配置であるとき、又はフェニルであると
き、そしてＺがベンジルオキシメチレン、CHO、COOH、
アルコキシ、又はCOOR4であるとき）であるもの、R5が
Ｈ以外のものであるときは、R5はメチル、４−ヒドロキ
シブチル、又は３−ヒドロキシプピロルであり、R6がベ
ンゾオキシ、又はベンジルであるもの、そしてR5と６が
それらが結合している窒素と共に複素環部分を形成する
ときは 及びモルホリノがヘテロ環状部分であるのが好ましい。
好ましい特定の化合物は以下に示されたチャートに示さ
れたもの及び上に例示された生成物、特に実施例１の生
成物である。
物のクラスがそうであるように、ある種のサブゼネリッ
クな群及びある種の特定の化合物がより好ましい。本発
明の概念の中では好ましい化合物はR1がベンジルオキ
シ、 （３−ピリジル）エチル、イソキノリル、４−アルコキ
シベンジルオキシ又はモルホリルであるもの、P2がイソ
プロピル、シクロペンチル、２−（4,4−ジフルオソ）
−ピロジリル、２−ヒドロキシ−２−プロピル、ｔ−ブ
チルであるもの、P1がピペロニル、４−（ベンジルオキ
シ）ベンジル、３−（ベンジルオキシ）ベンジル、（４
−ベンジルオキシ−３−メトキシ）ベンジルであるも
の、R5がＨのときR6がベンジル、ピペロニル、CH2−ピ
リジル、４−（ベンジルオキシ）ベンジル、モルホリ
ノ、テトラヒドロイソキノリル、４−（３−ヒドロキシ
プロピル）ベンジル、２−（３−ヒドロキシプロル）ベ
ンジル及び、 又は−CH（Ｙ）（Ｚ）、（ただしＹ及びＺは一般的に定
義した通りであるが特にＹがイソプロピルであり、好ま
しくはＤ立体配置であるとき、又はフェニルであると
き、そしてＺがベンジルオキシメチレン、CHO、COOH、
アルコキシ、又はCOOR4であるとき）であるもの、R5が
Ｈ以外のものであるときは、R5はメチル、４−ヒドロキ
シブチル、又は３−ヒドロキシプピロルであり、R6がベ
ンゾオキシ、又はベンジルであるもの、そしてR5と６が
それらが結合している窒素と共に複素環部分を形成する
ときは 及びモルホリノがヘテロ環状部分であるのが好ましい。
好ましい特定の化合物は以下に示されたチャートに示さ
れたもの及び上に例示された生成物、特に実施例１の生
成物である。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/5375 Ａ６１Ｋ 31/5375 31/695 31/695 Ａ６１Ｐ 31/18 Ａ６１Ｐ 31/18 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 207/10 Ｃ０７Ｄ 207/10 213/40 213/40 213/82 213/82 217/16 217/16 295/18 295/18 Ｚ 317/58 317/58 319/18 319/18 401/12 401/12 Ｃ０７Ｆ 7/10 Ｃ０７Ｆ 7/10 Ｌ (72)発明者 ターナス， セリン フランス国 ストラスブルグ エフ− 67000 リュ デュ 22 ノーベンブレ 43 (56)参考文献 特表 平３−505875（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (7)
- 【請求項１】式 ［ｘは０又は１であり、 P1は、ベンジルオキシベンジル又はピペロニル であり、 P2はC1-6アルキル、シクロペンチル、又はシクロヘキシ
ルであり、 R1はベンジルオキシ、C1-6アルコキシ、−NHSO2フェニ
ル、２−イソキノリニル、PDL（ただしPDLは、ａが１〜
３である、−（CH2）ａ−２−、３−、又は４−ピリジ
ルである）、又はｐ−Ｗ−置換ベンジロキシであり、こ
こでＷはニトロであり、 R5はＨ、C1-6アルキル、OH、C1-6アルコキシ、 （ここでｄは１又は２の整数）、−CH2Si（CH3）３、ピ
ペロニル、−（CH2）0-3−（２−,3−,4−ピリジル）、
−（C1-6アルキレン）−OR4（ここでR4はＨ、C1-6アル
キル、フェニル、又はベンジル）又は−CH（Ｙ）（Ｚ）
（ここでＹはヒドロキシC1-6アルキレン又はC1-6アルキ
ルであり、ＺはCHO）であり、且つR6はR5に対し定義さ
れた通りであるが、但しR6はR5がＨのときＨ以外である
か、又はR5とR6はそれらが結合している窒素原子ととも
にモルホリノ又は の複素環部分も形成できる］の化合物及びその水和物及
び製薬上受け入れられる塩。 - 【請求項２】R1がベンジルオキシであり、P2がイソプロ
ピルであり、P1がピペロニル、R5がＨで、R6がベンジル
又はピペロニルである請求項５に記載の化合物。 - 【請求項３】R1がベンジルオキシであり、P2がイソプロ
ピルであり、P1が４−（ベンジルオキシ）ベンジルであ
り、R5がＨであり、R6がベンジルである請求項１に記載
の化合物。 - 【請求項４】R1が−NHSO2フェニルであり、P2がイソプ
ロピルであり、P1が４−（ベンジルオキシ）ベンジルで
あり、R5がＨであり、R6がベンジルである請求項１に記
載の化合物。 - 【請求項５】R1がベンジルオキシであり、P2がｔ−ブチ
ルであり、P1がベンジルオキシベンジルであり、R5がＨ
であり、R6がベンジルである請求項１に記載の化合物。 - 【請求項６】Ｎ−［４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−バリル）アミノ−2,2−ジフルオロ−1,3−ジオ
キソ−５−（４−ベンジルオキシ）フェニル−ペンチ
ル］−（０−ベンジル）−Ｄ−バリノールである請求項
１に記載の化合物。 - 【請求項７】式 ［ｘは０又は１であり、 P1は、ベンジルオキシベンジル又はピペロニル であり、 P2はC1-6アルキル、シクロペンチル、又はシクロヘキシ
ルであり、 R1はベンジルオキシ、C1-6アルコキシ、−NHSO2フェニ
ル、２−イソキノリニル、PDL（ただしPDLは、ａが１〜
３である、−（CH2）ａ−２−、３−、又は４−ピリジ
ルである）、又はｐ−Ｗ−置換ベンジロキシであり、こ
こでＷはニトロであり、 R5はＨ、C1-6アルキル、OH、C1-6アルコキシ、 （ここでｄは１又は２の整数）、−CH2Si（CH3）３、ピ
ペロニル、−（CH2）0-3−（２−,3−,4−ピリジル）、
−（C1-6アルキレン）−OR4（ここでR4はＨ、C1-6アル
キル、フェニル、又はベンジル）又は−CH（Ｙ）（Ｚ）
（ここでＹはヒドロキシC1-6アルキレン又はC1-6アルキ
ルであり、ＺはCHO）であり、且つR6はR5に対し定義さ
れた通りであるが、但しR6はR5がＨのときＨ以外である
か、又は R5とR6はそれらが結合している窒素原子とともにモルホ
リノ又は の複素環部分も形成できる］の化合物及びその水和物及
び製薬上受け入れられる塩を製造する方法において、 式 ［式中R1、P2、P1、R5及びR6は上に定義の通りである］
の化合物を使用し、その化合物を酸化し、そして任意付
加的に生じる酸化された化合物を製薬上受け入れられる
その塩に変換することもありうることからなる方法。
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|---|---|---|---|
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| EP91400005 | 1991-01-02 | ||
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