JPH083164A

JPH083164A - 新規ピリドピリミジン誘導体

Info

Publication number: JPH083164A
Application number: JP6159323A
Authority: JP
Inventors: Kazuto Furukawa; 和人古河; Taisuke Hasegawa; 泰介長谷川
Original assignee: Nippon Zoki Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Nippon Zoki Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1994-06-17
Filing date: 1994-06-17
Publication date: 1996-01-09

Abstract

(57)【要約】（修正有）【構成】下記一般式（Ｉ）で表される化合物及びその薬
学的に許容される塩。〔式中、Ｒ₁及びＲ₂は各々同一若しくは異なったアル
キル基を表し、Ｘは水素、アルキル基又はアシル基を表
し、Ｙはアルキル基、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、
ヒドロキシ基、ベンジルオキシ基、シアノ基、カルボキ
シ基、アルコキシカルボニル基、アルコキシスルホニル
基、アミノスルホニル基、ジアルキルアミノスルホニル
基又はスルホ基を表す。〕【効果】上記の新規ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘
導体は、気管支拡張作用並びに抗アレルギー作用を併せ
有し、その薬理作用は長時間にわたって持続されるた
め、各種アレルギー疾患や気管支喘息に対する薬剤とし
て非常に有用性が高い。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、医薬として有用な新規
ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体及びその薬学的
に許容しうる塩に関する。

【０００２】

【従来の技術】現代社会においては、例えば自動車の増
加に伴う粉塵等の影響により気管支喘息患者は増え続け
ている。気管支喘息とは、発作時に気管支平滑筋の攣縮
が起こる疾患であり、発作時は大変苦しい呼吸困難の状
態に陥る。発作を起こす誘因によってアトピー型、感染
型及び混合型に分類されているが、一般には化学伝達物
質やその他の因子に対する気道過敏性の亢進等の体質的
素因に後天的な因子が加わり、いわゆる喘息準備状態が
成立し、これに抗原刺激等の誘因が加わって発症するも
のと考えられている。

【０００３】気管支喘息に対する薬剤としては、収縮し
た気管支に対して直接的に作用して弛緩させる気管支拡
張剤の他に抗アレルギー剤、去痰剤、副腎皮質ステロイ
ド剤及び抗不安剤等が用いられている。例えば、汎用さ
れている薬剤の一つである抗アレルギー剤とは、アレル
ギーに関与するヒスタミン等の化学伝達物質の遊離又は
合成を阻害し、或いはそれらに拮抗する作用機序によっ
て、化学伝達物質が関与する喘息症状の発症を予防する
薬剤として使用されている。従って、即効的な気管支拡
張作用を有し、且つ喘息症状の発症を抑え予防的に作用
する抗アレルギー作用を併せ有するような薬剤は、気管
支喘息に対する薬剤として非常に有用性が高いものであ
る。また患者の薬剤服用に対するコンプライアンスの観
点から、作用持続時間が適度に長い薬剤の開発も望まれ
れている。

【０００４】ある種のピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン
誘導体について、ヒスタミン等の化学伝達物質の遊離抑
制作用や拮抗作用に基づく抗アレルギー作用を有するこ
とが知られている（特開昭６３−４５２７９号公報）。
本発明者らは、即効的な気管支拡張作用並びに予防的な
抗アレルギー作用を併せ有する物質に関して研究を続け
た結果、優れた両薬理作用を有することに加え、持続時
間が長いという特徴をも有する新規なピリド〔２，３−
ｄ〕ピリミジン誘導体を見い出し、本発明を完成した。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、気管
支拡張作用並びに抗アレルギー作用を併せ有し、各種の
アレルギー疾患や気管支喘息等に対する治療・予防剤と
して有用な新規ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体
を提供することにある。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明新規ピリド〔２，
３−ｄ〕ピリミジン誘導体は、次の一般式（Ｉ）で表さ
れる化合物である。

【化２】〔式中、Ｒ₁及びＲ₂は各々同一若しくは異なったアル
キル基を表し、Ｘは水素、アルキル基又はアシル基を表
し、Ｙはアルキル基、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、
ヒドロキシ基、ベンジルオキシ基、シアノ基、カルボキ
シ基、アルコキシカルボニル基、アルコキシスルホニル
基、アミノスルホニル基、ジアルキルアミノスルホニル
基又はスルホ基を表す。〕

【０００７】上記一般式（Ｉ）中、Ｒ₁又はＲ₂におけ
るアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ
−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔ
−ペンチル、ヘキシル、ジメチルブチル等の直鎖又は分
枝状の炭素数１乃至６のアルキル基が挙げられる。

【０００８】Ｘにおけるアルキル基としては、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ
−ブチル、ｔ−ブチル等の直鎖又は分枝状の炭素数１乃
至４のアルキル基が挙げられ、アシル基としては、ホル
ミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリ
ル、ｔ−ブチリル等の直鎖又は分枝状の炭素数１乃至４
のアシル基が挙げらる。

【０００９】Ｙにおけるアルキル基としては、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル等の直鎖又は分枝状の
炭素数１乃至４のアルキル基が挙げられ、ハロゲンとし
てはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等が挙げられ、アルコ
キシカルボニル基としては、メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ
ｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ等の直鎖又は分枝状の炭
素数１乃至４のアルコキシ基が結合したカルボニル基が
挙げられ、アルコキシスルホニル基としては、前記と同
様の直鎖又は分枝状の炭素数１乃至４のアルコキシ基が
結合したスルホニル基が挙げられ、又、ジアルキルアミ
ノスルホニル基中のアルキル基としては、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ
ｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル等の直鎖又は分枝状の炭素数
１乃至４のアルキル基を挙げることができる。

【００１０】本発明化合物中、特に好ましい化合物は以
下の通りである。・５−アミノ−１，３−ジエチル−６−メチルピリド
〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４−ジオン（化合物
１）・５−アミノ−１，３−ジエチル−６−フルオロピリド
〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４−ジオン（化合物
２）・５−アミノ−６−ブロモ−１，３−ジエチルピリド
〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４−ジオン（化合物
３）・５−アミノ−１，３−ジエチル−６−ヒドロキシピリ
ド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４−ジオン（化合物
４）・１，３−ジエチル−５−イソプロピルアミノ−６−メ
チルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４−ジオン
（化合物５）・５−アセチルアミノ−１，３−ジエチル−６−メチル
ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４−ジオン（化
合物６）・５−アミノ−６−ベンジルオキシ−１，３−ジエチル
ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４−ジオン（化
合物７）・５−アミノ−６−シアノ−１，３−ジエチルピリド
〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４−ジオン（化合物
８）・５−アミノ−１，３−ジエチル−６−エトキシカルボ
ニルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４−ジオン
（化合物９）・５−アミノ−６−カルボキシ−１，３−ジエチルピリ
ド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４−ジオン（化合物
１０）

【００１１】・５−アミノ−１，３−ジエチル−６−メ
トキシスルホニルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−
２，４−ジオン（化合物１１）・５−アミノ−６−アミノスルホニル−１，３−ジエチ
ルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４−ジオン
（化合物１２）・５−アミノ−１，３−ジエチル−６−ジエチルアミノ
スルホニルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４−
ジオン（化合物１３）・５−アミノ−１，３−ジエチル−６−スルホピリド
〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４−ジオン（化合物１
４）・５−アミノ−１，３−ジエチル−６−ニトロピリド
〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４−ジオン（化合物１
５）・５，６−ジアミノ−１，３−ジエチルピリド〔２，３
−ｄ〕ピリミジン−２，４−ジオン（化合物１６）・１，３−ジエチル−５−ホルムアミド−６−メチルピ
リド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４−ジオン（化合
物１７）

【００１２】本発明新規ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジ
ン誘導体は、前記一般式（Ｉ）で表される化合物の薬学
的に許容される塩を包含し、例えば、塩酸、硫酸、硝
酸、臭化水素酸、リン酸、過塩素酸、チオシアン酸、ホ
ウ酸、ギ酸、酢酸、ハロ酢酸、プロピオン酸、グリコー
ル酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、グルコン酸、乳
酸、マロン酸、フマール酸、アントラニル酸、安息香
酸、ケイ皮酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンス
ルホン酸、スルファニル酸等との酸付加塩、或いはナト
リウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグ
ネシウム等のアルカリ土類金属又はアルミニウム等の金
属との塩を挙げることができる。

【００１３】本発明新規ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジ
ン誘導体は、その金属錯化合物を包含し、例えば、亜
鉛、ニッケル、コバルト、銅、鉄等との錯化合物が挙げ
られる。これらの塩若しくは金属錯化合物は公知の方法
により、遊離の本発明ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン
誘導体より製造でき或いは相互に変換できる。また本発
明化合物においてシス−トランス異性体、光学異性体、
配座異性体等の立体異性体が存在する場合、或いは水和
物の状態で存在する場合においても、本発明はそのいず
れの立体異性体及び水和物をも包含する。

【００１４】本発明化合物の製造方法に関しては、特開
昭６３−４５２７９号公報記載の方法に従って、或いは
それに準じて製造することができるが、さらに具体的に
本発明化合物の製造方法について、以下の実施例におい
て詳細に示した。

【００１５】

【実施例】

参考例１．（１）３ｇの１−ベンジル−５−クロロピリド〔２，３
−ｄ〕ピリミジン−２，４−ジオンと１ｇのアジ化ナト
リウムをジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）３０ｍｌに溶
解し、室温で１０時間攪拌した。反応液を４００ｍｌの
水に加え、析出した結晶を濾取して、乾燥後、１５０ｍ
ｌのメタノールに溶解し、０．５ｇの１０％パラジウム
−炭素を加え、水素雰囲気下、室温で１５時間攪拌し
た。触媒を除去し、濾液を濃縮後、残渣を１Ｎ塩酸に溶
解し、クロロホルムで洗浄後水層を２０％水酸化ナトリ
ウムで中和した。析出した結晶をクロロホルムにて抽出
し、有機層を濃縮後、得られた結晶をエチルアセテート
から再結晶して１．５ｇの５−アミノ−１−ベンジルピ
リド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４−ジオン（融
点：291.5-292 ℃）を得た。

【００１６】（２）５ｇの５−クロロ−１，３−ジエチ
ルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４−ジオンと
３．５ｇのイソプロピルアミンをＤＭＦ７０ｍｌに溶解
し、室温で１２時間攪拌した。反応液を氷水に加え、析
出した結晶を濾取して、乾燥後、シリカゲルカラムで精
製して４．９ｇの１，３−ジエチル−５−イソプロピル
アミノピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４−ジオ
ン（融点：118-119 ℃）を得た。

【００１７】実施例１．（１）前記の参考例１（１）における１−ベンジル−５
−クロロピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４−ジ
オンの代わりに、５−クロロ−１，３−ジエチル−６−
メチルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４−ジオ
ンを用いて、参考例１（１）と同様の反応を行って化合
物１を得た。融点: 178-180 ℃ NMR(DMSO-d₆): 1.14(t,3H), 1.15(t,3H), 2.03(s,3H),
3.93(q,2H), 4.19(q,2H), 7.0(bs,1H), 7.91(s,1H), 8.
67(bs,1H).

【００１８】（２）前記の参考例１（２）における５−
クロロ−１，３−ジエチルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミ
ジン−２，４−ジオンの代わりに、５−クロロ−１，３
−ジエチル−６−メチルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジ
ン−２，４−ジオンを用いて、参考例１（２）と同様の
反応を行って化合物５を得た。融点: 119.5-120.0 ℃ NMR(DMSO-d₆): 1.14(t,3H), 1.16(t,3H), 1.20(d,6H),
2.29(s,3H), 3.93(q,2H), 4.19(q,2H), 4.2(dq,1H), 7.
94(s,1H), 9.71(d,1H).

【００１９】実施例２．２．３ｇの５−アミノ−１，３
−ジエチルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４−
ジオンを６０ｍｌのテトラクロロメタンに溶解し、０．
７６ｍｌのピリジンと１．６ｇの臭素を加え、１．５時
間加熱還流した。反応液を濃縮後、残渣に水を加え結晶
を濾取した。水洗した後、エタノールから再結晶して
３．０ｇの化合物３を得た。融点: 154-155 ℃ NMR(DMSO-d₆): 1.15(t,3H), 1.18(t,3H), 3.93(q,2H),
4.17(q,2H), 7.18(bs,1H), 8.31(s,1H), 8.94(bs,1H).

【００２０】実施例３．（１）３ｇの化合物１を１０ｍｌのＤＭＦに溶解し、
８．３ｍｌのジメチルホルムアミドジメチルアセタール
を加え、１１０℃で一晩加熱攪拌した。反応液を濃縮
後、残渣にヘキサンを加え、結晶を濾別し、ヘキサンか
ら再結晶して２．８ｇの１，３−ジエチル−５−ジメチ
ルアミノメチレンアミノ−６−メチルピリド〔２，３−
ｄ〕ピリミジン−２，４−ジオン（融点：174-175 ℃）
を得た。

【００２１】（２）上記生成物をシリカゲルカラムで処
理した後、石油エーテルとベンゼンの混合溶媒から再結
晶して、化合物１７を得た。融点: 142-143 ℃.

【００２２】（３）２ｇの化合物１を２０ｍｌの無水酢
酸に加え、一晩加熱還流した。充分放冷した後、析出し
た結晶をエーテルを加えて濾別し、エタノールから再結
晶して１．６ｇの化合物６を得た。融点: 157-158 ℃ NMR(DMSO-d₆): 1.12(t,3H), 1.25(t,3H), 2.14(s,3H),
2.20(s,3H), 3.91(q,2H), 4.30(q,2H), 8.79(s,1H).

【００２３】実施例４．６．２ｇの５−クロロ−１，３
−ジエチル−６−フルオロピリド〔２，３−ｄ〕ピリミ
ジン−２，４−ジオンと５０ｍｌの２８％水酸化アンモ
ニウムを簡易重合装置中において１５０℃で２時間加熱
した。冷却後、クロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウム
で乾燥後溶媒を留去した。得られた結晶をエタノールか
ら再結晶して４．５ｇの化合物２を得た。融点: 201-202 ℃ NMR(DMSO-d₆): 1.15(t,3H), 1.16(t,3H), 3.92(q,2H),
4.18(q,2H), 7.69(bs,1H), 8.17(d,1H), 8.31(bs,1H).

【００２４】５−クロロ−１，３−ジエチル−６−ベン
ジルオキシピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４−
ジオンを上記製法と同様に処理して、化合物７を得た。融点: 213-215 ℃ NMR(DMSO-d₆): 1.14(t,3H), 1.15(t,3H), 3.92(q,2H),
4.16(q,2H), 5.19(s,1H), 6.9-7.0(bs,1H), 7.3-7.6(m,
5H), 7.94(s,1H), 8.3-8.4(bs,1H).

【００２５】実施例５．５ｇの化合物７を３００ｍｌの
メタノールに懸濁し、５００ｍｇの１０％パラジウム−
炭素の存在下、室温で接触還元を行った。約１時間後、
ベンジルオキシ体（化合物７）の結晶が消失したら触媒
を除去し、溶媒を留去した。残渣の結晶をエタノールか
ら再結晶して１．４ｇの化合物４を得た。融点: 213-215 ℃ NMR(DMSO-d₆): 1.14(t,3H), 1.15(t,3H), 3.92(q,2H),
4.16(q,2H), 6.5-7.0(bs,1H), 7.71(bs,1H), 7.9-8.3(b
s,1H), 9.63(s,1H).

【００２６】実施例６．４．２ｇのシアン化カリウムと
０．７ｇの二酢酸パラジウム及び３．３ｇのトルフェニ
ルホスフィンに３０ｍｌのＤＭＦを加え、アルゴン雰囲
気下室温で３０分攪拌した後、１０ｇのブロモ体（化合
物３）のＤＭＦ溶液２０ｍｌを加えた。反応液を９０℃
で２４時間攪拌後、氷水中に注ぎ酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラムで精製し
た後、ベンゼンから再結晶して３．５ｇの化合物８を得
た。融点: 193-195 ℃ NMR(DMSO-d₆): 1.15(t,3H), 1.17 (t,3H), 3.92(q,2H),
4.20(q,2H), 8.04(bs,1H), 8.54(s,1H), 9.06(bs,1H).

【００２７】実施例７．（１）１ｇの５−アミノ−１，３ジエチル−６−エトキ
シカルボニル−７−メチルチオピリド〔２，３−ｄ〕ピ
リミジン−２，４−ジオンのエタノール溶液にラネーニ
ッケルを加え、５時間加熱還流した。セライトを用いて
触媒を除いた濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムで
精製して得た結晶をエタノールから再結晶して６．０ｇ
の化合物９を得た。融点: 144-145 ℃ NMR(DMSO-d₆): 1.16(t,3H), 1.18(t,3H), 1.32(t,3H),
3.93(q,2H), 4.23(q,2H), 4.30(q,2H), 8.49(d,1H), 7.
86(s,1H), 9.36(d,1H).

【００２８】（２）０．５６ｇの化合物９を１０ｍｌの
エタノール、１ｇの水酸化カリウム及び１０ｍｌの水の
混合物に加え１０分間加熱還流した。反応液を酢酸で酸
性とし、析出した結晶を濾取後、水洗して０．４６ｇの
化合物１０を得た。融点: 264-266 ℃ NMR(DMSO-d₆): 1.16(t,3H), 1.18(t,3H), 1.32(t,3H),
3.93(q,2H), 4.23(q,2H), 8.70(d,1H), 8.72(s,1H), 9.
28(d,1H).

【００２９】実施例８．（１）１ｇの５−アミノ−１，３ジエチルピリド〔２，
３−ｄ〕ピリミジン−２，４−ジオンを３ｍｌのクロロ
硫酸に加え１００℃で２時間攪拌した。反応液を氷水に
加え、析出した結晶を濾取後、水洗して１．１ｇの５−
アミノ−６−クロロスルホニル−１，３−ジエチルピリ
ド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４−ジオンを得た。

【００３０】（２）３ｇの上記生成物を３０ｍｌのテト
ラヒドロフラン及び２０ｍｌのメタノールに溶解し、３
００ｍｇのナトリウム及び１０ｍｌのメタノールから調
製したナトリウムメトキシド溶液を加え、３０分間攪拌
した。反応液に酢酸を加え酸性とした後、溶媒を留去し
た。残渣に水を加えクロロホルムで抽出し、有機層を硫
酸ナトリウムで乾燥した後溶媒を留去した。残渣をシリ
カゲルカラムで精製後、メタノールから再結晶して２．
１ｇの化合物１１を得た。融点: 156-157 ℃ NMR(DMSO-d₆): 1.16(t,3H), 1.20(t,3H), 3.77(s,3H),
3.93(q,2H), 4.24(q,2H), 7.28(bs,1H), 8.55(s,1H),
9.51(bs,1H).

【００３１】（３）同様に上記（１）の生成物をアンモ
ニア、ジエチルアンモニウム、水酸化ナトリウムで処理
して、化合物１２、１３及び１４を各々得た。（化合物１２）融点: 236-238 ℃ NMR(DMSO-d₆): 1.16(t,3H), 1.18(t,3H), 3.94(q,2H),
4.22(q,2H), 7.19(bs,1H), 7.61(bs,2H), 8.50(s,1H),
9.41(bs,1H). （化合物１３）融点: 168-169 ℃ NMR(DMSO-d₆): 1.07(tx2,3Hx2), 1.15(t,3H), 1.19(t,3
H), 3.25(qx2,2Hx2), 3.92(q,2H), 4.23(q,2H), 7.34(b
s,1H), 8.49(s,1H), 9.39(bs,1H). （化合物１４）融点: >320℃ NMR(DMSO-d₆): 1.13(t,3H), 1.15(t,3H), 3.92(q,2H),
4.19(q,2H), 7.46(d,1H), 8.30(s,1H), 8.87(d,1H).

【００３２】実施例９．（１）４０ｍｌの硝酸と４０ｍｌの濃硫酸の混合液を氷
浴で冷却し、１０ｇの５−アミノ−１，３ジエチルピリ
ド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４−ジオンを加え
た。反応液を室温に戻して１時間攪拌し、さらに５０℃
で１時間攪拌した後、氷水に加えクロロホルムで抽出し
た。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して
得た結晶をメタノールから再結晶して９．１ｇの１，３
−ジエチル−５−ニトロアミノピリド〔２，３−ｄ〕ピ
リミジン−２，４−ジオンを得た。

【００３３】（２）５．３ｇの上記生成物を２０ｍｌの
硫酸に溶解し、５０℃で３時間攪拌した。反応液を氷水
に加え２８％アンモニア水で中和した後、クロロホルム
で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留
去し、得られた粗結晶をメタノールから再結晶して３．
３ｇの化合物１５を得た。融点: 169-170 ℃ NMR(DMSO-d₆): 1.17(t,3H), 1.20(t,3H), 3.94(q,2H),
4.26(q,2H), 8.81(bs,1H), 9.15(s,1H), 9.94(bs,1H).

【００３４】（３）２．９ｇの化合物１５を６０ｍｌの
酢酸エチルに溶かし０．５ｇの１０％パラジウム−炭素
を加え、水素雰囲気下室温で１時間攪拌した。セライト
を用いて触媒を除去した濾液を濃縮し、析出した結晶を
メタノールから再結晶して１．６ｇの化合物１６を得
た。融点: 198-199 ℃ NMR(DMSO-d₆): 1.14(tx2,3Hx2), 3.92 (q,2H), 4.15(q,
2H), 4.62(bs,1H), 7.64(s,1H), 6.5-8.5(bs,2H).

【００３５】

【作用】次に本発明新規ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジ
ン誘導体の薬理作用について詳細に説明する。（１）気管支拡張作用モルモットを放血致死させ、気管を摘出し、気管軟骨に
沿って切開した幅約１ｍｍの気管切片の４つを絹糸にて
連結したものを気管平滑筋標本とした。標本はタイロー
ド液を満たし、酸素９５％と二酸化炭素５％の混合ガス
を通気した５mlのマグヌス槽内（３１℃）に約０．５ｇ
の張力を負荷して懸垂した。０．５〜１時間放置してベ
ースラインが安定となった後、ヒスタミン二塩酸塩を作
用させ、その等張性収縮をアイソトニック・トランスデ
ューサーを介して記録した。

【００３６】被験薬の気管支拡張作用の検討は、収縮剤
による持続的収縮反応に対する弛緩作用を指標にした。
すなわち、１０^-4Ｍのヒスタミン二塩酸塩による平滑筋
の持続的収縮反応が一定に達した後、被験薬を１０^-5Ｍ
濃度で作用させ、持続的収縮高に対する弛緩率を求め、
この弛緩率の強さで活性を評価した。ヒスタミン二塩酸
塩を作用させたときの収縮気管支平滑筋の長さで、被験
薬を作用させ弛緩した長さを除した値を弛緩率とした。

【００３７】以下の表１に実験結果の一例を示す。

【表１】

【００３８】（２）抗アレルギー作用本発明化合物の抗アレルギー作用をラット受身皮膚アナ
フィラキシー（ＰＣＡ）反応により評価した。背部を刈
毛した一群６匹のウイスター系雄性ラット（６週令）の
背部皮内４カ所に、生理食塩水で希釈した抗ＤＮＰ−Ａ
ｓｃ（２，４−ジニトロフェニル−アスカリス）溶液を
投与することにより受動感作した。被検薬を経口投与し
た１時間後、ＤＮＰ−Ａｓｃ溶液（５ｍｇ／ｍｌ）と２
％エバンスブルー溶液の当量混合物を静脈内投与してＰ
ＣＡ反応を惹起させた。３０分後に断頭放血して屠殺
し、青色斑部分を切取り、その漏出色素量を測定した。
即ち、２Ｎ水酸化カリウム水溶液で皮膚を溶解させ、２
Ｎリン酸水溶液、アセトンを加えて遠心分離後、得られ
た上清の６２０ｎｍにおける吸光度により色素量を測定
し、色素漏出の抑制率を求めた。その結果、本発明化合
物２０ｍｇ／ｋｇの経口投与群において、対照群と比較
して有為な色素漏出の抑制作用が観察された。

【００３９】（３）ＬＴＤ₄誘発気管支収縮反応に対す
る抑制作用本発明化合物のＬＴＤ₄誘発気管支収縮反応に対する抑
制作用を、ハートレー系雄性モルモットを用いた Konze
tt and Rossler法の変法に従って測定した〔Japan. J.
Pharmacol., vol.30, 537 (1980)〕。その結果、ＬＴＤ
₄により誘発されたモルモットの気管支収縮反応に対し
て、本発明化合物を経口投与した５時間後においても、
投与１時間後と同等の強い抑制作用が観察された。しか
し、本発明化合物の７位に置換基を有さない既知化合物
の場合は、投与５時間後ではほとんど気管支収縮抑制作
用が見られなかった。この作用持続時間の延長効果は、
本発明化合物の７位に置換基を有するという構造上の特
徴に起因するものと思われた。

【００４０】

【効果】以上の薬理実験の結果から明らかなように、本
発明新規ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体は優れ
た気管支拡張作用及び抗アレルギー作用を併せ有し、さ
らに持続時間が長いという特徴をも有する。このように
本発明化合物は、ヒスタミン等の化学伝達物質が関与す
る喘息症状の発症を抑え予防できることに加え、収縮し
た気管平滑筋に直接的に作用して弛緩させ、喘息発作時
の呼吸困難症状をやわらげる即効的な治療にも用いるこ
とができ、アレルギー性喘息のみならず、内因性喘息、
外因性喘息、塵埃喘息等の種々の気管支喘息の治療に用
いることができる。また、本発明ピリド〔２，３−ｄ〕
ピリミジン誘導体の薬理作用は長時間にわたって持続さ
れるため、一日の投薬回数や投薬量を減らせるなどの有
利な点が多く、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜
炎、蕁麻疹、アレルギー性皮膚疾患等の各種アレルギー
疾患や気管支喘息等に対する薬剤として非常に有用性が
高いものである。

【００４１】

【実施例】本発明化合物は、適当な医薬用の担体若しく
は希釈剤と組み合わせて医薬とすることができ、通常の
如何なる方法によっても製剤化でき、経口又は非経口投
与するための固体、半固体、液体又は気体の剤形に処方
することができる。処方にあたっては、本発明化合物を
その薬学的に許容しうる塩の形で用いてもよく、本発明
化合物を単独で若しくは適宜組み合わせて用いることが
でき、又、他の医薬活性成分との配合剤としてもよい。

【００４２】経口投与製剤としては、そのまま或いは適
当な添加剤、例えば乳糖、マンニット、トウモロコシデ
ンプン、バレイショデンプン等の慣用の賦形剤と共に、
結晶セルロース、セルロース誘導体、アラビアゴム、ト
ウモロコシデンプン、ゼラチン等の結合剤、トウモロコ
シデンプン、バレイショデンプン、カルボキシメチルセ
ルロースカリウム等の崩壊剤、タルク、ステアリン酸マ
グネシウム等の滑沢剤、その他増量剤、湿潤化剤、緩衝
剤、保存剤、香料等を適宜組み合わせて錠剤、散剤、顆
粒剤或いはカプセル剤とすることができる。

【００４３】注射剤としては、水性溶剤又は非水性溶
剤、例えば注射用蒸溜水、生理食塩水、リンゲル液、植
物油、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸エステル、プ
ロピレングリコール等の溶液若しくは懸濁液とすること
ができる。また患者の状態や疾患の種類に応じて、その
治療に最適な上記以外の剤形、例えば吸入剤、エアゾー
ル剤、坐剤、軟膏、パップ剤、点眼剤等に適宜製剤化す
ることが可能である。

【００４４】本発明化合物の望ましい投与量は、投与対
象、剤形、投与方法、投与期間等によって変わるが、所
望の効果を得るには、一般の成人に対して通常１日に１
乃至１０００ｍｇ、好ましくは５乃至５００ｍｇを１回
乃至数回に分けて経口投与することができる。また注射
剤等の非経口投与の場合、吸収等の影響により、前記経
口投与量の３乃至１０分の１の用量レベルの投与量が好
ましい。

Claims

【整理番号】ＰＣ−２３３【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）で表される新規ピリド
〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体及びその薬学的に許容
される塩。【化１】〔式中、Ｒ₁及びＲ₂は各々同一若しくは異なったアル
キル基を表し、Ｘは水素、アルキル基又はアシル基を表
し、Ｙはアルキル基、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、
ヒドロキシ基、ベンジルオキシ基、シアノ基、カルボキ
シ基、アルコキシカルボニル基、アルコキシスルホニル
基、アミノスルホニル基、ジアルキルアミノスルホニル
基又はスルホ基を表す。〕