JP2001518098A

JP2001518098A - テトラヒドロピリド化合物

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Publication number: JP2001518098A
Application number: JP54442498A
Authority: JP
Inventors: ジモンヴォルフガング−アレクサンダー; ポスティウスシュテファン; リーデルリヒャルト; ゼン−ビルフィンガーイェルク; グルンドラーゲールハルト
Original assignee: ビイクグルデンロンベルクヒエーミツシエフアブリークゲゼルシヤフトミツトベシユレンクテルハフツング
Priority date: 1997-03-24
Filing date: 1998-03-19
Publication date: 2001-10-09
Anticipated expiration: 2018-03-19
Also published as: ES2219890T3; KR20010005676A; CA2284747A1; UA61102C2; CN1251102A; HK1067365A1; DK0971922T3; DE69823493D1; PT971922E; IS5161A; US6197783B1; SK129799A3; SK283288B6; EE9900450A; ID22718A; CZ339799A3; NZ337325A; KR100523422B1; EE03771B1; CY2538B1

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）（式中の置換基は明細書に記載の意味を有する）の化合物は胃腸疾患の予防及び治療のために好適である。

Description

【発明の詳細な説明】テトラヒドロピリド化合物産業上の利用分野本発明は、医薬品製造のための活性化合物として医薬品工業で使用される新規化合物に関する。従来の技術水準米国特許第４４６８４００号明細書は、消化性潰瘍疾患の治療のために好適である、イミダゾピリジン親構造上に融合した種々の環系を有する三環状イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを記載している。発明の詳細な説明本発明は式Ｉ［式中、Ｒ１はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、Ｒ２はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル又はヒドロキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、Ｒ３は水素又はハロゲンであり、置換基Ｒ４ａ及びＲ４ｂの一方は水素であり、他方は水素、ヒドロキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルオキシであるか、又は式中のＲ４ａとＲ４ｂは一緒になってＯ（酸素）であり、置換基Ｒ５ａ及びＲ５ｂの一方は水素であり、他方は水素、ヒドロキシル、Ｃ₁ 〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ又はＣ₁〜Ｃ₄ −アルキルカルボニルオキシであるか又は式中のＲ５ａとＲ５ｂは一緒になってＯ（酸素）であるか又は、式中、一方で置換基Ｒ４ａとＲ４ｂとの一つ及び他方でＲ５ａとＲ５ｂとの一つはそれぞれの場合に水素であり、それぞれの場合の他の置換基は一緒になってメチレンジオキシ基（−Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ−）又はエチレンジオキシ基（−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−）を形成し、ここで、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは同時に水素ではない、Ｒ６は水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄ −アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニルアミノ又はトリフルオロメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、Ｃ₁ 〜Ｃ₄−アルキル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシである］の化合物及びそれらの塩に関する。Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルは、炭素原子１〜４個を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基を表す。挙げることのできる例は、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、プロピル基、イソプロピル基、エチル基及びメチル基である。メチル基が有利である。ヒドロキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルは、１個のヒドロキシル基で置換されている前記のＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基を表す。挙げることのできる例は、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基及び３−ヒドロキシプロピル基である。ヒドロキシメチル基が有利である。ハロゲンは本発明の意味では、臭素、塩素又は弗素である。Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシは、酸素に加えて炭素原子１〜４個を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基を有する基を表す。挙げることのできる例は、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基及び好ましくはエトキシ基及びメトキシ基である。Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシは、もう１個のＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基により置換されている前記のＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基のひとつを表す。挙げることのできる例は、２−（メトキシ）エトキシ基（ＣＨ₃−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−）及び２−（エトキシ）エトキシ基（ＣＨ₃−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂ −Ｏ−）である。Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルオキシは、前記のＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基の１個がそれに結合しているカルボニルオキシ基を表す。挙げることのできる例は、アセトキシ基（ＣＨ₃ＣＯ−Ｏ−）である。Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニルは、前記のＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基の１個がそれに結合しているカルボニル基を表す。挙げることのできる例は、メトキシカルボニル基（ＣＨ₃Ｏ−Ｃ（Ｏ）−）及びエトキシカルボニル基（ＣＨ₃ＣＨ₂Ｏ −Ｃ（Ｏ）−）である。Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニルアミノは、前記のＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル基の１個で置換されているアミノ基を表す。挙げることのできる例は、エトキシカルボニルアミノ基及びメトキシカルボニルアミノ基である。Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニルは、前記のＣ₁〜Ｃ₄ −アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基の１個がそれに結合しているカルボニル基を表す。挙げることのできる例は、２−（メトキシ）エトキシカルボニル基（ＣＨ₃−Ｏ−ＣＨ₂ＣＨ₂−Ｏ−ＣＯ−）及び２−（エトキシ）エトキシカルボニル基（ＣＨ₃ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂ＣＨ₂−Ｏ−ＣＯ−）である。Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニルアミノは、前記のＣ₁ 〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル基の１個で置換されているアミノ基を表す。挙げることのできる例は、２−（メトキシ）エトキシカルボニルアミノ基及び２−（エトキシ）エトキシ−カルボニルアミノ基である。式Ｉの化合物の好適な塩（置換基に依存する）は、殊に全ての酸付加塩である。薬剤学で慣用されている無機酸及び有機酸の薬物学的に認容性の塩を特に挙げることができる。これらの好適なものは、酸、例えば塩酸、臭化水素酸、燐酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸及び２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、蓚酸、酒石酸、エンボン酸、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又は３−ヒドロキシ−２−ナフトイック酸との水溶性又は水不溶性酸付加塩が特に挙げられ、ここで、酸は、塩調製物中で（１塩基性酸又は多塩基性酸であるかに応じて、かついずれの塩を所望するかに応じて）、等モルの定量的割合で又はそれからはずれて使用される。例えば工業的規模での本発明による化合物の製造時にプロセス生成物として最初に得ることのできる薬物学的に非認容性の塩は、当業者に公知の方法により薬物学的に認容性の塩に変換される。当業者の知識によれば、本発明の化合物及びそれらの塩は、例えば、結晶形で単離される場合に、変動量の溶剤を含有していてよい。従って、本発明の範囲内に式Ｉの化合物の全ての溶媒和物、特に水和物並びに、式Ｉの化合物の塩の全ての溶媒和物、特に全ての水和物が包含される。式Ｉの化合物は、３個のキラル中心を有する。本発明は、純粋なエナンチオマー（これは本発明の有利な目的物である）を包含する任意の相互の所望混合比の考え得る８個の全ての立体異性体に関する。一方で置換基Ｒ４ａ及びＲ４ｂの一つ及び他方で置換基Ｒ５ａ及びＲ５ｂの一つが一緒になってメチレンジオキシ基又はエチレンジオキシ基を形成する場合には、メチレンジオキシ基又はエチレンジオキシ基を形成するこれら２つの置換基は、相互にシス配置であるあるのが有利である。強調すべき化合物は、式中のＲ₁がＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、Ｒ２がＣ₁〜Ｃ₄ −アルキル又はヒドロキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、Ｒ３が水素であり、置換基Ｒ４ａ及びＲ４ｂの一方は水素であり、他方は水素、ヒドロキシル又はＣ₁ 〜Ｃ₄−アルコキシであるか、又はＲ４ａとＲ４ｂとが一緒になってＯ（酸素）であり、置換基Ｒ５ａ及びＲ５ｂの一方が水素であり、他方が水素、ヒドロキシル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシであるか、又はＲ５ａとＲ５ｂとが一緒になってＯ（酸素）であり、ここで、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは同時に水素ではなく、Ｒ６が水素、ハロゲン又はトリフルオロメチルであり、Ｒ７が水素又はハロゲンである、式Ｉのもの及びそれらの塩である。強調すべき発明の１態様は、式Ｉ^* ［式中、Ｒ１はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、Ｒ２はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル又はヒドロキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、Ｒ３は水素であり、置換基Ｒ４ａ及びＲ４ｂの一方は水素であり、他方は水素、ヒドロキシル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシであり、置換基Ｒ５ａ及びＲ５ｂの一方は水素であり、他方は水素、ヒドロキシル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシであり、ここで、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは同時に水素ではなく、Ｒ６は水素、ハロゲン又はトリフルオロメチルであり、Ｒ７は水素又はハロゲンである］の化合物及びそれらの塩である。特に強調すべき本発明の１態様は、式中のＲ１がＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、Ｒ₂がＣ₁〜Ｃ₄−アルキル又はヒドロキシメチルであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４ａが水素であり、Ｒ４ｂがヒドロキシ又はＣ₁ 〜Ｃ₄−アルコキシであり、Ｒ５ａが水素、ヒドロキシル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシであり、Ｒ５ｂが水素であり、Ｒ６が水素、ハロゲン又はトリフルオロメチルであり、かつＲ７が水素又はハロゲンである、式Ｉ^*の化合物及びそれらの塩である。本発明の有利な１態様は、式中のＲ１がＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、Ｒ２がＣ₁ 〜Ｃ₄−アルキルであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４ａが水素であり、Ｒ４ｂがヒドロキシルであり、Ｒ５ａがヒドロキシルであり、Ｒ５ｂが水素であり、Ｒ６が水素、ハロゲン又はトリフルオロメチルであり、Ｒ７が水素又はハロゲンである、式Ｉ^*の化合物及びそれらの塩である。一般式Ｉ^*を用いて、本発明による次の例示化合物は、次の第１表中の置換基の意味を用い、かつ、置換基Ｒ３、Ｒ６及びＲ７に対して示されている位置により実際に挙げることができ：及び第１表に記載の化合物の塩、第１表中のＲ４ａとＲ４ｂとの間の記号「Ｏ（＝酸素）」は、７−オキソ化合物を示している。従って、本発明による化合物は、後の実施例に例示されている方法により、又は類似方法工程を用いて、適当な出発化合物から出発して製造することができる。出発化合物は、公知であるか又は公知化合物と同様にして製造することができる。７位又は８位の置換基パターン（Ｒ４ａ／Ｒ４ｂ又はＲ５ａ／Ｒ５ｂ）に依存して、本発明による化合物は、公知であるか又は公知方法で製造できるＮ−保護された８−アミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（例えばＥＰ−Ａ−０２９９４７０又はKaminski等のJ. Med.Chem.1985,28,８７６〜８９２参照）から、次の反応スキームに従って製造することができる：スキーム１：７位で脱プロトン化されているＮ−保護された（ここで及び後のスキーム中の Pivは慣用の保護基、好ましくはピバロイル基を表す）８−アミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンをシンナムアルデヒドと反応させる。この付加生成物は先ず酸化され（例えば二酸化マンガンを用いて）、次いで、エポキシ化される（例えば過酸化水素を用いて）。強塩基性、次いで強酸性の条件下で、保護基の除去及び閉環が起こる。所望によるケト基の還元は、引き続き、例えばホウ水素化ナトリウムを用いて実施することができる。スキーム２：スキーム１によるエポキシド化の代わりに、保護基は除かれ、強酸性条件下に環は閉じられる。所望の場合には、引き続くアルコールへの還元がホウ水素化ナトリウムを用いて実施される。スキーム３：前記のスキームは、エナンチオ選択的合成の例を示しており、スキーム１におけると同様に出発物質として同じＮ−保護されたイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンが使用されている。脱プロトン化された形のこのイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンとエナンチオマー純粋なジオキソランとの反応は、先ず縮合生成物を生じ、これは強酸性条件下に保護基の除去を伴って閉環することができる。ホウ水素化ナトリウムを用いる引き続くケト基の還元（スキーム１も参照）は、９０％以上のエナンチオマー純粋性で、指示されている最終生成物をもたらす。スキーム４：前記の８−アミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンから出発して、置換基（例えばＲ８ａ＝水素、Ｒ８ｂ＝ハロゲン）を有する適当なアルキル化剤を用いるアルキル化；又は還元剤、例えばシアノホウ水素化ナトリウムを用いる適当に置換されたケトン［Ｒ８ａとＲ８ｂは一緒になってＯ（酸素）である］を用いる還元性アルキル化により、８−アミノ基上で置換されている化合物が得られ、これらは塩基性又は酸性触媒反応下に閉環されて環状ケトンを生じ、これはそれらとして、適当な化学的変換（例えばスキーム１及び２参照）により所望の目標化合物に変換することができる。必要ならば、基ＣＯ₂Ｒも閉環の前に先ず還元（アルデヒド段階）し、次いで７−ヒドロキシ置換された誘導体を形成させることもでき、これはそれらとして、酸化／還元により適当な目標化合物に変換することができる。スキーム５：前記のスキーム４中にアウトラインが示されている方法の１変法（ここでは、Ｒ５ａ及びＲ８ａ＝Ｈ（水素）であり、Ｒ５ｂとＲ８ｂは一緒になって＝Ｏ（酸素）である）で、８−アミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを先ず領域選択的エポキシド開環を伴って、エポキシシンナミック酸エステル誘導体と反応させる（Ａ）。生成物を非プロトン塩基性条件下に閉環させる（Ｃ）。これと二者択一的に、混合物を、加水分解させ、遊離のカルボン酸誘導体を酸性条件下に閉環させる（Ｄ）。双方の場合に、ケト基を、次に、スキーム１に示されているように、例えばホウ水素化ナトリウムを用いて還元してアルコールにすることができる（Ｇ）。８−アミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを保護されたエポキシシンナムアルデヒド誘導体と反応させる（Ｂ）と、生成物は酸性条件下にアセタール基の除去の後に閉環することができる（Ｆ）。エステル官能基のアルデヒドへの還元及び酸性閉環が同様に可能である（Ｅ）。ケト官能基の還元及びアルデヒド工程での閉環の双方は、相応するエナンチオマー純粋なエポキシ誘導体を用いる際にエナンチオ選択的合成が可能であるように、エナンチオ選択的に実施することができる。スキーム６：スキーム４のもう一つの変法では、エナンチオ選択的合成が前記のようなアウトラインで示される。ジヒドロキシシンナミック酸誘導体を直接又は第２ヒドロキシル基上の保護基の導入の後に活性化させる。こうして得られた生成物を８− アミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンと反応させる。次いで閉環を、例えば塩基性条件下で実施する。必要な場合には、工程（還元）が引き続きスキーム３と同様に実施される。スキーム７：８−ハロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（Ｘ＝ハロゲン）を重金属触媒（Ｐｄが有利）を用いて、適当に置換されたβ−フェニル−β−アミノ酸と反応させて、置換されたアミンを生じさせ、それらをスキーム４に従って閉環させる。ＣＯＯＲ基の代わりに、アルデヒド基も、所望によりアセタールの形で使用することもできる（スキーム４中に既に記載されているように）。ＹはＨ（水素）又は閉環の前又は後に除去できる保護基である。スキーム８：公知であるか又は類似方法で製造できるイミダゾールから出発して、有効化されるべき閉環（任意にヒドロキシ基の保護下に）は、エナミン構造の存在により好適にされる（平衡！）。酸化による二重結合の導入の後に、ケト基のアルコールへの還元をスキーム１に示されているように実施することができる。前記スキーム中で、「Ｒ」はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルである。実施例に記載されているエステル基（−ＣＯＯＲ又は−ＣＯ₂Ｒ）中には、基−ＯＲの代わりの他の離脱基が存在してもよいか、又はエステル基の代わりにその官能性が関連している限り使用できる他の基で存在してもよい。式中のＲ４ａ／Ｒ４ｂ又はＲ５ａ／Ｒ５ｂがＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄ −アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルオキシである式Ｉの化合物は、当業者に精通されているような慣用の誘導体化法（例えばアルキル化又はアシル化）で、式中のＲ４ａ／Ｒ４ｂ又はＲ５ａ／Ｒ５ｂがヒドロキシルである相応する化合物から製造することができる。スキーム１〜８の式中のＲ２がヒドロキシル−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルである式Ｉの化合物又は相応する出発化合物は、相応するエステル及びアルデヒドから、例えばホウ水素化ナトリウム又はリチウムアルミニウムヒドリドを用いる慣用方法での還元により製造することができる（ＷＯ９４／１８１９９参照）。所望の場合には、ヒドロキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル基を得るための還元は、同時に８位及び特に７位のケト基（Ｒ４ａとＲ４ｂとが一緒になったＯである）の還元を伴うことができる。本発明による物質は、自体公知の方法で、例えば真空中での溶剤留去及び得られる残分の適当な溶媒からの再結晶により、又はこれを慣用の精製法、例えば適当な担持物質上のカラムクロマトグラフィにかけることにより単離及び精製することができる。遊離の化合物を適当な溶剤、例えば塩素化された炭化水素、例えば塩化メチル又はクロロホルム又は低分子量脂肪アルコール（エタノール、イソプロパノール）（これは所望の酸を含有するか又はこれに所望の酸が引き続き添加される）中に溶かすことにより塩が得られる。塩は、濾過、再沈殿、付加塩の非溶媒を用いる沈殿又は溶剤の蒸発により得られる。得られた塩は、アルカリ性化又は酸性化により遊離の化合物に変換することができ、これ自体は塩に変換することができる。こうして、薬物学的に非認容性の塩は薬物学的に認容性の塩に変換することができる。純粋なエナンチオマー、本発明に有利に関連している式Ｉ^*の純粋なエナンチオマーは、当業者に精通されている方法、例えばエナンチオ選択的合成（例えばスキーム３参照）により、キラル分離カラム上でのクロマトグラフィ分離、キラル補助試薬を用いる誘導体化、引き続くジアステレオマーの分離及びキラル補助基の除去により、キラル酸を用いる塩形成、引き続く塩の分離及び塩からの所望化合物の遊離により、又は適当な溶剤からの（分別）結晶化により得ることができる。更に本発明は、前記のスキームに記載の方法及び方法中間体、特に閉環工程の前に単離することのできるスキーム１、２、３、４、５、６及び７の方法中間体に関する。次の実施例は、本発明を説明するためであり、本発明をこれらに限定するものではない。同様に、その製法が詳細に記載されていない式Ｉの他の化合物は、同様にして、又は当業者に精通されている方法で、慣用の方法技術を用いて製造することができる。略字「ｍｉｎ」は「分」を、「ｈ」は「時間」を、かつ「ｅｅ」は「エナンチオマー過剰」を意味する。実施例最終生成物１．２，３−ジメチル−９−フェニル−７，８，９１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン−７−オンジオキサン３０ｍｌ中の２，３−ジメチル−７−（３−フェニル−１−オキソ −２−プロペニル）−８−ピバロイルアミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン４ .５ｇの溶液を、濃塩酸２０ｍｌで処理し、８時間還流させ、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を用いて、冷却しながらｐＨ７.０に調節し、かつ酢酸エチル５０ｍｌで３回抽出する。集めた抽出物を水で洗浄し、炭酸カリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮乾固させる。残留粘稠性油状物を、溶離液として酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いて、シリカゲル上のクロマトグラフィにかける。融点１３８−４０℃の表題化合物２.６ｇが得られる。２．９−（２−クロロフェニル）−２，３−ジメチル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン−７−オン例１と同様にして、７−［３−（２−クロロフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］−８−ピバロイルアミノ−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンから、融点８０−２℃の表題化合物が７３％の収率で得られる。３．９−（２，６−ジクロロフェニル）−２，３−ジメチル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン−７−オン例１と同様にして、７−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−１−オキソ− ２−プロペニル］−８−ピバロイルアミノ−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２ −ａ］ピリジンから、融点２４８−９℃の表題化合物が４１％の収率で得られる。４．９−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２３−ジメチル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン−７−オン例１と同様にして、７−［３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］−８−ピバロイルアミノ−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンから、融点１８４−５℃の表題化合物が４１％の収率で得られる。５．７−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−９−フェニル−７，８，９，１０− テトラヒドロイミダゾ［１２−ｈ］［１，７］ナフチリジンメタノール１５ｍｌ中の２，３−ジメチル−９−フェニル−７，８，９，１０ −テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］［１，７］ナフチリジン−７−オン１ｇの懸濁液を室温でホウ水素化ナトリウム４５０ｍｇで少量ずつ処理する。生じる黄色溶液を２時間撹拌し、次いで氷水で希釈する。生じる沈殿を吸引濾過し、少量の冷２−プロパノールで洗浄する。融点２１０−１２℃の表題化合物８００ｍｇが得られる。６．９−（２−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン例５と同様にして、９−（２−クロロフェニル）−２，３−ジメチル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］［１，７］ナフチリジン−７ −オンから融点１５０−２℃の表題化合物が７３％の収率で得られる。７．９−（２，６−ジクロロフェニル−７−ヒドロキシ−２，３−ジメチル− ７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン例５と同様にして、９−（２，６−ジクロロフェニル）−２，３−ジメチル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２− ｈ］［１，７］ナフチリジン−７−オンから融点１５５−７℃の表題化合物が７２％の収率で得られる。８．９−（２−トリフルオロメチルフェニル）−７−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン例５と同様にして、９−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２，３−ジメチル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン−７−オンから、融点１４５−７℃の表題化合物が７２％の収率で得られる。９．８−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−９−フェニル−７，８，９，１０− テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン−７オン無水エタノール５ｍｌ中の２，３−ジメチル−７−（２，３−エポキシ−１− オキソ−３−フェニルプロピル）−８−ピバロイル−アミノイミダゾ［１．２− ａ］ピリジン５００ｍｇの溶液を激しい撹拌下に水酸化リチウム９５ｍｇで処理し、室温で２時間撹拌の後に氷浴中で０℃に冷却する。沈殿した結晶を吸引濾過し、少量の冷エタノールで洗浄する。高度真空中での乾燥の後に固体を９０％濃度硫酸５ｍｌ中に室温で導入し、１時間撹拌する。次いでこれを４０％濃度の冷水酸化ナトリウム溶液で氷冷下に中和する。この方法で生じた沈殿を濾過し、真空中で乾燥させる。融点２３２−４℃の表題化合物１４５ｍｇが得られる。１０．７，８−ジヒドロキシ−２，３−ジメチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン８−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１．２−ｈ］［１，７］ナフチリジン−７−オン７００ｍｇをメタノール１５ｍｌ中に懸濁させ、室温で撹拌下にホウ水素化ナトリウム２００ｍｇで少量ずつ処理する。２時間撹拌の後に、この混合物を氷水１００ｍｌ上に注ぐ。生じた沈殿を濾過し、真空中で短時間乾燥させ、少量の２−プロパノールから再結晶させる。融点１５０−２℃の表題化合物５００ｍｇが得られる。１１．（８Ｒ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−８−ヒドロキシ−９−フェニル− ７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン−７−オン２，３−ジメチル−７−［（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−Ｏ−イソプロピリデン− ３−フェニルプロパン−１−オン−１−イル］−８−ピバロイルアミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（ｅｅ＞９５％、Daicel Chiralcel HPLC）１０．８ｇ（２４ミリモル）を７０％濃度硫酸５０ｍｌ中に氷冷下に４分かかって導入する。この間に懸濁液が形成され、これは３０分後に橙色溶液に変わる。添加が完結した後氷浴を除き、混合物を室温で撹拌する。この反応溶液を５０時間後に氷水に加え、ジクロロメタンを添加し、次いで、混合物を６Ｎ水酸化ナトリウム及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用いてｐＨ８に調節する。有機相を分離除去する。水相をジクロロメタンで２回抽出する。有機相を集め、少量の蒸留水で洗浄する。次いで、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空回転蒸発器上で濃縮させる。濃縮された残分をシリカゲルのクロマトグラフィにかける（溶離液：ジクロロメタン／メタノール１００／１）。主フラクシヨンを濃縮させ、酢酸エチルで処理すると、この過程で表題化合物が黄色固体として晶出する。この沈殿物を吸引濾過し、真空乾燥炉中で５０℃で恒量に達するまで乾燥させる。融点２３１−４℃の表題化合物４.２２ｇ（５７％、ｅｅ＞９５％、Daicel Chir al cel HPLC）が得られる。１２．（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−７，８−ジヒドロキシ−９ −フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン（８Ｒ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−８−ヒドロキシ−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］［１，７］ナフチリジン−７ −オン（ｅｅ＞９０％、Daicel Chiral cel HPLC）６ｇ (１９.５２ミリモル)をメタノール６０ｍｌ中に懸濁させ、メタノール−氷浴中で−５℃〜０℃に冷却させる。この温度で、ホウ水素化ナトリウム（０.８１ｇ、２１.４７ミリモル）をスパーテルにより０.５時間かかって添加する（ガス発生）。添加が終了した後、混合物を更に１０分間撹拌し、次いで、真空回転蒸発器中で４０℃の浴温で濃縮させる。得られた油状残分を蒸留水中に入れ、クロロホルムで３回抽出する。有機相を集め、少量の水で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過する。濾液を真空回転蒸発器上で濃縮させ、アセトンと共−蒸発させると、この過程で表題化合物が晶出する。この沈殿を濾過し、アセトンで洗浄し、真空蒸発器中、５０℃で恒量になるまで乾燥させる。表題化合物５.１５ｇ（８５.３％、ｅｅ＞９０％、Daicel Chiral cel HPLC）が融点２０６−９℃の無色結晶として得られる。１３．（７Ｓ，８Ｒ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−７８−ジヒドロキシ−９− フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン例１２の母液２ｇをシリカゲル上のクロマトグラフィにかける（溶離液：酢酸エチル／メタノール１９／１）と、表題化合物０.３５ｇが油状物として得られ、これは、酢酸エチルの添加時に晶出する。融点：１９９〜２００℃（酢酸エチル）。１４．（８Ｒ，９Ｒ）−３−ホルミル−８−ヒドロキシ−２−メチル−７−オキソ−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン（８Ｒ，９Ｒ）−８−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−７−オキソ−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン（１ｇ）を無水クロロホルム２０ｍｌ中に溶かし、過マンガン酸カリウム５ｇを添加した。反応混合物を室温で４０日間撹拌の後に固体を濾過する。濾液を２回シリカゲル上のクロマトグラフィにかける（溶離液：ジクロロメタン／メタノール１３／１）と、半固体としての表題化合物０.０７ｇが生じる。１５．（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−７，８−ジヒドロキシ −２−メチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン（８Ｒ，９Ｒ）−３−ホルミル−８−ヒドロキシ−２−メチル−７−オキソ− ９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン０.０７ｇを無水メタノール５ｍｌ中に溶かし、ホウ水素化ナトリウム０.１を添加する。混合物を３０分間撹拌し、真空中で濃縮させる。油状残分を水とクロロホルムとの間に分配させる。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮させる。生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィにより精製する（溶離液：ジクロロメタン／メタノール９／１）と、半固体としての表題化合物０.０５ｇが得られる。１６．（７Ｓ，８Ｒ，９Ｒ）−７，８−イソプロピリデンジオキシ−２，３− ジメチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２− ｈ］［１，７］ナフチリジン（７Ｓ，８Ｒ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−７，８−ジヒドロキシ−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン０．３ｇを無水アセトン５ｍｌ及び無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌ中に溶かす。２，２−ジメトキシプロパン（２０ｍｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸１水和物（０.６８ｇ）を添加し、混合物を室温で２０時間撹拌する。反応混合物を水とジクロロメタンとの間に分配させる。有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶剤の蒸発の後に残分をシリカゲル上のクロマトグラフィにかける（溶離液：酢酸エチル／メタノール２０／１）と、無色針状物としての表題化合物０.２ｇを生じる。融点：２３１〜２３２ ℃（分解、ジエチルエーテル）。出発化合物Ａ．２，３−ジメチル−７−（３−フェニル−１−オキソ−２−プロペニル） −８−ピバロイルアミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン方法Ａａ）７−トリブチルスタニル−２，３−ジメチル−８−ピバロイルアミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンジエチルエーテル４０ｍｌ中の２，３−ジメチル−８−ピバロイルアミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１ｇの溶液を、−７８℃で、ｎ−ペンタン中のｔ− ブチルリチウムの１.５モル溶液８ｍｌで滴加処理する。混合物を１５分間撹拌し、次いでトリ−ｎ−ブチル錫クロリド３.３ｍｌで処理する。次いで、放置して内部温度を室温まで高め、混合物を氷水上に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出し、集めた抽出物を少量の水で洗浄し、炭酸カリウム上で乾燥させ、真空中で溶剤を除去し、得られた油状物を、溶離液としての酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィにかける。粘稠性油状物として７− トリブチルスタニル−２，３−ジメチル−８−ピバロイルアミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１.３ｇが得られる。ｂ）２，３−ジメチル−７−（３−フェニル−１−オキソ−２−プロペニル）− ８−ピバロイルアミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンテトラヒドロフラン１５ｍｌ中の７−トリブチルスタニル−２，３−ジメチル −８−ピバロイルアミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１ｇの溶液を、連続的に塩化リチウム８５ｍｇ、ビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）クロリド６０ｍｇ及び塩化シンナモイル３４０ｍｇで処理する。混合物を６０℃で３時間撹拌する。０℃まで冷却の後に黄色沈殿を吸引濾過し、少量のテトラヒドロフラン及びジエチルエーテルで洗浄する。真空中で乾燥の後に、表題化合物７２０ｍｇが融点２６３−５℃（分解）の塩酸塩として得られる。方法Ｂａ）２，３−ジメチル−７−（３−フェニル−１−ヒドロキシ−２−プロペニル）−８−ピバロイルアミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン８−ピバロイルアミノ−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン４１ｇの激しい撹拌溶液を−７８℃でアルゴン保護ガス下に市販のｎ−ペンタン中のｔ−ブチルリチウム１.５モル溶液３２０ｍｌで、温度が−７０℃を越えないように滴加処理する。更に−７８℃で１５分間撹拌の後に、無水ジエチルエーテル５０ｍｌ中のシンナムアルデヒド６１ｇの溶液を滴加する（内部温度＜−６８ ℃）。次いで、この混合物を放置して室温まで温め、慎重に氷水上に注ぎ、酢酸エチル合計５００ｍｌで３回抽出し、赤色有機相を蒸留水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶剤を真空中で除去する。残留黄色懸濁液をジエチルエーテルで処理する。得られた結晶を吸引濾過する。融点１９４〜５℃の２，３−ジメチル−７−（３−フェニル−１−ヒドロキシ−２−プロペニル）−８−ピバロイルアミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン３０ｇが得られる。ｂ）２，３−ジメチル−７−（３−フェニル−１−オキソ−２−プロペニル）− ８−ピバロイルアミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジントリクロロメタン９００ｍｌ中の２，３−ジメチル−７−（３−フェニル−１ −ヒドロキシ−２−プロペニル）−８−ピバロイルアミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン３５.５ｇの溶液を、二酸化マンガン６０ｇで処理し、室温で２０時間激しく撹拌する。次いで混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮乾固させ、得られる油状物を少量のジイソプロピルエーテルで処理する。このプロセスで得られた結晶を吸引濾過する。融点１０８−１０℃の表題化合物３１.５ｇが得られる。Ｂ．７−［３−（２−クロロフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］−８ −ピバロイルアミノ−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン例Ａ、方法Ａと同様にして、２−クロロシンナモイルクロリドとの相応する反応により、融点１５８−６０℃の表題化合物が４２％の収率で塩酸塩として得られる。Ｃ．７−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］−８−ピバロイルアミノ−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン例Ａ、方法Ａと同様にして、２，６−ジクロロシンナモイルクロリドとの相応する反応により、融点２１８−１９℃の表題化合物が５１％の収率で塩酸塩として得られる。Ｄ．７−［３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］−８−ピバロイルアミノ−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、例Ａ、方法Ａと同様にして、２−トリフルオロメチルシンナモイルクロリドとの相応する反応により、融点２０６〜８℃の表題化合物が１２％の収率で塩酸塩として得られる。Ｅ．２，３−ジメチル−７−（２，３−エポキシ−１−オキソ−３−フェニルプロピル）−８−ピバロイルアミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンアセトン６０ｍｌ中の２，３−ジメチル−７−（３−フェニル−１−オキソ− ２−プロペニル）−８−ピバロイルアミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン４ｇと水１２ｍｌ中の水酸化ナトリウム４００ｍｇとの混合物を３０℃で激しい撹拌下に市場で入手できる３０％濃度の過酸化水素水５.６ｍｌで滴加処理する(２０分)。更に３０℃で３０分間の撹拌の後に、混合物を０℃まで冷却し、水６０ｍｌ、チオ硫酸ナトリウム１３ｇ及び酢酸エチル２０ｍｌの混合物で処理する。相分離の後に水相を酢酸エチル２０ｍｌで抽出する。有機相を集め、少量の水で洗浄し、炭酸カリウム上で乾燥させる。真空中で溶剤を除去した後に、残留油状物を高度真空中で乾燥させる。表題化合物４ｇが非晶質物質として得られる。Ｆ．２，３−ジメチル−７−［（２Ｓ，３Ｒ）−２３−Ｏ−イソプロピリデン −３−フェニルプロパン−１−オン−イル］−８−ピバロイルアミノイミダゾ［１２−ａ］ピリジン２，３−ジメチル−８−ピバロイルアミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン６０ｇ（０.２４５モル）を水分排除下に、かつアルゴン雰囲気中で、無水ジエチルエーテル１.５ｍｌ中に溶かし、−７５℃に冷却する。フレックスニードルを用いて、ｔ−ブチルリチウム溶液（ｎ−ペンタン中１.５Ｍ）４０８ｍｌ（０.６１２モル）を温度が−６５℃を越えないように滴加する（３０分）。赤色懸濁液が形成される。添加が終了した後に、この懸濁液を更に−７５℃で３０分撹拌する。次いで、無水ＴＨＦ１５０ｍｌ中のメチル（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−フェニルプロピオネート（ｅｅ：９９.０５％、Daicel Ch iral cel HPLC）１４５ｇの溶液の１／３を−６５℃以下の温度で３０分かかってゆっくり添加する。次いで残りの量を活発に滴加する（５分）と、温度が−６０まで上昇する。この添加が終了した後、冷却浴を取り除く。内部温度が−３０℃に達したら、メタノール２０ｍｌを添加し、内部温度０℃で、蒸留水２００ｍｌを添加する。分液ロート中で水相を分離し、有機層を蒸留水各１００ｍｌで５回洗浄し、次いで、この有機相を１０％濃度硫酸で３回（２００ｍｌ、５０ｍｌ、５０ｍｌ）抽出する。硫酸相を集め、ジクロロメタン２００ｍｌで処理し、１０Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ２.３まで調節し、氷冷下に激しく撹拌する。有機相を分離除去する。水相をジクロロメタン３０ｍｌで抽出する。集めたジクロロメタン相を少量の蒸留水で２回洗浄する。次いで有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶剤を真空中で完全に除去する。褐色油状物が得られるから、これをジエチルエーテル５０ｍｌで処理する。種接種の後に形成される結晶を一晩放置の後に濾過し、ジエチルエーテルで洗浄する。真空中で乾燥の後に、融点７６〜８０℃の表題化合物５７.７ｇ（５２.５％、ｅｅ＞９９％、Daicel Chiralcel H PLC）が淡黄色粉末として得られる。市場での有用性式Ｉの化合物及びその塩は、市場でそれを使用可能にする有用な薬物学的特性を有する。特にそれらは胃酸分泌を著しく抑制し、温血動物、特にヒトの優れた胃腸保護作用を示す。このような関係において、本発明による化合物は、作用の高い選択性、作用の有利な持続性、特に良好な腸活性、顕著な副作用の欠如及び大きい治療幅により優れている。この関係において、「胃腸保護」とは、胃腸疾患、特に、例えば微生物（例えばヘリコバクター・ピロリ）、細菌毒素、医薬品（例えばある種の消炎剤及び抗リウマチ薬）、化学薬品（例えばエタノール）、胃酸又はストレス状況により惹起されうる胃腸炎症性疾患及び障害（例えば胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、胃酸過多又は薬品関連機能胃腸疾患）の予防及び治療を意味すると理解される。これらの優れた特性で、本発明による化合物は、意外にも従来文献から公知の化合物よりも、抗潰瘍特性及び抗分泌特性が測定される種々のモデルにおいて明らかに優れていることが立証される。これらの特性の故に、式Ｉの化合物及びそれらの薬物学的に認容性の塩は、ヒト及び動物の医療で、特に胃及び／又は腸の疾患の治療及び／又は予防のための使用のために極めて好適である。従って、本発明は、更に、前記疾患の治療及び／又は予防で使用するための本発明による化合物に関する。本発明は、同様に、前記疾患の治療及び／又は予防のために使用される医薬品の製造のために本発明による化合物を使用することよりなる。更に、本発明は、前記疾患の治療及び／又は予防のための本発明による化合物の使用よりなる。更に、本発明は、式Ｉの化合物及び／又はそれらの薬物学的に認容性の塩１種以上を含有する医薬品に関する。これら医薬品は、当業者に精通されている自体公知の方法で製造される。医薬品としては、本発明による薬物学的に有効な化合物（＝活性化合物）が、そのもの自体として又は好ましくは適当な薬物学的助剤又は賦形剤と組み合わせて、錠剤、コーテイング錠剤、カプセル、坐剤、パッチ（例えばＴＴＳ）、エマルジヨン、懸濁液又は溶液の形で使用され、ここで、活性化合物含量は０.１〜９５％が有利であり、ここで、助剤及び賦形剤の適当な選択により、活性化合物及び／又は所望の作用に正確に適合された薬物学的適用形（例えば遅延放出形又は腸溶形）が達成できる。当業者は、その専門知識に基づき、所望の薬物学的処方を得るために好適である助剤又は賦形剤には精通している。溶剤、ゲル形成剤、坐剤基剤、錠剤助剤及び他の活性化合物担持剤と並んで、例えば酸化防止剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、矯臭剤、保存剤、溶解助剤、着色剤又は特に浸透促進剤及び錯化剤（例えばシクロデキストリン）を使用することができる。活性化合物は、経口的、非経腸的又は経皮的に適用することができる。一般に、ヒト医療において、活性化合物を経口適用する場合には、１日当たり約０.０１〜２０、好ましくは０.０５〜５、特に０.１〜１.５ｍｇ／ｋｇ（体重）の用量で、所望の結果を達成するために適当な場合には単位用量を数回、好ましくは１〜４日に分けて適用するのが有利であると立証された。非経腸処置の場合に、類似の（特に活性化合物の静脈適用の場合）又は原則として、より少ない用量を使用することができる。各々の場合に必要である活性化合物の最適な用量及び適用法は、当業者にとってはその専門知識に基づき容易に決定できる。本発明による化合物及び／又はそれらの塩が前記の疾患の治療のために使用されるべき場合には、その薬物学的製剤は、他の薬物群の薬物学的に活性の成分１種以上を含有していてもよい。挙げられる例は、次のものである：トランキライザー（例えばベンゾジアゼピン群からのもの、例えばジアゼパム）、鎮痙剤（例えばビエタミベリン又はカミロフィン）、抗コリン作動薬（例えばオキシフェンサイクリミン又はフェンカルバミド）、局所麻酔薬（例えばテトラカイン又はプロカイン）及び適切な場合には酵素、ビタミン又はアミノ酸。この関係で強調されるべきことは、特に、主な作用を付加的又は超付加的な意味で増加及び／又は副作用の除去又は減少の目的で、本発明による化合物と酸分泌を抑制する薬剤、例えばＨ２ブロッカー（例えばシメチジン、ラニチジン）、Ｈ⁺／Ｋ⁺−ＡＴＰアーゼ抑制剤（例えばオメプラゾール、パントプラゾール）と、又は更にいわゆる末梢性抗コリン作動薬（例えばピレンゼピン、テレンゼピン）及び胃酸拮抗剤との組み合わせ、又は更に、ヘリコバクター・ピロリの抑制のための抗菌活性物質（例えば、セファロスポリン、テトラサイクリン、ペニシリン、マクロライド、ニトロイミダゾール又は選択的にビスマス塩）との組み合わせである。挙げられる抗菌活性組み合わせ成分は、例えばメツロシリン、アンピシリン、アモキシシリン、セファロチン、セフォキシチン、セフォタキシム、イミペネム、ゲンタマイシン、アミカシン、エリスロマイシン、シプロフロキサシン、メトロニダゾール、クラリスロマイシン、アジスロマイシン及びこれらの組み合わせ（例えばクラリスロマイシン＋メトロニダゾール）である。薬物学本発明による化合物の優れた胃保護作用及び胃酸分泌抑制作用は、動物実験モデルで示すことができる。下記のモデル中で研究される本発明の化合物は、実施例中の化合物の番号に相当する番号を付して準備した。灌流ラッテ胃における分泌抑制作用の試験下記の表Ａは、インビボにおける静脈適用の後の灌流ラッテ胃のペンタガストリン刺激された酸分泌に対する本発明の化合物の作用効果を示している。方法麻酔ラッテ（ＣＤラッテ、雌、２００〜２５０ｇ；ウレタン１．５ｇ／ｋｇ、筋注）の腹部を気管切開の後に中央腹部切開により開腹し、かつＰＶＣカテーテルを経口的に食道及び他の幽門を経てこの管の末端が胃内腔中に突出する様に固定した。このカテーテルは、幽門から外に導かれ、側開口部を通って右腹壁中に通じている。充分なすすぎ（約５０〜１００ｍｌ）の後に、３７℃で温生理ＮａＣｌ溶液を胃に連続的に通した（０．５ｍｌ／ｍｉｎ、ｐＨ６.８〜６.９、；Braun-UnitaI ）。ｐＨ（ｐＨメータ６３２、ガラス電極ＥＡ１４７；φ＝５ｍｍ、Metrohm ）及び新製０．０１ＮＮａＯＨ溶液でのｐＨ７までの滴定により（Dosimat 665 Me trohm）、分泌されたＨＣｌを、１５分間隔で集められた各々の場合の流出液中で測定した。胃液分泌を手術の終了後約３０分（即ち２つの予備的フラクシヨンの測定の後）に、静脈（左大腿部静脈）からペンタガストリン１μｇ／ｋｇ（＝１.６５ｍｌ／ｈ）の連続的注入により刺激した。ペンタガストリン連続注入の開始の後６０分に、試験すべき物質を、液体量１ｍｌ／ｋｇで静脈適用した。赤外線照射及び熱パッド（直腸温度センサーを用いるオートマチック、無段階制御）により動物の体温を一定に３７.８〜３８℃に保持した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者リヒャルトリーデルドイツ連邦共和国バートヴァルトゼードゥルレスバッハ７ (72)発明者イェルクゼン−ビルフィンガードイツ連邦共和国コンスタンツゼンティスシュトラーセ７ (72)発明者ゲールハルトグルンドラードイツ連邦共和国コンスタンツメールスブルガーシュトラーセ４

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉ：［式中、Ｒ１はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、Ｒ２はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル又はヒドロキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、Ｒ３は水素又はハロゲンであり、置換基Ｒ４ａ及びＲ４ｂの一方は水素であり、他方は水素、ヒドロキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄− アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルオキシであるか、又は式中のＲ４ａとＲ４ｂは一緒になってＯ（酸素）であり、置換基Ｒ５ａ及びＲ５ｂの一方は水素であり、他方は水素、ヒドロキシル、Ｃ₁ 〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルオキシであるか、又は式中のＲ５ａとＲ５ｂは一緒になってＯ（酸素）であるか又は式中、一方で置換基Ｒ４ａ及びＲ４ｂの一つ及び他方でＲ５ａ及びＲ５ｂの一つはそれぞれの場合に水素であり、それぞれの場合の他の置換基は一緒になってメチレンジオキシ基（−Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ−）又はエチレンジオキシ基（−Ｏ−ＣＨ₂− ＣＨ₂−Ｏ−）を形成し、ここで、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは同時に水素ではなく、Ｒ６は水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニルアミノ又はトリフルオロメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシである］の化合物又はその塩。２．式中のＲ１がＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、Ｒ２がＣ１〜Ｃ₄−アルキル又はヒドロキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、Ｒ３が水素であり、置換基Ｒ４ａ及びＲ４ｂの一方が水素であり、他方が水素、ヒドロキシル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシであるか、又は式中のＲ４ａとＲ４ｂとが一緒になったＯ（酸素）であり、置換基Ｒ５ａ及びＲ５ｂの一方が水素であり、他方が水素、ヒドロキシル又はＣ₁ 〜Ｃ₄−アルコキシであるか、又は式中のＲ５ａとＲ５ｂとが一緒になったＯ（酸素）であり、ここで、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは同時に水素ではなく、Ｒ６が水素、ハロゲン又はトリフルオロメチルであり、Ｒ７が水素又はハロゲンである、請求項１に記載の式Ｉの化合物又はその塩。３．式Ｉ^* ［式中、Ｒ１はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、Ｒ２はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル又はヒドロキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、Ｒ３は水素であり、置換基Ｒ４ａ及びＲ４ｂの一方は水素であり、他方は水素、ヒドロキシル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシであり、置換基Ｒ５ａ及びＲ５ｂの一方は水素であり、他方は水素、ヒドロキシル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシであり、ここで、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは同時に水素ではなく、Ｒ６は水素、ハロゲン又はトリフルオロメチルであり、Ｒ７は水素又はハロゲンである］を有する請求項１に記載の化合物又はその塩。４．式中のＲ１がＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、Ｒ２がＣ₁〜Ｃ₄−アルキル又はヒドロキシメチルであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４ａが水素であり、Ｒ４ｂがヒドロキシル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシであり、Ｒ５ａが水素、ヒドロキシル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシであり、Ｒ５ｂが水素であり、Ｒ６が水素、ハロゲン又はトリフルオルメチルであり、かつＲ７が水素又はハロゲンである、請求項３に記載の式Ｉ^*の化合物又はそれらの塩。５．式中のＲ１がＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、Ｒ２がＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４ａが水素であり、Ｒ４ｂがヒドロキシルであり、Ｒ５ａがヒドロキシルであり、Ｒ５ｂが水素であり、Ｒ６が水素、ハロゲン又はトリフルオロメチルであり、Ｒ７が水素又はハロゲンである、請求項３に記載の式Ｉ^* の化合物及びその塩。６．次の群：７，８−ジヒドロキシ−２，３−ジメチル−９−フェニル−７，８，９，１０ −テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン、２，３−ジメチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン−７−オン、９−（２−クロロフェニル）−２，３−ジメチル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン−７−オン、９−（２，６−ジクロロフェニル）−２，３−ジメチル−７，８，９，１０− テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン−７−オン、９−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２，３−ジメチル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン−７−オン、７−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン、９−（２−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン、９−（２，６−ジクロロフェニル）−７−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン、９−（２−トリフルオロメチルフェニル）−７−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン、８−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン−７−オン、（７Ｓ，８Ｒ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−７，８−ジヒドロキシ−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン、（８Ｒ，９Ｒ）−３−ホルミル−８−ヒドロキシ−２−メチル−７−オキソ− ９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン、（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−７，８−ジヒドロキシ−２− メチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン及び（７Ｓ，８Ｒ，９Ｒ）−７，８−イソプロピリデンジオキシ−２，３−ジメチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジンから選択された、請求項１に記載の化合物又はその塩。７．９Ｒ−配位を有する請求項６に記載の化合物又はその塩。８．化合物名（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−７，８−ジヒドロキシ−２，３−ジメチル −９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジンを有する、請求項１に記載の化合物又はその塩。９．請求項１に記載の化合物及び／又は薬物学的に認容性のその塩を慣用の薬剤学的に認容性の助剤及び／又は賦形剤と一緒に含有する医薬品。１０．胃腸疾患の予防及び治療のための医薬品を製造するための、請求項１に記載の化合物又はそれらの薬物学的に認容性の塩の使用。