CZ339799A3 - Tetrahydropyridinové deriváty a farmaceutický prostředek - Google Patents

Tetrahydropyridinové deriváty a farmaceutický prostředek Download PDF

Info

Publication number
CZ339799A3
CZ339799A3 CZ19993397A CZ339799A CZ339799A3 CZ 339799 A3 CZ339799 A3 CZ 339799A3 CZ 19993397 A CZ19993397 A CZ 19993397A CZ 339799 A CZ339799 A CZ 339799A CZ 339799 A3 CZ339799 A3 CZ 339799A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
hydrogen
hydroxy
dimethyl
tetrahydroimidazo
alkyl
Prior art date
Application number
CZ19993397A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ290548B6 (cs
Inventor
Wolfgang-Alexander Simon
Stefan Postius
Richard Riedel
Jörg Senn-Bilfinger
Gerhard Grundler
Original Assignee
Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh filed Critical Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh
Publication of CZ339799A3 publication Critical patent/CZ339799A3/cs
Publication of CZ290548B6 publication Critical patent/CZ290548B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká skupiny nových tetrahydropyridinových derivátů, které je možno užít jako účinné látky pro farmaceutické prostředky.
Dosavadní stav techniky
V US 4468400 se popisuje skupina tricyklických imidazo/1,2-a/-pyridinových derivátů s různými kruhovými systémy, kondenzovanými na základní ímidazopyridinovou strukturu, přičemž se uvádí, že popsané látky jsou vhodné pro léčení peptických vředů.
Podstata vynálezu
Vynález se týká tetrahydropyridinových derivátů obecného vzorce I
R7.
kde
R1 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
R2 znamená alkyl nebo hydroxyalkyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku,
R3 znamená atom vodíku nebo atom halogenu, jeden ze substituentů R4a a R4b znamená atom vodíku a druhý znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu, alkoxyalkoxyskupinu nebo alkylkarbonyloxyskupinu s • · • 9 · « · · • · · · · • 9 ··· 9 9 9 • · ·
9999 99 99 alkylovými částmi vždy o 1 až 4 atomech uhlíku nebo tvoří R4a a R4b společně atom kyslíku, jeden ze substituentů R5a R5b znamená atom vodíku a druhý znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, alkoxyalkoxyskupinu nebo alkylkarbonyloxyskupinu vždy o 1 až atomech uhlíku v alkylové části nebo tvoří R5a a R5b společně atom kyslíku, nebo jeden ze substituentů R4a R4b na jedné straně a jeden ze substituentů R5a a R5b na druhé straně vždy tvoří atom vodíku a ostatní skupiny společně tvoří methylendioxyskupinu —O—CH2-O— nebo ethylendioxyskupinu -O-CH2-CH2-O-, přičemž R4a, R4b, R5a a R5b neznamenají současně atomy vodíku,
R6 znamená atom vodíku nebo halogenu, alkyl, alkoxys15 kupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu, alkoxyalkoxykarbo- nylaminoskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylových částech nebo trifluormethyl a
R7 znamená atom vodíku nebo halogenu, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, jakož i solí těchto sloučenin.
Alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku může být zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Jako příklady těchto skupin je možno uvést butyl, isobutyl, sek. butyl, terč. butyl, propyl, isopropyl, ethyl a methyl. Nejvýhodnější skupinou je methyl.
Hydroxyalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku znamená některý ze svrchu uvedených alkylových zbytků, substituovaný hydroxyskupinou. Jako příklady je možno uvést hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl a 3-hydroxypropyl. Výhodný'je hydroxymethyl.
• · • · · · · · · · · · · · ···· · ··»·· • · · · · · · · ······ • · · · ·· · · ·· ·· ··· .... .. ..
Atomem halogenu ve smyslu vynálezu se rozumí atomy bromu, chloru nebo fluoru.
Alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku je zbytek, který kromě atomu kyslíku obsahuje alkylový zbytek o 1 až 4 ato5 mech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Jako příklady je možno uvést butoxyskupinu, isobutoxyskupinu, sek. butoxyskupinu, terč.butoxyskupinu, propoxyskupinu, isopropoxyskupinu a s výhodou ethoxyskupinu a methoxyskupinu.
Alkoxyalkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku v každé 10 části znamená jednu ze svrchu uvedených alkoxyskupin, substituovanou další alkoxyskupinou. Jako příklady je možno uvést 2-(methoxy)ethoxyskupinu (CH3-O-CH2-CH2-O-) a 2-(ethoxy) ethoxyskupinu (CH3-CH2-O-CH2-CH2-O-) .
Alkylkarbonyloxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku v 15 alkylové části je karbonyloxyskupina, na niž je vázán 1 ze svrchu uvedených alkylových zbytků. Jako příklad je možno uvést acetoxyskupinu (CH3-CO-O-).
Alkoxykarbonyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkoxylové části znamená karbonylovou skupinu, na niž je vázána jedna ze svrchu uvedených alkoxyskupin. Jako příklady je možno uvést methoxykarbonyl (CH3O-C(O)-) a ethoxykarbonyl (CH3CH2O-C (O) -) .
Alkoxykarbonylaminoskupina o 1 až 4 atomech uhlíku v alkoxylové části je aminoskupina, která je substituována jedním ze svrchu uvedených alkoxykarbonylových zbytků. Jako pří25 klad je možno uvést ethoxykarbonylaminoskupinu amethoxykarbonylaminoskupinu.
Alkoxyalkoxykarbonyl o 1 až 4 atomech uhlíku v každé alkoxyskupině je karbonyl, na nějž je vázán 1 ze svrchu uvedených zbytků, tvořených alkoxyalkoxyskupinou. Jako příklady,
9
9 9 9 99 9 9 9 9 9 9
9 99 9 9 9 9 9 9
99 99 9 9 9 999999 je možno uvést 2-(methoxy)ethoxykarbonyl (CH3-O-CH2CH2-O-CO-) a 2-(ethoxy) ethoxykarbonyl (CH3CH2-O-CH2CH2-O-CO-) .
Alkoxyalkoxykarbonylaminoskupina o 1 až 4 atomech uhlíku v každé alkoxylové části je aminoskupína, substítuova5 ná jednou ze svrchu uvedených alkoxyalkoxykarbony- lových skupin. Příkladem těchto skupin mohou být
2-(methoxy)ethoxykarbonylaminoskupina a 2-(ethoxy)ethoxykarbonylaminoskupina.
Vhodné soli sloučenin obecného vzorce I v závislosti na substituci jsou zvláště všechny adiční solí s kyselinami.
Zvláště výhodné jsou farmaceuticky přijatelné solí anorganických a organických kyselin, běžně užívaných ve farmaceutickém průmyslu. Vhodné jsou zejména ve vodě rozpustné i ve vodě nerozpustné adiční soli s kyselinami, například s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, fosforečnou, dusičnou, sírovou, octovou, citrónovou, D-glukonovou, benzoovou,
2-(4-hydroxybenzoyl), benzoovou, máselnou, sulfosalicylovou, maleinovou, laurovou, jablečnou, fumarovou, jantarovou, šťavelovou, vinnou, embonovou, stearovou, toluensulfonovou, met20 hansulfonovou nebo 3-hydroxy- 2-naftoovou, tyto kyseliny se používají v ekvimolárním poměru nebo v poměru odlišném zejména závislosti na tom, zda jde o jednosytné nebo vícesytné kyseliny.
Soli, které nejsou přijatelné, z farmaceutického hle25 diska mohou být získávány jako produkty při způsobu výroby účinných látek v průmyslovém měřítku. Tyto soli je pak nutno převést známým způsobem na farmaceuticky přijatelné soli.
Je obecně známo, že deriváty podle vynálezu i jejich soli mohou, například při izolaci v krystalické formě, obsa30 hovat různá množství rozpouštědel. Z tohoto důvodu spadají do • · ·· • · • ·
• · « · · · • * · · · · • · · · · • · ··· ♦·· rozsahu vynálezu všechny solváty a zvláště hydráty sloučenin obecného vzorce I a také solváty a hydráty jejich solí.
Sloučeniny obecného vzorce I obsahují 3 středy chirality. Vynález zahrnuje všech 8 stereoisomerů, které na zákla5 dě těchto středů mohou vzniknout, a to v jakémkoliv vzájemném poměru, včetně čistých enanciomerů, které jsou zvláště výhodné.
V případě, že jeden ze substituentů R4a a R4b na jedné straně a jeden ze substituentů R5a a R5b na druhé straně společně tvoří methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu, jsou 2 substituenty, tvořící některou z uvedených skupin s výhodou ve vzájemné poloze cis.
Zvláště je nutno uvést ty deriváty obecného vzorce I, v nichž
R1 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
R2 znamená alkyl nebo hydroxyalkyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku,
R3 znamená atom vodíku, jeden ze substituentů R4a a R4b znamená atom vodíku a druhý znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, nebo tvoří R4a a R4b společně atom kyslíku, jeden ze substituentů R5a a R5b znamená atom vodíku a druhý znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku nebo tvoří R5a a R5b společně atom kyslíku, přičemž R4a, R4b, R5a a R5b neznamenají současně atomy vodíku,
R6 znamená atom vodíku, atom halogenu nebo trifluor30 methyl a • ·
Φ · • « ··
R7 znamená atom vodíku nebo halogenu, jakož i soli těchto sloučenin.
Zvláštní provedení vynálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce I x
kde
R1 znamená alkyl ol až 4 atomech uhlíku,
R2 znamená alkyl nebo hydroxyalkyl vždy o 1 až 4 ato20 mech uhlíku,
R3 znamená atom vodíku, jeden ze substituentů R4a a R4b znamená atom vodíku a druhý znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, jeden ze substituentů R5a a R5b znamená atom vodíku a druhý znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, přičemž R4a, R4b, R5a a R5b neznamenají současně atomy vodíku, • « ·· · ····· • ·· ·« * · * »··«·· • · · · · · · · η ·· «· ······· «« «·
R6 znamená atom vodíku nebo halogenu nebo trifluormethyl a
R7 znamená atom vodíku nebo halogenu, jakož i soli těchto sloučenin.
ZVláště je nutno zdůraznit sloučeniny obecného vzorce
Ix, v nichž
R1 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
R2 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo hydroxymethyl,
R3 znamenu atom vodíku,
R4a znamená atom vodíku,
R4b znamená hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku
R5a znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo alkoxys15 kupinu o 1 až 4 atomech uhlíku,
R5b znamená atom vodíku,
R6 znamená atom vodíku, atom halogenu nebo trifluormethyl a
R7 znamená atom vodíku nebo atom halogenu, jakož i soli těchto sloučenin.
Ve výhodném provedení se vynález týká derivátů obecného vzorce Ix, v nichž
R1 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
R2 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
R3 znamená atom vodíku,
R4a znamená atom vodíku,
R4b znamená hydroxyskupinu,
R5a znamená hydroxyskupinu,
R5b znamená atom vodíku, « · · · · · · · ·«·· ···· · · · · · · • ·· · ♦ · · · ······ • · · · ·· · · θ ·· «· ··« ···· «· φ·
R6 znamená atom vodíku, atom halogenu nebo trifluormethyl a
R7 znamená atom vodíku nebo atom halogenu, jakož i soli těchto sloučenin.
Na základě obecného vzorce Ix je možno v následující tabulce 1 nalézt souhrn výhodných sloučenin podle vynálezu. V tabulce jsou uvedeny významy jednotlivých substituentů, pro substituenty R3, R6 a R7 jsou uvedeny také jejich výhodné polohy.
Písmeno O mezi substituenty R4a a R4b v tabulce 1 znamená atom kyslíku, tzn., že v uvedeném případě jde o
7-oxosloučeninu.
Výhodné jsou také soli derivátů, které jsou uvedeny v tabulce 1.
R2 R3 R4a_R4b
ch3 ch3 H O
ch3 ch3 H H OH
ch3 ch3 H O
ch3 ch3 H H OH
ch3 ch3 H 0
ch3 ch3 H H OH
ch3 ch3 H H OCHj
ch3 ch3 H H OC2H5
ch3 CHj H 0
ch3 ch3 _ H H OH
ch3 ch3 H 0
ch3 ch3 H H OH
ch3 CHj 6-Br 0
ch3 ch3 6-Br H OH
ch3 ch3 6-CI H OH
. CHj CHj 6-CI H OH
ch3 ch3 H H OH
ch3 ch3 H H OH
ch3 CHj H H OH -
CHj CHj H H OH
CHj CHj H H OH
ch3 ch3 H H OH
ch3 ch2oh H 0
ch3 ch2oh H H OH
R5a R5b R6 R7
H H H H
H H H- H
H H 2-CI H
H H 2-Ci H
H H 2-CI 6-CI
H H 2-CI 6-CI
H H H H
H H H H
H H 2-CFj H
H H 2-CF3 H
OH H H H
OH H H H
H H H H
H H H H
H H H H
OH H H H
OH H 2-CI H
OH H 2-Cl 6-Cl
OH H 4-Cl H
OH H 2-CFj H
OH H 2-NHCO-OCH3 6-CH;
OH H 2-NHCO-OC2H4-OCH3 6-CH:
H H H H
H H H H
« · » · ► * φφφ
EJ ch3 R2 1 ch2oh i 33 H O RHU
ch3 ch2oh H H OH
ch3 ch2oh H 0
ch3 ch2oh H H OH
ch3 ch2oh H H PCH3
ch3 ch2oh H H OC2H.
ch3 ch2oh H 0
ch3 ch2oh H H OH
ch3 ch2oh H 0
ch3 ch2oh H H OH
ch3 ch2oh 6-Br o
ch3 ch2oh 6-Br H OH
ch3 ch2oh 6-CI H OH
ch3 ch2oh 6-Cl H OH
ch3 ch2oh H H OH
ch3 ch2oh H H OH
ch3 ch2oh H H OH
ch3 ch2oh H H OH
ch3 ch2oh H H OH
ch3 ch2oh H H OH
R5aR5bR6
Η Η 2-CI
Η Η 2ΌΙ
Η Η 2-CI
Η Η 2-CI
Η Η Η
Η Η Η
Η Η 2-GF3
Η Η 2-CF3
OH Η Η
ΟΗ Η Η
Η Η Η
Η Η Η
Η Η Η
ΟΗ Η Η
ΟΗ Η 2-CI
ΟΗ Η 2-C!
ΟΗ Η 4-CI
ΟΗ Η 2-CF3
ΟΗ Η 2-NHCO-OCH3
ΟΗ Η 2-NHCO-OC2H4-OCH3
ΕΤΗ
Η
6-CI
6-CI
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
6-CI
Η
Η
6-ΟΗ3
6-CH3
Deriváty podle vynálezu je možno připravit způsobem podle následujících příkladů nebo analogickými postupy při použití příslušných výchozích látek.
Výchozí látky jsou známé nebo je možno je připravit 25 pomocí postupů, uvedených pro známé látky.
V závislosti na substituci v polohách 7 a 8 (R4a/R4b nebo R5a/R5b) je možno připravit deriváty podle vynálezu při použití N-chráněných 8-aminoimídazo/l, 2-a/pyridinových derivátů, které jsou známé nebo je možno je připravit například • 4 99 · 99 44 44
4444 4444 4 4 4 4 • · 44 · 4 f 4 4 4
444 44 · · · 444444
4444 44 4 4
44 444 4444 44 44 podle EP 299470 nebo podle Kaminski a další, J.Med.Chem. 1985, 28,876-892 podle následujícího reakčního schématu.
R7
ΦΦ 99 • · 9 '9 · • · Φ«
Φ Φ Φ Φ · • · · ·
ΦΦ ΦΦ «
ΦΦ Φ· ♦ · 9 9 9 9 • 9 9 9 9 • 9 999 999 • 9 9 • 9 99 9 9 99
N-chráněné 8-aminoimidazo/l,2-a/pyridinové deriváty (Piv v reakčních schématech znamená běžnou ochrannou skupinu, zvláště pivaloyl), deprotonované v poloze 7 se nechají reagovat s aldehydem kyseliny skořicové. Adiční produkt se nejprve oxiduje, například oxidem manganičitým a pak epoxiduje, například peroxidem vodíku. Za silně bazických a pak silně kyselých podmínek se odstraní ochranná skupina a uzavře se kruh. Redukci ketoskupiny je popřípadě možno uskutečnit například působením hydroborátu sodíku.
• · ·« * · · * · 9· φ · 9 • ♦ φ
Μ 99 99 • · · 9 φ · * · 9 9 9 • · ··« ·· « 9 · · ···· ·«
Místo epoxidace podle schématu 1 je možno odstranit ochrannou skupinu a uzavřít kruh v silně kyselém prostředí. Pak je popřípadě možno uskutečnit redukci na alkohol, kterou je možno provést působením hydroborátu sodíku.
Schéma 3:
• · » · • * • · · · · • · » ·
Svrchu uvedené reakční schéma představuje příklad enancioselektivní výroby, přičemž jako výchozí látka se užijí tytéž N-chránšné imidazo/1,2-a/pyridinové deriváty jako ve schématu 1. Tyto výchozí látky v depratonované formě se nechají reagovat s enanciomerně čistými dioxolany za vzniku kondenzačního produktu, který je možno cyklizovat v silně kyselém prostředí za současného odstranění ochranných skupin. Následnou redukcí ketoskupiny působením hydroborátu sodného podobně jako ve schématu 1 se získá výsledný produkt s více než 90% enanciomerní čistotou.
Schéma 4:
4« 44 • · 4 · ···· * · · · • 4 4« 4 4444· • 44 4« « 4 · 444444 • 444 «4 4 4
4« 44 «44 4444 «4 «4
Vychází se ze svrchu uvedených 8-aminoimidazo/l,2-a/pyridinových derivátů, přičemž sloučeniny, substituované na
8-aminoskupině se získají alkylací při použití vhodných alkylačních látek s příslušnými substituenty (například R8a = atom vodíku, R8b = atom halogenu) nebo reduktivní alkylací při použití příslušně substituovaných ketonů (R8a a R8b společně tvoří atom kyslíku), užívá se redukčních činidel, například kyanohydroborátu sodného, kruh se uzavře v přítomnosti katalyzátoru bazické nebo kyselé povahy za vzniku cyklic10 kých ketonů, které mohou být převedeny na požadované výsledné produkty vhodnými chemickými přeměnami, tak jak jsou znázorněny například v reakčních schématech 1 a 2. V případě potřeby j e možno skupinu CO2R v počátečních stupních rovněž redukovat (aldehydový stupeň) před cyklizací, čímž vznikají
7-hydroxysubstituované deriváty, které je možno převést na vhodné výsledné produkty oxidačními a redukčními postupy.
R6
R7 • 4 94 • 4 4 9 • 9 44 • 4 4 4 • 9 4 4 • 44 94 94
4 4 4 4 9 4
4 4 4 4 ·
4 9 444449
4 9 4
4994494 94 44
Ve zvláštním provedení postupu, který je znázorněn ve schématu 4, kde R5a a R8a znamenají atomy vodíku a R5b a R8b společně tvoří atom kyslíku se postupuje tak, že se nejprve uvede 8-aminoimidazo/l,2-a/pyridin do reakce s esterovými deriváty kyseliny epoxyskořicové s regioselektivním otevřevním epoxidového kruhu (A). Produkt této reakce se cyklízuje za aprotických bazických podmínek (C). Alternativně je také možno směs hydrolyzovat a volný derivát kyseliny karboxylové pak cyklizovat za kyselých podmínek (D). V obou případech je pak možno ketoskupinu redukovat na alkohol (G) , jak již bylo uvedeno v reakčním schématu 1, například při použití hydroborátu sodného. V případě, že se
8-aminoimidazo/l,2-a/pyridinový derivát nechá reagovat s chráněným derivátem aldehydu kyseliny epoxyskořicové (B), je možno uzavřít v produktech kruh v kyselém prostředí po odstranění acetalové ochranné skupiny (F). Je také možno redukovat esterovou funkci na aldehyd a pak uskutečnit cyklizaci v kyselém prostředí (E). Obě redukce ketoskupiny a uzavření kruhu v aldehydovém stupni je možno uskutečnit enancioselek20 tivně, takže při použití odpovídajících enanciomerně čistých epoxyderivátů je možná enancioselektivní syntéza.
Schéma 6
R3 Ro
RS
R3 oo
R6
Pr = ochranná skupina
Lg = odštěpitelná skupina
Y = H, OR, NR2, atom halogenu apod.
··
·· ·· ·· • · · · · · • · · · · • · ··· ·*· • · · ···< «· ··
V dalším provedení schématu 4 je popsána enancioselektivní syntéza. Postupuje se tak, že se derivát kyseliny hydroxyskořicové aktivuje na benzylové skupině přímo nebo po zavedení ochranné skupiny na druhou hydroxyskupinu. Vzniklý produkt se nechá reagovat s 8-aminoimidazo/l,2-a/pyridinem.
Uzávěr kruhu se pak uskuteční například za bazických podmínek. Redukční stupeň, který pak v případě potřeby následuje, se provádí analogickým způsobem jako v reakčním schématu 3.
Schéma 7:
R2
** ·« * • P · · ·· • · »· · • 9 9 9 9 9
9 9 9 9
99 999
99 99
9 9 9 9 9
9 9 9 9
9 999 999
9 9
9999 99 99
8-halogenimidazo/l,2-a/pyridinové deriváty, v nichž X znamená atom halogenu se nechají reagovat s příslušně substituovanými beta-fenyl-beta-aminokyselinami v přítomnosti katalyzátorů ze skupiny těžkých kovů, výhodné je Pd. Vznikají substituované' aminy, které je pak možno cyklizovat způsobem podle schématu 4. Místo skupiny COOR je také možno užít aldehydovou skupinu, jak již bylo uvedeno ve schématu 4, v případě potřeby i ve formě acetalu. Y znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu, kterou je možno odstranit před uzavřením kruhu nebo po něm.
Schéma 8:
R7
Φ· ·· φ ·· φφ ·· • φ · · φφ φ φ φ φ 0 Φ
ΦΦΦ· · · · φ · ·
Φ · φ Φ · · 9 · ··· ···
Φ 9 9 9 Φ 9 Φ 9 • 9 ΦΦ ΦΦΦΦΦ·· 99 ΦΦ
Vychází se z imidazolu, který je známý nebo může být přípraven známým způsobem a uzavření kruhu, popřípadě po zavedení ochranné skupiny na hydroxyskupinu může být příznivě ovlivněno přítomností enaminu (rovnovážný stav). Po zavedení dvojné vazby oxidací je možno uskutečnit redukci ketoskupiny na alkohol způsobem podle schématu 1.
Ve svrchu uvedených schématech znamená R alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku. V esterových skupinách je možno použít jinou odštěpitelnou skupinu než zbytek -0R nebo ještě další skupiny, pokud se bere v úvahu jejich možná funkce.
Sloučeniny obecného vzorce I, v nichž R4a/R4b nebo R5a/R5b znamenají alkoxyskupinu, alkoxyalkoxyskupinu nebo alkylkarbonyloxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části je možno připravit běžným způsobem, například al15 kylací nebo acylací z odpovídajících sloučenin, v nichž uvedené substituenty znamenají hydroxyskupiny.
Sloučeniny obecného vzorce I, v nichž R2 znamená hydroxyalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo odpovídající výchozí látky v reakčních schématech 1 až 8 je možno získat z odpoví20 dajících esterů a aldehydů redukcí, například působením hydroborátu sodného nebo lithiumaluminiumhydridu známým způsobem, například podle WO 94/18199. V případě potřeby je možno uskutečnit redukci k získání hydroxyalkylové skupiny o 1 až 4 atomech uhlíku současně s redukcí ketoskupiny v poloze 8 a zejména v poloze 7 (R4a a R4b společně tvoří atom kyslíku).
Deriváty podle vynálezu je možno izolovat a čistit známým způsobem, například tak, že se rozpouštědlo oddestiluje ve vaku a získaný zbytek se nechá překrystalovat z vhodného rozpouštědla nebo se dále čistí některým z běžných • · • · · · · · · • · · · · · · ······ • · · · · · · ·· ·· ······· ·Φ ·· postupů, například chromatografií na sloupci s náplní vhodného materiálu.
Soli derivátů podle vynálezu je možno získat tak, že se derivát rozpustí ve vhodném rozpouštědle, například v chlorovaném uhlovodíku, jako methylchloridu nebo chloroformu nebo alifatickém alkoholu s nízkou molekulovou hmotností, například ethanolu nebo izopropanolu s obsahem požadované kyseliny a pak se dále přidává požadovaná kyselina. Sůl se získá tak, že se směs zfiltruje, sůl se vysráží přidáním roz10 pouštědla, v němž není rozpustná nebo odpařením rozpouštědla.
Získanou sůl je možno převést alkalizací nebo okyselením na volnou látku, kterou je pak opět možno převést na jinou sůl. Tímto způsobem je možno převést soli, které nejsou přijatelné z fyziologického hlediska na farmaceuticky přijatelné soli.
Čisté enanciomery, zvláště čisté enanciomery vzorce
Ix je možno získat obvyklými postupy, například enancioselektivní syntézou, která je popsána ve schématu 3, chromatografickým dělením na chírálních sloupcích, tvorbou derivátu s chirálními pomocnými reakčními činidly, následným oddělením diastereomerů a odstraněním pomocné chirální skupiny, tvorbou solí s chirálními kyselinami s následným oddělením solí a uvolněním požadované látky ze soli nebo frakční krystalizací z vhodného rozpouštědla.
Součást podstaty vynálezu tvoří také postupy, popsané ve schématech, zejména postupy a meziprodukty ze schémat 1 až
7. Jde zvláště o meziprodukty, které mohou být izolovány před cyklizačním stupněm.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu. Je zřejmé, že analogickými postupy by bylo možno • · připravit další sloučeniny podle vynálezu. V příkladech znamená zkratka ee přebytek enanciomeru.
Příklady provedení vynálezu
Výsledné produkty
Příklad 1: 2,3-dimethyl-9-fenyl-7 , 8,9,10-tetrahydroimidazo/1,2-h//l,7/naftyridin-7-on
Roztok 4,5g 2,3-dimethyl-7-(3-fenyl-l-oxo-2-propenyl) -8-pivaloylaminoimidazo/l,2-a/pyridinu ve 30 ml dioxanu se smísí s 20 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, směs se vaří 8 hodin pod zpětným chladičem, pH se upraví na 7,0 přidáním 2N roztoku hydroxidu sodného za chlazení a pak se směs extrahuje 3x50 ml ethylacetátu. Extrakty se spojí, promyjí vodou, vysuší uhličitanem draselným a odpaří do sucha ve vakuu. Získaný viskozní olej se chromatografuje na silikagelu při použití směsi ethylacetátu a petroletheru 1:1 jako elučního činidla. Získá se 2,6 g produktu s teplotou tání 138 140 °C.
Příklad 2: 9-(2-chlorfenyl)-2,3-dimethyl-7,8,9,10tetrahydro imidazo/1 , 2-h//l,7/naftyridin-7-on.
Výslednou látku s teplotou tání 80 až 82 °C je možno připravit ve výtěžku 73 % analogickým způsobem jako v příkladu 1 při použití 7-/3-(2-chlorfenyl)-1, oxo-2-propenyl/-8-piva loylamino-2,3-dimethylimidazo/l, 2-a/ jako výchozí látky.
Příklad 3
9-(2,6-dichlorfenyl)-2,3-dimethyl-7,8,9,10-tetrahydro imidazo/1,2-h//l,7/naftyridin-7-on
Výsledný produkt s teplotou tání 248 až 249 °C je možno připravit způsobem podle příkladu 1 ve výtěžku 41 % při použití 7-/3-(2,6-dichlorfenyl)-l-oxo-2-propenyl/-8-pivaloylamino-2,3-dimethylimidazo/l, 2-a/pyridinu.
• · • · · · ·
Příklad 4
9- (2-trifluormethylfenyl)-2,3-dimethyl-7,8,9,10-tetra hydroimidazo/1,2-h//l,7/naftyridin-7-on
Výsledný produkt se teplotou tání 184 až 185 °C je 5 možno získat způsobem podle příkladu 1 ve výtěžku 41 % při použití 7-/3-(2-trifluormethylfenyl)-l-oxo-2-propenyl/-8-piva loylamino-2,3-dimethylimidazo/l,2-a/pyridinu.
Příklad 5
7-hydroxy-2,3-dimethyl-9-fenyl-7, 8,9,10-tetrahydroimi 10 dazo/1,2-h//l,7/naftyridin
Suspenze 1 g 2, 3-dimethyl-9-fenyl-7, 8,9,10-tetrahydro imidazo/1,2-h//l,7/naftyridin-7-onu v 15 ml methanolu se smísí při teplotě místnosti se 450 mg hydroborátu sodného, který se přidává po malých podílech. Výsledný žlutavý roztok se ještě 2 hodiny míchá a pak se zředí směsí ledu a vody. Vytvořená sraženina se odfiltruje za odsávání a promyje se malým množstvím chladného 2-propanolu, čímž se získá 800 mg výsledného produktu s teplotou tání 210 až 212 °C.
Příklad 6
9-(2-chlorfenyl)-7-hydroxy-2,3-dimethyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo/1,2-h//l,7/-naftyridin
Výsledný produkt s teplotou tání 150 až 152 °C je možno získat způsobem podle příkladu 5 ve výtěžku 73 % při použití 9-(2-chlorfenyl)-2,3-dimethyl-7,8,9,10-tetrahydroimi25 dazo/1,2-h//1,7/naftyridin-7-onu.
Příklad 7
9-(2,6-dichlorfenyl)-7,-hydroxy-2,3-dimethyl-7,8,9,10 -tetrahydroimidazo/1,2-h//l,7/naftyridin
Výsledný produkt s teplotou tání 155 až 157 °C je 30 možno připravit způsobem podle příkladu 5 ve výtěžku 72 % při • · použití 9-(2,β-dichlorfenyl)-2,3-dímethyl-7,8,9,10-tetrahydro imidazo/1,2-h//l,7/naftyridin-7-onu.
Příklad 8
9-(2-trifluormethylfenyl)-7-hydroxy-2,3-dimethyl-7,8, 5 9,10-tetrahydroimidazo/l,2-h//l, 7/naftyridin
Výsledný produkt s teplotou tání 145 až 147 °C je možno připravit způsobem podle příkladu 5 ve výtěžku 72 % při použití 9-(2-trifluormethylfenyl)-7,8,9,10-tetrahydroimidazo/ 1,2-h//l,7/naftyridin-7-onu.
Příklad 9
8-hydroxy-2,3-dimethyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimi dazo/1,2-h//l,7/naftyridin-7-on
Na roztok 500 mg 2,3-dimethyl-7-(2,3-epoxy-l-oxo-3-fe nylpropyl)-8-pivaloylaminoimidazo/l,2-a/pyridinu v 5 ml bez15 vodého ethanolu se za energického míchání působí 95 mg hydroxidu lithného, směs se míchá ještě 2 hodiny při teplotě místnosti a pak se zchladí na ledové lázni až na 0 °C. Vytvořené krystalky se odfiltrují za odsávání a promyjí se malým množstvím chladného ethanolu. Po usušení ve vysokém vakuu se pev20 ný podíl smísí s 5 ml 90% kyseliny sírové při teplotě místnosti a směs se ještě hodinu míchá. Pak se směs neutralizuje přidáním chladného 40% roztoku hydroxidu sodného za chlazení ledem. Vytvořená sraženina se odfiltruje a pak se suší ve vakuu. Tímto způsobem se získá 145 mg produktu s teplotou tání 232 až 234 °C.
Příklad 10
7,8-dihydroxy-2,3-dimethyl-9, fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo/1,2-h//l,7/naftyridin
700 mg 8-hydroxy-2,3-dimethyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetra30 hydroimidazo/1,2-h//l,7/-naftyridin-7-onu se uvede do
• ·
suspenze v 15 ml methanolu a přidá se po částech za míchání 200 mg hydroborátu sodného při teplotě místnosti. Směs se míchá 2 hodiny a pak vlije do 100 ml směsi vody a ledové drti. Vytvoří se sraženina, která se odfiltruje, krátce se suší ve vakuu a pak se nechá překrystalovat z malého množství 2-propanolu, čímž se získá 500 mg výsledného produktu s teplotou tání 150-152 °C.
Příklad 11 (8R,9R)-2,3-dimethyl-8-hydroxy-9-fenyl-7,8,9,10-tetra hydroimidazo(1,2-h//l,7/naftyridin-7-on
10,8 g, 24 mmol 2,3-dimethyl-7-/(2S,3R)-2,3-0-isopropyliden-3-fenylpropan-l-on-l-yl/-8-pivaloylimidazo/l,2-a/pyri dinu (ee vyšší než 95 %, Daicel CHiralcel HPLC) se přidá do 50 ml 70% kyseliny sírové za chlazení ledem v průběhu 4 minut. Vytvoří se suspenze, která se po 30 minutách změní na oranžový roztok. Po skončeném přidáním se ledová lázeň odstraní a směs se míchá při teplotě místnosti. Po 5 hodinách se vlije reakční roztok do směsi ledu a vody a přidá se dichlormethan, načež se směs upraví na pH 8 při použití 6N roztoku hydroxidu sodného a nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se oddělí, vodná fáze se 2x extrahuje dichlormethanem. Organické fáze se spojí a promyjí se malým množstvím destilované vody. Pak se organická vrstva vysuší bezvodým síranem sodným, zfiltruje a odpaří ve vakuu na rotačním odpařovači. Koncentrovaný odparek se chromatografuje na silikagelu při použití směsi dichlormethanu a methanolu 100:1 jako elučního činidla. Hlavní frakce se odpaří, rozpustí v ethylacetátu, výsledný produkt z roztoku krystalizuje jako žlutá pevná látka. Tato krystalická sraženina se odfiltruje za odsávání a suší do konstantní hmotnosti ve • φ · · · φ φφφφ • φ φφφ φφφ vakuu při teplotě 50 °C. Ve výtěžku 57 % se získá 4,22 g produktu s teplotou tání 231 až 234 °C (ee je vyšší než 95 %, Daicel Chiralcel HPLC).
Příklad 12 (7R,8R,9R)-2,3-dimethyl-7,8-dihydroxy-9-fenyl-7,8,9,
10-tetrahydroimidazo/l,2-h//l,7/-naftyridin g, 19,52 mmol (8R,9R)-2,3-dimethyl-8-hydroxy9- fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo/l,2-h//l,7/naftyridin-7onu(ee vyšší než 90 %, Daicel Chiralcel HPLC) se uvede do suspenze v 60 ml methanolu a roztok se zchladí na -5 až 0 °C v lázni ledu a methanolu. Při téže teplotě se přidá 0,81 g, 21,47 mmol hydroborátu sodného v průběhu 0,5 h, přičemž se vyvine plyn. Po skončeném přidávání se směs ještě 10 minut míchá a pak se odpaří ve vakuu na rotačním odpařovačí při teplotě lázně 40 °C. Vzniklý olejovitý zbytek se smísí s destilovanou vodou a směs se 3x extrahuje chloroformem. Organické fáze se spojí, promyjí se malým množstvím vody, vysuší bezvodým síranem sodným a zfiltrují. Filtrát se odpaří ve vakuu na rotačním odpařovačí po přidání acetonu. V průběhu tohoto odpařování dojde ke krystalizaci výsledného produktu.
Sraženina se odfiltruje, promyje se acetonem a suší do stálé hmotnosti při teplotě 50 °C ve vakuové sušicí peci. Tímto způsobem se ve výtěžku 85,3 % získá 5,15 g produktu jako bezbarvé krystalické látky s teplotou tání 206 až 209 °C (ee je vyšší než 90 %, Daicel CHiralcel HPLC).
Příklad 13 (7S,8R,9R)-2,3-dimethyl-7,8-dihydroxy-9-fenyl-7,8, 9,
10- tetrahydroimidazo/l,2-h//l,7/naftyridin g matečného louhu z příkladu 12 se chromatografuje na silikagelu při použití směsi ethylacetátu a methanolu • · ·· · « · « • « · · · • » · ·· *· ··· ···» ·· ··
19:1, čímž se získá 0,35 g výsledného produktu ve formě oleje, který po přidání ethylacetátu krystalizuje, pevná látka má teplotu tání 199 až 200 °C (ethylacetát).
Příklad 14 (8R,9R)-3-formyl-8-hydroxy-2-methyl-7-oxo-9-fenyl-7,
8,9, 10-tetrahydroimidazo/l,2-h//l,7/naftyridin g (8R,9R)-8-hydroxy-2,3-dimethyl-7-oxo-9-fenyl-7,8,
9, 10-tetrahydroimidazo/l,2-h//l,7/naftyridinu se rozpustí ve 20 ml bezvodého chloroformu a přidá se 5 g manganistanu dra10 selného. Směs se míchá 40 dnů při teplotě místnosti a pak se pevný podíl odfiltruje. Filtrát se 2x chromatografuje na silikagelu při použití směsi dichlormethanu a methanolu 13:1 jako elučního činidla, čímž se získá 0,07 g produktu ve formě polotuhé látky.
Příklad 15 (7R,8R,9R)-3-hydroxymethyl-7,8-dihydroxy-2-methyl-9fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo/l,2-h//l,7/naftyridin
0,07 g (8R,9R)-3-formyl-8-hydroxy-2-methyl-7-oxo-9-fe nyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo/l,2-h//l, 7/naftyridinu se roz20 pustí v 5 ml bezvodého methanolu a přidá se 0,1 g hydroborátu sodného. Směs se 30 minut míchá a pak se odpaří ve vakuu. Olejovitý zbytek se dělí mezi vodu a chloroform. Organická vrstva se oddělí, vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaří. Produkt se čistí rychlou chromatografií na silikagelu při použití směsi dichlormethanu a methanolu 9:1, čímž se získá
0,05 g produktu v polotuhém stavu.
1H-NMR(CD3OH,400MHz), delta = l,90(s,3H, 2-CH3),3,87( dd,J8,9=9,5Hz,J8,7 = 8,0Hz,1H,8-H),4, 45(d, J9, 8 = 9,4Hz,1H,9-H), 4,79(bs,2H,3-CH2) , 5,42(d,J7,8=8,0Hz,1H, 7-H),7,03(d,J6,5=6,9 • · ·
Hz,1H,6-H) , 7,35-7,42(m,3H,9-Ph),7,55(d, J=7,OHz,2H,9-Ph),7,7 7 (d, J5, 6=7, OHz, 1H, 5-H) .
Příklad 16 (7S.8R,9R)-7,8-isopropylidendioxy-2,3-dimethyl-9-fe5 nyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo/l,2-h//l, 7/naftyridin
0,3 g (7S,8R,9R)-2,3-dimethyl-7,8-dihydroxy-9-fenyl7,8,9,10-tetrahydroimidazo/l,2-h//l, 7/naftyridinu se rozpustí v 5 ml bezvodého acetonu a přidá se 10 ml bezvodého
N, N-dimethylformamidu, 20 ml 2,2-dimethoxypropanu a 0,68 g 10 kyseliny p-toluensulfonové ve formě monohydrátu a směs se 20 hodin míchá při teplotě místnosti. Pak se reakční směs dělí mezi vodu a dichlormethan. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou a vysuší bezvodým síranem sodným. Po odpaření rozpouštědla se odparek chromatografuje na silikagelu při použití směsi ethylacetátu a methanolu 20:1 jako elučního činidla,čímž se získá 0,2 g produktu ve formě bezbarvých jehličkovitých krystalků s teplotou tání 231 až 232 °C za rozkladu (diethylether).
Výchozí látky
A.2,3-dimethyl-7-(3-fenyl-l-oxo-2-propenyl)-8-pivaloylaminoimidazo/1,2-a/pyridin Metoda A.
a) 7-tributylstannyl-2,3-dimethyl-8-pivaloyl-amino25 imidazo/1,2-a/pyridin
Roztok 1 g 2,3-dimethyl-8-pivaloylaminoimidazo/l,2-a/ pyridinu ve 40 ml diethyletheru se zpracovává tak, že se po kapkách přidá 8 ml 1,5 M terč.butyllithia v n-pentanu při teplotě -78 °C. Směs se 15 minut míchá a pak se k ní přidá
3,3 ml chloridu tri-n-butylcínu. Vnitřní teplota směsi se pak nechá stoupnout na teplotu místnosti a směs se vlije do směsi vody a ledu a 3x se extrahuje ethylacetátem. Extrakty se spojí, promyjí se malým množstvím vody a suší uhličitanem draselným, Pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a získaný olej se chromatografuje na silikagelu při použití směsi ethylacetátu a petroletheru 1:3 jako elučního činidla. Tímto způsobem se získá 1,3 g 7-tributylstannyl-2,3-dimethyl-8-pivaloylaminoimi dazo/1,2-a/pyridinu ve formě viskozního oleje.
b) 2,3-dimethyl-7-(3—fenyl-l-oxo-2-propenyl)-8-piva10 loylaminoimidazo/1,2-a/pyridin
Roztok 1 g produktu z předchozího stupně v 15 ml tetrahydrofuranu se zpracovává postupným přidáváním 85 mg chloridu lithného, 60 mg bis(acetonitril)paladium (II)chloridu a 340 mg chloridu kyseliny skořicové. Směs se míchá 3 hodiny při 60 °C. Vznikne žlutavá sraženina, která se odfiltruje za odsávání po zchlazení směsi na 0 °C a promyje se malým množstvím tetrahydrofuranu a diethyletheru. Po vysušení ve vakuu se získá 720 mg produktu ve formě hydrochloridu s teplotou tání 263 až 265 °C za rozkladu.
Metoda B
a) 2,3-dimethyl-7-(3-fenyl-l-hydroxy-2-propenyl)-8pivaloylaminoimidazo/1,2-a/pyridin
K energicky míchanému roztoku 41 g 8-pivaloylamino-2, 3-dimethylimidazo/l,2-a/pyridinu se přidá při teplotě -78 °C pod argonem 320 ml běžně dodávaného 1,5M roztoku terč. butyl lithia v n-pentanu tak, aby teplota nepřekročila -70 °C. Směs se míchá ještě 15 minut při teplotě -78 °C, načež se po kapkách přidá roztok 61 g aldehydu kyseliny skořicové v 50 ml bezvodého diethyletheru při vnitřní teplotě směsi nižší než
-68 °C. Pak se směs nechá zteplat na teplotu místností a • · * » • · 4 · 4 • · ·· • · · 4 4 • 4 4 ·
Μ · 4 · • 4 44 • · · 4 • 4 4 4 • 44 4 4 4 4 • ·* 4 · opatrně se vlije do směsi vody a ledu a výsledná směs se 3x extrahuje celkovým množstvím 500 ml ethylacetátu. Červenavě zbarvená organická fáze se promyje destilovanou vodou a suší síranem sodným, rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu. Výsled5 ná žlutavá suspenze se smísí s diethyletherem a vzniklé krystalky se odfiltrují za odsávání. Tímto způsobem se získá 30 g výsledného 2,3-dimethyl-7-(3-fenyl-l-hydroxy-2-propenyl)-8-pi valoylaminoimidazo/1,2-a/pyridinu s teplotou tání 194 až 195 °C.
b) 2,3-dimethyl-7-(3-fenyl-l-oxo-2-propenyl)-8-pivaloylaminoimidazo/1,2-a/pyridin
K roztoku 35,5 g produktu z předchozího stupně v 900 ml trichlormethanu se přidá 60 g oxidu manganičitého a směs se energicky míchá 20 hodin při teplotě místnosti. Pak se směs zfiltruje, filtrát se odpaří do sucha ve vakuu a k získanému oleji se přidá malé množství diisopropyletheru. Vytvořené krystalky se odfiltrují za odsávání, čímž se získá 31,5 g výsledného produktu s teplotou tání 108 až 110 °C.
B. .7-/3- (2-chlorfenyl)-l-oxo-2-propenyl/-8-pivaloyl20 amino-2,3-dimethylimidazo/1,2-a/pyridin
Výsledný produkt s teplotou tání 158 - 160 °C se získá ve výtěžku 42 % ve formě hydrochloridu podle příkladu A, metoda A, odpovídající reakcí s chloridem kyseliny 2-chlorskořicové.
C. 7-/3-(2,β-dichlorfenyl)-l-oxo-2-propenyl/8-pivaloylamino-2,3-dimethylimidazo/l,2-a/pyridin
Výsledný produkt s teplotou tání 218 až 219 °C se získá ve výtěžku 51 % ve formě hydrochloridu způsobem podle příkladu A, metoda A, odpovídající reakcí s chloridem kyseli30 ny 2,6-dichlorskořicové.
• 4«
4
D. 7-/3- (2-trifluormethylfenyl) l-oxo-2-propenyl/8-piva loylamino-2,3-dimethylimidazo/l,2-a/pyridin
Výsledný produkt s teplotou tání 206 až 208 °C je možno získat ve formě hydrochloridu způsobem podle příkladu
A, metoda A, odpovídající reakcí s chloridem kyseliny
2-trifluormethylskořicové.
E. 2,3-dimethyl-7-(2,3~epoxy-l-oxo-3-fenylpropyl)-8pivaloylaminoimidazo/1,2-a/pyridin.
Směs 4 g 2,3-dimethyl-7-(3-fenyl-l-oxo-2-propenyl)-810 pivaloylaminoimidazo/1,2-a/pyridinu v 60 ml acetonu a 400 mg hydroxidu sodného ve 12 ml vody se zpracovává tak, že se za energického míchání při teplotě 30 °C po kapkách přidá 5,6 ml běžně dodávaného 30% vodného peroxidu vodíku v průběhu 20 minut. Pak se směs míchá ještě 30 minut při teplotě 30 °C načež se zchladí na 0 °C a přidá se směs 60 ml vody, 13 g thiosíranu sodného a 30 ml ethylacetátu. Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje 20 ml ethylacetátu. Organické fáze se spojí, promyjí se malým množstvím vody vysuší uhličitanem draselným. Po oddestilování rozpoutědla ve vakuu se zbylý olej suší ve vysokém vakuu. Tímto způsobem se v amorfní formě získají 4 g produktu.
F. 2,3-dímethyl-7-/(2S, 3R) -2,3-0-isopropyliden-3-fenylpropan-l-on-l-yl/8-pivaloylaminoimidazo/1,2-a/pyridin g, 0,245 mmol, 2,3-dimethyl-8-pivaloylaminoimidazo /1,2-a/pyridinu se rozpustí v 1,5 1 bezvodého diethyletheru za nepřístupu vody a pod argonem a roztok se zchladí na -75°C. Pak se pomocí duté jehly po kapkách přidává 408 ml, 0,612 mmol roztoku terč. butyllithia (1,5M v n-pentanu) tak, aby teplota nepřevýšila -65 °C. Přidávání trvá přibližně 30 minut za vzniku červeně zbarvené suspenze. Po skončeném • * Φ· • · · · « φ # ·φ • φ · φ · • φ φ · »* · · · φφ φφ • φ φ φ • φ φ * « φ· φφφ φ φ φφ φφ přidávání se suspenze ještě 30 minut míchá při teplotě -75 °C. Pak se připraví roztok 145 g methyl(2S,3R)-2,3-O-isopropyli- den-3-fenylpropionátu(ee = 99,05 %, Daicel Chiralcel HPLC) ve 150 ml absolutního THF a
1/3 tohoto roztoku se pomalu přidá po kapkách v průběhu 30 minut při teplotě -65 °C ke svrchu uvedené suspenzi. Zbývající množství se pak přidá po kapkách rychleji v průběhu 5 minut, čímž teplota stoupne na -60 °C. Po skončeném přidávání se chladící lázeň odstraní. Po dosažení vnitřní teploty směsí
-30 °C se přidá ještě 20 ml methanolu a pak při vnitřní teplotě směsi 0 °C ještě 200 ml destilované vody. Vodná fáze se oddělí pomocí dělicí nálevky, organická fáze se promyje 5x100 ml destilované vody a pak se organická fáze 3x extrahuje 10% kyselinou sírovou (200 ml, 50 ml, 50 ml). Fáze s obsahem ky15 seliny sírové se spojí, přidá se 200 ml dichlormethanu a směs se upraví na pH 2,3 přidáním 10N roztoku hydroxidu sodného za chlazení ledem a za energického míchání. Pak se organická fáze oddělí. Vodná fáze se extrahuje 30 ml dichlormethanu. Dichlormethanové fáze se spojí a 2x se promyjí malým množ20 stvím destilované vody. Pak se organická fáze vysuší bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se hnědý olej, k němuž se přidá 50 ml diethyletheru. Po přidání očkovacích krystalků produkt v průběhu stání přes noc vykrystalizuje a krystalky se promyjí diethyletherem. Po usušení krystalků ve vakuu se ve výtěžku 52,5 % získá 57,7 g výsledného produktu s teplotou tání 76 až 80 °C ve formě bledě žlutého prášku (ee je vyšší než 99 % Daicel Chiralcel HPLC).
Deriváty obecného vzorce I a jejich soli mají farma30 kologické vlastnosti, které dovolují jejich využití pro • 9 ·9 «9
9» 99
9 9 9
9 9 9
99« 9 9· výrobu farmaceutických prostředků. Tyto látky vyvolávají inhibici sekrece žaludeční kyseliny a chrání žaludeční a střevní sliznici u teplokrevných živočichů, zvláště u člověka. Sloučeniny podle vynálezu mají v tomto smyslu vysokou selek5 tivnost účinku, výhodné trvání účinku a dobrou účinnost při enterálním podání a současně mají vysokou terapeutickou šířku bez výskytu význačnějších vedlejších účinků.
Pod pojmem ochranného účinku na sliznici žaludku a střev se rozumí prevence a léčení chorob zažívací soustavy, zvláště zánětlivých stavů a různých poškození, jako jsou žaludeční nebo dvanáctníkové vředy, zánět žaludeční sliznice, funkční poruchy,vzniklé zvýšenou kyselostí nebo působením léků nebo mikroorganismů, například Helicobacter Pylori, bakteriálními toxiny, některými protizánětlivými a antirevma15 tickými látkami, ethanolem nebo také stresem.
Účinek derivátů podle vynálezu je zcela neočekávaně významně vyšší než účinek dosud známých látek na různých modelech, na nichž se obvykle stanoví účinnost obdobných látek proti vzniku vředové choroby a účinnost na potlačení sekrece žaludeční kyseliny. Vzhledem ke svým uvedeným vlastnostem jsou deriváty vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli velmi vhodné pro použití v lékařství v případě svrchu uvedených onemocnění.
Podstatu vynálezu tedy tvoří také tetrahydropyridino25 vé deriváty obecného vzorce I pro použití k léčení nebo prevenci uvedených chorob.
Součást podstaty vynálezu tvoří rovněž použití tetrahydropyridinových derivátů obecného vzorce I pro výrobu farmaceutických prostředků, určených k léčení svrchu uvedených stavů.
94« 444
Vynález se rovněž týká farmaceutického prostředku, který jako svou účinnou složku obsahuje tetrahydropyridinové deriváty obecného vzorce I a/nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu je možno připravit pomocí běžných postupů. Účinné látky je možno podávat jako takové nebo s výhodou v kombinaci s farmaceutickými nosiči nebo dalšími pomocnými látkami ve formě tablet, povlékaných tablet, kapslí, čípků, náplastí, emulzí, suspenzí nebo roztoků, v těchto prostředcích je účinná látka s výhodou obsažena v množství 0,1 až 95 %. Při použití vhodných pomocných látek je možno připravit enterosolventní formy nebo formy s řízeným uvolněním účinné látky a s požadovaným nástupem účinku.
Pomocné látky pro výrobu farmaceutických lékových forem jsou známé. Kromě rozpouštědel, látek tvořících gel, základních materiálů pro čípky a dalších přísad, tvořících součást nosiče je možno použít například antioxidační, dispergační emulgační nebo protipěnivé látky, látky pro úpravu chuti, konzervační prostředky, pomocná rozpouštědla, barviva nebo komplexotvorné látky, například cyklodextriny nebo látky, napomáhající vstřebávání.
Zásadně je možno účinné látky podávat perorálně, parenterálně nebo vstřebáváním pokožkou.
Obecně je výhodné podávat při perorálním podání účinné látky v denní dávce 0,01 až 20, s výhodou 0,05 až 5 a zvláště 0,1 až 1,5 mg/kg hmotnosti. V případě potřeby je tuto dávku možno rozdělit na několik dílčích dávek, s výhodou 1 až 4 dílčí dávky k dosažení požadovaného výsledku. V případě parenterálního podání a zvláště nitrožilního podání je ·* »· » ·» ·» • · * · «»« » · » « 9 • · · · · · · · « · • ♦ · · · · *« ·♦· ··· ···· · · · · ·· 9« «·· ···· *< ** zpravidla možno použít nižší dávky. Optimální dávka a způsob podání jednotlivých účinných látek určí v jednotlivých případech každý odborník.
V případě použití derivátů podle vynálezu a/nebo je5 jich solí, pro léčení svrchu uvedených onemocnění může farmaceutický prostředek obsahovat také účinné látky z jiných farmaceutických skupin. Příkladem mohou být látky pro uklidnění, jako benzodiazepiny, například Diazepam, protikřečové látky, jako bietamiverin nebo camylofin, anticholinergní látky, jako oxyphencyclimin nebo phencarbamid, místně anestetické látky jako tetracain nebo procain a popřípadě také enzymy, vitaminy nebo aminokyseliny.
V této souvislosti mohou být zvláště výhodné kombinace derivátu podle vynálezu se sloučeninami, schopnými vyvolat inhibici sekrece žaludeční kyseliny jako jsou například
H2-blokátory, jako cimetidin nebo ranitidin, inhibitory H+/K+
- ATP - ázy, jako omeprazol nebo pantoprazol nebo také tzv. periferní anticholinergní látky, jako pirenzepin, telenzepin, kombinace může obsahovat také látky, antagonizující gastrin k dosažení požadovaného účinku a/nebo k vyloučení nebo snížení vedlejších účinků. Deriváty podle vynálezu je dále možno kombinovat s látkami s antibakteriálním účinkem, například s cefalosporiny, tetracykliny, peniciliny, makrolidy, nitroimidazoly nebo solemi bismutu k potlačení Helicobacter Pylori.
Antibakteriální složky, které je možno využít jsou například mezlocillin, ampicillin, amoxycillin, cefalotin, cefoxitin, cefotaxim, imipenem, gentamycin, amikacin, erytromycin, ciprofloxacín, metronidazol, clarithromycin, azithromycin a kombinace těchto látek, například clarithromycin + metronidazol.
9 9 9 • · 9 9 • · 99 • · 9 9
9 9 · ♦ 9 99 • 9
9 · • »9 ♦ 99
9
99
Výsledky farmakologických zkoušek
Účinnost derivátů podle vynálezu na inhibici sekrece žaludeční kyseliny a ochranný účinek na sliznice zažívací soustavy je možno prokázat při pokusech na živočišných modelech. V následujících testech jsou sloučeniny označovány číslem, které odpovídá číslu příkladu, v němž se uvádí způsob výroby této látky.
Inhibice sekrece na perfundovaném žaludku krysy
V následující tabulce A je shrnuta účinnost derivátu podle vynálezu na sekreci kyseliny, stimulovanou pentagastrinem na perfundovaném žaludku krysy in vivo po nitrožilním podání.
Tabulka A
Sloučenina č. Dávka mikromol/kg i.v. Inhibice sekrece
5 3 . 100
6 3 100
10 3 100
12 3 100
13 3 100
Provedení zkoušky
K pokusu se užijí krysí samice CD s hmotností 200 až 250 g při anestezií uretanem 1,5 g/kg i.m. Břicho krys se po provedení tracheotomie otevře ve střední čáře řezem, vedeným shora dolů a transorálně se zavede PVC katetr do jícnu a další do pyloru tak, aby konce trubice právě vyčnívaly do žaludeční dutiny. Katetr, vedený z pyloru vystupuje ven pravou břišní stěnou postranním otvorem.
9 · · 9 · * 9 · · · • 9 « · ·9 9 » ·«··
9 99 · · 9 · 9 · •♦99· 9 99 999 999 • · 9 · 99 9 9 ·· 99 ··· «999 9* 99 • Po důkladném propláchnutí se žaludkem nechá procházet přibližně 50 až 100 ml teplého fyziologického roztoku chloridu sodného při teplotě 37 °C (0,5 ml/min, pH 6,8 až 6,9, Braun-Unita I). Sekrece kyseliny chlorovodíkové se stanovuje v intervalech 15 minut měřením pH pomocí pH-metru 632 se skleněnou elektrodou EA 147 s průměrem 5 mm (Metrohm) a titrací čerstvě připraveným roztokem 0,01 N Na OH do pH 7 (Dosimat 665, Metrohm).
Sekrece žaludeční šťávy byla stimulována kontinuální 10 infuzí 1 mikrogramu/kg pentagastrinu i.v. (1,65 ml/h) do levé stehenní žíly přibližně 30 minut po ukončení zákroku po stanovení dvou předběžných frakcí. Zkoumané látky byly podány nitrožilně v objemu 1 ml kapaliny/kg v době 60 minut po začátku kontinuální infuze pentagastrinu.
Tělesná teplota zvířat byla udržována na 37,8 až 38 °C infračerveným světlem a zahřívacími polštářky při automatickém řízení teploty. Čidlo bylo zavedeno do rekta.
Zastupuje :
• · • φφ φ φ φ ·♦ φφ ► · · · «φφ ··· φ φ φ· φφ

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1.
    Tetrahydropyridinové vzorce I deriváty obecného
    R1 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
    R2 znamená alkyl nebo hydroxyalkyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku,
    R3 znamená atom vodíku nebo atom halogenu, jeden ze substituentů R4a a R4b znamená atom vodíku a druhý znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu, alkoxyalkoxyskupinu nebo alkylkarbonyloxyskupinu s alkylovými částmi vždy o 1 až 4 atomech uhlíku nebo tvoří R4a a R4b společně atom kyslíku, jeden ze substituentů R5a R5b znamená atom vodíku a druhý znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, alkoxyalkoxyskupinu nebo alkylkarbonyloxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části nebo tvoří R5a a R5b společně atom kyslíku, nebo jeden ze substituentů R4a R4b na jedné straně a jeden ze substituentů R5a a R5b na druhé straně vždy tvoří atom vodíku a ostatní skupiny společně tvoří methylendioxyskupinu -O-CH2-O- nebo ethylendioxyskupinu -O-CH2-CH2-O-, • · 9 9
    9 99 • · · 9 • 9 9 ·
    9 · 9 9 · • 9 9 9 9
    9 999 999
    9 »
    9999 «· »9 přičemž R4a, R4b, R5a a R5b neznamenají současně atomy vodíku,
    R6 znamená atom vodíku nebo halogenu, alkyl, alkoxyskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu, alkoxyalkoxykarbo- nyla5 minoskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylových částech nebo trifluormethyl a
    R7 znamená atom vodíku nebo halogenu, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, jakož i soli těchto sloučenin.
    '
  2. 2. Tetrahydropyridinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž
    R1 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
    R2 znamená alkyl nebo hydroxyalkyl vždy o 1 až 4 ato15 mech uhlíku,
    R3 znamená atom vodíku jeden ze substituentů R4a a R4b znamená atom vodíku a druhý znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku nebo tvoří R4a a R4b společně atom kyslíku, jeden ze substituentů R5a a R5b znamená atom vodíku a druhý znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku nebo tvoří R5a a R5b společně atom kyslíku, přičemž R4a, R4b, R5a a R5b neznamenají současné atomy vodíku,
    R6 znamená atom vodíku, atom halogenu nebo trifluormethyl a
    R7 znamená atom vodíku nebo atom halogenu, • · ► · · ·· · I jakož i soli těchto látek.
  3. 3. Tetrahydropyridinové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce Ix kde
    R1 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
    R2 znamená alkyl nebo hydroxyalkyl vždy o' 1 až 4 ato15 mech uhlíku,
    R3 znamená atom vodíku, jeden ze substituentů R4a a R4b znamená atom vodíku a druhý znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, jeden ze substituentů R5a a R5b znamená atom vodíku a druhý znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, přičemž R4a, R4b, R5a a R5b neznamenají současně atomy vodíku,
    R6 znamená atom vodíku, atom halogenu nebo trifluormethyl a
    R7 znamená atom vodíku nebo atom halogenu, jakož i soli těchto sloučenin.
  4. 4. Tetrahydropyridinové deriváty obecného vzorce Ix podle nároku 3, v nichž
    9« 9 9« 99 99
    4 9 9 · 9 · 9 999«
    9 ·· · · · · 9 9
    9 9 9 9 · 4 9 999 999
    9999 99 9 9
    99 ··· 9499 44 44
    Rl znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
    R2 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo hydroxymethyl,
    R3 znamená atom vodíku,
    R4a znamená atom vodíku,
    R4b znamená hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu o 1 až .
    atomech uhlíku,
    R5a znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku,
    R5b znamená atom vodíku,
    R6 znamená atom vodíku, atom halogenu nebo trifluormethyl a
    R7 znamená atom vodíku nebo atom halogenu, jakož i soli těchto sloučenin.
  5. 5. Tetrahydropyridinové deriváty obecného vzorce Ix podle nároku 3, v nichž
    Rl znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku R2 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
    R3 znamená atom vodíku,
    R4a znamená atom vodíku,
    R4b znamená hydroxyskupinu,
    R5a znamená hydroxyskupinu,
    R5b znamená atom vodíku,
    R6 znamená atom vodíku, atom halogenu nebo trifluormethyl a
    R7 znamená atom vodíku nebo atom halogenu jakož í soli těchto sloučenin.
  6. 6. Tetrahydropyridinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 ze skupiny · 99 • ·9 ·· »· ·** 9 « 9 9 9 · 9 9 9 « • 9 9 999999
    9 9 9 • 999999 99 99
  7. 7,8-dihydroxy-2,3-dimethyl-9-fenyl-7, 8,9,10-tetrahydroimidazo/1,2-h//l,7/naftyridin,
    2,3-dimethyl-9-fenyl-7, 8, 9,10-tetrahydroimidazo/l,2h//l,7/neftyridin-7-on,
    9- (2-chlorfenyl)-2,3-dimethyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo/1,2-h//l,7/naftyridin-7-on,
    9- (2,6-díchlorfenyl)-2,3-dimethyl-7,8,9,10-tetrahydro imidazo/1,2-h//l,7/naftyridin-7-on,
    9- (2-trifluormethylfenyl)-2,3-dimethyl-7,8,9,10-tetra 10 hydroimidazo/1,2-h//l,7/nafťyridin-7-on,
    7- hydroxy-2,3-dimethyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimi dazo/1,2-h//l,7/naftyridin,
    9- (2-chlorfenyl)-7-hydroxy-2,3-dímethyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo/1,2-h//l, 7/naftyridin,
    9- (2,6-dichlorfenyl)-7-hydroxy-2,3-dimethyl-7,8,9,10tetrahydroimidazo/l, 2-h//l,7/naftyridin,
    9- (2-trifluormethylfenyl)-7-hydroxy-2,3-dimethyl-7,8,
    9.10- tetrahydroimidazo/l,2-h//l,7/naftyrídin,
  8. 8- hydroxy-2,3-dimethyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimi dazo/1,2-h//l,7/naftyridin-7-on, (7S,8R,9R)-2,3-dimethyl-7,8-dihydroxy-9-fenyl-7,8,9, 10-tetrahydroimidazo/l, 2-h//1,7/naftyridin, (8R,9R)-3-formyl-8-hydroxy-2-methyl-7-oxo-9-fenyl-7,
    8.9.10- tetrahydroimidazo/l,2-h//l,7/naftyridin, (7R,8R,9R)-3-hydroxymethyl-7,8-dihydroxy-2-methyl-9fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo//l,2-h//l,7/naftyridin a (7S,8R,9R)-7,8-isopropylidendioxy-2,3-dimethyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo/l,2-h//l,7/naftyridin, ·· ·· · <·· ·Φ ·* • · · · ·· · · · · · « • · ·· · · « · · · • ·· · · · · · ·····* • · · · ·· · · ·· ·· ··· ···· φ· ··>
    1. jakož i soli těchto látek.
    7. Tetrahydropyridinový derivát obecného vzorce I podle nároku 6 v konfiguraci 9 R nebo jeho sůl.
    8. Tetrahydropyridinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, (7R,8R,9R)-7, 8-dihydroxy-2,3-dimethyl-9-fenyl-7,8,
  9. 9,10-tetrahydroimidazo/l,2-h//l,7/naftyridin nebo jeho sůl.
    9. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje tetrahydropyridinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl spolu s farmaceutickým nosičem a/nebo pomocnými látkami.
  10. 10. Použití tetrahydropyridinových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1 a jejich farmakologicky přijatelných solí pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení a prevenci gastrointestinálních onemocnění.
    Zast \p uje :
    , 25
CZ19993397A 1997-03-24 1998-03-19 Tetrahydropyridinové deriváty a farmaceutický prostředek CZ290548B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97104961 1997-03-24
DE19747929 1997-10-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ339799A3 true CZ339799A3 (cs) 2000-04-12
CZ290548B6 CZ290548B6 (cs) 2002-08-14

Family

ID=26041204

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19993397A CZ290548B6 (cs) 1997-03-24 1998-03-19 Tetrahydropyridinové deriváty a farmaceutický prostředek

Country Status (30)

Country Link
US (1) US6197783B1 (cs)
JP (1) JP4138022B2 (cs)
KR (1) KR100523422B1 (cs)
CN (2) CN1251102A (cs)
AT (1) ATE265455T1 (cs)
AU (1) AU740578B2 (cs)
BG (1) BG64157B1 (cs)
BR (1) BR9807883A (cs)
CA (1) CA2284747A1 (cs)
CU (1) CU23088A3 (cs)
CY (1) CY2538B1 (cs)
CZ (1) CZ290548B6 (cs)
DE (1) DE69823493T2 (cs)
DK (1) DK0971922T3 (cs)
EA (1) EA002402B1 (cs)
EE (1) EE03771B1 (cs)
ES (1) ES2219890T3 (cs)
HK (1) HK1067365A1 (cs)
ID (1) ID22718A (cs)
IL (1) IL131407A0 (cs)
IS (1) IS2077B (cs)
NO (1) NO314084B1 (cs)
NZ (1) NZ337325A (cs)
PL (1) PL190803B1 (cs)
PT (1) PT971922E (cs)
RS (1) RS49617B (cs)
SI (1) SI0971922T1 (cs)
SK (1) SK283288B6 (cs)
TR (1) TR199902257T2 (cs)
UA (1) UA61102C2 (cs)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL193616B1 (pl) * 1998-09-23 2007-02-28 Altana Pharma Ag Tetrahydropirydoetery
EP1127059B1 (en) * 1998-11-03 2008-02-20 Nycomed GmbH Imidazonaphthyridines
DE10001037C1 (de) * 2000-01-13 2001-12-13 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung von Imidazopyridinen
ATE356131T1 (de) * 2000-03-29 2007-03-15 Altana Pharma Ag Tricyclische imidazopyridine
AU783764B2 (en) * 2000-03-29 2005-12-01 Altana Pharma Ag Alkylated imidazopyridine derivatives
BR0109483A (pt) * 2000-03-29 2003-06-10 Altana Pharma Ag Pró-drogas de derivados de imidazopiridina
CA2426616A1 (en) * 2000-10-25 2002-05-02 Altana Pharma Ag Polysubstituted imidazopyridines as gastric secretion inhibitors
PL368195A1 (en) * 2001-08-10 2005-03-21 Altana Pharma Ag Tricyclic imidazopyridines
CN100384842C (zh) * 2002-11-19 2008-04-30 奥坦纳医药公司 8-取代的咪唑并吡啶类化合物
TW200503783A (en) * 2003-04-11 2005-02-01 Altana Pharma Ag Oral pharmaceutical preparation for proton pump antagonists
PT1670458E (pt) * 2003-10-08 2007-03-30 Schering Ag Derivados de tetra-hidronaftaleno, processo para a sua preparação e utilização como inibidor de inflamação
US7638515B2 (en) * 2003-10-08 2009-12-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
US7662821B2 (en) 2003-10-08 2010-02-16 Bayer Schering Pharma Ag Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
US20080153859A1 (en) * 2004-04-05 2008-06-26 Hartmut Rehwinkel Multiply-substituted tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
US20060084652A1 (en) * 2004-09-09 2006-04-20 Stefan Baeurle Alkylidene-tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
US20060229305A1 (en) * 2005-03-22 2006-10-12 Markus Berger Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
EP1834948A1 (de) * 2006-03-15 2007-09-19 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4468400A (en) * 1982-12-20 1984-08-28 Schering Corporation Antiulcer tricyclic imidazo [1,2-a]pyridines
KR890701585A (ko) 1987-07-16 1989-12-21 헤르베르크 슈키·울리히 볼프 새로운 디아졸
IL108520A (en) * 1993-02-15 1997-09-30 Byk Gulden Lomberg Chem Fab 2, 3, 8-TRISUBSTITUTED IMIDAZO £1, 2-a| PYRIDINE DERIVATIVES, PROCESSES FOR THE PREPARATION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM

Also Published As

Publication number Publication date
IS2077B (is) 2006-02-15
NO994584L (no) 1999-11-23
NZ337325A (en) 2001-06-29
EA199900777A1 (ru) 2000-06-26
EA002402B1 (ru) 2002-04-25
NO314084B1 (no) 2003-01-27
CY2538B1 (en) 2006-06-28
BG64157B1 (bg) 2004-02-27
CN1250546C (zh) 2006-04-12
EE03771B1 (et) 2002-06-17
KR100523422B1 (ko) 2005-10-25
PL190803B1 (pl) 2006-02-28
ES2219890T3 (es) 2004-12-01
HK1067365A1 (en) 2005-04-08
DE69823493T2 (de) 2009-09-24
KR20010005676A (ko) 2001-01-15
DE69823493D1 (de) 2004-06-03
CZ290548B6 (cs) 2002-08-14
SK283288B6 (sk) 2003-05-02
IL131407A0 (en) 2001-01-28
BR9807883A (pt) 2000-02-22
JP4138022B2 (ja) 2008-08-20
CN1508136A (zh) 2004-06-30
PT971922E (pt) 2004-09-30
SI0971922T1 (en) 2004-12-31
DK0971922T3 (da) 2004-08-16
NO994584D0 (no) 1999-09-21
ATE265455T1 (de) 2004-05-15
CU23088A3 (es) 2005-10-19
AU7520898A (en) 1998-10-20
PL335699A1 (en) 2000-05-08
CN1251102A (zh) 2000-04-19
RS49617B (sr) 2007-08-03
EE9900450A (et) 2000-04-17
BG103696A (bg) 2000-06-30
AU740578B2 (en) 2001-11-08
CA2284747A1 (en) 1998-10-01
ID22718A (id) 1999-12-09
IS5161A (is) 1999-08-23
UA61102C2 (uk) 2003-11-17
SK129799A3 (en) 2000-05-16
YU47499A (sh) 2000-03-21
US6197783B1 (en) 2001-03-06
JP2001518098A (ja) 2001-10-09
TR199902257T2 (xx) 1999-12-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0971922B1 (en) Tetrahydropyrido compounds
US6696460B2 (en) Tetrahydropyridoethers
CZ339799A3 (cs) Tetrahydropyridinové deriváty a farmaceutický prostředek
KR100823762B1 (ko) 알킬화된 이미다조피리딘 유도체
HU220066B (hu) Imidazo[1,2-a]piridinek alkoxi-alkil-karbamátjai, alkalmazásuk, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
KR100823761B1 (ko) 트리시클릭 이미다조피리딘
KR20020082494A (ko) 위장 질환 치료용피라노[2,3-씨]이미다조[1,2-에이]피리딘 유도체
MXPA99008736A (en) Tetrahydropyrido compounds
HRP980147A2 (en) Tetrahydropyrido compounds
ZA200102107B (en) Tetrahydropyridoethers.
MXPA01003047A (en) Tetrahydropyridoethers

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20100319