SK283288B6

SK283288B6 - Tetrahydropyridínové zlúčeniny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Info

Publication number: SK283288B6
Application number: SK1297-99A
Authority: SK
Inventors: J�rg SENN-BILFINGER; Gerhard Grundler; Wolfgang-Alexander Simon; Stefan Postius; Richard Riedel
Original assignee: Altana Pharma Ag
Priority date: 1997-03-24
Filing date: 1998-03-19
Publication date: 2003-05-02
Also published as: IS2077B; NO994584L; NZ337325A; EA199900777A1; EA002402B1; NO314084B1; CY2538B1; BG64157B1; CN1250546C; EE03771B1; KR100523422B1; PL190803B1; ES2219890T3; HK1067365A1; DE69823493T2; KR20010005676A; DE69823493D1; CZ290548B6; IL131407A0; BR9807883A

Abstract

Sú opísané tetrahydropyridínové zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R1 je C1-4-alkyl, R3 je H alebo halogén, R2 je C1-4-alkyl alebo hydroxy-C1-4-alkyl, jeden zo substituentov R4a a R4b je H a druhý je H, OH, C1-4-alkoxy, C1-4-alkoxy-C1-4-alkoxy alebo C1-4-alkylkarbonyloxy, alebo v ktorom R4a a R4b spolu sú kyslík, jeden zo substituentov R5a a R5b je H a druhý je H, OH, C1-4-alkoxy, C1-4-alkoxy-C1-4 alebo C1-4-alkylkarbonyloxy, alebo v ktorom R5a a R5b spolu sú kyslík, alebo v ktorom jeden zo substituentov R4a a R4b na jednej strane a jeden zo substituentov R5a a R5b na druhej strane je v každom prípade H a druhé substituenty v každom prípade spolu tvoria metyléndioxyradikál (-O-CH2-O-) alebo etyléndioxyradikál (-O-CH2-CH2-O-), kde R4a, R4b, R5a a R5b nie sú súčasne H, R6 je H, halogén, C1-4-alkyl, C1-4-alkoxy, C1-4-alkoxykarbonylamino, C1-4-alkoxy-C1-4-alkoxykarbonylamino alebo trifluórmetyl a R7 je H, halogén, C1-4-alkyl alebo C1-4-alkoxy, alebo ich soli. Ďalej je opísaný farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie na prevenciu a liečenie gastrointestinálnych chorôb.ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka tetrahydropyridínových zlúčenín, ktoré sa používajú vo farmaceutickom priemysle ako účinné látky na výrobu liekov.

Doterajší stav techniky

US patent 4 468 400 opisuje tricyklické imidazo[l,2-ajpyridíny s rozličnými systémami kruhov, naviazaných na imidazopyridínovú východiskovú štruktúru, ktoré by mali byť vhodné na liečenie ochorení na peptický vred žalúdka.

Podstata vynálezu

Vynález sa týka tetrahydropyridínových zlúčenín všeobecného vzorca (I)

RI je C₁.₄-alkyl,

R2 je Cj^-alkyl alebo hydroxy-C^-alkyl,

R3 je vodík alebo halogén, jeden zo substituentov R4a a R4b je vodík a druhý je vodík, hydroxyl, C|.4-alkoxy, C|₄-alkoxy-C|.₄-alkoxy alebo C₁.₄-alkylkarbonyloxy, alebo v ktorom R4a a R4b spolu sú O (kyslík), jeden zo substituentov R5a a R5b je vodík a druhý je vodík, hydroxyl, C|.₄-alkoxy, C|.₄-alkoxy-C₁.₄-alkoxy alebo C,.₄-alkylkarbonyloxy, alebo v ktorom R5a a R5b spolu sú O (kyslík), alebo v ktorom jeden zo substituentov R4a a R4b na jednej strane a jeden zo substituentov R5a a R5b na druhej strane je v každom prípade vodík a druhé substituenty v každom prípade spolu tvoria metyléndioxyradikál (-O-CH₂-O-) alebo etyléndioxyradikál (-O-CH₂-CH₂-O-), kde R4a, R4b, R5a a R5b nie sú súčasne vodík,

R6 je vodík, halogén, C₁.₄-alkyl, C_M-alkoxy, C|.₄-alkoxykarbonylamino, Ci.₄-alkoxy-Ci.4-alkoxykarbonylamino alebo trifluórmetyl a

R7 jc vodík, halogén, Cj-4-alkyl alebo Ci.4-alkoxy, a ich solí.

C₁.₄-alkyl reprezentuje alkylové radikály s lineárnymi alebo rozvetvenými reťazcami a 1 až 4 atómami uhlíka. Príkladmi, ktoré môžeme uviesť, sú butylový radikál, izobutylový radikál, sek-butylový radikál, terc-butylový radikál, propylový radikál, izopropylový radikál, etylový radikál a metylový radikál. Metylový radikál je výhodný.

Hydroxy-C₁.₄-alkyl reprezentuje uvedené C|.₄-alkylové radikály, ktoré sú substituované hydroxylovou skupinou. Príkladmi, ktoré môžeme uviesť, sú hydroxymetylový radikál, 2-hydroxyetylový radikál a 3-hydroxypropylový radikál. Hydroxymetylový radikál je výhodný.

Halogénom v zmysle tohto vynálezu je bróm, chlór alebo fluór.

C/4-alkoxy reprezentuje radikály, ktoré okrem atómu kyslíka obsahujú alkylový radikál s lineárnymi alebo rozvetvenými reťazcami a 1 až 4 atómami uhlíka. Príkladmi, ktoré môžeme uviesť, sú butoxyradikál, izobutoxyradikál, sek-butoxyradikál, terc-butoxyradikál, propoxyradikál, izopropoxyradikál a výhodne etoxyradikál a metoxyradikál.

C|.₄-alkoxy-C₁_4-alkoxy reprezentuje jeden z uvedených C|.₄-alkoxy radikálov, ktorý je substituovaný ďalším Cj.4-alkoxy radikálom. Príkladmi, ktoré môžeme uviesť, sú radikály 2-(metoxy)etoxy (CH₃-O-CH₂-CH₂-O-) a 2-(etoxy)etoxy (CH₃-CH₂-O-CH₂-CH₂-O-).

Ci.4-alkylkarbonyloxy reprezentuje karbonyloxyskupinu, ku ktorej je viazaný jeden z uvedených C₁.₄-alkylových radikálov. Príkladom, ktorý' môžeme uviesť, je acetoxyradikál (CHjCO-O-).

C|.₄-alkoxykarbonyl reprezentuje karbonylovú skupinu, ku ktorej je viazaný jeden z uvedených C|.₄-alkoxy radikálov. Príkladmi, ktoré môžeme uviesť, sú metoxykarbonylový radikál (CH₃O-C(O)-) a etoxykarbonylový radikál (CH₃CH₂O-C(O)-).

C|.₄-alkoxykarbonylamino reprezentuje amino radikál, ktorý je substituovaný jedným z uvedených C|.₄-alkoxykarbonylových radikálov. Príkladmi, ktoré môžeme uviesť, sú etoxykarbonylamino radikál a metoxykarbonylamino radikál.

C_].₄-alkoxy-C₁.₄-alkoxykarbonyl reprezentuje karbonylovú skupinu, ku ktorej je viazaný jeden z uvedených C,.₄-alkoxy-C_].₄-alkoxyradikálov. Príkladmi, ktoré môžeme uviesť, sú 2-(metoxy)etoxykarbonylový radikál (CH₃-O-CH₂CH₂-O-CO-) a 2-(etoxy)etoxykarbonylový radikál (CH₃CH₂-O-CH₂CH₂-O-CO-).

C₁.₄-alkoxy-C ₁.₄-alkoxykarbonylamino reprezentuj e amínový radikál, ktorý je substituovaný jedným z uvedených C/4-alkoxy-Ci^-alkoxykarbonylových radikálov. Príkladmi, ktoré môžeme uviesť, sú 2-(metoxy)etoxykarbonylaminoradikál a 2-(etoxy)etoxykarbonylaminoradikál.

Vhodnými soľami zlúčenín vzorca (I) - v závislosti od substitúcie - sú najmä všetky adičné soli kyselín. Zvlášť možno spomenúť farmakologicky prijateľné soli anorganických a organických kyselín, ktoré sa bežne používajú vo farmácii. Vhodnými sú vo vode rozpustné a vo vode nerozpustné adičné soli kyselín s kyselinami, ako napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina D-glukónová, kyselina benzoová, kyselina 2-(4-hydroxybenzoyl)benzoová, kyselina maslová, kyselina sulfosalicylová, kyselina maleínová, kyselina laurová, kyselina jablčná, kyselina fumarová, kyselina jantárová, kyselina oxálová, kyselina vínna, kyselina embónová, kyselina stearová, kyselina toluénsulfónová, kyselina metánsulfónová alebo kyselina 3-hydroxy-2-naftoová, pričom tieto kyseliny sa použijú pri príprave solí - v závislosti od toho, či ide o jedno- alebo viacsýtnu kyselinu a v závislosti od toho, aká soľ sa požaduje - či v ekvimólovom kvantitatívnom pomere alebo líšiacom sa od neho.

Farmakologicky neprijateľné soli, ktoré sa pôvodne dajú získať ako produkty spôsobu, napríklad pri príprave zlúčenín podľa tohto vynálezu v priemyselnom meradle, sa konvertujú na farmakologicky prijateľné soli spôsobmi, ktoré sú odborníkom v tejto oblasti známe.

Podľa znalosti odborníkov zlúčeniny podľa tohto vynálezu, ako aj ich soli môžu obsahovať, napríklad keď sa izolujú v kryštalickej forme, rôzne množstvá rozpúšťadiel. Do rámca tohto vynálezu preto patria všetky solváty a najmä všetky hydráty zlúčenín vzorca (I), ako aj všetky solváty a najmä všetky hydráty solí zlúčenín vzorca (I).

Zlúčeniny vzorca (I) majú tri chirálne centrá. Vynález sa týka všetkých ôsmich mysliteľných stereoizomérov v ľubovoľnom požadovanom pomere zmiešania navzájom, vrátane čistých enantiomérov, ktoré sú výhodným predmetom tohto vynálezu.

Ak jeden zo substituentov R4a a R4b na jednej strane a jeden zo substituentov R5a a R5b na druhej strane spolu tvoria metyléndioxyradikál alebo etyléndioxyradikál, oba substituenty, ktoré tvoria metyléndioxyradikál alebo etyléndioxyradikál, sú výhodne navzájom v polohe cis.

Zlúčeniny, ktoré chceme zdôrazniť, sú zlúčeniny vzorca (I), v ktorých

R1 je Cj-4-alkyl,

R2 je C| ₄-alkyl alebo h_vdroxy-C.₄-alkyl,

R3 je vodík, jeden zo substituentov R4a a R4b je vodík a druhý je vodík, hydroxyl alebo C^-alkoxy, alebo v ktorom R4a a R4b spolu sú O (kyslík), jeden zo substituentov R5a a R5b je vodík a druhý je vodík, hydroxyl alebo C|.₄-alkoxy, alebo v ktorom R5a a R5b spolu sú O (kyslík), kde R4a, R4b, R5a a R5b nie sú súčasne vodík,

R6 je vodík, halogén alebo trifluórmetyl a

R7 je vodík alebo halogén, a ich soli.

V jednom uskutočnení tohto vynálezu sú výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (I*)

(I*), v ktorom

R1 je C_M-alkyl,

R2 je C_M-alkyl alebo hydroxy-Ci.₄-alkyl,

R3 je vodík, jeden zo substituentov R4a a R4b je vodík a druhý je vodík, hydroxyl alebo C_M-alkoxy, jeden zo substituentov R5a a R5b je vodík a druhý je vodík, hydroxyl alebo C,.₄-alkoxy, kde R4a, R4b, R5a a R5b nie sú súčasne vodík,

R6 je vodík, halogén alebo trifluórmetyl a

R7 je vodík alebo halogén, a ich soli.

Vo výhodnom uskutočnení tohto vynálezu sú zvlášť výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (I*), v ktorom R1 je C_b4-alky],

R2 je C,.₄-alkyl alebo hydroxymetyl,

R3 je vodík,

R4aje vodík,

R4b je hydroxyl alebo C_U4-alkoxy,

R5a je vodík, hydroxyl alebo C_b4-alkoxy,

R5b je vodík,

R6 je vodík, halogén alebo trifluórmetyl a

R7 je vodík alebo halogén, a ich soli.

Výhodným uskutočnením tohto vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I*), v ktorom

R1 je Cj-4-alkyl,

R2 je C,.₄-alkyl,

R3 je vodík,

R4aje vodík,

R4bje hydroxyl,

R5a je hydroxyl,

R5b je vodík,

R6 je vodík, halogén alebo trifluórmetyl a

R7 je vodík alebo halogén, a ich soli.

Pomocou všeobecného vzorca (I*) možno uviesť nasledujúce príklady zlúčenín podľa tohto vynálezu prakticky pomocou významov substituentov a polôh, naznačených pre substituenty R3, R6 a R7 v nasledujúcej tabuľke 1:

R1	R2	R3	R4a		R4b	R5a	R5b	R6	R7
CH,	CH,	H		0		H	H	H	H
CH,	CH,	H	H		□H	H	H	H	H
CH,	CH,	H		0		H	H	2-CI	H
CH,	CH,	H	H		OH	H	H	2-CI	H
CH,	CH,	H		0		H	H	2-Ci	6-CI
CH_a	CH,	H	H		OH	H	H	2-CI	6-CI
CH,	CH,	H	H		OCH,	H	H	H	H
CH,	CH,	H	H		OC,H,	H	H	H	H
CH,	CH,	H		O		H	H	2-CF,	H
CH,	CH,	H	H		OH	H	H	2-CF,	H
CH,	CH,	H		0		OH	H	H	H
CH,	CH,	H	H		OH	OH	H	H	H
CHj	CH,	6-Br		0		H	H	H	H
CH,	CH,	6-Br	H		OH	H	H	H	H
CH,	CH,	e-ci	H		OH	H	H	H	H
CH,	CH,	6-CI	H		OH	OH	H	H	H
CH,	CH,	H	H		OH	OH	H	2-CI	H
CH,	CH,	H	H		OH	OH	H	2-CI	6-Cl
CH,	CH,	H	H		OH	OH	H	4-CI	H
CH,	CH,	H	H		OH	OH	H	2-CF,	H
CH,	CH,	H	H		OH	OH	H	2-NHCO-OCH,	6-CH,
CH,	CH,	H	H		OH	OH	H	2-NHCOOC,H₄-OCH,	6-CH_s
CH,	CHjOH	H		0		H	H	H	H
CH,	CH-OH	H	H		OH	H	H	H	H
CH,	CH,OH	H		0		H	H	2-CI	H
CH,	CH,OH	H	H		OH	H	H	2-CI	H
CH,	ΟΗ,ΟΗ	H		0		H	H	2-CI	6-CI

R1	R2	R3	R4a		R4b	R5a	R5b	R6	R7
CH,	CH,OH	H	H		OH	H	H	2-CI	6-CI
CH,	CH,OH	H	H		OCH,	H	H	H	H
CH,	CH,OH	H	H		OC,H,	H	H	H	H
CH,	CH,OH	H		C		H	H	2-CF,	H
CH,	CH,OH	H	H		OH	H	H	2-CF,	H
CH,	CH,OH	H		0		OH	H	H	H
CH,	CH,OH	H	H		OH	OH	H	H	H
CH,	CH,OH	6-Br		0		H	H	H	H
CH,	CH,OH	6-Br	H		OH	H	H	H	H
CH,	CH,OH	6-CI	H		OH	H	H	H	H
CH,	CH,OH	6-CI	H		OH	OH	H	H	H
CH,	CH,OH	H	H		OH	OH	H	2-CI	H
CH,	CH,OH	H	H		OH	OH	H	2-CI	6-CI
CH,	CH,OH	H	H		OH	OH	H	4-Cl	H
CH,	CH,OH	H	H		OH	OH	H	2-CF,	H
CH,	CH,OH	H	H		OH	OH	H	2-NHCO-OCH,	6-CH,
CH,	CH,OH	H	H		OH	OH	H	2-NHCO- OC,H.-OCH,	6-CH,

a soli zlúčenín, uvedených v tabuľke 1, pričom charakter „O“ (= kyslík) medzi R4a a R4b v tabuľke 1 označuje 7-oxo zlúčeninu.

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa teda dajú pripraviť, ako opisujeme ako príklad v nasledujúcich príkladoch, alebo s použitím analogických krokov spôsobu, vychádzajúc z príslušných východiskových zlúčenín.

Východiskové zlúčeniny sú známe, alebo sa dajú pripraviť analogicky ako známe zlúčeniny.

V závislosti od schémy substitúcií v polohách 7 a 8 (R4a/R4b alebo R5a/R5b) sa zlúčeniny podľa tohto vynálezu dajú pripraviť, vychádzajúc z N-chránených 8-aminoimidazo[l,2-a]pyridínov, ktoré sú známe, alebo sa dajú pripraviť známym spôsobom (pozri napríklad EP-A-0 299 470 alebo Kaminski a kol., J. Med. Chem. 28, 876 - 892, 1985) podľa nasledujúcich reakčných schém:

NHPiv

R7

N-chránený (Pív tu a v nasledujúcich schémach reprezentuje bežnú chrániacu skupinu, výhodne pivaloyl skupinu) 8-aminoimidazo[l,2-a]pyridín, deprotonizovaný v polohe 7, reaguje s aldehydom kyseliny škoricovej. Adičný produkt sa najprv oxiduje (napríklad oxidom manganičitým) a potom sa epoxiduje (napríklad peroxidom vodíka). Pri silne zásaditých a potom silne kyslých podmienkach sa uskutoční odstránenie chrániacej skupiny a uzavretie kruhu. Redukcia ketoskupiny, ktorá, ak je to potrebné, nasleduje, sa dá uskutočniť napríklad s použitím tetrahydridoboritanu sodného.

Schéma 2

Namiesto epoxidácie podľa schémy 1 sa chrániaca skupina odstráni a kruh sa uzavrie pri silne kyslých podmienkach. Redukcia na alkohol, ktorá, ak je to potrebné, nasleduje, sa uskutoční pomocou tetrahydroboritanu sodného.

Schéma 3

Uvedená schéma reprezentuje príklad enantioselektívnej syntézy, pričom tak ako v schéme 1 sa ako východiskové materiály použijú tie isté N-chránené imidazo[l,2-a]pyridíny. Reakcia týchto imidazo[l,2-a]pyridínov v deprotonizovanej forme s enantiomérovo čistými dioxolánmi najprv vedie ku kondenzačnému produktu, ktorý’ sa dá cyklizovať pri silne kyslých podmienkach s odstránením chrániacich skupín. Následná redukcia ketoskupiny s použitím tetrahydroboritanu sodného (tiež pozri schému 1) vedie k vyššej než 90 % enantiomérovej čistote uvedeného konečného produktu.

Schéma 4

Vychádzajúc z uvedených 8-aminoimidazo[l,2-a]pyridínov, zlúčeniny, substituované na 8-amino skupine, sa získajú buď alkyláciou s použitím substituentov, nesúcich vhodné alkylačné činidlá (napríklad R8a = vodík, R8b = = halogén), alebo redukčnými alkyláciami s vhodne substituovanými ketónmi [R8a a R8b spolu sú O (kyslík)] pomocou redukovadiel, ako je kyanotetrahydroboritan sodný, a v týchto sa uzavrú kruhy pri zásaditej alebo kyslej katalýze, aby sa získali cyklické ketóny, ktoré sa môžu konvertovať na požadované cieľové zlúčeniny vhodnými chemickými transformáciami (pozri napríklad schémy 1 a 2). Ak je to potrebné, skupina CO₂R sa tiež môže najprv redukovať (aldehydový stupeň) pred cyklizáciou, potom sa tvoria

7-hydroxy-substituované deriváty, ktoré sa môžu konvertovať na vhodné cieľové zlúčeniny oxidáciou/redukciou.

Schéma 5

V jednom variante spôsobu, opísanom v schéme 4, kde R5a a R8a = H (vodík) a R5b a R8b spolu = O (kyslík), 8-aminoimidazo[l,2-a]pyridín najprv reaguje s esterovými derivátmi kyseliny epoxyškoricovej s regioselektívnym otvorením epoxidu (A). Produkty sa cyklizujú pri aprotických zásaditých podmienkach (C). Alternatívne k tomu sa táto zmes môže hydrolyzovať a voľný derivát kyseliny karboxylovej cyklizovať pri kyslých podmienkach (D). V oboch prípadoch sa ketoskupina potom môže redukovať na alkohol (G), ako je uvedené v schéme 1, napríklad s použitím tetrahydroboritanu sodného. Ak 8-aminoimidazo[ 1,2-a]pyridín reaguje s chránenými derivátmi aldehydu kyseliny škoricovej (B), v produktoch sa môžu uzavrieť kruhy pri kyslých podmienkach po odstránení acetálovej chrániacej skupiny (F). Taktiež je možná redukcia esterovej funkčnej skupiny na aldehyd a kyslá cyklizácia (E). Tak redukcia ketoskupiny, ako aj uzavretie kruhu v aldehydovom stupni sa dajú uskutočniť enantioselektívne tak, že keď sa použijú zodpovedajúce enantiomérovo čisté epoxyderiváty, je možná enantioselektívna syntéza.

Pr = chrániaca skupina Lg = odstupujúca skupina Y = H, OR, NR₂, halogén atď.

V ďalšom variante schémy 4 je uvedená enantioselektívna syntéza. Derivát kyseliny dihydroxyškoricovej sa aktivuje v benzylovej polohe buď priamo alebo po zavedení chrániacej skupiny na druhú hydroxylovú skupinu. Takto získané produkty reagujú s 8-aminoimidazo[l,2-a]pyridínom. Uzavretie kruhu sa potom uskutoční napríklad pri zásaditých podmienkach. Krok (redukcia), ktorý, ak je to potrebné, potom nasleduje, sa uskutoční analogicky k schéme 3.

Schéma 7

Schéma 6

8-Haloimidazo[l,2-a]pyridíny (X = halogén) reagujú s vhodne substituovanými P-fenyl-fi-aminokyselinami s katalýzou s ťažkými kovmi (výhodné je Pd), aby vznikli substituované amíny, ktoré sa cyklizujú podľa schémy 4. Namiesto skupiny COOR sa tiež môže použiť aldehydová skupina (ako sme už uviedli v schéme 4), ak je to potrebné, vo forme acetálu. Y je H (vodík) alebo chrániaca skupina, ktorá sa dá odstrániť pred alebo po uzavretí kruhu.

Schéma 8

Vychádzajúc z imidazolu, ktorý je známy, alebo sa dá pripraviť analogickým spôsobom, uzavretie kruhu sa výhodne dosiahne (voliteľne s chránením hydroxyskupiny) v prítomnosti enamínovej štruktúry (rovnováha!). Po zavedení dvojitej väzby oxidáciou sa redukcia ketoskupiny na alkohol dá uskutočniť, ako je uvedené v schéme 1.

V uvedených schémach „R” je C_M-alkyl. V esterových skupinách, uvedených ako príklady (-COOR alebo -CO₂R), môže byť iná odstupujúca skupina namiesto radikálu -OR, alebo tam tiež môže byť iná skupina, ktorá sa dá použiť, čo sa týka j ej funkčnosti, namiesto esterovej skupiny.

Zlúčeniny vzorca (I), v ktorom R4a/R4b alebo R5a/R5b sú C₁.₄-alkoxy, C₁.₄-alkoxy-C|.₄-alkoxy alebo C₁.₄-alkylkarbonyloxy, sa dajú pripraviť bežnými derivatizačnými opatreniami, aké sú známe odborníkom v tejto oblasti (napríklad alkyláciou alebo acyláciou) zo zodpovedajúcich zlúčenín, v ktorých R4a/R4b alebo R5a/R5b sú hydroxyl.

Zlúčeniny vzorca (I), v ktorých R2 je hydroxy-C|.₄-alkyl alebo zodpovedajúce východiskové zlúčeniny zo schém 1 až 8 sa dajú vyrobiť zo zodpovedajúcich esterov a aldehydov redukciou, napríklad tetrahydroboritanom sodným alebo litiumalumíniumhydridom (hydridohlinitanom lítnym), bežným spôsobom (pozri WO 94/18199). Ak je to potrebné, redukcia na získanie hydroxy-C|_₄-alkylovej skupiny sa dá uskutočniť súčasne s redukciou ketoskupiny v polohe 8 a najmä v polohe 7 (R4a a R4b spolu sú O).

Látky podľa tohto vynálezu sa izolujú a čistia spôsobom, ktorý'je známy, napríklad oddestilovaním rozpúšťadla vo vákuu a rekryštalizáciou zvyšku získaného z vhodného rozpúšťadla, alebo jeho podrobením niektorej z bežných metód čistenia, ako je napríklad stĺpcová chromatografia na vhodnom podložnom materiáli.

Soli sa získajú rozpustením voľnej zlúčeniny vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v chlórovanom uhľovodíku, αϊτό je metylchlorid alebo chloroform, alebo v alifatickom alkohole s nízkou molekulovou hmotnosťou (etanol, izopropanol), ktoré obsahuje požadovanú kyselinu, alebo ku ktorému sa požadovaná kyselina následne pridá. Tieto soli sa získajú filtráciou, reprecipitáciou, precipitáciou s nerozpúšťadlom pre adičnú soľ, alebo odparovaním rozpúšťadla. Získané soli sa môžu konvertovať alkalizáciou alebo okyslením na voľné zlúčeniny, ktoré sa zasa môžu konvertovať na soli. Týmto spôsobom sa farmakologicky neprijateľné soli dajú konvertovať na farmakologicky prijateľné soli.

Čisté enantioméry, najmä čisté enantioméry vzorca (I*), ktorých sa vynález prednostne týka, sa dajú získať spôsobom dobre známym odborníkom v tejto oblasti, napríklad enantioselektívnou syntézou (pozri napríklad schému 3), chromatografickou separáciou na chirálnych oddeľovacích stĺpcoch, derivatizáciou chirálnymi pomocnými činidlami, následnou separáciou diastereomérov a odstránením chirálnej pomocnej skupiny, tvorbou solí chirálnymi kyselinami, následnou separáciou týchto solí a uvoľnením požadovanej zlúčeniny zo soli, alebo (frakčnou) kryštalizáciou z vhodného rozpúšťadla.

Vynález sa ďalej týka spôsobov a medziproduktov spôsobov, opísaných v uvedených schémach, najmä medziproduktov spôsobov zo schém 1, 2, 3, 4, 5, 6 a 7, ktoré sa dajú izolovať pred krokom cyklizácie.

Nasledujúce príklady slúžia na to, aby ďalej ilustrovali vynález bez toho, aby ho obmedzovali. Podobne sa ďalšie zlúčeniny vzorca (I), ktorých príprava nie je explicitne opísaná, dajú pripraviť analogicky alebo spôsobom, dobre známym odborníkom v tejto oblasti, s použitím metód spôsobu, bežných v doterajšom stave techniky. Skratka min znamená minútu(y), h hodinu(y) a ee enantiomérový nadbytok.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Konečné produkty

Príklad 1

2,3-Dimetyl-9-fenyl-7,8,9,l 0-tetrahydroimidazo[l ,2-h][l,7]naftyridin-7-ón

Na roztok 4,5 g 2,3-dimetyl-7-(3-fenyl-l-oxo-2-propenyl)-8-pivaloylaminoimidazo[l,2-a]pyridínu v 30 ml dioxánu sa pôsobilo 20 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej, refluxovalo sa 8 h, nastavilo sa na pH 7,0 2N roztokom hydroxidu sodného s chladením a extrahovalo sa trikrát s 50 ml etylacetátu. Spojené extrakty sa premyli vodou, sušili nad uhličitanom draselným a skoncentrovali sa dosucha vo vákuu. Zvyšný viskózny olej sa chromatografoval na silikagéli s použitím etylacetátu/petrolejového oleja (1:1) ako eluenta. Získalo sa 2,6 g titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 138 až 140 °C.

Príklad 2 9-(2-Chlórfenyl)-2,3-dimetyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h] [ 1,7]naftyridin-7-ón

Titulná zlúčenina s teplotou topenia 80 až 82 °C sa získala zo 7-[3-(2-chlórfenyl)-l-oxo-2-propenyl]-8-pivaloylamino-2,3-dimetylimidazo[l,2-a]pyridínu so 73 % výťažkom analogicky k príkladu 1.

Príklad 3 9-(2,6-Dichlórfenyl)-2,3-dimetyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l,2-h][l,7]naftyridin-7-ón

Titulná zlúčenina s teplotou topenia 248 až 249 °C sa získala zo 7-[3-(2,6-dichlórfenyl)-l-oxo-2-propenyl]-8-pivaloylamino-2,3-dimetylimidazo[l,2-a]pyridínu so 41 % výťažkom analogicky k príkladu L

Príklad 4 9-(2-Trifluórmetylfenyl)-2,3-dimetyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo] 1,2-h] [ 1,7]naftyridin-7-ón

Titulná zlúčenina s teplotou topenia 184 až 185 °C sa získala zo 7-[3-(2-trifluórmetylfenyl)-l-oxo-2-propenyl]-8-pivaloylamino-2,3-dimetylimidazo[l,2-a]pyridínu so 41 % výťažkom analogicky k príkladu 1.

Príklad 5

7- Hydroxy-2,3-dimetyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l ,2-h][l ,7]naftyridín

Na suspenziu 1 g 2,3-dimetyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l,2-h][l,7]naftyridin-7-ónu v 15 ml metanolu sa pôsobilo pri teplote miestnosti 450 mg tetrahydroboritanu sodného po malých častiach. Výsledný žltkastý roztok sa miešal 2 h a potom sa zriedil ľadovou vodou. Zrazenina, ktorá sa usadila, sa odfiltrovala odsávaním a premyla malým množstvom studeného 2-propanolu. Získalo sa 800 mg titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 210 až 212 °C.

Príklad 6 9-(2-Chlórfenyl)-7-hydroxy-2,3-dimetyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[ 1,2-h][ 1,7]naftyridín

Titulná zlúčenina s teplotou topenia 150 až 152 °C sa získala z 9-(2-chlórfenyl)-2,3-dimetyí-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l,2-h][l,7]naftyridin-7-ónu so 73 % výťažkom analogicky ako v príklade 5.

Príklad 7 9-(2,6-Dichlórfenyl)-7-hydroxy-2,3-dimetyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l ,2-h][ 1,7]naftyridín

Titulná zlúčenina s teplotou topenia 155 až 157 °C sa získala z 9-(2,6-dichlórfenyl)-2,3-dimetyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l,2-h][l,7]naftyridin-7-ónu so 72 % výťažkom analogicky ako v príklade 5.

Príklad 8 9-(2-Trifluórmetylfenyl)-7-hydroxy-2,3-dimetyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[ 1,2-h] [ 1,7]naftyridín

Titulná zlúčenina s teplotou topenia 145 až 147 °C sa získala z 9-(2-trifluórmetylfenyl)-2,3-dimetyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l,2-h][l,7]naftyridin-7-ónu so 72 % výťažkom analogicky ako v príklade 5.

Príklad 9

8- Hydroxy-2,3-dimetyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l,2-h][l,7]nafiyridin-7-ón

Na roztok 500 mg 2,3-dimetyl-7-(2,3-epoxy-l-oxo-3-fenylpropyl)-8-pivaloylaminoimidazo[l,2-a]pyridínu v 5 ml suchého etanolu sa pôsobilo za prudkého miešania 95 mg hydroxidu lítneho a po miešaní pri teplote miestnosti počas 2 h sa ochladil na 0 °C v ľadovom kúpeli. Kryštály, ktoré sa usadili, sa odfiltrovali odsávaním a premyli malým množstvom studeného etanolu. Po sušení vo vysokom vákuu sa tuhá látka zaviedla do 5 ml 90 % kyseliny sírovej pri teplote miestnosti a miešala 1 h. Potom sa neutralizovala 40 % chladeným roztokom hydroxidu sodného s chladením ľadom. Zrazenina, ktorá sa usadila v tomto spôsobe, sa odfiltrovala a sušila vo vákuu. Získalo sa 145 mg titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 232 až 234 °C.

Príklad 10 7,8-Dihydroxy-2,3-dimetyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l ,2-h][l ,7]naftyridín

700 mg 8-hydroxy-2,3-dimetyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l,2-h][l,7]naftyridin-7-ónu sa suspendovalo v 15 ml metanolu a pôsobilo sa naň 200 mg tetrahydroboritanu sodného po častiach pri teplote miestnosti s miešaním. Zrazenina, ktorá sa usadila, sa odfiltrovala, krátko sušila vo vákuu a rekryštalizovala z malého množstva 2-propanolu. Získalo sa 500 mg titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 150 až 152 °C.

Príklad 11 (8R,9R)-2,3-Dimetyl-8-hydroxy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l,2-h][l,7]naftyridin-7-ón

10,8 g (24 mmol) 2,3-dimctyl-7-[(2S,3R)-2,3-0-izopropylidén-3-fenylpropan-1 -on-1 -yl]-8-pivaloylaminoimidazo[l,2-a]pyridínu (ee > 95 %, Daicel Chiralcel HPLC) sa zaviedlo do 50 ml 70 % kyseliny sírovej s chladením ľadom v priebehu 4 min. V priebehu toho sa vytvorila suspenzia, ktorá sa po 30 min. zmenila na oranžový roztok. Po dokončení pridávania sa ľadový kúpeľ odstránil a zmes sa miešala pri teplote miestnosti. Reakčný roztok sa po 50 h pridal do ľadovej vody a pridal sa dichlórmetán, potom sa zmes nastavila na pH 8 s použitím 6N roztoku hydroxidu sodného a nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáza sa oddelila. Vodná fáza sa extrahovala dvakrát dichlórmetánom. Organické fázy sa spojili a premyli malým množstvom destilovanej vody. Organická vrstva sa potom sušila nad bezvodým síranom sodným, prefiltrovala a skoncentrovala na vákuovej rotačnej odparke. Skoncentrovaný zvyšok sa chromatografoval na silikagéli (eluent: dichlórmetán/metanol 100 : 1). Hlavná frakcia sa skoncentrovala a pôsobilo sa na ňu etylacetátom a v priebehu toho titulná zlúčenina kryštalizovala ako žltá tuhá látka. Táto zrazenina sa odfiltrovala odsávaním a vysušila do konštantnej hmotnosti vo vákuovej sušiacej peci pri 50 °C. Získalo sa 4,22 g (57 %, ee > 95 %, Daicel Chiralcel HPLC) titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 231 až 234 °C.

Príklad 12 (7R,8R,9R)-2,3-Dimetyl-7,8-dihydroxy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l ,2-h] [ 1,7]naftyridín g (19,52 mmol) (8R,9R)-2,3-dimetyl-8-hydroxy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimídazo[ 1,2-h][l ,7]naftyridin-7-ónu (ee > 90 %, Daicel Chiralcel HPLC) sa suspendovalo v 60 ml metanolu a ochladilo na -5 “C až 0 °C v kúpeli metanol-ľad. Pri tejto teplote sa špachtľou pridal tetrahydroboritan sodný (0,81 g, 21,47 mmol) v priebehu 0,5 h (vyvíjanie plynu). Po dokončení pridávania sa zmes miešala ďalších 10 min. a potom sa skoncentrovala vo vákuovej rotačnej odparke pri teplote kúpeľa 40 °C. Získaný olejovitý zvyšok sa zaviedol do destilovanej vody a extrahoval sa trikrát chloroformom. Organické fázy sa spojili a premyli malým množstvom vody, potom sa sušili s použitím bezvodého síranu sodného a prefiltrovali. Filtrát sa skoncentroval na vákuovej rotačnej odparke a odparoval sa spoločne s acetónom; v priebehu toho vykryštalizovala titulná zlúčenina. Zrazenina sa odfiltrovala, premyla acetónom a vysušila do konštantnej hmotnosti pri 50 °C vo vákuovej sušiacej peci. Získalo sa 5,15 g (85,3 %, ee > 90 %, Daicel Chiralcel HPLC) titulnej zlúčeniny ako bezfarebného kryštalizátu s teplotou topenia 206 až 209 °C.

Príklad 13 (7S,8R,9R)-2,3-Dimetyl-7,8-dihydroxy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[ 1,2-h] [ 1,7]naftyridín g materského lúhu z príkladu 12 sa chromatografovali na silikagéli (eluent: etylacetát/metanol 19/1), aby sa získalo 0,35 g titulnej zlúčeniny ako oleja, ktorý kryštalizuje po pridaní etylacetátu. Teplota topenia: 199 až 200 °C (etylacetát).

Príklad 14 (8R,9R)-3-Formyl-8-hydroxy-2-metyl-7-oxo-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l ,2-h] [ 1,7]naftyridín (8R,9R)-8-Hydroxy-2,3-dimetyl-7-oxo-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l,2-h][l,7]naftyridín (1 g) sa rozpustil v 20 ml sušeného chloroformu a pridalo sa 5 g manganistanu draselného. Po miešaní reakčnej zmesi pri teplote miestnosti počas 40 dní sa tuhé látky odfiltrovali. Filtrát sa dvakrát chromatografoval na silikagéli (eluenty: dichlórmetán/metanol 13/1), aby sa získalo 0,07 g titulnej zlúčeniny ako polotuhej látky.

Príklad 15 (7R,8R,9R)-3-Hydroxymetyl-7,8-dihydroxy-2-metyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo-[ 1,2-h] [ 1,7]naftyridín

0,07 g (8R,9R)-3-formyl-8-hydroxy-2-metyl-7-oxo-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l,2-h][l,7]naftyridínu sa rozpustilo v 5 ml suchého metanolu a pridalo sa 0,1 g tetrahydroboritanu sodného. Zmes sa miešala 30 min. a skoncentrovala vo vákuu. Olejovitý zvyšok sa rozdelil medzi vodu a chloroform. Organická vrstva sa oddelila, sušila nad bezvodým síranom sodným a skoncentrovala. Produkt sa čistil rýchlou chromatografiou na silikagéli (eluent: dichlórmetán/metanol 9/1), aby sa získalo 0,05 g titulnej zlúčeniny ako polotuhej látky.

1H-NMR (CD3OH, 400 MHz) δ = 1,90 (s, 3H, 2-CH3), 3,87 (dd, J8,9 = 9,5 Hz, J8,7 = 8,0 Hz, IH, 8-H), 4,45 (d, J9,8 = 9,4 Hz, IH, 9-H), 4,79 (bs, 2H, 3-CH2), 5,42 (d, J7,8 = 8,0 Hz, IH, 7-H), 7,03 (d, J6,5 = 6,9 Hz, IH,

6-H), 7,35 - 7,42 (m, 3H 9-Ph), 7,55 (d, J = 7,0 Hz, 2H, 9-Ph), 7,77 (d, J5,6 = 7,0 Hz, IH, 5-H).

Príklad 16 (7S,8R,9R)-7,8-lzopropyléndioxy-2,3-dimetyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[ 1,2-h] [ 1,7] naftyr idí n

0,3 g (7S,8R,9R)-2,3-dimetyl-7,8-dihydroxy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l,2-h][l,7]naftyridinu sa rozpustilo v 5 ml suchého acetónu a 10 ml suchého N,N-dimetylformamidu. Pridali sa 2,2-dimetoxypropán (20 ml) a monohydrát kyseliny p-toluénsulfónovej (0,68 g) a zmes sa miešala 20 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa rozdelila medzi vodu a dichlórmetán. Organická vrstva sa oddelila, premyla vodou a sušila nad bezvodým síranom sodným. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok chromatografoval na silikagéli (eluent: etylacetát/metanol 20/1), aby sa získalo 0,2 g titulnej zlúčeniny ako bezfarebných ihličiek, teplota topenia: 231 až 232 °C (rozklad, dietyléter).

Východiskové zlúčeniny

Príklad A

2,3-Dimetyl-7-(3-fenyl-l-oxo-2-propenyl)-8-pivaloylaminoimidazo[ 1,2-a]pyridín

Spôsob A

a) 7-Tributylstanyl-2,3-dimetyl-8-pivaloylaminoimidazo[1,2-a]pyridín

Na roztok 1 g 2,3-dimetyl-8-pivaloylaminoimidazo[l,2-a]pyridinu v 40 ml dietyléteru sa pôsobilo po kvapkách pri -78 °C 8 ml 1,5-mólového roztoku t-butyllítia v n-pentáne. Zmes sa miešala 15 min. a potom sa na ňu pôsobilo 3,3 ml tri-n-butylcínchloridu. Vnútorná teplota sa potom nechala vzrásť na teplotu miestnosti, zmes sa vliala do ľadovej vody a extrahovala trikrát etylacetátom, spojené extrakty sa premyli malým množstvom vody a sušili nad uhličitanom draselným, rozpúšťadlo sa oddestilovalo vo vákuu a získaný olej sa chromatografoval na silikagéli s použitím etylacetátu/petrolejového éteru (1:3) ako eluenta. Získalo sa 1,3 g 7-tributylstanyl-2,3-dimetyl-8-pivaloylaminoimidazo[l,2-a]pyridínu ako viskózny olej.

b) 2,3-Dimetyl-7-(3-fenyl-l-oxo-2-propenyl)-8-pivaloylaminoimidazo[ 1,2-a]pyridín

Na roztok 1 g 7-tributylstanyl-2,3-dimetyl-8-pivaloylaminoimidazo[l,2-a]pyridínu v 15 ml tetrahydrofuránu sa pôsobilo postupne 85 mg chloridu lítneho, 60 mg chloridu bis(acetonitril)paládnatého a 340 mg cinamoylchloridu. Zmes sa miešala pri 60 °C 3 h. Žltkastá zrazenina sa odfiltrovala odsávaním po ochladení na 0 °C a premyla sa malým množstvom tetrahydrofuránu a dietyléteru. Po sušení vo vákuu sa získalo 720 mg titulnej zlúčeniny ako hydrochloridová soľ s teplotou topenia 263 až 265 °C (s rozkladom).

Spôsob B

a) 2,3-Dimetyl-7-(3-fenyl-l -hydroxy-2-propenyl)-8-pivaloylaminoimidazo[ 1,2-a]pyridín

Na prudko miešaný roztok 41 g 8-pivaloylamino-2,3-dimetylimidazo[l,2-a]pyridínu sa pôsobilo po kvapkách pri -78 °C pod argónovou ochrannou atmosférou 320 ml komerčne dostupného, 1,5-mólového roztoku t-butyllítia v n-pentáne tak, aby teplota neprekročila -70 °C. Po miešaní pri -78 °C počas ďalších 15 min. sa po kvapkách pridal roztok 61 g aldehydu kyseliny škoricovej v 50 ml suchého dietyléteru (vnútorná teplota < -68 °C). Zmes sa potom nechala zahriať na teplotu miestnosti a opatrne sa vliala do ľadovej vody a extrahovala trikrát s celkove 500 ml etylacetátu, červenkasto sfarbená organická fáza sa premyla destilovanou vodou a sušila sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa oddestilovalo vo vákuu. Na zvyšnú žltkastú suspenziu sa pôsobilo dietyléterom. Získané kryštály sa odfiltrovali odsávaním. Získalo sa 30 g 2,3-dimetyl-7-(3-fenyl-1 -hydroxy-2-propenyl)-8-pivaloylaminoimidazo[ 1,2-a]pyridinu s teplotou topenia 194 až 195 °C.

Na roztok 35,5 g 2,3-dimetyl-7-(3-fenyl-l-hydroxy-2-propenyl)-8-pivaloylaminoimidazo[l ,2-a]pyridinu v

900 ml trichlórmetánu sa pôsobilo 60 g oxidu manganičitého a miešal sa prudko pri teplote miestnosti 20 h. Zmes sa potom prefiltrovala, filtrát sa skoncentroval dosucha vo vákuu a na získaný olej sa pôsobilo malým množstvom diizopropyléteru. V tomto spôsobe získané kryštály sa odfiltrovali odsávaním. Získalo sa 31,5 g titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 108 až 110 °C.

Príklad B

7-[3-(2-Chlórfenyl)-l-oxo-2-propenyl]-8-pivaloylamino-2,3-dimetylimidazo[ 1,2-a]pyridín

Titulná zlúčenina s teplotou topenia 158 až 160 °C sa získala so 42 % výťažkom ako hydrochlorid analogicky k príkladu A, spôsob A, zodpovedajúcou reakciou s 2-chlórcinamoylchloridom.

Príklad C 7-[3-(2,6-Dichlórfenyl)-l-oxo-2-propenyl]-8-pivaloylamino-2,3-dimetylimidazo[l,2-a]pyridín

Titulná zlúčenina s teplotou topenia 218 až 219 °C sa získala s 51 % výťažkom ako hydrochlorid analogicky k príkladu A, spôsob A, zodpovedajúcou reakciou s 2,6-dichlórcinamoylchloridom.

Príklad D 7-[3-(2-Trifluórmetylfenyl)-l-oxo-2-propenyl]-8-pivaloylamino-2,3-dimetylimidazo[l,2-a]pyridín

Titulná zlúčenina s teplotou topenia 206 až 208 °C sa získala s 12 % výťažkom ako hydrochlorid analogicky k príkladu A, spôsob A, zodpovedajúcou reakciou s 2-trifluórmetylcinamoylchloridom.

Príklad E

2.3- Dimetyl-7-(2,3-epoxy-l-oxo-3-fenylpropyl)-8-pivaloylaminoimidazo[l,2-a]pyridín

Na zmes 4 g 2,3-dimetyl-7-(3-fenyl-l-oxo-2-propenyl)-8-pivaloylaminoimidazo[l,2-a]pyridínu v 60 ml acetónu a 400 mg hydroxidu sodného v 12 ml vody sa pôsobilo po kvapkách za prudkého miešania pri 30 °C 5,6 ml komerčne dostupného, 30 % vodného roztoku peroxidu vodíka (20 min.). Po ďalšom miešaní počas 30 minút pri 30 °C sa zmes ochladila na 0 °C a pôsobilo sa na ňu zmesou 60 ml vody, 13 g tiosíranu sodného a 30 ml etylacetátu. Po separácii fáz sa vodná fáza extrahovala 20 ml etylacetátu. Organické fázy sa spojili, premyli malým množstvom vody a sušili nad uhličitanom draselným. Po odparení rozpúšťadla vo vákuu sa zvyšný olej sušil vo vysokom vákuu. Získali sa 4 g titulnej zlúčeniny ako amorfná masa.

Príklad F

2.3- Dimetyl-7-[(2S,3R)-2,3-O-izopropylidén-3-fenylpropan-1 -on-1 -yl]-8-pivaloylaminoimidazo[ 1,2-a]pyridín g (0,245 mol) 2,3-dimetyl-8-pivaloylaminoimidazo[l,2-a]pyridínu sa rozpustilo v 1,5 1 bezvodého dietyléteru s vylúčením vlhkosti a pod argónovou atmosférou a ochladilo na -75 °C. Pomocou ohybnej ihly sa po kvapkách pridalo 408 ml (0,612 mol) roztoku terc-buty llítia (1,5 M v n-pentáne) tak, aby teplota neprekročila -65 °C (30 min.). Vytvorila sa červená suspenzia. Po dokončení pridávania sa suspenzia miešala pri -75 °C ďalších 30 min. 1/3 roztoku 145 g metyl(2S,3R)-2,3-0-izopropylidén-3-fenylpropionátu (ee: 99,05 %, Daicel Chiralcel HPLC) v 150 ml absolútneho THF sa potom pomaly pridala po kvapkách pri teplote pod -65 °C v priebehu 30 min. Zvyšné množstvo sa potom rýchlejšie pridávalo po kvapkách (5 min.), pričom sa teplota zvýšila na -60 °C. Po dokončení pridávania sa chladiaci kúpeľ odstránil. Po dosiahnutí vnútornej teploty -30 °C sa pridalo 20 ml metanolu a pri vnútornej teplote 0 °C sa pridalo 200 ml destilovanej vody. Vodná fáza sa oddelila v oddeľovacom lieviku, organická fáza sa premyla päťkrát, po každý raz 100 ml destilovanej vody, potom sa organická fáza extrahovala trikrát 10 % kyselinou sírovou (200 ml, 50 ml, 50 ml). Fázy v kyseline sírovej sa spojili, pôsobilo sa na ne 200 ml dichlórmetánu a nastavili sa na pH 2,3 10N roztokom hydroxidu sodného a s chladením ľadom a za prudkého miešania. Organická fáza sa oddelila. Vodná fáza sa extrahovala 30 ml dichlórmetánu. Spojené dichlórmetánové fázy sa dvakrát premyli malým množstvom destilovanej vody. Organická fáza sa potom sušila nad bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa úplne odparilo vo vákuu. Získal sa hnedý olej, na ktorý sa pôsobilo 50 ml dietyléteru. Po naočkovaní sa vytvorili kryštály, ktoré sa po státí cez noc odfiltrovali a premyli sa dietyléterom. Po sušení vo vákuu sa získalo 57,7 g (52,5 %, ee > 99 %, Daicel Chiralcel HPLC) titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 76 až 80 °C ako bledožltý prášok.

Komerčná využiteľnosť

Zlúčeniny vzorca (I) a ich soli majú užitočné farmakologické vlastnosti, ktoré ich robia komerčne využiteľnými. Konkrétne vykazujú výrazné potlačenie vylučovania žalúdočnej kyseliny a vynikajúci ochranný účinok na žalúdok a črevá teplokrvných živočíchov, najmä ľudí. V tomto kontexte zlúčeniny podľa tohto vynálezu vynikajú vysokou selektívnosťou účinku, výhodným trvaním účinku a najmä dobrou črevnou aktivitou, absenciou významných vedľajších účinkov a veľkou terapeutickou šírkou.

Pod „ochranou žalúdka a čriev“ sa v tejto spojitosti rozumie prevencia a liečenie gastrointestinálnych chorôb, najmä gastrointestinálnych zápalových chorôb a poškodení (ako napríklad žalúdočných vredov, dvanástnikových vredov, žalúdočného kataru, funkčných ochorení žalúdka v súvislosti so zvýšenou kyslosťou alebo liekmi), ktoré môžu byť spôsobené napríklad mikroorganizmami (napríklad Helicobacter pylori), bakteriálnymi toxínmi, liekmi (napríklad určitými protizápalovými a protireumatickými liekmi), chemikáliami (napríklad etanol), žalúdočnou kyselinou alebo stresovými situáciami.

Vo svojich vynikajúcich vlastnostiach sa zlúčeniny podľa tohto vynálezu prekvapujúco ukazujú byť jasne lepšími než zlúčeniny, známe z doterajšieho stavu techniky, v rôznych modeloch, v ktorých sa stanovujú protivredové a protisekrečné vlastnosti. V dôsledku týchto vlastností sú zlúčeniny vzorca (ľ) a ich farmakologicky prijateľné soli vynikajúco vhodné na použitie v humánnej a veterinárnej medicíne, kde sa používajú najmä na liečenie a/alebo na profylaxiu chorôb žalúdka a/alebo čriev.

Vynález sa preto ďalej týka zlúčenín podľa tohto vynálezu na použitie pri liečení a/alebo profylaxii uvedených chorôb.

Vynález podobne zahrnuje použitie zlúčenín podľa tohto vynálezu na výrobu liekov, ktoré sa používajú na liečenie a/alebo profylaxiu uvedených chorôb.

Vynález ďalej zahrnuje použitie zlúčenín podľa tohto vynálezu na liečenie a/alebo profylaxiu uvedených chorôb.

Vynález sa ďalej týka liekov, ktoré obsahujú jednu alebo viaceré zlúčeniny vzorca (I) a/alebo ich farmakologicky prijateľné soli.

Tieto lieky sa pripravia spôsobmi, ktoré sú známe a ktoré dobre poznajú odborníci v tejto oblasti. Ako lieky sa farmakologicky aktívne zlúčeniny podľa tohto vynálezu (= aktívne zlúčeniny) používajú buď samotné, alebo výhodne v kombinácii s vhodnými farmaceutickými pomocnými látkami alebo vehikulami vo forme tabletiek, potiahnutých tabletiek, kapsúl, čapíkov, náplastí (napríklad ako TTS), emulzií, suspenzií alebo roztokov, kde je obsah aktívnej zlúčeniny výhodne medzi 0,1 až 95 % a kde sa dá vhodnou voľbou pomocných látok a vehikúl dosiahnuť forma farmaceutického podania (napríklad forma s oneskoreným uvoľňovaním alebo črevná forma), ktorá je pres ne vhodná pre aktívnu zlúčeninu a/alebo požadované začatie jej účinku.

Odborník v tejto oblasti pozná na základe svojich odborných vedomostí pomocné látky alebo vehikulá, ktoré sú vhodné pre požadované farmaceutické formulácie. Popri rozpúšťadlách, gély tvoriacich činidlách, základoch čapikov, pomocných látok pre tabletky a iných nosičoch aktívnej zlúčeniny je možné použiť napríklad antioxidanty, dispergačné činidlá, emulzifikátory, odpeftovacie činidlá, chuťové korigenciá, konzervačné činidlá, solubilizátory, farbivá alebo najmä promótory priestupnosti a komplexotvorné činidlá (napríklad cyklodextríny).

Aktívne zlúčeniny sa dajú podávať orálne, parenterálne alebo perkutánne.

Vo všeobecnosti sa v humánnej medicíne ukázalo byť výhodným podávať aktívnu(e) zlúčeninu(y) v prípade orálneho podávania v dennej dávke od asi 0,01 do asi 20, výhodne 0,05 až 5, najmä 0,1 až 1,5 mg/kg telesnej hmotnosti, ak je to vhodné, tak vo forme niekoľkých, výhodne 1 až 4 jednotlivých dávok, aby sa dosiahol žiaduci výsledok. V prípade parenterálneho liečenia sa môžu použiť podobné alebo (najmä v prípade vnútrožilového podania aktívnych zlúčenín) spravidla nižšie dávky. Optimálnu dávku a spôsob podania aktívnych zlúčenín, ktoré sú potrebné v každom prípade, môže ľahko určiť odborník v tejto oblasti na základe svojich odborných vedomostí.

Ak sa zlúčeniny podľa tohto vynálezu a/alebo ich soli majú použiť na liečenie uvedených chorôb, farmaceutické prípravky môžu tiež obsahovať jednu alebo viaceré farmakologicky aktívne zložky z iných farmaceutických skupín. Príkladmi, ktoré môžeme uviesť, sú trankvilizéry (napríklad zo skupiny benzodiazepínov, napríklad diazepam), spazmolytiká (napríklad bietamiverín alebo kamylofín), anticholinergiká (napríklad oxyfencyklimín alebo fenkarbamid), lokálne anestetiká (napríklad tetrakaín alebo prokaín) a, ak je to vhodné, tiež enzýmy, vitamíny alebo aminokyseliny.

V tejto súvislosti treba zdôrazniť najmä kombináciu zlúčenín podľa tohto vynálezu s liečivami, ktoré inhibujú vylučovanie kyseliny, ako sú napríklad H2 blokátory (napríklad cimetidín, ranitidín), inhibítory H+/K+ - ATPázy (napríklad omeprazol, pantoprazol), alebo ďalej s takzvanými periférnymi anticholinergikami (napríklad pirenzepín, telenzepín) a s antagonistmi gastrínu s cieľom zvýšiť hlavný účinok v zmysle zvýšenia alebo ďalšieho zvýšenia a/alebo v zmysle eliminácie alebo zníženia vedľajších účinkov, alebo ďalej kombináciu s antibakteriálne aktívnymi látkami (napríklad cefalosporínmi, tetracyklínmi, penicilínmi, makrolidmi, nitroimidazolmi alebo alternatívne soľami bizmutu) na kontrolu Helicobacter pylori. Antibakteriálne aktívnymi zložkami kombinácií, ktoré možno uviesť, sú napríklad mezlocilín, ampicilín, amoxycilín, cefalotín, cefoxitín, cefotaxím, imipeném, gentamycín, amikacin, erytromycín, ciprofloxacín, metronidazol, klaritromycín, azitromycín a ich kombinácie (napríklad klaritromycín + metronidazol).

Farmakológia

Vynikajúci ochranný účinok zlúčenín podľa tohto vynálezu na žalúdok a ich inhibičný účinok na vylučovanie žalúdočnej kyseliny sa dá demonštrovať na zvieracích pokusných modeloch. Zlúčeninám podľa tohto vynálezu, skúmaným v modeli, uvedenom ďalej, sa priradili čísla, ktoré zodpovedajú číslam týchto zlúčenín v príkladoch.

Testovanie inhibičného účinku na sekréciu na perfúzovanom žalúdku krysy

Tabuľka A vykazuje účinky zlúčenín podľa tohto vynálezu na pentagastrínom stimulovanú sekréciu kyseliny perfúzovaným žalúdkom krysy in vivo po vnútrožilovom podaní.

Tabuľka A

C	Dávka i.v. (pmol/kg)	Inhibícia sekrécie kyseliny (%)
5	3	100
6	3	100
10	3	100
12	3	100
13	3	100

Metodika

Brucho anestetizovaných krýs (CD krysy, samice, 200 až 250 g; 1,5 g/kg i. m. uretán) sa otvorilo po tracheotómii pomocou mediálnej hornej brušnej incízie a jeden PVC katéter sa zafixoval transorálne v pažeráku a druhý cez vrátnik tak, že konce rúrky práve vyčnievali do lúmenu žalúdka. Katéter, vedúci z vrátnika, viedol von do pravej brušnej steny cez bočný otvor.

Po starostlivom opláchnutí (asi 50 až 100 ml) prechádzal fyziologický roztok NaCl pri 37 °C kontinuálne cez žalúdok (0,5 ml/min., pH 6,8 až 6,9; Braun-Unita I). pH (pH-meter 632, sklená elektróda EA 147; 0 = 5 mm, Metrohm) a, titráciou čerstvo pripraveným 0,01 N roztokom NaOH do pH 7 (Dosimat 665 Metrohm), sa stanovila vylúčená HCl vo výtoku v každom prípade, pozberanom v priebehu 15 minút.

Žalúdočná sekrécia sa stimulovala kontinuálnou infúziou 1 pg/kg (= 1,65 ml/h) i. v. pentagastrínu (ľavá stehnová žila) asi 30 min. po skončení operácie (t. j. po stanovení 2 predbežných frakcií). Látky, ktoré sa mali testovať, sa podávali vnútrožilovo v objemoch kvapaliny 1 ml/kg 60 min. po začatí pentagastrínovej kontinuálnej infúzie.

Telesná teplota zvierat sa udržiavala konštantná pri 37,8 až 38 ^CC infračerveným žiarením a vyhrievacími poduškami (automatická, bezstupňová kontrola pomocou rektálneho snímača teploty).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Tetrahydropyridínové zlúčeniny všeobecného vzorca (D v ktorom

Rl je Cj^-alkyl,

R2 je C|.₄-alkyl alebo hydroxy-C₁.₄-alkyl,

R3 je vodík alebo halogén, jeden zo substituentov R4a a R4b je vodík a druhý je vodík, hydroxyl, Cu-alkoxy, Ci.₄-alkoxy-C|.₄-alkoxy alebo Ci_₄

-alkylkarbonyloxy, alebo v ktorom R4a a R4b spolu sú O (kyslík), jeden zo substituentov R5a a R5b je vodík a druhý je vodík, hydroxyl, C_M-alkoxy, C_M-alkoxy-C_l.₄-alkoxy alebo C_b4-alkylkarbonyloxy, alebo v ktorom R5a a R5b spolu sú O (kyslík), alebo v ktorom jeden zo substituentov R4a a R4b na jednej strane a jeden zo substituentov R5a a R5b na druhej strane je v každom prípade vodík a druhé substituenty v každom prípade spolu tvoria metyléndioxyradikál (-O-CH₂-O-) alebo etyléndioxyradikál (-O-CH₂-CH₂-O-), kde R4a, R4b, R5a a R5b nie sú súčasne vodík,

R6 je vodík, halogén, C_b4-alkyl, C|.₄-alkoxy, C_M-alkoxykarbonylamino, Ci.₄-alkoxy-C₁.₄-alkoxykarbonylamino alebo trifluórmetyl a

R7 je vodík, halogén, C,_₄-alkyl alebo Ci.₄-alkoxy, alebo (7S,8R,9R)-7,8-izopropyléndioxy-2,3-dimetyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[ 1,2-h] [ 1,7]naftyridin, alebo ich soli.
2. Tetrahydropyridínové zlúčeniny všeobecného vzorca (1) podľa nároku 1, v ktorom

Rl je Ci_₄-alkyl,

R2 je Q.j-alkyl alebo hydroxy-C|.₄-alkyl,

R3 je vodík, jeden zo substituentov R4a a R4b je vodík a druhý je vodík, hydroxyl alebo C₁.₄-alkoxy, alebo v ktorom R4a a R4b spolu sú O (kyslík), jeden zo substituentov R5a a R5b je vodík a druhý je vodík, hydroxyl alebo C_b4-alkoxy, alebo v ktorom R5a a R5b spolu sú O (kyslík), kde R4a, R4b, R5a a R5b nie sú súčasne vodík,

R6 je vodík, halogén alebo trifluórmetyl a

R7 je vodík alebo halogén, alebo ich soli.
3. Tetrahydropyridínové zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I*) (I*), v ktorom

Rl je C^-alkyl,

R2 je C .₄-alkyl alebo hydroxy-C].₄-alkyl,

R3 je vodík, jeden zo substituentov R4a a R4b je vodík a druhý je vodík, hydroxyl alebo C].₄-alkoxy, jeden zo substituentov R5a a R5b je vodík a druhý je vodík, hydroxyl alebo C].₄-alkoxy, kde R4a, R4b, R5a a R5b nie sú súčasne vodík,

R6 je vodík, halogén alebo trifluórmetyl a

R7 je vodík alebo halogén, alebo ich soli.
4. Tetrahydropyridínové zlúčeniny všeobecného vzorca (I*) podľa nároku 3, v ktorom

Rl je C_b4-alkyl,

R2 je C|.4-alkyl alebo hydroxymetyl,

R3 je vodík,

R4a je vodík,

R4b je hydroxyl alebo C).₄-alkoxy,

R5a je vodík, hydroxyl alebo Ci.₄-alkoxy,

R5b je vodík,

R6 je vodík, halogén alebo trifluórmetyl a

R7 je vodík alebo halogén, alebo ich soli.
5. Tetrahydropyridínové zlúčeniny všeobecného vzorca (I*) podľa nároku 3, v ktorom

Rl je C|.₄-alkyl, R2 je C_w-alkyl, R3 je vodík, R4aje vodík, R4b je hydroxyl, R5a je hydroxyl, R5bje vodík,

R6 je vodík, halogén alebo trifluórmetyl a

R7 je vodík alebo halogén, a ich soli.
6. Tetrahydropyridínové zlúčeniny podľa nároku 1, ktoré sú vybrané zo skupiny, ktorá zahrnuje 7,8-dihydroxy-2,3-dimetyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[ 1,2-h] [1,7]naftyridín,

2,3-dimetyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l,2-h][l,7]naftyridin-7-ón,

9-(2-chlórfenyl)-2,3 -dimetyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[ 1,2-h] [ 1,7] naftyridin-7-ón, 9-(2,6-dichlórfenyl)-2,3-dimetyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l,2-h][l,7]naftyridin-7-ón, 9-(2-trifluórmetylfenyl)-2,3-dimetyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[ 1,2-h] [ 1,7]naftyridin-7-ón,
7- hydroxy-2,3-dimetyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l,2-h][l,7]naftyridín, 9-(2-chlórfenyl)-7-hydroxy-2,3-dimetyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo [ 1,2-h] [ 1,7]naftyridín, 9-(2,6-dichlórfenyl)-7-hydroxy-2,3-dimetyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo [ 1,2-h] [ 1,7]naftyridín, 9-(2-trifluórmetylfenyl)-7-hydroxy-2,3-dimetyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[ 1,2-h] [ 1,7]naftyridín,
8- hydroxy-2,3-dimctyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][l,7]naftyridin-7-ón, (7S,8R,9R)-2,3-dimetyl-7,8-dihydroxy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l ,2-h] [ 1,7]naftyridín, (8R,9R)-3-formyl-8-hydroxy-2-metyl-7-oxo-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[ 1,2-h] [1,7]naftyridin a (7R,8R,9R)-3-hydroxymetyl-7,8-dihydroxy-2-metyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l,2-h][l,7]naftyridín, alebo ich soli.

7. Tetrahydropyridínové zlúčeniny podľa nároku 6 s 9R konfiguráciou alebo ich soli.

8. Tetrahydropyridínová zlúčenina podľa nároku 1, ktorá má chemický názov (7R,8R,9R)-7,8-dihydroxy-2,3-dimctyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l,2-h][l,7]naftyrídín, alebo jej soľ.
9. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje tetrahydropyridínovú zlúčeninu podľa nároku 1 a/alebo jej farmakologicky prijateľnú soľ, spolu s bežnými farmaceutickými pomocnými látkami a/alebo vehikulami.
10. Použitie tetrahydropyridínových zlúčenín podľa nároku 1 a ich farmakologicky prijateľných solí na výrobu liekov na prevenciu a liečenie gastrointestinálnych chorôb.