JP2001514209A

JP2001514209A - 経口リポソーム送達系

Info

Publication number: JP2001514209A
Application number: JP2000508345A
Authority: JP
Inventors: ブライアンシー．ケラー，
Original assignee: バイオゾーンラボラトリーズ，インコーポレイテッド
Priority date: 1997-09-04
Filing date: 1998-09-04
Publication date: 2001-09-11
Also published as: CA2303200A1; EP1009383A1; AU9221698A; US6726924B2; US20020039595A1; JP2010001317A; WO1999011242A1

Abstract

(57)【要約】生物活性物質の送達のためのリポソーム−カプセル投薬単位系が、生物活性物質をリポソームにカプセル化し、次いでそのリポソームカプセル化物質をカプセル中に配置することによって形成される。そのカプセルは、代表的には、特定の量の水に耐性であり得るソフトゲルカプセルか、または２部分カプセルである。そのリポソームがカプセル内に配置される前に脱水される場合、より水耐性の弱いカプセルが利用され得る。生物活性物質には、薬物、栄養補充剤、ビタミン、ミネラル、酵素、ホルモン、タンパク質、およびポリペプチドが含まれる。その系は、経口溶解性の不良な物質、胃腸管から吸収されないかまたは吸収が不良である物質、ならびに従来的に侵襲性の経路によって与えられてきた物質の送達に特に適している。この系は、経口、眼内、鼻内、結腸内、または膣内投与され得る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（発明の背景）（発明の分野）本発明は、一般に、リポソームに基づく薬物送達系の分野に関連する。

【０００２】（背景技術の説明）投与された物質の治療効果は、通常、その物質が血流に到達する量および速度
に直接関連する。その物質が全身循環に到達する能力に影響を及ぼす多くの因子
が存在する。これらには、身体への侵入部位、その物質の物理的形態、産物の処
方の設計、その化合物および賦形剤の種々の物理化学的特性、ならびに適切な吸
収部位でのその物質の局在の制御および維持が含まれる。

【０００３】治療物質の経口送達は、今日、投与の都合よさおよび簡便さのために送達の最
も一般的な形態であるが、しかしそれは最も信頼性のある投与経路ではなく、し
ばしば非効率的でありそして不安定であり得る。経口投与された物質の吸収、従
ってその物質が血流に到達する能力に影響を与える因子は、その物質の物理化学
的特性、胃腸管における生理学的因子、ならびに投薬形態の変化に関連する。従
来の経口投薬形態は、溶液、懸濁液、粉末、２部分ゼラチンカプセル、ソフトゼ
ラチンカプセル、圧縮錠剤、および被覆錠剤からなる。胃腸管吸収は、溶液で最
も迅速であり、上に列挙した順番で被覆錠剤に向かうに従って次第に遅くなるの
が一般的である。脂質投薬形態は、一般に、吸収プロセスにおいて溶解が律速段
階ではないので、固体形態より早く吸収される。

【０００４】有効性を最適化し、薬物信頼性を最大にし、そして送達される化合物の安全性
を最大にする投薬形態を設計することが、薬物送達技術の長い間の理想的な目標
であった。経口投薬形態は、徐放技術が製薬分野に出現した１９４０年代後期お
よび１９５０年代初期において最適化されるようになりはじめた。この新しいタ
イプの送達系の原理的な利点は、薬物の作用の持続時間を増大させ、そして治療
効果を達成するために必要とされる投薬回数（ｄｏｓｉｎｇｉｎｔｅｒｖａｌ
）を減少させることによって薬物性能を改善することであった。薬物の効力を改
善させる新たな概念であった制御薬物送達技術は、１９６０年代後期に開発され
た。この技術の原理的な利点は、固体投薬形態からの溶解の速度を制御して、バ
イオアベイラビリティーを増強し、安全性を改善し、そして投薬回数を減少させ
ることである。過去２０年間に、経口薬物送達技術における新たな概念が開発さ
れており、そして治療系と呼ばれている。治療系の重要な要素は、刺激に応答し
て適切な時間に投薬形態から薬物を放出する、進んだ操作制御を取り入れること
である（例えば、予備プログラムされたワックスマトリックス）。

【０００５】カプセルは、薬物、ビタミン、および栄養補充物について世界中で使用される
従来的でそして一般的な固体の投薬形態である。薬物物質は、カプセルのゼラチ
ン壁（これは、２部分の固い殻かまたは柔らかい殻（ソフトエラスティックカプ
セルとしても知られる）のいずれかである）内に封入される。そのソフトエラス
ティックカプセル（ＳＥＣ）は、柔らかく、球形の、ゼラチン殻であり、堅いゼ
ラチンカプセルの殻よりもいくらか厚い。ゼラチンは、グリセリン、ソルビトー
ル、または類似のポリオールの添加によって可塑化される。２部分ゼラチンカプ
セルに対するソフトゲルカプセルの最大の利点は、ソフトゲルが、２つの片側ず
つを合わせて密封シールするその製造プロセスのために、脂質、半脂質、および
ペーストをカプセル化し得ることである。ソフトゲルカプセルが作製されるいく
つかの製造プロセスが存在し、これらには、プレートプロセス、ロータリー金型
（ｒｏｔａｒｙｄｉｅ）プロセス、Ｎｏｒｔｏｎカプセルマシン、およびＡｃ
ｃｏｇｅｌまたはＳｔｅｒｎマシンが含まれる。より新しい技術は、上側および
下側部分を一緒にシールしてカプセル化された物質が漏出を妨げるようにするこ
とによって、２部分ゼラチンカプセルが、脂質、半脂質、およびペーストを許容
することを可能にする。

【０００６】リポソームは、微視的な３次元の脂質粒子であり、水性区画を取り囲みそして
分離するリン脂質二重層膜からできている。リポソームの発見は、ＡｌｅｃＢ
ａｎｇｈａｍ（１９６０年代の初期に膨潤した脂質粒子を初めて記載した英国の
生物学者および内科医）によってなされたと考えられている（Ｂａｎｇｈａｍ
Ａ．ら、Ｊ．ＭｏｌＢｉｏｌ．，１３，２３８，１９６５）。しかし、１９１
１年に遡り、多重層リポソームの観察の証拠が存在する（Ｌａｓｉｃ，Ｄ．，Ｌ
ｉｐｏｓｏｍｅｓ，１９９３）。Ｂａｎｇｈａｍおよびその共同研究者らがかれ
らの発見を記載した２０年後、リポソーム科学の分野が確立されはじめ、そして
リポソームを薬物キャリアとして使用することを正当化する薬学的および薬理学
的合理性が実施されるようになった。現在、リポソームの医学的適用は、全身性
抗癌治療から、局所的麻酔および遺伝子送達の増強まで広範にわたる。

【０００７】リポソームの経口的な使用は、１９７０年代半ばに最初に始まる。リン脂質に
基づくリポソームの寄与（例えば、良好な安全性プロフィールを伴って種々の化
合物をカプセル化し得る十分に組織化された構造）は、当時周知であった。医学
研究者らは、これは胃腸管吸収を潜在的に増強し、代謝的分解からカプセル化さ
れた成分を保護し、そしておそらくゆっくりとカプセル化されたものを放出し、
そうして徐放形態を提供する理想的な適用であると考えていた。初期の研究は、
リポソームにカプセル化された薬物がリポソームにカプセル化されていない（ま
たは「遊離の」）薬物よりも良好に吸収されることを示した。薬物分子に加えて
、タンパク質、ペプチド、および酵素は、リポソームによって経口送達された。
血友病のための、血液凝固第ＶＩＩＩ因子を用いる経口処置を開発するという試
みにおいて、リポソーム中への第ＶＩＩＩ因子の高収量捕捉を可能にする新規な
技術が開発された（Ｇｒｅｇｏｒｉｄｉａｓ，Ｇ．ら、Ｊ．Ｍｉｃｒｏｅｎｃａ
ｐ．，Ｉ（１）：３３−４５，１９８４）。リポソームにカプセル化された第Ｖ
ＩＩＩ因子は、患者に経口投与され、そして胃腸から吸収された（Ｓａｋｕｒａ
ｇａｗａＮ．，ＴｈｒｏｍｂｏｓｉｓＲｅｓｅａｒｃｈ３８（６）：６８
１−５，１９８５）。リポソームにカプセル化されたインスリンでの初期の情熱
は、少量であるが有意な量のインスリンが、循環に到達し得たことを示した（Ｗ
ｏｏｄｌｙ，ＪＦ，ＣｒｉｔｉｃａｌＲｅｖＴｈｅｒ．ＤｒｕｇＣａｒｒ
ｉｅｒＳｙｓ．２（１）：１−１８，１９８５）。有意な抗体応答が、遊離の
毒からの応答がなかったのに比較して、リポソーム捕捉ヘビ毒（酵素およびペプ
チド）の経口投与後に誘発された（Ｎｅｗ，ＲＲ，Ｔｏｘｉｃｏｎ，２３（２）
：２１５−９，１９８５）。

【０００８】より最近では、経口リポソームの種々の治療的使用のための可能性が実証され
ている。リポソームにカプセル化されたスーパーオキシドジスムターゼ（放射線
誘導型線維症の処置において使用される強力な抗酸化剤）（Ｒｅｇｎａｕｌｔ
Ｃ．ら、Ｂｉｏｐｈａｒｍ＆ＤｒｕｇＤｉｓｐ１７，１６４−１７４，
１９９６）（これは経口的に良く吸収されない）のバイオアベイラビリティーの
増加は、１４％（遊離）からセラミドのリポソームで５７％であった。低カルシ
ウム血症は、１ｍｇのカルシトニンを充填したリポソームの投与後１時間に観察
された（ＡｒｉｅｎＡ．ら，ＰｈａｒｍＲｅｓｅａｒｃｈ１２（９）：１
２８９−１２９２，１９９５）。この結果は驚くべきである。なぜなら、リポソ
ームは胆汁酸塩の作用に対して不安定であると考えられていたが、しかしそれら
は酵素分解からペプチドを部分的に保護することができたからである。別の研究
において、腎貧血（ｒｅｎａｌａｎｅｍｉａ）を処置するために使用される組
換えヒトエリスロポエチン（Ｅｐｏ）が、リポソーム中にカプセル化された。経
口Ｅｐｏのバイオアベイラビリティーは不良であった。なぜなら、それはタンパ
ク質であり、ＧＩ管内で、タンパク質分解酵素によって分解されるからである。
吸収および長期の薬理学的効果およびラグが観察され、これはリポソームが血流
に侵入する前にある部位に捕捉され、そして徐放効果を誘発することを示唆する
（ＭａｉｔａｎｉＹ．，ＪＰｈａｒｍＳｃ８５（４）：４４０−４４５
，１９９６）。

【０００９】リポソームを経口投与することに付随する薬学に関連する問題は、１）胃のｐ
Ｈ、２）胆汁酸塩、および３）消化酵素（おもにリパーゼ）である。胃の緩衝さ
れていないｐＨは、１．５〜２．５の範囲にわたり、そしてリポソーム膜表面の
化学的不安定性を引き起こし得る。

【００１０】胆汁酸塩は、界面活性剤として作用し、そして乳化によってリポソーム二重層
の不安定性を引き起こす。リパーゼおよび他の酵素への曝露の際に、リン脂質の
極性のヘッド基またはリン脂質のアシル鎖が切断され、従ってリポソーム粒子を
破裂させ得る。

【００１１】（発明の説明）特定の化学的改変およびステアリン酸の改変が安定性を助けるためにリポソー
ムに対してなされ得るが、ゼラチンベースのカプセルへの流体リポソーム分散物
の組み込みは安定性を改善し得、便利な投薬量形態を提供し得、そしてリポソー
ムの徐放性特性を補助し得る。本発明は、生物学的に活性な物質のための新規の
送達システムに広範に関し、これによって生物学的に活性な物質はリポソーム中
へとカプセル化されるか、またはプレリポソーム処方物として処方され、次いで
カプセルへと入れられる。このカプセルは、特定の量の水を許容し得る軟ゲルカ
プセル、特定の量の水を許容し得る２部分カプセル、またはリポソームが予備形
成され、次いで脱水される２部分カプセルであり得る。本発明における生物学的
に活性な物質は、薬物、栄養補充剤、ビタミン、ミネラル、酵素、ホルモンタン
パク質およびポリペプチドであり得るが、これらに限定されない。

【００１２】本発明の送達システムは、特に以下のものに適切である：１）経口的溶解度が
乏しい生物学的に活性な物質（例えば、モルフィン、アシクロビル、プロパノー
ル、フルオキセチン）、２）胃腸管からは吸収されないかまたはほとんど吸収さ
れない、新規に発見された薬物、タンパク質およびペプチド、ならびに３）ＧＩ
管から吸収され得ず、そして侵襲性経路（例えば、注入、または経鼻吸入）によ
って投与しなければならない薬物、タンパク質、ホルモンおよび栄養物（例えば
、ビタミンＢ₁₂、カルシトニン、インシュリン、エリスロポエチン、スーパーオ
キシドジスムターゼ）。

【００１３】生物学的にカプセル化された物質を含有するリポソーム−カプセル単位は、経
口経路で取り込まれるのに加えて、局所的使用単位（ｕｎｉｔ−ｏｆ−ｕｓｅ）
適用で使用され、または眼内、鼻内、直腸内または膣内のような他の適用経路で
使用され得る。

【００１４】本発明のリポソームは、任意の二重層形成脂質からなり、これにはリン脂質、
スフィンゴ脂質、スフィンゴ糖脂質およびセラミドが挙げられる。これらのリポ
ソームの代表的なサイズ範囲は、２０ｎｍ〜１０００ｎｍである。これらのリポ
ソームは、再水和されるか、脱水されるか、部分的に水和されるかまたは完全に
水和され得る。リポソームカプセル化された生物学的に活性な物質（リポソーム
−薬物複合体）としてプレリポソーム処方物を使用することもまた、可能である
。この処方物は、生物学的に活性な物質、リン脂質およびコレステロールからな
り、そして水との接触の際にリポソームを形成する。リポソームは、特定のリン
脂質（例えば、ホスホリポン（ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ）９０Ｈ）およびコレ
ステロールを２：１の最適なモル比で使用して力学的に安定化され得る。最適な
モル比は、選択された特定のリン脂質によって変化すると予想される。この安定
性は、リポソームをＧＩ分解から保護し得る。

【００１５】ゼラチンカプセルは、その内部および外部における、水に対するより低い許容
性を有する。軟ゲルカプセルに対する通常の水許容性は、内部で１０％である。
リポソーム処方物における水の濃度は、６０〜９０％の水の範囲であり得る。本
発明の基本的構成成分は、比較的少量の水（５〜１０％の範囲）を有するリポソ
ームの処方物である。低水性系中でリポソームを作製することにより、このリポ
ソームは生物学的に活性な物質をカプセル化し得、そしてカプセルの内部ライニ
ングへの水の暴露を制限する。水の濃度は、意図されるカプセルの許容性の濃度
を超えるべきではない。本発明に好ましいカプセルは、１５〜２０％の範囲で水
を許容し得るものである。

【００１６】リポソームのゼラチン殻へのカプセル化は、リポソームの安定性を改善する。
なぜならば、空気への暴露から保護され、それゆえ酸化から保護されるからであ
る。これは製品の有効期間を増大させる。カプセル化は、最初は、リポソーム−
薬剤複合体を胃の低いｐＨ、胆汁酸塩由来の乳化ならびに消化性酵素によるリポ
ソームおよび薬物物質の分解からもまた防御する。この防御は、カプセルの外殻
がヒドロキシエチルメチルセルロースプロピルエチルアセテートまたはヒドロキ
シプロピルメチルセルロースプロピルエチルタレート（ｔｈａｌｌａｔｅ）のよ
うなポリマーで被膜される場合に、さらに増強され得る。

【００１７】従来、経口リポソームの全ての投与は、液体として、直接的な小腸への挿管に
よって胃管栄養法シリンジによりのどの後ろへと与えられるか、または口への直
接的な滴下によって与えられてきた。これらは、非常に現実性のない治療剤の投
与方法である。なぜならば、これらは面倒であり得、不正確な用量を提供し、そ
して患者にとって取り扱いにくいからである。さらに、多数の生物学的に活性な
成分は、苦く、渋く、そして不快な味（ひどく、そして遮断し難い）を有する。
カプセル投薬形態中のリポソームは、簡便で、管理し易い単位使用を提供し、こ
れは通常の液体形態のリポソーム調製物よりも患者によってより容易に取り扱わ
れやすい。摂取し易い投薬形態（例えば、カプセル）は、患者によるコンプライ
アンスの増加を導く。ノンコンプライアンスは、厄介なことに、よくあることで
ある。米国で毎年書かれる１６億の処方箋の半分を超えるものが、不正確に採用
され、そして処方された投薬の３０〜５０％がその意図した結果を導くのに失敗
している。投薬のノンコンプライアンスの経済的な結果は、毎年１０００億円を
超えている。コンプライアンスに対する有意な障壁とは、複雑なレジメである。
レジメの複雑さの減少には、簡便な投薬処方物の使用が挙げられる。アメリカ人
の集団の５０％が経口液体を摂取するのが好きではないと見積もられている。カ
プセル中にリポソームを投入することによって、特定のコンプライアンス問題は
克服される。今日までリポソームのための経口投薬形態の議論および開発はほと
んどなされておらず、そして利用可能な市販の経口リポソーム投薬形態はない。

【００１８】本発明において最も良好に使用されるゲルキャップは、サイズおよび形状にお
いて変動する。種々の形状には、楕円型、長楕円型、円筒型、丸型および魚雷型
が挙げられるが、これらに制限されない。柔らかい弾性のカプセルのサイズは、
カプセル中へと収められ得る液体の量によって測定される。本発明の軟ゲルカプ
セルのサイズ範囲は、０．０４５ｃｃ（０．７５ミニム）〜５ｃｃ（８１．２ミ
ニム）である。２部分カプセルの代表的なサイズ範囲は６００ｍｇ〜３０ｍｇで
ある；これらのカプセルは、０００（最大）〜５（最小）で番号付けられる。

【００１９】（実施例）（実施例１）

【００２０】

【表１】成分を混合し、そしてリポソームを注入法（Ｌａｓｉｃ，Ｄ．，Ｌｉｐｏｓｏ
ｍｅｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，８８〜９０，１９９３）を使用して作製する。リポ
ソーム混合物を冷却し、０．７ｍｌを１ｍｌのインシュリンシリンジに引き込み
、そして軟ゼラチンカプセルの開口末端へと注入し、次いでピンセットでシール
した。得られたカプセルは２５００ｍｃｇのビタミンＢ₁₂を含有する。充填ゲル
ｃａｐのラージスケールでの製造方法（例えば、ロータリーダイプロセス（ｒｏ
ｔａｒｙｄｉｅｐｒｏｃｅｓｓ））は、商業的適用に好ましい方法である。

【００２１】（実施例２）

【００２２】

【表２】成分を混合し、そしてリポソームを注入法（Ｌａｓｉｃ，Ｄ．，Ｌｉｐｏｓｏ
ｍｅｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，８８〜９０，１９９３）を使用して作製する。リポ
ソーム混合物を冷却し、０．７ｍｌを１ｍｌのインシュリンシリンジに引き込み
、そして軟ゼラチンカプセルの開口末端へと注入し、次いでピンセットでシール
した。得られたカプセルは１０ｍｇのＣｏＱ１０を含有する。ラージスケールで
のゲルｃａｐの充填は、ロータリーダイ法またはＮｏｒｔｏｎカプセル機のよう
な他のものを用いるのが最も良い。

【００２３】（実施例３）

【００２４】

【表３】成分を混合し、そしてリポソームを注入法（Ｌａｓｉｃ，Ｄ．，Ｌｉｐｏｓｏ
ｍｅｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，８８〜９０，１９９３）を使用して作製する。リポ
ソーム混合物を冷却し、０．７ｍｌを１ｍｌのインシュリンシリンジに引き込み
、そして軟ゼラチンカプセルの開口末端へと注入し、次いでピンセットでシール
した。得られた１ｇのカプセルは８９８ＩＵのビタミンＥを含有する。ゲルｃａ
ｐの充填のためのラージスケールでの充填方法（例えば、ロータリーダイ法）は
、商業的適用のための好ましい方法である。

【００２５】（実施例４）

【００２６】

【表４】成分を混合し、そしてリポソームを注入法（Ｌａｓｉｃ，Ｄ．，Ｌｉｐｏｓｏ
ｍｅｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，８８〜９０，１９９３）を使用して作製する。リポ
ソーム混合物を冷却し、０．７ｍｌを１ｍｌのインシュリンシリンジに引き込み
、そして軟ゼラチンカプセルの開口末端へと注入し、次いでピンセットでシール
した。得られた１ｇのカプセルは７３５ｍｇのＬ−カルニチンを含有する。ラー
ジスケールでのゲルｃａｐの充填は、ロータリーダイ法またはＮｏｒｔｏｎカプ
セル機のような他のものを用いるのが最も良い。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/355 Ａ６１Ｋ 31/355 31/714 31/714 45/08 45/08 Ｆターム(参考） 4C076 AA19 AA56 CC22 DD07E DD50E DD63E EE42H FF15 FF25 FF31 4C084 AA17 MA37 MA52 MA56 MA58 MA59 MA60 NA10 ZC242 ZC292 4C086 AA01 BA09 MA37 MA52 MA56 MA58 MA59 MA60 NA10 ZC24 ZC29 4C206 AA01 CB27 FA59 MA03 MA04 MA57 MA72 MA76 MA78 MA79 MA80 NA10 ZC24 ZC29

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】カプセル内に封入された生物活性物質を含有するリポソーム
を含む、リポソーム−カプセル投薬単位。
【請求項２】前記リポソームが、リン脂質、スフィンゴ脂質、スフィンゴ
糖脂質、およびセラミドを含む任意の二重層形成脂質から構成される、請求項１
に記載のリポソーム−カプセル投薬単位。
【請求項３】前記生物活性物質が、薬物、栄養補充剤、ビタミン、ミネラ
ル、酵素、ホルモン、タンパク質、およびペプチドからなる群から選択される、
請求項１に記載のリポソーム−カプセル投薬単位。
【請求項４】前記生物活性物質を含有するプレリポソーム処方物、または
リポソーム内に封入された生物活性物質を前記カプセル中に組み込むことによっ
て調製される、請求項１に記載のリポソーム−カプセル投薬単位。
【請求項５】前記生物活性物質がＣｏＱ₁₀である、請求項１に記載のリポ
ソーム−カプセル投薬単位。
【請求項６】前記生物活性物質がビタミンＢ₁₂である、請求項１に記載のリ
ポソーム−カプセル投薬単位。
【請求項７】前記生物活性物質がビタミンＥである、請求項１に記載のリ
ポソーム−カプセル投薬単位。
【請求項８】前記生物活性物質がＬ−カルニチンである、請求項１に記載
のリポソーム−カプセル投薬単位。
【請求項９】前記カプセルがソフトゲルカプセルである、請求項１に記載
のリポソーム−カプセル投薬単位。
【請求項１０】前記カプセルが水耐性である、請求項９に記載のリポソー
ム−カプセル投薬単位
【請求項１１】前記水耐性カプセルが２つの部分からなる、請求項１０に
記載のリポソーム−カプセル投薬単位。
【請求項１２】生物活性物質を投与する方法であって、請求項１に記載の
リポソーム−カプセル投薬単位を被験体に導入する工程を包含する、方法。
【請求項１３】前記投薬単位が経口導入される、請求項１２に記載の方法
。
【請求項１４】前記投薬単位が局所適用される、請求項１２に記載の方法
。
【請求項１５】前記投薬単位が眼内導入される、請求項１２に記載の方法
。
【請求項１６】前記投薬単位が鼻内導入される、請求項１２に記載の方法
。
【請求項１７】前記投薬単位が結腸内導入される、請求項１２に記載の方
法。
【請求項１８】前記投薬単位が膣内導入される、請求項１２に記載の方法
。