JP2001514209A - 経口リポソーム送達系 - Google Patents
経口リポソーム送達系Info
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Abstract
Description
に直接関連する。その物質が全身循環に到達する能力に影響を及ぼす多くの因子
が存在する。これらには、身体への侵入部位、その物質の物理的形態、産物の処
方の設計、その化合物および賦形剤の種々の物理化学的特性、ならびに適切な吸
収部位でのその物質の局在の制御および維持が含まれる。
も一般的な形態であるが、しかしそれは最も信頼性のある投与経路ではなく、し
ばしば非効率的でありそして不安定であり得る。経口投与された物質の吸収、従
ってその物質が血流に到達する能力に影響を与える因子は、その物質の物理化学
的特性、胃腸管における生理学的因子、ならびに投薬形態の変化に関連する。従
来の経口投薬形態は、溶液、懸濁液、粉末、2部分ゼラチンカプセル、ソフトゼ
ラチンカプセル、圧縮錠剤、および被覆錠剤からなる。胃腸管吸収は、溶液で最
も迅速であり、上に列挙した順番で被覆錠剤に向かうに従って次第に遅くなるの
が一般的である。脂質投薬形態は、一般に、吸収プロセスにおいて溶解が律速段
階ではないので、固体形態より早く吸収される。
を最大にする投薬形態を設計することが、薬物送達技術の長い間の理想的な目標
であった。経口投薬形態は、徐放技術が製薬分野に出現した1940年代後期お
よび1950年代初期において最適化されるようになりはじめた。この新しいタ
イプの送達系の原理的な利点は、薬物の作用の持続時間を増大させ、そして治療
効果を達成するために必要とされる投薬回数(dosing interval
)を減少させることによって薬物性能を改善することであった。薬物の効力を改
善させる新たな概念であった制御薬物送達技術は、1960年代後期に開発され
た。この技術の原理的な利点は、固体投薬形態からの溶解の速度を制御して、バ
イオアベイラビリティーを増強し、安全性を改善し、そして投薬回数を減少させ
ることである。過去20年間に、経口薬物送達技術における新たな概念が開発さ
れており、そして治療系と呼ばれている。治療系の重要な要素は、刺激に応答し
て適切な時間に投薬形態から薬物を放出する、進んだ操作制御を取り入れること
である(例えば、予備プログラムされたワックスマトリックス)。
従来的でそして一般的な固体の投薬形態である。薬物物質は、カプセルのゼラチ
ン壁(これは、2部分の固い殻かまたは柔らかい殻(ソフトエラスティックカプ
セルとしても知られる)のいずれかである)内に封入される。そのソフトエラス
ティックカプセル(SEC)は、柔らかく、球形の、ゼラチン殻であり、堅いゼ
ラチンカプセルの殻よりもいくらか厚い。ゼラチンは、グリセリン、ソルビトー
ル、または類似のポリオールの添加によって可塑化される。2部分ゼラチンカプ
セルに対するソフトゲルカプセルの最大の利点は、ソフトゲルが、2つの片側ず
つを合わせて密封シールするその製造プロセスのために、脂質、半脂質、および
ペーストをカプセル化し得ることである。ソフトゲルカプセルが作製されるいく
つかの製造プロセスが存在し、これらには、プレートプロセス、ロータリー金型
(rotary die)プロセス、Nortonカプセルマシン、およびAc
cogelまたはSternマシンが含まれる。より新しい技術は、上側および
下側部分を一緒にシールしてカプセル化された物質が漏出を妨げるようにするこ
とによって、2部分ゼラチンカプセルが、脂質、半脂質、およびペーストを許容
することを可能にする。
分離するリン脂質二重層膜からできている。リポソームの発見は、Alec B
angham(1960年代の初期に膨潤した脂質粒子を初めて記載した英国の
生物学者および内科医)によってなされたと考えられている(Bangham
A.ら、J.Mol Biol.,13,238,1965)。しかし、191
1年に遡り、多重層リポソームの観察の証拠が存在する(Lasic,D.,L
iposomes,1993)。Banghamおよびその共同研究者らがかれ
らの発見を記載した20年後、リポソーム科学の分野が確立されはじめ、そして
リポソームを薬物キャリアとして使用することを正当化する薬学的および薬理学
的合理性が実施されるようになった。現在、リポソームの医学的適用は、全身性
抗癌治療から、局所的麻酔および遺伝子送達の増強まで広範にわたる。
基づくリポソームの寄与(例えば、良好な安全性プロフィールを伴って種々の化
合物をカプセル化し得る十分に組織化された構造)は、当時周知であった。医学
研究者らは、これは胃腸管吸収を潜在的に増強し、代謝的分解からカプセル化さ
れた成分を保護し、そしておそらくゆっくりとカプセル化されたものを放出し、
そうして徐放形態を提供する理想的な適用であると考えていた。初期の研究は、
リポソームにカプセル化された薬物がリポソームにカプセル化されていない(ま
たは「遊離の」)薬物よりも良好に吸収されることを示した。薬物分子に加えて
、タンパク質、ペプチド、および酵素は、リポソームによって経口送達された。
血友病のための、血液凝固第VIII因子を用いる経口処置を開発するという試
みにおいて、リポソーム中への第VIII因子の高収量捕捉を可能にする新規な
技術が開発された(Gregoridias,G.ら、J.Microenca
p.,I(1):33−45,1984)。リポソームにカプセル化された第V
III因子は、患者に経口投与され、そして胃腸から吸収された(Sakura
gawa N.,Thrombosis Research 38(6):68
1−5,1985)。リポソームにカプセル化されたインスリンでの初期の情熱
は、少量であるが有意な量のインスリンが、循環に到達し得たことを示した(W
oodly,JF,Critical Rev Ther.Drug Carr
ier Sys.2(1):1−18,1985)。有意な抗体応答が、遊離の
毒からの応答がなかったのに比較して、リポソーム捕捉ヘビ毒(酵素およびペプ
チド)の経口投与後に誘発された(New,RR,Toxicon,23(2)
:215−9,1985)。
ている。リポソームにカプセル化されたスーパーオキシドジスムターゼ(放射線
誘導型線維症の処置において使用される強力な抗酸化剤)(Regnault
C.ら、Biopharm & Drug Disp 17,164−174,
1996)(これは経口的に良く吸収されない)のバイオアベイラビリティーの
増加は、14%(遊離)からセラミドのリポソームで57%であった。低カルシ
ウム血症は、1mgのカルシトニンを充填したリポソームの投与後1時間に観察
された(Arien A.ら,Pharm Research 12(9):1
289−1292,1995)。この結果は驚くべきである。なぜなら、リポソ
ームは胆汁酸塩の作用に対して不安定であると考えられていたが、しかしそれら
は酵素分解からペプチドを部分的に保護することができたからである。別の研究
において、腎貧血(renal anemia)を処置するために使用される組
換えヒトエリスロポエチン(Epo)が、リポソーム中にカプセル化された。経
口Epoのバイオアベイラビリティーは不良であった。なぜなら、それはタンパ
ク質であり、GI管内で、タンパク質分解酵素によって分解されるからである。
吸収および長期の薬理学的効果およびラグが観察され、これはリポソームが血流
に侵入する前にある部位に捕捉され、そして徐放効果を誘発することを示唆する
(Maitani Y.,J Pharm Sc 85(4):440−445
,1996)。
H、2)胆汁酸塩、および3)消化酵素(おもにリパーゼ)である。胃の緩衝さ
れていないpHは、1.5〜2.5の範囲にわたり、そしてリポソーム膜表面の
化学的不安定性を引き起こし得る。
の不安定性を引き起こす。リパーゼおよび他の酵素への曝露の際に、リン脂質の
極性のヘッド基またはリン脂質のアシル鎖が切断され、従ってリポソーム粒子を
破裂させ得る。
ムに対してなされ得るが、ゼラチンベースのカプセルへの流体リポソーム分散物
の組み込みは安定性を改善し得、便利な投薬量形態を提供し得、そしてリポソー
ムの徐放性特性を補助し得る。本発明は、生物学的に活性な物質のための新規の
送達システムに広範に関し、これによって生物学的に活性な物質はリポソーム中
へとカプセル化されるか、またはプレリポソーム処方物として処方され、次いで
カプセルへと入れられる。このカプセルは、特定の量の水を許容し得る軟ゲルカ
プセル、特定の量の水を許容し得る2部分カプセル、またはリポソームが予備形
成され、次いで脱水される2部分カプセルであり得る。本発明における生物学的
に活性な物質は、薬物、栄養補充剤、ビタミン、ミネラル、酵素、ホルモンタン
パク質およびポリペプチドであり得るが、これらに限定されない。
乏しい生物学的に活性な物質(例えば、モルフィン、アシクロビル、プロパノー
ル、フルオキセチン)、2)胃腸管からは吸収されないかまたはほとんど吸収さ
れない、新規に発見された薬物、タンパク質およびペプチド、ならびに3)GI
管から吸収され得ず、そして侵襲性経路(例えば、注入、または経鼻吸入)によ
って投与しなければならない薬物、タンパク質、ホルモンおよび栄養物(例えば
、ビタミンB12、カルシトニン、インシュリン、エリスロポエチン、スーパーオ
キシドジスムターゼ)。
口経路で取り込まれるのに加えて、局所的使用単位(unit−of−use)
適用で使用され、または眼内、鼻内、直腸内または膣内のような他の適用経路で
使用され得る。
スフィンゴ脂質、スフィンゴ糖脂質およびセラミドが挙げられる。これらのリポ
ソームの代表的なサイズ範囲は、20nm〜1000nmである。これらのリポ
ソームは、再水和されるか、脱水されるか、部分的に水和されるかまたは完全に
水和され得る。リポソームカプセル化された生物学的に活性な物質(リポソーム
−薬物複合体)としてプレリポソーム処方物を使用することもまた、可能である
。この処方物は、生物学的に活性な物質、リン脂質およびコレステロールからな
り、そして水との接触の際にリポソームを形成する。リポソームは、特定のリン
脂質(例えば、ホスホリポン(phospholipon)90H)およびコレ
ステロールを2:1の最適なモル比で使用して力学的に安定化され得る。最適な
モル比は、選択された特定のリン脂質によって変化すると予想される。この安定
性は、リポソームをGI分解から保護し得る。
性を有する。軟ゲルカプセルに対する通常の水許容性は、内部で10%である。
リポソーム処方物における水の濃度は、60〜90%の水の範囲であり得る。本
発明の基本的構成成分は、比較的少量の水(5〜10%の範囲)を有するリポソ
ームの処方物である。低水性系中でリポソームを作製することにより、このリポ
ソームは生物学的に活性な物質をカプセル化し得、そしてカプセルの内部ライニ
ングへの水の暴露を制限する。水の濃度は、意図されるカプセルの許容性の濃度
を超えるべきではない。本発明に好ましいカプセルは、15〜20%の範囲で水
を許容し得るものである。
なぜならば、空気への暴露から保護され、それゆえ酸化から保護されるからであ
る。これは製品の有効期間を増大させる。カプセル化は、最初は、リポソーム−
薬剤複合体を胃の低いpH、胆汁酸塩由来の乳化ならびに消化性酵素によるリポ
ソームおよび薬物物質の分解からもまた防御する。この防御は、カプセルの外殻
がヒドロキシエチルメチルセルロースプロピルエチルアセテートまたはヒドロキ
シプロピルメチルセルロースプロピルエチルタレート(thallate)のよ
うなポリマーで被膜される場合に、さらに増強され得る。
よって胃管栄養法シリンジによりのどの後ろへと与えられるか、または口への直
接的な滴下によって与えられてきた。これらは、非常に現実性のない治療剤の投
与方法である。なぜならば、これらは面倒であり得、不正確な用量を提供し、そ
して患者にとって取り扱いにくいからである。さらに、多数の生物学的に活性な
成分は、苦く、渋く、そして不快な味(ひどく、そして遮断し難い)を有する。
カプセル投薬形態中のリポソームは、簡便で、管理し易い単位使用を提供し、こ
れは通常の液体形態のリポソーム調製物よりも患者によってより容易に取り扱わ
れやすい。摂取し易い投薬形態(例えば、カプセル)は、患者によるコンプライ
アンスの増加を導く。ノンコンプライアンスは、厄介なことに、よくあることで
ある。米国で毎年書かれる16億の処方箋の半分を超えるものが、不正確に採用
され、そして処方された投薬の30〜50%がその意図した結果を導くのに失敗
している。投薬のノンコンプライアンスの経済的な結果は、毎年1000億円を
超えている。コンプライアンスに対する有意な障壁とは、複雑なレジメである。
レジメの複雑さの減少には、簡便な投薬処方物の使用が挙げられる。アメリカ人
の集団の50%が経口液体を摂取するのが好きではないと見積もられている。カ
プセル中にリポソームを投入することによって、特定のコンプライアンス問題は
克服される。今日までリポソームのための経口投薬形態の議論および開発はほと
んどなされておらず、そして利用可能な市販の経口リポソーム投薬形態はない。
いて変動する。種々の形状には、楕円型、長楕円型、円筒型、丸型および魚雷型
が挙げられるが、これらに制限されない。柔らかい弾性のカプセルのサイズは、
カプセル中へと収められ得る液体の量によって測定される。本発明の軟ゲルカプ
セルのサイズ範囲は、0.045cc(0.75ミニム)〜5cc(81.2ミ
ニム)である。2部分カプセルの代表的なサイズ範囲は600mg〜30mgで
ある;これらのカプセルは、000(最大)〜5(最小)で番号付けられる。
mes,Elsevier,88〜90,1993)を使用して作製する。リポ
ソーム混合物を冷却し、0.7mlを1mlのインシュリンシリンジに引き込み
、そして軟ゼラチンカプセルの開口末端へと注入し、次いでピンセットでシール
した。得られたカプセルは2500mcgのビタミンB12を含有する。充填ゲル
capのラージスケールでの製造方法(例えば、ロータリーダイプロセス(ro
tary die process))は、商業的適用に好ましい方法である。
mes,Elsevier,88〜90,1993)を使用して作製する。リポ
ソーム混合物を冷却し、0.7mlを1mlのインシュリンシリンジに引き込み
、そして軟ゼラチンカプセルの開口末端へと注入し、次いでピンセットでシール
した。得られたカプセルは10mgのCoQ10を含有する。ラージスケールで
のゲルcapの充填は、ロータリーダイ法またはNortonカプセル機のよう
な他のものを用いるのが最も良い。
mes,Elsevier,88〜90,1993)を使用して作製する。リポ
ソーム混合物を冷却し、0.7mlを1mlのインシュリンシリンジに引き込み
、そして軟ゼラチンカプセルの開口末端へと注入し、次いでピンセットでシール
した。得られた1gのカプセルは898IUのビタミンEを含有する。ゲルca
pの充填のためのラージスケールでの充填方法(例えば、ロータリーダイ法)は
、商業的適用のための好ましい方法である。
mes,Elsevier,88〜90,1993)を使用して作製する。リポ
ソーム混合物を冷却し、0.7mlを1mlのインシュリンシリンジに引き込み
、そして軟ゼラチンカプセルの開口末端へと注入し、次いでピンセットでシール
した。得られた1gのカプセルは735mgのL−カルニチンを含有する。ラー
ジスケールでのゲルcapの充填は、ロータリーダイ法またはNortonカプ
セル機のような他のものを用いるのが最も良い。
Claims (18)
- 【請求項1】 カプセル内に封入された生物活性物質を含有するリポソーム
を含む、リポソーム−カプセル投薬単位。 - 【請求項2】 前記リポソームが、リン脂質、スフィンゴ脂質、スフィンゴ
糖脂質、およびセラミドを含む任意の二重層形成脂質から構成される、請求項1
に記載のリポソーム−カプセル投薬単位。 - 【請求項3】 前記生物活性物質が、薬物、栄養補充剤、ビタミン、ミネラ
ル、酵素、ホルモン、タンパク質、およびペプチドからなる群から選択される、
請求項1に記載のリポソーム−カプセル投薬単位。 - 【請求項4】 前記生物活性物質を含有するプレリポソーム処方物、または
リポソーム内に封入された生物活性物質を前記カプセル中に組み込むことによっ
て調製される、請求項1に記載のリポソーム−カプセル投薬単位。 - 【請求項5】 前記生物活性物質がCoQ10である、請求項1に記載のリポ
ソーム−カプセル投薬単位。 - 【請求項6】前記生物活性物質がビタミンB12である、請求項1に記載のリ
ポソーム−カプセル投薬単位。 - 【請求項7】 前記生物活性物質がビタミンEである、請求項1に記載のリ
ポソーム−カプセル投薬単位。 - 【請求項8】 前記生物活性物質がL−カルニチンである、請求項1に記載
のリポソーム−カプセル投薬単位。 - 【請求項9】 前記カプセルがソフトゲルカプセルである、請求項1に記載
のリポソーム−カプセル投薬単位。 - 【請求項10】 前記カプセルが水耐性である、請求項9に記載のリポソー
ム−カプセル投薬単位 - 【請求項11】 前記水耐性カプセルが2つの部分からなる、請求項10に
記載のリポソーム−カプセル投薬単位。 - 【請求項12】 生物活性物質を投与する方法であって、請求項1に記載の
リポソーム−カプセル投薬単位を被験体に導入する工程を包含する、方法。 - 【請求項13】 前記投薬単位が経口導入される、請求項12に記載の方法
。 - 【請求項14】 前記投薬単位が局所適用される、請求項12に記載の方法
。 - 【請求項15】 前記投薬単位が眼内導入される、請求項12に記載の方法
。 - 【請求項16】 前記投薬単位が鼻内導入される、請求項12に記載の方法
。 - 【請求項17】 前記投薬単位が結腸内導入される、請求項12に記載の方
法。 - 【請求項18】 前記投薬単位が膣内導入される、請求項12に記載の方法
。
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