JP2000514787A - チアジアゾールアミドｍｍｐ阻害剤 - Google Patents
チアジアゾールアミドｍｍｐ阻害剤Info
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Classifications
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- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Abstract
(57)【要約】
本発明は、式Ｉ:
Description
【発明の詳細な説明】
チアジアゾールアミドＭＭＰ阻害剤
発明の分野
本発明は、新規チアジアゾールアミド類またはその医薬上許容される塩、およ
びそれらを含有する医薬組成物に関する。詳細には、本発明は結合組織退化に関
連する疾患の治療に有用なＭＭＰ阻害活性を有するチアジアゾールアミド類に関
する。
発明の背景
結合組織統合性の喪失は、変形性関節症、リウマチ性関節炎、腐敗性関節炎、
骨粗鬆症のごとき骨減少症、腫瘍転移（侵襲および増殖）、歯根膜炎、歯肉炎、
角膜潰瘍形成、皮膚潰瘍形成、胃潰瘍形成、炎症、および結合組織退化に関連す
る他の疾患を含む多くの疾病過程において生じる。先進世界では、これらの疾患
が高率で発生すると言えども、惹起する組織損傷を防ぐ治療法はない。コントロ
ールできない結合マトリックスメタロプロテイナーゼ(ＭＭＰｓ)活性が損傷の原
因であり、それゆえにこれらの酵素阻害が治療的介入のための標的となってきた
ことをかなりの系統の科学的証拠が示している。（Matrisian，L．M.，Bases，V
ol.14，pp 445-463(1992);Emonard,H.ら，Cellular and molecular Biology，Vo
l．36,pp 131-153(1990);Docherty，A．J．P．ら，Annals of the Rheumatic，V
ol．49，pp469-479(1990)参照。
本発明の化合物は、マトリックスメタロプロテイナーゼ族、優位にはストロメ
ライシン類からの種々の酵素を阻害し、ゆえに変形性関節症、リウマチ性関節炎
、腐敗性関節炎、骨粗鬆症のごとき骨減少症、腫瘍転移（侵襲および増殖）、歯
根膜炎、歯肉炎、角膜潰瘍形成、皮膚潰瘍形成、胃潰瘍形成、炎症、および結合
組織退化に関連する他の疾患のごときマトリックスメタロエンドヌクレアーゼ疾
患の治療に有用である。
情報の開示
ペプチド性ＭＭＰ阻害剤は、次に記述されている：
国際公開ＷＯ９５/０９８４１は、例えば炎症、発熱または関節炎の治療のた
めのＴＮＦ放出およびメタロプロテイナーゼ阻害剤として有用なアミノ酸アミド
化合物の新しいヒドロキサム酸誘導体類を開示する。
国際公開ＷＯ９５/０４０３３-Ａ１は、新しいゼラチナーゼおよびコラゲナー
ゼ阻害剤として有用なスクシンアミド誘導体類を開示する。
国際公開ＷＯ９３/２１９４２は、癌細胞増殖および腫瘍起因性血管形成、ア
テローム性動脈硬化症、卵巣癌、黒色腫および肉腫を阻害することによって腫瘍
退行を促進するマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤を開示する。
欧州特許公開０,５７４,７５８Ａは、関節炎、腫瘍アテローム性動脈硬化症な
どの治療のためのコラゲナーゼ阻害剤として有用な新しいヒドロキサム酸誘導体
類を開示する。
英国特許出願ＧＢ ２,２８２,５９８Ａは、メタロプロテイナーゼおよび/また
は腫瘍壊死因子によって媒介される疾患または状態の予防または治療において有
用なヒドロキシスクシニルヒドロキシアミン類を開示する。
しかしながら、これらの参考文献における化合物は、本発明に記載されたチア
ジアゾールＭＭＰ阻害剤に構造的な類似点を持たない。
次の刊行物は、チアジアゾール誘導体構造を有する化合物を開示する：
国際公開ＷＯ９６/４０７４５は、マトリックスメタロプロテイナーゼ酵素の
阻害剤として有用な5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-チオンのアミノ酸アミド
類を開示する。
日本国出願ＪＰ ６,３１４２,３５１Ａ２は、直接的ポジティブカラー映像法
（direct positive color imaging method）において有用なチアジアゾール誘導
体類を開示する。
欧州特許出願ＥＰ ３９６２０１ Ａ１の要約は、緑内障の治療に有用な互変体
のチアジアゾリン誘導体類を開示する。
欧州特許出願ＥＰ ３５４,８８１ Ａの要約は、緑内障の治療用カルボニック
アンヒドラーゼ阻害剤として有用な5-アシル:アミノ-2-スルホンアミド-1,3,4-
チアジアゾール化合物類を開示する。
ダーウェント・アブストラクト第８３-７５０６５９/３５号は、抗腫瘍剤とし
て2-アミノ-1,3,4-チアジアゾール誘導体類を開示する。
同時係属のシリアル番号第６０/０１３,０９８号は、結合組織退化の治療のた
めに有用な新規ヒドロキサム酸誘導体類を開示する。
米国同時係属のシリアル番号第６０/０１６,００３号は、結合組織退化に関連
する疾患の治療のために有用な新規チアジアゾール誘導体類を開示する。
発明の概要
本発明は、式 Ｉ：
によって表されるチアジアゾールアミド類またはその医薬上許容される塩を提供
する：
［式中、Ｑは
a) -(ＣＨＲ1)n-、または
b)
Ｒ1は
a) Ｈ、
b) Ｃ2-8アルキル、
c) フェニル、
d) Ｃ1-8アルキルアリール、
e) -(ＣＨ2)i-Ｘ-(ＣＨ2)j-アリール、
f) -(ＣＨ2)i-Ｈｅｔ、
g) Ｃ3-6アルキレン、
h) Ｃ3-6アルキレンアリール、
i) -(ＣＨ2)j-シクロアルキル、
j) -Ｃ(ＣＨ3)2-Ｓ-ＣＨ2-ＮＨＣ(=Ｏ)Ｒ3、または
k) -(ＣＨ2)i-ＮＨＣ(=Ｏ)ＯＲ3；
Ｒ2は
a) Ｃ1-6アルキル、
b) -(ＣＨ2)j-アリール、
c) -(ＣＨ2)i-インドール-3-イル、
d) 9Ｈ-フルオレン-9-イルメトキシ、
e) -(ＣＨ2)j-ＯＲ3、または
f)
Ｒ3は、
a) Ｃ1-6アルキル、または
b) -(ＣＨ2)j-アリール；
Ｘは、
a) Ｓ、または
b) Ｏ；
アリールは、
次の１ないし５個で所望により置換されていてもよいフェニル、または
ベンジル、
a) ハロゲン、
b) -ＮＨＣ(＝Ｏ)ＯＲ3、
c) -ＮＯ2、または
d) -ＣＦ3;
Ｈｅｔは、Ｎ、ＯおよびＳよりなる群から選択された１以上の原子を有する5-、
6-、9-、または10-員のヘテロ芳香族基であり；
ｉは１、２、３または４であり；
ｊは０、１、２、３または４であり；
ｎは１または２であり；および
ただし、
a) ｎが１で、かつＲ1がフェニルメトキシメチルまたはベンジルであ
る場合、Ｒ2はtert-ブチオキシ以外であり、
b) ｎが１で、Ｒ1がイソプロピルで、かつＲ2がtert-ブチオキシであ
る場合、当該化合物は(S)エナンチオマーであり、
c) ｎが１で、Ｒ1がフェニルメチルで、かつＲ2がフェニルメトキシで
ある場合、当該化合物は(S)エナンチオマーであり、
d) ｎが１で、Ｒ1がインドール-3-メチルで、かつＲ2がフェニルメト
キシである場合、当該化合物は(S)エナンチオマーであり、または
e) ｎが２である場合、少なくとも１つのＲ1は水素以外である。］
また、本発明は式 VI：
の化合物またはその医薬上許容される塩を含む。
［式中、
Ａは、
a)
、または
b)
；および
Ｒ4は、
a) -ＯＣＨ2ＣＨ3、
b) -ＮＨＣＨ3、または
c) -Ｎ(ＣＨ2Ｐｈ)(ＯＣＨ2Ｐｈ)である。］
本発明は、結合組織退化に関連する疾患のための予防剤および治療剤として有
用な新規チアジアゾール誘導体類を提供する。
発明の詳細な記載
本発明の目的に関して、部位に含有する種々の炭化水素の炭素含量は、部位内
の炭素原子の最小および最大数を表す接頭辞によって示され、すなわち、接頭辞
Ｃi-jは炭素原子数を包括的に整数「i」ないし「j」で示すことと定義する。かくの
ごとく、Ｃ1-4アルキルは包括的に１−４炭素原子のアルキル、またはメチル、
エチル、プロピル、ブチルおよびその異性体形をいう。
「Ｃ1-6アルキル」および「Ｃ2-8アルキル」なる用語は、１個ないし６個または２
個ないし８個の炭素原子を持つアルキル基、例えば、それそれ、メチル、エチル
、プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチルおよ
びその異性体形、および好ましくは４ないし７炭素原子を持つアルキル基をいう
。
「シクロアルキル」なる用語は、３個ないし６個の炭素原子から形成するシクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびその異性体形
、および好ましくは５個ないし６個の炭素原子を持つシクロアルキル基をいう。
「ハロゲン」なる用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、好ましくは
フルオロをいう。
「Ｃ3-5アルキレンアリール」なる用語は、アリールに結合した３ないし６個の
炭素原子を持つ直鎖または分枝アルキレン基をいう。
「Ｈｅｔ」なる用語は、例えばピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、2-イン
ドーリル、3-インドーリル、2-ベンズイミダゾール、ピペロニル、インダゾリル
またはキノリルのごとき基を形成する窒素、酸素、およびイオウよりなる群から
選択される１以上の原子を持つ5-、6-、9-、または10-員のヘテロ芳香族基をい
う。「Ｈｅｔ」なる用語の定義内では、ヘテロ環を形成する窒素原子は、アセチルお
よびヒドロキシアセチル基のごとき保護基を有することもできる。
α-アミノ酸は、2-アミノエタン酸骨格を含有する化合物をいう。また、典型
的には、これらの化合物は２位でさらに置換される。
β-アミノ酸は、3-アミノプロパン酸骨格を含有する化合物をいう。また、典
型的には、これらの化合物は２および３位のいずれかまたは両方でさらに置換さ
れる。
本発明の当該化合物は、通常の方法に従いその塩に転化できる。
「医薬上許容される塩」なる用語は、本発明の化合物を投与するための有用な塩
類をいい、これらは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、トリフルオロ酢
酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、メシラート、マレ
イン酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、2-ヒドロキシエチ
ルスルホン酸塩、フマル酸塩等を含む。これらの塩は水素化型であってもよい。
本発明のいくつかの化合物は、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネ
シウム塩のごとき金属塩を形成することもでき、これらは、「医薬上許容される
塩」なる語に等しい。
本発明のある種のチアジアゾール誘導体類が好ましい。
好ましいＲ1置換基は、水素、フェニル、フェニルメチル、フェニルプロピル
、(ペンタフルオロフェニル)メチル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert
-ブチル、プロピル、イソプロピル、2-メチル-2-ブチル、2-メチル-3-ブテン-2-
イル，
ヘプチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、インドール-3-イルメチル
、フェニルメトキシメチル、フェニルメチルチオメチル、2-[((アセチルアミド)
メチル)チオ]-2-プロピル、2-メチル-4-フェニル-2-ブチル、2-メチル-4-フェニ
ル-3-ブテン-2-イル、2-メチル-5-フェニル-3-ペンテン-2-イル、2-メチル-5-フ
ェニル-2-ペンチル、4-(カルバミン酸フェニルメチルエステル)フェニルメチル
、または3-(カルバミン酸フェニルメチルエステル)-1-プロピルである。
好ましいＲ2置換基は、フェニル、フェニルメチル、メトキシメチル、フェニ
ルメトキシ、9H-フルオレン-9-イルメトキシ、tert-ブチオキシ、メチル、1-フ
ェニルエチル、1-フェニルブチル、フェニルメトキシメチル、フェノキシメチル
、1-(2,3,4,5,6-ペンタフルオロフェニル)-2-エチル、1-[(1,1-ジメチルエトキ
シ)カルボニル]-L-プロリル、または1H-インドール-3-イルメチルである。
本発明の中で請求される当該化合物の好ましい構造および絶対配置は、式IVお
よびＶで示され、それらはカーン−インゴールド−プレローグ命名システムに従
ってα位での(S)-配置およびβ位での(R)-配置を持つ光学的に純粋なエナンチオ
マーである。ラセミ混合物は、(S)または(R)エナンチオマー；その相違は、より
ラセミ化物質を使用すると、同一の阻害作用を引き起こすことであり、と同一経
路において、および同一目的のために有用である。エナンチオマー的に純粋な当
該化合物は、対応するエナンチオマー的に純粋な出発物質を用いて直接的に調製
できる。光学的に純粋な出発物質は、実施例５０に示されるごとく、キラルＨＰ
ＬＣ法を用いて得ることができ、対応するエナンチオマーを提供する。
置換基に依存して、本発明の当該化合物は、幾何学上の、光学的および他の異
性体型および本発明の中に存在し、これらの異性体またはエナンチオマーのいず
れにも等しい。詳細には、本発明の好ましい化合物は下記の通りである：
（1）[2-[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミノ]-2-
オキソ-1-(フェニル)−エチル]カルバミン酸、フェニルメチルエステル、
（2）(S)-[1-[[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)
アミノ]カルボニル]-3-フェニルプロピル]カルバミン酸フェニルメチルエス
テル、
（3）[S-(R*,R*)]-[1-[[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イ
ル)アミノ]カルボニル]-2-メチルブチル]カルバミン酸フェニルメチルエス
テル、
（4）[S-(R*,R*)]-[1-[[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イ
ル)アミノ]カルボニル]-2-メチルブチル]カルバミン酸9H-フルオレン-9-イ
ル-メチルエステル、
（5）[1-[[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミノ]カ
ルボニル]ペンチル]カルバミン酸フェニルメチルエステル、
（6）(S)-[1-[[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミ
ノ]カルボニル]-2,2-ジメチルプロピル]カルバミン酸フェニルメチルエステ
ル、
（7）(S)-[1-[[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミ
ノ]カルボニル]ブチル]カルバミン酸フェニルメチルエステル、
（8）[2-[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミノ]-2-
オキソ-1-[(フェニルメトキシ)メチル]エチル]カルバミン酸フェニルメチル
エステル、
（9）[2-[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミノ]-2-
オキソ-1-[[(フェニル)-メチル]チオ]メチル]エチル]カルバミン酸フェニル
メチルエステル、
（10）[1-[[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミノ]
カルボニル]オクチル］カルバミン酸フェニルメチルエステル、
（11）(S)-[1-(シクロヘキシルメチル)-2-[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チ
アジアゾール-2-イル)アミノ]-2-オキソエチル]カルバミン酸フェニルメル
ルエステル、
（12）(S)-[1-(シクロヘキシル)-2-[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジア
ゾール-2-イル)アミノ]-2-オキソエチル]カルバミン酸フェニルメチルエス
テル、
（13）α-(アセチルアミノ)-N-(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾー
ル-2-イル)-ベンゼンアセトアミド、
（14）N-[2-[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミノ]
-2-オキソ-1-フェニルエチル]-ベンゼンプロパンアミド、
（15）N-[2-[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミノ]
-2-オキソ-1-フェニルエチル]-ベンゼンペンタンアミド、
（16）N-(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-a-[[(フェ
ニルメトキシ)アセチル]アミノ]ベンゼンアセトアミド、
（17）(2-(((アセチルアミノ)メチル)チオ)-1-(((4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3
,4-チアジアゾール-2--イル)アミノ)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバ
ミン酸フェニルメチルエステル、
（18）(Z)-(1-(((4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミ
ノ)カルボニル)-2,2-ジメチル-4-フェニル-3-ブテニル)カルバミン酸1,1-ジ
メチルエチルエステル、
（19）(1-(((4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミノ)
カルボニル)-2,2-ジメチル-4-フェニルブチル)カルバミン酸1,1-ジメチルエ
チルエステル、
（20）(E)-(1-(((4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミ
ノ)カルボニル)-2,2-ジメチル-5-フェニル-3-ペンテニル)カルバミン酸1,1-
ジメチルエチルエステル、
（21）(1-(((4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミノ)
カルボニル)-2,2-ジメチル-5-フェニルフェニル)カルバミン酸1,1-ジメチル
エチルエステル、
（22）(1-(((4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミノ)
カルボニル)-2,2-ジメチル-3-ブテニル)カルバミン酸1,1-ジメチルエチル
エステル、
（23）(1-(((4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミノ)
カルボニル)-2,2-ジメチルブチル)カルバミン酸1,1-ジメチルエチルエステ
ル、
（24）[2-[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミノ]-2
-オキソ-1-フェニルエチル]カルバミン酸1,1-ジメチルルエチルエステル、
（25）(S)-[4-[3-[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ア
ミノ]-2-[[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]-3-オキソプロピル]
フェニル]カルバミン酸フェニルメチルエステル、
（26）(S)-N［1-[[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ア
ミノ]カルボニル]-2,2-ジメチルプロピル]ベンゼンプロパンアミド、
（27）(S)-N-[1-[[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-l,3,4-チアジアゾール-2-イル)ア
ミノ]カルボニル]-2,2-ジメチルプロピル]-2,3,4,5,6-ペンタフルオロベン
ゼンプロパンアミド、
（28）(S)-[2-[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミ
ノ]-2-オキソ-1-[(ペンタフルオロフェニル)メチル]エチル]カルバミン酸1,
1-ジメチルエチルエステル、
（29）1-[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]-L-プロリル-N-(4,5-ジヒドロ-5-
チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3-メチル-L-バリンアミド、
（30）(S)-α-N-(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-2,3
,4,5,6-ペンタフルオロ-[(1-オキソ-3-フェニルプロピル)アミノ]ベンゼロ
プロパンアミド、
（31）(S)-[1-[[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミ
ノ]カルボニル]-1,4-ブタンジイル]ビスカルバミン酸ビス(フェニルメチル)
エステル、
（32）(S)-N-[1-[[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ア
ミノ]カルボニル]-2,2-ジメチルプロピル]-1H-インドール-3-アセトアミド
、
（33）(S)-[2-[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミ
ノ]
-1(1H-インドール-3-イル-メチル)-2-オキソエチル]カルバミン酸フェニル
メチルエステル、
（34）(S)-[2-[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミ
ノ]-2-オキソ-1-(フェニルメチル)エチル]カルバミン酸フェニルメチル
エステル、
（35）(S)-[1-[[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミ
ノ]カルボニル]-3-メチルブチル]カルバミン酸フェニルメチルエステル、
（36）(S)-[1-[[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミ
ノ]カルボニル]-2-メチルプロピル]カルバミン酸フェニルメチルエステル、
（37）(S)-[1-[[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミ
ノ]カルボニル]-2,2-ジメチルプロピル]カルバミン酸9H-フルオレン-9-イル
-メチルエステル、
（38）[3-[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミノ]-3
-オキソ-2-フェニルプロピル]カルバミン酸フェニルメチルエステル、
（39）[3-[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミノ]-3
-オキソ-2-(フェニルメチル)プロピル]カルバミン酸フェニルメチルエステ
ル、
（40）[3-[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミノ]-3
-オキソ-1-(1,1-ジメチルエチル)プロピル]カルバミン酸フェニルメチルエ
ステル、
（41）[3-[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミノ]-3
-
オキソ-1-フェニルプロピル]カルバミン酸フェニルメチルエステル、
（42）β-(ベンゾイルアミノ)-N-(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾ
ール-2-イル)ベンゼンプロパンアミド、
（43）N-(4,5-ジヒドロ-5-チオギソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-β-[(フェ
ニルアセチル)アミノ]ベンゼンプロパンアミド、
（44）N-(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-β-[(フェ
ニルオキシアセチル)アミノ]ベンゼンプロパンアミド、
（45）[3-[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミノ]-3
-オキソ-1-フェニルプロピル]カルバミン酸1,1-ジメチルエチルエステル、
（46）[3-[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミノ]-3
-オキソ-1-フェニルプロピル]カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチルエ
ステル、
（47）N-(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-β-[(メト
キシアセチル)アミノ]ベンゼンプロパンアミド、
（48）N-(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-β-[(フェ
ノキシアヤチル)アミノ]ベンゼンプロパンアミド、
（49）N-(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-β-[(フェ
ニルメトキシアヤチル)アミノ]ベンゼンプロパンアミド、
（50）(S)-[3-[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミ
ノ]-3-オキソ-1-フェニルプロピル]カルバミン酸フェニルメチルエステル、
（51）(R)-[3-[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミ
ノ]-3-オキソ-1-フェニルプロピル]カルバミン酸フェニルメチルエステル
、
（52）(1S-cis-)-[2-[[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イ
ル)アミノ]カルボニル]シクロヘキシル]カルバミン酸9H-フルオレン-9-イ
ル-メチルエステル、
（53）(S)-[1-[2-[[4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)]
アミノ]-2-オキソエチル]-3-メチルブチル]カルバミン酸フェニルメチルエ
ステル、
（54）(R*,S*)-[2-[[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)
アミノ]カルボニル]-1-(2-メチルプロピル)-4-ペンテニル]カルバミン酸フ
ェニルメチルエステル、および
（55）(R*,S*)-[1-[2-[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イ
ル)アミノ]-2-オキソ-1-(フェニルメチル)エチル]-3-メチルブチル]カルバ
ミン酸フェニルメチル。
一般式Ｉにより表される化合物は、反応図式Ｉ中に概説されるごとく、N-保護
α-アミノ酸１またはβ-アミノ酸２を5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-チオー
ルとカップリングさせることによって合成できる。ＴＨＦまたはＤＭＦのごとき
適当な溶媒中のカルボニル-ジイミダゾール(ＣＤＩ)，ベンゾトリアゾール-1-イ
ル−オキシ−トリス−(ジメチルアミノ)-ヘキサフルオロリン酸ホスホニウム(Ｂ
ＯＰ)、またはジシクロヘキシルカルボジイミド(ＤＤＣ)のごときトリアルキル
アミン塩基および活性化剤の存在下で反応を行うことは好ましい。
N-保護α-アミノ酸およびβ-アミノ酸は、いずれも商業的に入手可能であるか
、またはその分野でよく知られた標準的なSchotten-Baumann手順を用いて対応す
るアミノ酸および商業的に入手可能な酸塩化物から調製できる。各種N-保護α-
アミノ酸は、他のアナログよりも複雑であり、それらの調製はより詳細に、J ．O rg．Chem.
，Vol．47，pp 3933-3941 (1982);J ．Med．Chem.， Vol．36，pp 110
0-1103(1993)；J ．Am．Chem．Soc.，Vol．61，p2487(1936);および/または実施
例に示された中に記述されている。加えて、NH呆護α-アミノ酸は、反応図式IIA
および反応図式IIB中で概説された方法から調製できる。反応図式IIAに示すごと
く、β置換β-アミノ酸７は、ＴＨＦのごとき適当な溶媒中で(カルボエトキシメ
チレン)トリフェニル-ホスホランと適当なアルデヒド５から調製される。精製後
、得られた生成物６はＥｔＯＨ中のアンモニアで加熱して７を与え、そこでN-端
末を保護してエステル８を提供する。ＴＦＡ/ＣＨ2Ｃｌ2を用いてのＣ-端末の脱
保護は、N-呆護β置換β-アミノ酸９を提供する。反応図式IIBに示すごとく、N-
保護α置換β-アミノ酸は、水素化ナトリウムのごとき適当な塩基の存在下、N-(
クロロメチル)フタルイミドとフマル酸ジエチル１０を反応させることにより調
製して、当該フタルイミド中間体１１を提供する。中間体１１の加水分解に続い
て、N-端末の保護は、所望のN-呆護α置換β-アミノ酸を提供する。
活性化剤としてＢＯＰを利用する手順において、初期反応が完了後、粗生成物
を有機層および水層間に分配する。次いで、有機層はｐＨ４緩衝液により洗浄す
る。活性化剤としてＣＤＩを利用する手順において、通常0℃付近でアミノ酸の
無水物に対してＣＤＩを添加する。次いで、室温にて反応を行い、数時間撹拌す
る。チアジアゾールおよび塩基を加え、反応液を室温で数時間ないし数日撹拌す
る。前記方法から得られたチアジアゾールアミドはカラムクロマトグラフィー(
ＭｅＯＨ/ＣＨ2Ｃｌ2、またはＥｔＯＡｃ/ヘキサン)および/または再結晶によっ
て精製する。
本発明の医薬組成物は、医薬上許容される担体である固体および液体、および
任意に標準的および伝統的な技術を使用した医薬上許容される添加物および賦形
剤と、本発明の式ＩまたはVIの化合物とを併用することにより調製された。固
形型組成物は、粉末、錠剤、分散性顆粒剤、カプセルおよび坐剤を含む。固形担
体は、希釈剤、矯味剤、安定化剤、潤沢剤、懸濁化剤、結合剤、錠剤崩壊剤およ
び被包剤として機能もできる少なくとも一つの物質であることができる。不活性
固体担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖
、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、セルロース物質、低溶融性ワック
ス、ココア脂等を含む。液体型組成物は、溶液、懸濁液および乳液を含む。例え
ば、所望により伝統的な着色剤、香料、安定化剤、濃化剤を含有する水、水−プ
ロピレングリコールおよび水−ポリプロピレングリコール系中に溶解する本発明
の化合物の溶液を提供することもできる。
医薬組成物は、伝統的な技術を使用することによって提供される。好ましくは
、当該組成物は活性成分、すなわち本発明によれば式ＩまたはVIの化合物の有効
量を含有する単位投薬形態である。
医薬組成物およびその単位投薬形態において、活性成分、すなわち本発明によ
れば式ＩまたはVIの化合物であるが、の量は、詳細な適用方法、特定の化合物の
効力および所望の濃度に広範に依存して変化または適合することもできる。一般
的に、活性成分の量は組成物の重量により0.5％ないし90％の間の範囲にわたる
であろう。
結合組織退化を含む、またはコラゲナーゼ、ストロメライシンおよびゼラチナ
ーゼを含有するマトリックスメタロプロテアーゼ族からの種々の酵素を阻害する
疾患に病むまたは感受性のある患者の治療のための治療的使用において、ある濃
度、すなわちかくのごとき酵素を阻害する効果のあるであろう治療を受ける患者
において、活性成分の量または血中レベルを獲得および維持する用量で、当該化
合物またはその医薬組成物は、経口的、非経口的および／または局所的に投与さ
れるであろう。一般的に、活性成分の有効量は約0.1ないし100mg/kgの範囲にあ
るであろう。投与形態は、患者の要求、治療される結合組織退化の重篤度、およ
び用いられた特定の化合物に依存して変更することもできると理解される。また
、初期投与投薬量を迅速に所望の血中レベルに達するため上限レベルを超えて増
加させ、または初期用量を最適条件よりも少なくし、毎日投薬量を詳細な状態に
依
存して治療経過の間に累進的に増加できることも理解されている。また、もし所
望されるなら、毎日投薬量は、投与について多重用量に分割、例えば１日に２な
いし４回にすることもできる。
本発明の化合物は、マトリックスメタロプロテアーゼ族、優位にはストロメラ
イシン類からの種々の酵素を阻害し、ゆえに変形性関節症、リウマチ性関節炎、
腐敗性関節炎、骨粗鬆症のごとき骨減少症、腫瘍転移（侵襲および増殖）、歯根
膜炎、歯肉炎、角膜潰瘍形成、皮膚潰瘍形成、胃潰瘍形成、炎症、および結合組
織退化に関連する他の疾患のごときマトリックスメタロエンドヌクレアーゼ疾患
の治療に有用である。かかる疾患および状態は、通常の熟練の医師によってよく
知られ、容易く診断される。
非経口的投与のための医薬組成物は、医薬上許容される液体担体、例えば注射
用水および約3.5〜6のｐＨを有する適当な緩衝等張液のごとき医薬上許容される
液体担体中に溶解した可溶化塩（酸付加塩または塩基塩）として、式Ｉに従う当
該化合物の医薬上許容される量を一般に含有するであろう。適当な緩衝剤は、例
えばオルトリン酸三ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸ナトリウム、N-
メチルグルカミン、L(+)-リジンおよびL(+)-アルギニン、少数の指定物を含む。
式Ｉに従う化合物は、約１mg/mlないし約400mg/mlの範囲において、医薬上許容
される注射濃度を提供するのに十分な量の担体中に一般的に溶解されるであろう
。得られた液体医薬組成物は、投薬量の前記記載の阻害有効量を得るように投与
されるであろう。本発明の式ＩまたはVIの化合物は、固形および液体投薬形態で
経口的に有利に投与される。
阻害活性は、微粒子濃縮蛍光アッセイ(particle concentration fluorescence
assay)を用いて、１以上のＭＭＰ酵素(ストロメライシン、ゼラチナーゼおよび
コラゲナーゼ)において評価される。阻害剤は、ストロメライシン、ゼラチナー
ゼまたはコラゲナーゼによって、基質の退化を防御するＭＭＰ酵素と結合する。
基質は、そのフルオレセインおよびビオチン部位に結合した。次いで、完全な基
質は、ビオチン部位を経由してアビジンコートした微粒子と結合する。微粒子を
洗浄し、乾燥すれば、蛍光性基が微粒子に付着しているので蛍光性シグナルが生
じる。阻
害剤の存在なしで、基質はＭＭＰ酵素により退化し、フルオレセイン基を除去し
、ゆえに蛍光性シグナルは検出できなくなる。ＤＭＳＯ中に試験化合物を溶解し
、次いで溶液をＭＭＰ緩衝液(50mM Tris-HCl，pH7.5; 150mM NaCl;0.02% NaN3)
で１：５で希釈する。各々の化合物の連続的な２培希釈溶液を調製する。試験化
合物の各プレート内に濃縮され、活性化された酵素溶液を移し、混合液を室温で
15分間インキュベートする。次いで、溶かされたＭＭＰ基質を全てのプレート内
に加え、プレートを室温で暗く１〜3時間インキュベートする。この時点で、基
質混合液を0.1％アビジンコートしたポリスチレン微粒子と混合する。15分後、
濾過およびビーズの洗浄に続いて、蛍光値を測定する。次いで、Ｋｉ値を計算す
る。本発明の化合物の阻害データを表１に示す。低いＫｉ値を持つ化合物は、Ｍ
ＭＰ阻害剤としてより効果的であると期待される。ストロメライシンに対して15
ｐＭより小さいＫｉを持つ化合物は、結合組織障害において治療効果を発揮する
であろうことが期待される。
表 １
チアジアゾールアミド誘導体類に関するＭＭＰ阻害定数(Ｋｉ、ｐＭ)
本発明の性質および同一物を実施する方法をより十分に説明するために、下記
の実験例を示したが、それらは限定するものではない。
チアジアゾールカップリング一般的方法Ａ
窒素下で火炎乾燥したフラスコ内において、0℃で新しく蒸留されたＴＨＦ(0.
2M)中の保護アミノ酸の溶液に対して、カルボニルジイミダゾール(CDI)(1.1モル
当量)を添加する。反応は、雰囲気温度でなされる。ＴＬＣ分析で出発アミノ酸
の残留を示さないとき(通常2〜3時間)、5-アミノ1,3,4-チアジアゾール-2-チオ
ン(1.1当量)および第３級アミン塩基（ジイソプロピルエチルアミンまたはトリ
エチルアミン，1.1〜２モル当量）を溶液に添加する。反応物は、数時間ないし
１０日間撹拌し、そこで溶媒を真空中で除去し、ＣＨ2Ｃｌ2およびクエン酸水溶
液(1Ｍ)間に分配する。ＣＨ2Ｃｌ2層をMgSO4またはNaSO4で乾燥し、濃縮して粗
チアジアゾールアミドを提供し、クロマトグラフィー(0〜10% メタノール/ジク
ロロメタンで溶出)および/または再結晶によって精製する。
チアジアゾールカップリング−一般的方法Ｂ
N-保護アミノ酸(1当量)、5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-チオン(1当量)お
よびジイソプロピルエチルアミン(2当量)を乾燥ＴＨＦ中に溶解して澄明な溶液
を得る。次いで、ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-(ジメチルアミノ)
ヘキサフルオロリン酸ホスホニウム(BOP，１当量)を固体としての反応物に添加
する。反応物は室温にて一晩撹拌する。次いで、減圧下溶媒を除去し、残渣を酢
酸エチルおよび炭酸水素カリウム水溶液間に分配する。有機相を分離し、炭酸水
素カリウム水溶液に続きクエン酸で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥
して、濾過し、減圧下にて濃縮して、粗生成物を得る。生成物をクロマトグラフ
ィー(50〜70% ヘキサン/EtOAc/2% HOAc,または10〜30% CH3OH/CH2Cl2で溶出)お
よび/または再結晶によって精製する。
N-保護α-アミノ酸類の調製
実施例１ [2-[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ア
ミノ]-2-オキソ-1-フェニルエチル]カルバミン酸フェニルメチルエス
テルの調製
方法Ａ中で概説された一般的手順に続き、Cbz-(±)-フェニルグリシンで出発
する以外は重要でない変形を施し、表題化合物を黄色固体として得る。
実施例２ (S)-[1-[[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イ
ル)アミノ]カルボニル]-3-フェニルプロピル]カルバミン酸フェニル
メチルエステルの調製
方法Ａ中で概説された一般的手順に従い、Cbz-L-ホモフェニルアラニンで出発
する以外は重要でない変形を施し、表題化合物を白色固体として得る。
実施例３ [S-(R*,R*)]-[1-[[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾー
ル-2--イル)アミノ]カルボニル]-2-メチルブチル]カルバミン酸フェ
ニルメチルエステルの調製 方法Ａ中で概説された一般的手順に従い、Cbz-L-イソロイシンで出発する以外
は重要でない変形を施し、表題化合物を黄色固体として得る。mp 192-195℃。
[α]D（DMSO）=-14°
実施例４ [S-(R＊,R＊)]-[1-[[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾ
ール-2-イル)アミノ]カルボニル]-2-メチルブチル]カルバミン酸9H-
フルオレン-9-イルーメチルエステルの調製
方法Ａ中で概説された一般的手順に従い、Fmoc-L-イソロイシンで出発する以
外は重要でない変形を施し、表題化合物をクリーム色泡沫として得る。 [α]D（DMSO）=-66°
実施例５ [1-[[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ア
ミノ]カルボニル]ペンチル]カルバミン酸フェニルメチルエステルの
調製
方法Ａ中で概説された一般的手順に従い、Cbz-(+)-ノルロイシンで出発する以
外は重要でない変形を施し、１日間還流しつつ撹拌し、表題化合物を黄色固体と
して得る。mp 169-171℃。
実施例６ (S)-[1-[[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イ
ル)アミノ]カルボニル]-2,2-ジメチルプロピル]カルバミン酸フェニ
ルメチルエステルの調製 方法Ａ中で概説された一般的手順に従い、Cbz-L-tert-ロイシンで出発する以
外は重要でない変形を施し、表題化合物をoff-white固体として得る。
[α]D（DMSO）=-20°。
実施例７ (S)-[1-[[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)
アミノ]カルボニル]ブチル]カルバミン酸フェニルメチルエステルの
調製
方法Ａ中で概説された一般的手順に従い、Cbz-L-ノルバリンで出発する以外は
重要でない変形を施し、表題化合物を白色固体として得る。
[α]D（DMSO）=-32°。
実施例８ [2-[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ア
ミノ]-2-オキソ-1-[(フェニルメトキシ)メチル]エチル]カルバミン酸
フェニルメチルエステルの調製
方法Ａ中で概説された一般的手順に従い、Cbz-(±)-セリン-o-ベンジルエーテ
ルで出発する以外は重要でない変形を施し；表題化合物を白色固体として得る。
実施例９ [2-[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ア
ミノ]-2-オキソ-1-[[(フェニル)メチル]チオ]メチル]エチル]カルバ
ミド酸フェニルメチルエステルの調製
方法Ａ中で概説された一般的手順に従い、Cbz-(±)-システイン-S-ベンジルエ
ーテルで出発する以外は重要でない変形を施し、表題化合物を白色固体として得
る。
mp 134-136℃。実施例１０ [1-[[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ア
ミノ]カルボニル]オクチル]カルバミン酸フェニルメチルエステルの
調製
方法Ａ中で概説された一般的手順に従い、(J ．Am．Chem．Soc.，Vol．61，p24
87(1939)中に記載された手順に従って、2-アミノノナン酸から調製された)Cbz-(
±)-n-ヘプチルグリシンで出発する以外は重要でない変形を施し；表題化合物を
クリーム色泡沫として得る。mp 162-163℃。
実施例１１ (S)-[1-(シクロヘキシルメチル)-2-[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3
3,4チアジアゾール-2-イル)アミノ]-2-オキソエチル]カルバミン酸フ
ェニルメチルエステルの調製 方法Ａ中で概説された一般的手順に従い、Cbz-L-シクロヘキシルアラニンで出
発する以外は重要でない変形を施し、表題化合物をoff white泡沫として得る。
実施例１２ (S)-[1-(シクロヘキシル)-2-[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チ
アジアゾール-2-イル)アミノ]-2-オキソエチル]カルバミン酸フェニ
ルメチルエステルの調製
方法Ａ中で概説された一般的手順に従い、Cbz-L-シクロヘキシルグリシンで出
発する以外は重要でない変形を施し、表題化合物を白色固体として得る。
[α]D(DMSO)=+14°。
実施例１３ α-(アセチルアミノ)-N-(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジア
ゾール-2-イル)-ベンゼンアセトアミドの調製
方法Ａ中で概説された一般的手順に従い、2-アセチルアミノ-2-フェニル酢酸
で出発する以外は重要でない変形を施し、表題化合物を白色固体として得る。
実施例１４ N-[2-[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ア
ミノ]-2-オキソ-1-フェニルエチル]ベンゼンプロパンアミドの調製
方法Ａ中で概説された一般的手順に従い、2-(3-フェニルpropanoylアミノ)-2-
フェニル酢酸で出発する以外は重要でない変形を施し、表題化合物を白色固体と
して得る。mp 196-197.5℃。
実施例１５ N-[2-[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ア
ミノ]-2-オキソ-1-フェニルエチル]ベンゼンペンタンアミドの調製
方法Ａ中で概説された一般的手順に従い、2-(5-フェニルpentanoylアミノ)-2-
フェニル酢酸で出発する以外は重要でない変形を施し、表題化合物を白色固体と
して得る。mp 210-211℃分解。
実施例１６ N-(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-α-[[
(フェニルメトキシ)アセチル]アミノ]ベンゼンアセトアミドの調製
工程１ α-[[(フェニルメトキシ)アセチル]アミノ]ベンゼン酢酸
100mL H2O中のDL-フェニルグリシン(3.00g，19.8mmol)およびNaOH(2.32g，58.
0mmOl)に対して、ベンジルオキシアセチルクロリド(6.3mL，40mmol)を添加し、
一晩撹拌する。反応ｐＨを3Ｍ NaOHを用い１１に合わせ、（3x 50mL）EtOHで洗
浄して、次いで濃ＨＣｌでｐＨ=3にする。得られた沈殿物を集め、H2Oで洗浄し
、乾燥して表題化合物をoff-white固体として得る。mp 127-30℃。 工程２ N-(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-α-[[(
フェニルメトキシ)アセチル]アミノ]ベンゼンアセトアミドの調製
方法Ａ中で概説された一般的手順に従い、工程１の生成物で出発する以外は重
要でない変形を施し、表題化合物を白色固体として得る。mp 96-100℃。
実施例１７ (2-(((アセチルアミノ)メチル)チオ)-1-(((4,5-ジヒドロ-5-チオキ
ソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミノ)カルボニル)-2-メチルプロ
ピル)カルバミン酸フェニルメチルエステルの調製
方法Ｂ中で概説された一般的手順に従い、N-CBZ-S-アセチルアミノ-ペニシラ
ミンで出発する以外は重要でない変形を施し、表題化合物を得る。
実施例１８ (Z)-(1-(((4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル
)アミノ)カルボニル)-2,2-ジメチル-4-フェニル-3-ブテニル)カルバ
ミド酸1,1-ジメチルエチルエステルの調製
工程１ BOCグリシン-1-フェニル-3-メチル 2-ブテン-3-イルエステルの調製
BOCグリシン(1当量)、α-(2-メチル-1-プロペニル)ベンゼンメタノール(1当量
)およびDMAP(0.1当量)を三つ口フラスコ中に置き、乾燥ＴＨＦ中に溶解する。DC
C(1当量)を乾燥ＴＨＦ中に溶液として添加する。ジシクロヘキシル尿素の沈殿物
が素早く形成する。反応液を室温で一晩撹拌する。次いで、反応混合物を濾過し
て取り除き、ヘキサンをいくつかに分けて洗浄する。減圧下、濾液を濃縮し、残
渣を酢酸エチルおよび水の間に分配する。有機相を分離し、炭酸水素カリウム水
溶液、1N HCl水溶液、最後に塩水で洗浄する。有機相を分離、乾燥(MgSO4)、濾
過し、減圧下濃縮して粗エステルを得、10％ないし20％の酢酸エチル/ヘキサン
勾配を用いたクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得る。
工程２ 2-t-ブトキシカルボニルアミノ-3,3-ジメチル-5-フェニル-4-ペンテ
ン酸の調製
乾燥ＴＨＦ中にヘキサメチルジシラザン(2.5当量)を溶解し、乾燥氷/アセトン
浴で-78℃まで冷却する。N-ブチルリチウム（2.2当量，ヘキサン中1.6Ｍ）シリ
ンジを経て滴下で添加する。LiHMDSの溶液を-78℃にて10分間撹拌する。次いで
、工程１(1当量)中で調製されたBOCグリシンエステルを乾燥ＴＨＦ中に溶液とし
て添加する。溶液を-78℃にて１時間撹拌し、次いでTMSC1（2.2当量，THF中
1M)の添加によって、-78℃にてクエンチする。反応液を-78℃にて１時間撹拌し
、次いで室温までゆっくり暖め、一晩撹拌する。反応液を1N HClでクエンチし、
溶媒を減圧下除去する。残渣を酢酸エチルおよび1N HCl間に分配する。有機相を
分離し、塩水で洗浄する。有機相を乾燥し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得
、次いで30%アセトニトリルないし70%アセトニトリル/水(アセトニトリルおよび
水共に0.1%TFAを添加)の勾配を用いた逆相クロマトグラフィーを経て精製する。
工程３ (Z)-(1-(((4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)
アミノカルボニル)-2,2-ジメチル-4-フェニル-3-ブテニル)カルバミ
ド酸1,1-ジメチルエチルエステルの調製
方法Ｂ中で概説された一般的手順に従い、工程２の生成物で出発する以外は重
要でない変形を施し、表題化合物を得る。
実施例１９ (1-(((4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ア
ミノ)カルボニル)-2,2-ジメチル-4-フェニルブチル)カルバミン酸1,1
-ジメチルエチルエステルの調製
工程１ 2-t-ブトキシカルボニルアミノ-3,3-ジメチル-5-フェニル-ペンタン
酸の調製
実施例１８、工程２の生成物および10%Pd/CをParrボトル中に置き、酢酸エチ
ルと混合する。フラスコは、窒素および水素で一掃し、最終的に35psiH2まで与
圧する。水素化は、室温で４時間行う。触媒をセライトパッドを用いて濾過し取
り除き、濾液を濃縮して純粋な生成物を得る。
工程２ (1-(((4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミ
ノ)カルボニル)-2,2-ジメチル-4-フェニルブチル)カルバミン酸1,1-
ジメチルエチルエステルの調製
方法Ｂ中で概説された一般的手順に従い、工程１の生成物で出発する以外は重
要でない変形を施し、表題化合物を得る。実施例２０ (E)-(1-(((4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル
)アミノカルボニル)-2,2-ジメチル-5-フェニル-3-ペンテニル)カルバ
ミン酸1,1-ジメチルエチルエステルの調製
実施例１８、工程１〜３の手順に従い、α-(2-メチル-1-プロペニル)ベンゼン
エタノールで出発する以外は重要でない変形を施し、表題化合物を得る。
実施例２１ (1-(((4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ア
ミ
ノ)カルボニル)-2,2-ジメチル-5-フェニルフェニル)カルバミン酸1,1
-ジメチルエチルエステルの調製
実施例１９、工程１および２の手順に従い、α-(2-メチル-1-プロペニル)ベン
ゼンエタノールで出発する以外は重要でない変形を施し、表題化合物を得る。
実施例２２ (1-(((4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ア
ミノ)カルボニル)-2,2-ジメチル-3-ブテニル)カルバミン酸1,1-ジメ
チルエチルエステルの調製
方法Ｂ中で概説された一般的手順に従い、(J ．OrgChem.，Vol．47，pp3933-39
41(1982)中に記載された手順に従って、調製された)2-t-ブトキシカルボニルア
ミノ-3,3-ジメチル-4-ペンテン酸で出発する以外は重要でない変形を施し、表題
化合物を得る。
実施例２３ (1-(((4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ア
ミノ)-カルボニル)-2,2-ジメチルブチル)カルバミン酸1,1-ジメチル
エステルの調製
方法Ｂ中で概説された一般的手順に従い、（J ．Org Chem.，Vol．47，pp3933-
3941(1982)中に不飽和BOC-アミノ酸として記載された手順に従って調製された）
2-t-ブトキシカルボニルアミノ-3,3-ジメチル-ペンタン酸で出発する以外は重要
でない変形を施し、表題化合物を得る。実施例２４ [2-[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミ
ノ]-2-オキソ-1-フェニルエチル]カルバミン酸1,1-ジメチルエチルエ
ステルの調製
方法Ａ中で概説された一般的手順に従い、Boc-(±)-フェニルグリシンで出発
する以外は重要でない変形を施し、表題化合物を白色固体として得る。mp 194-5
℃分解。
実施例２５ (S)-[4-[3-[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イ
ル)-アミノ]-2-[[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]-3-オ
キソプロピル]フェニル]-カルバミン酸フェニルメチルエステルの調
製
方法Ｂ中で概説された一般的手順に従い、ジ-N-ベンジルオキシカルボニル-4-
アミノ-L-フェニルアラニンで出発する以外は重要でない変形を施し、表題化合
物を調製する。
実施例２６ (S)-N-[1-[[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イ
ル)アミノ]カルボニル]-2,2-ジメチルプロピル]ベンゼンプロパンア
ミドの調製
方法Ｂ中で概説された一般的手順に従い、N-Boc-L-t-ロイシンで出発する以外
は重要でない変形を施し、表題化合物を得る。
実施例２７ (S)-N-[1-[[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イ
ル)アミノ]カルボニル]-2,2-ジメチルプロピル]-2,3,4,5,6-ペンタフ
ルオロベンゼンプロパンアミドの調製
工程１ ジヒドロペンタフルオロ桂皮酸の調製
ペンタフルオロ桂皮酸1.0グラム、10％ Pd/C 50mgおよびEtOH 50mlをParrボト
ル中で水素30psiにて3時間水素化する。触媒および溶媒を除去して、表題化合物
を得る。
工程２ (S)-N-[1-[[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イ
ル)-アミノ]カルボニル]-2,2-ジメチルプロピル]-2,3,4,5,6-ペンタ
フルオロベンゼンプロパンアミドの調製
方法Ｂ中で概説された一般的手順に従い、工程１の生成物で出発する以外は重
要
でない変形を施し、表題化合物を得る。
実施例２８ (S)-[2-[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)
-アミノ]-2-オキソ-1-[(ペンタフルオロフェニル)メチル]エチル]カ
ルバミン酸1,1-ジメチルエチルエステルの調製
方法Ｂ中で概説された一般的手順に従い、N-Boc-ペンタフルオロ-L-フェニル
アラニンで出発する以外は重要でない変形を施し、表題化合物を得る．
実施例２９ 1-[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]-L-プロリル-N-(4,5-ジヒド
ロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3-メチル-L-バリンア
ミドの調製 方法Ｂ中で概説された一般的手順に従い、N-Boc-L-プロリンで出発する以外は
重要でない変形を施し、表題化合物を得る。
実施例３０ (S)-α-N-(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル
)-2,3,4,5,6-ペンタフルオロ-[(1-オキソ-3-フェニルプロピル）アミ
ノ]-ベエンゼンプロパンアミドの調製
方法Ｂ中で概説された一般的手順に従い、Boc-ペンタフルオロ-L-フェニルア
ラニンで出発する以外は重要でない変形を施し、表題化合物を得る。
実施例３１ (S)-[1-[[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル
)-アミノ]カルボニル]-1,4-ブタンジイル]ビスカルバミン酸ビス(フ
ェニルメチル)エステルの調製
方法Ｂ中で概説された一般的手順に従い、ジ-N-ベンジルオキシカルボニル-L-
オルニチンで出発する以外は重要でない変形を施し、表題化合物を得る。
実施例３２ (S)-N-[1-[[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イ
ル)-アミノ]カルボニル]-2,2-ジメチルプロピル]-1H-インドール-3-
アセトアミドの調製
方法Ｂ中で概説された一般的手順に従い、3-インドール酢酸で出発する以外は
重要でない変形を施し、表題化合物を得る。
実施例３３ (S)-[2-[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)
アミノ]-1-(1H-インドール-3-イル-メチル)-2-オキソエチル]-カルバ
ミン酸フェニルメチルエステルの調製
窒素雰囲気下オーブン乾燥したフラスコ内の無水ＴＨＦ(25ml)中のCBZ-(L)-ト
リプトファンN-ヒドロキシコハク酸イミドエステル(2.5g，5.74mmol)の溶液に対
して、5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-チオン(765mg，5.74mmol)およびジイ
ソプロピルエチルアミン(1.0ml，5.74mmol)を添加する。反応物を雰囲気温度に
て４日間撹拌し、次いで溶媒を真空中で除去する。反応物をクエン酸水溶液(1M)
でクエンチし、CH2Cl2で抽出し、MgSO4で乾燥、濃縮して、2.54gの黄色泡沫を得
る。クロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2)に続き、再結晶(CH2Cl2)して、表題化合
物を白色固体として得る。
[α]D(DMSO)=+85°。
実施例３４ (S)-[2-[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)
アミノ]-2-オキソ-1-(フェニルメチル)エチル]カルバミン酸フェニル
メチルエステルの調製
無水ＴＨＦ中で(L)-Cbz-フェニルアラニン p-ニトロフェニルエステル(840mg
，
2.0mmol)および5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-チオン(266mg，2.0mmol)とを
よく撹拌した溶液に対して、トリエチルアミン(202mg，2.0mmol)をシリンジを経
て添加する。反応混合液を室温にて48時間撹拌し、水中へ注ぎ、ジクロロメタン
で繰り返し抽出する。当該抽出物を合わせ、乾燥(無水硫酸ナトリウム)し、濃縮
して残渣を得、シリカゲルでクロマトグラフィー(10%メタノール/ジクロロメタ
ンで溶出)に付す。物質を得て、それは所望の物質および不純物を共に含有する
。これをシリカで再クロマトグラフィー(5％メタノール/ジクロロメタンで溶出)
に付して、表題化合物を白色固体として得る。
[α]D(DMSO)=+64°
実施例３５ (S)-[1-[[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル
)アミノ]カルボニル]-3-メチルブチル]カルバミン酸フェニルメチル
エステルの調製
無水ＴＨＦ(25mL)中および窒素雰囲気下で火炎乾燥したフラスコ内のCBZ-(L)-
ロイシン N-ヒドロキシコハク酸イミドエステル(2.0g，5.5mmol)の溶液に対して
、5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-チオン(809mg，6.1mmol)およびジ
イソプロピルエチルアミン(1.4mL，8.3mmol)を添加する。反応物を加熱して還流
し、一晩撹拌する。溶液を真空中で除去し、得られた油を酢酸エチル（100mL）
中に溶解する。有機溶液をクエン酸水溶液(1M，3x 75ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥
し、シリカゲルに付着させる。クロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2)は、クリーム
泡沫として生成物1.68ｇ(64%)を提供する。 [α]D(DMSO)=-23°。
実施例３６ (S)-[1-[[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル
)アミノ]カルボニル]-2-メチルプロピル]カルバミン酸フェニルメチ
ルエステルの調製
無水ＴＨＦ中の、窒素雰囲気下でオーブン乾燥されたフラスコ中のCBZ-(L)-バ
リン N-ヒドロキシコハク酸イミドエステル(2.0g，5.74mmol)の溶液に対して、5
-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-チオン(765mg，5.74mmol)およびジイソプロピ
ルエチルアミン(1.0ml，5.74mmol)を添加する。反応物を雰囲気温度にて一晩撹
拌し、そこで溶媒を真空中除去する。残った油を酢酸エチル中に溶解し、クエン
酸水溶液(1M)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して3.22gの泡状の油を得る。クロ
マトグラフィー(MeOH/CH2Cl2，31%クロマトグラフィー収率)に続き、再結晶
(CH2Cl2)は表題化合物を白色固体として得る。mp 179-180℃。 [α]D(DMSO)=-28°。
実施例３７ (S)-[1-[[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル
)-アミノ]カルボニル]-2,2-ジメチルプロピル]カルバミン酸9H-フル
オレン-9-イル-メチルエステルの調製
方法Ｂ中で概説された一般的手順に従い、FMOC L-tert-ブチルグリシンで出発
する以外は重要でない変形を施し、表題化合物を白色固体として得る。
[α]D(DMSO)=-103°。N- 保護β-アミノ酸類の調製
実施例３８［3-[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル）ア
ミノ]-3-オキソ-2-フェニルプロピル]カルバミン酸フェニルメチルエ
ステルの調製
方法Ａ中で概説された一般的手順に従い、2-フェニル-3-[[(フェニルメトキシ
)カルボニル]アミノ]-プロピオン酸で出発する以外は重要でない変形を施し、表
題化合物を白色固体として得る。mp 201-2℃。
実施例３９ [3-[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル）ア
ミノ]-3-オキソ-2-(フェニルメチル)プロピル]カルバミン酸フェニル
メチルエステルの調製
方法Ａ中で概説された一般的手順に従い、2-(フェニルメチル)-3-[[(フェニル
メトキシ)カルボニル]アミノ]プロピオン酸で出発する以外は重要でない変形を
施し、表題化合物を白色固体として得る。mp 88-90℃分解。実施例４０ [3-[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル）ア
ミノ]-3-オキソ-1-(1,1-ジメチルエチル)プロピル]カルバミン酸フェ
ニルメチルエステルの調製
方法Ａ中で概説された一般的手順に従い、3-[[(フェニルメトキシ)カルボニル
]アミノ]-4,4-ジメチルペンタン酸で出発する以外は重要でない変形を施し、表
題化合物を黄色固体として得る。
実施例４１ [3-[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミ
ノ]-3-オキソ-1-フェニルプロピル]カルバミン酸フェニルメチルエス
テルの調製
方法Ａ中で概説された一般的手順に従い、3-フェニル-3-[[(フェニルメトキシ
)カルボニル]アミノ]プロピオン酸で出発する以外は重要でない変形を施し、表
題化合物を白色固体として得る。mp 222-3℃。
実施例４２ β-(ベンゾイルアミノ)-N-(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジ
アゾール-2-イル)ベンゼンプロパンアミドの調製
方法Ａ中で概説された一般的手順に従い、β-(ベンゾイルアミノ)-β-フェニ
ルプロパン酸で出発する以外は重要でない変形を施し、表題化合物を白色固体と
して得る。mp．266-7℃分解。
実施例４３ N-(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-β-[(
フェニルアセチル)アミノ]ベンゼンプロパンアミドの調製 方法Ａ中で概説された一般的手順に従い、β-[(フェニルアセチル)アミノ]-β
-フェニルプロパン酸で出発する以外は重要でない変形を施し、表題化合物を白
色固体として得る。mp 249-50℃分解。
実施例４４ N-(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-5-[(
フェニルオキシアセチル)アミノ]ベンゼンプロパンアミドの調製
方法Ａ中で概説された一般的手順に従い、β-[(フェニルオキシアセチル)アミ
ノ]ベンゼンプロパン酸で出発する以外は重要でない変形を施し、表題化合物を
薄い黄色固体として得る。mp 269℃分解。実施例４５ [3-[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル）ア
ミノ]-3-オキソ-1-フェニルプロピル]カルバミン酸1,1-ジメチルエチ
ルエステルの調製
方法Ａ中で概説された一般的手順に従い、β-[[(1,1-ジメチルエトキシ)カル
ボニル]アミノ]ベンゼンプロパン酸で出発する以外は重要でない変形を施し、表
題化合物を白色固体として得る。mp 248-9℃分解。
実施例４６ [3-[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミ
ノ]-3-オキソ-1-フェニルプロピル]カルバミン酸9H-フルオレン-9-イ
ルメチルエステルの調製 方法A中で概説された一般的手順に従い、N-Fmoc-3-アミノ-3-フェニルプロパ
ン酸で出発する以外は重要でない変形を施し、表題化合物を白色固体として得る
。
実施例４７ N-(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-β-[(
メトキシアセチル)アミノ]ベンゼンプロパンアミドの調製
方法Ａ中で概説された一般的手順に従い、β-[(メトキシアセチル)アミノ]ベ
ンゼンプロパン酸で出発する以外は重要でない変形を施し、表題化合物を白色固
体として得る。mp 241-2℃。
実施例４８ N-(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-β-[(
フェノキシアセチル)アミノ]ベンゼンプロパンアミドの調製
方法Ａ中で概説された一般的手順に従い、β-[(フェノキシアセチル)アミノ]
ベンゼンプロパン酸で出発する以外は重要でない変形を施し、表題化合物を白色
固体として得る。mp 225-6℃。
実施例４９ N-(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-β-[(
フェニルメトキシアセチル)アミノ]ベエンゼンプロパンアミドの調製
方法Ａ中で概説された一般的手順に従い、β-[(フェニルメトキシアセチル)ア
ミノ]-ベンゼンプロパン酸で出発する以外は重要でない変形を施し、表題化合物
を白色固体として得る。mp 190-1℃。実施例５０ (S)-β-[[(フェニルメトキシ)カルボニル]アミノ]ベンゼンプロパン
酸メチルおよび(R)-β-[[(フェニルメトキシ)カルボニル]アミノ]ベ
ンゼンプロパン酸メチルの調製
標準方法を経て、3-アミノ-3-フェニルプロピオン酸から調製されたβ-[[(フ
ェニルメトキシ)カルボニル]アミノ]-ベンゼンプロパン酸メチル(4.87g)をキラ
ルHPLC［(R,R)-Whelk-０１カラム，ヘキサン中の40％イソプロピルアルコールで
溶出)によって分離して、(S)-β-[[(フェニルメトキシ)カルボニル]アミノ]ベン
ゼンプロパン酸メチル2.20gおよび(R)-β-[[(フェニルメトキシ)カルボニル]ア
ミノ]ベンゼンプロパン酸メチル2.33gを得る。各々のエナンチオマーは、分析に
より>99%である。
(S)-配置エナンチオマーに関するデータ、
[α]D(CHCl3)=-19°
(R)-配置エナンチオマーに関するデータ、
[α]D(CHCl3)=+20°。
実施例５１ (S)-[3-[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2イル)
ア
ミノ]-3-オキソ-1-フェニルプロピル]カルバミン酸フェニルメチルエ
ステルの調製
工程１ (S)-S-[[(フェニルメトキシ)カルボニル]アミノ]ベンゼンプロパン酸
の調製
(S)-β-[[(フェニルメトキシ)カルボニル]アミノ]-ベンゼンプロパン酸(1.60g
，5.11mmol)、１M NaOH（25mL）およびTHF(25mL)の溶液を雰囲気温度にて１８時
間撹拌する。反応液を真空中で濃縮してＴＨＦを除去し、残渣を30mlH2Oで希釈
し、（3x 25mL）Et2Oで洗浄する。水相は、濃縮してｐＨ＝３とする。HClおよび
得られた沈殿物を集め、乾燥して白色固体として1.40ｇ(4.69mmol，92%)の生成
物を提供する。 工程２ (S)-[3-[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)
アミノ]-3-オキソ-1-フェニルプロピル]カルバミン酸フェニルメチル
エステルの調製
方法Ａ中で概説された一般的手順に従い、(S)-β-[[フェニルメトキシ)カルボ
ニル]アミノ]-ベンゼンプロパン酸で出発する以外は重要でない変形を施し、表
題化合物を白色固体として得る。
[α]D(THF)=+15°。
実施例５２ (R)-[3-[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)
アミノ]-3-オキソ-1-フェニルプロピル]カルバミン酸フェニルメチル
エステルの調製
工程１ (R)-β-[[(フェニルメトキシ)カルボニル]アミノ]ベンゼンプロパン
酸の調製
実施例５５の手順に従い、(R)-β-[[(フェニルメトキシ)カルボニル]アミノ]
ベンゼンプロパノエートで出発する以外は重要でない変形を施し、表題化合物を
白色固体として得る。
工程２ (R)-[3-[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)
アミノ]-3-オキソ-1-フェニルプロピル]カルバミン酸フェニルメチル
エステルの調製
室温にてＮ2下の25mL ＴＨＦ中の(R)-β-[[(フェニルメトキシ)カルボニル]ア
ミノ]ベンゼンプロパン酸(1.08g，3.62mmol)の溶液に対して、カルボニルジイミ
ダゾール(0.879g，5.42mmol)を添加し、0.5時間撹拌する。ジイソプロピルエチ
ルアミン(0.63mL，3.6mmol)および5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-チオール(
0.482g，3.62mmol)を添加し、反応液を雰囲気温度にて18時間撹拌する。反応液
を真空中で濃縮し、50mL CH2Cl2で希釈し、（3x 25mL）１Mクエン酸で洗浄する
。有機相を乾燥(Na2SO4)し、水相中に形成された沈殿物と合わせ、シリカゲルに
吸着させ、クロマトグラフィー(2-5% MeOH/CH2Cl2)に付す。生成物を含有する画
分中に形成された沈殿物を集め、乾燥して白色針状結晶として0.217gの生成物を
提供する。
[α]D(THF)=-18°。
実施例５３ (1S-cis-)-[2-[[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-
2-イル)アミノ]-カルボニル]シクロヘキシル]カルバミン酸9H-フルオ
レン-9-イル-メチルエステル 工程１ cis-(N-9-フルオレンylメトキシカルボニル)-2-アミノシクロヘキサ
ンカルボキシル酸
表題化合物をJ.Med Chem.，Vol．36，pp 1100-1103(1993)中に記載された手
順に従い調製し、Chem.Ber.,Vol．92，pp 1594-1599(1959)中に記載された手順
に従い調製できるcis-2-アミノシクロヘキサンカルボキシル酸で出発する。
工程２ (lS-cis-)-[2-[[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-
イル)-アミノ]カルボニル]シクロヘキシル]カルバミン酸9H-フルオレ
ン-9-イル-メチルエステルの調製
方法Ｂ中で概説された一般的手順に従い、cis-(N-9-フルオレニルメトキシカ
ルボニル)-2-アミノシクロヘキサンカルボキシル酸で出発する以外は重要でない
変形を施し、表題化合物を得る。
実施例５４ (S)-[1-[2-[[4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イ
ル)アミノ]-2-オキソエチル]-3-メチルブチル]カルバミン酸フェニル
メチルエステル
工程１ (S)-3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-イソブチル酪酸の調製
表題化合物をLiebigs Ann.，pp 1217-1228(1995)中に記載された手順に従って
合成する。
工程２ (S)-[1-[2-[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イ
ル)-アミノ]-2-オキソエチル]-3-メチルブチル]カルバミン酸
フェニルメチルエステルの調製
方法Ｂ中で概説された一般的手順に従い、(S)-3-ベンジルオキシカルボニルア
ミノ-3-イソブチル-酪酸で出発する以外は重要でない変形を施し、表題化合物を
調製する。
実施例５５ (R*,S*)-[2-[[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-
イル)アミノ]カルボニル]-1-(2-メチルプロピル)-4-ペンテニル]カル
バミン酸フェニルメチルエステル
工程１ (2S,3S)-2-アリール-3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3イソブチ
ル酪酸メチルの調製
Liebigs Ann.，pp 1217-1228(1995)に記載された手順に従って調製された(S)-
3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-イソブチル-酪酸メチル500mg(1.71mmol)
を乾燥ＴＨＦ 10ml中に溶解し、アルゴン下で-80℃まで冷却する。2M LDA1.881m
L(3.762mmol)を添加し、混合液を-40℃にて20分間撹拌し、臭化アリル828mg(6.8
4mmol)を添加する。混合液は、-78℃にて5時間および室温にて一晩撹拌する。反
応液を1M pH７リン酸緩衝液20mlでクエンチする。ｐＨは1NHClで２まで低下させ
る。水相をEtOAcで抽出する。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、濃縮して粗生成
物を提供し、それを溶離剤として70%ヘキサン/30%EtOAcを用いるクロマトグラフ
ィーによって精製する。
工程２ (2S,3S)-2-allyl-3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-イソブチル
酪酸の調製
室温にて４時間1N KOH 5mlおよびMeOH 5mlで処理することによって工程１から
のメチルエステル221mgを加水分解する。溶液を1N HClで酸性にする。MeOHの大
部分を除去し、生成物をEtOAC中で抽出する。70%ヘキサン/28%EtOAc/2%HOAcを用
いたシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって、生成物を生成して、
表題化合物を得る。
工程３ (2S,3S)-2-allyl-3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-イソブチル-
酪酸メチルの調製
方法Ｂ中で概説された一般的手順に従い、工程２の生成物で出発する以外は重
要でない変形を施し、表題化合物を得る。
実施例５６ (R*,S*)-[1-[2-[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-
2-イル)アミノ]-2-オキソ-1-(フェニルメチル)エチル]-3-メチルブチ
ル]カルバミン酸フェニルメチルエステル
工程１ (2S,3S)-2-ベンジル-3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-イソブチ
ル酪酸メチルの調製
実施例５８、工程１中の手順に従い、臭化ベンジルで出発する以外は重要でな
い変形を施し、表題化合物を得る。
工程２ (2S,3S)-2-ベンジル-3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-イソブチ
ル酪酸の調製
実施例５８、工程２中の手順に従い、工程１の生成物で出発する以外は重要で
ない変形を施し、表題化合物を得る。
工程３ (R*,S*)-[1-[2-[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2
-イル)-アミノ]-2-オキソ-1-(フェニルメチル)エチル]-3-メチルブチ
ル]カルバミン酸フェニルメチルエステルの調製
方法Ｂ中で概説された一般的手順に従い、工程２の生成物で出発する以外は重
要でない変形を施し、表題化合物を得る。
式VIの化合物の調製
実施例５７ α-[[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ア
ミノ]カルボニル]ベンゼンプロパン酸エチルの調製
冷たく(0℃)、よく撹拌されたTHF(50mL)中のベンジルマロン酸モノエチルエス
テル(1.33g，6.0mmol)の溶液に対して、カルボニルジイミダゾール(1.05g，
6.5mmol)を添加し、反応液を室温に温める。４時間後、5-アミノ-(3H)-1,3,4,-
チアジアゾール-2-チオン(864mg，6.5mmol)を添加し、４日間撹拌を続ける。反
応混合液をｐＨ４緩衝液に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、有機相を合わせ、乾燥
(無水硫酸ナトリウム)し、濃縮する。シリカゲルにおける残渣のクロマトグラフ
ィー(5%メタノール/塩化メチレンで溶出)は無定形固体として表題化合物を与え
る。
実施例５８ α-[[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ア
ミノ]カルボニル]-3,3-ジメチル酪酸エチルの調製
THF(100mL)中のtert-ブチルマロン酸モノエチルエステル(3.0g，16.0mmol)の
溶液に対して、カルボニルジイミダゾール(2.85g，17.6mmol)を添加し、反応液
を一晩撹拌する。5-アミノ-(3H)-1,3,4-チアジアゾール-2-チオン(864mg，6.5mm
ol)を添加し、付加的に72時間撹拌を続ける。反応混合液をｐＨ４の緩衝液に注
ぎ、塩化メチレンで抽出し、有機層を合わせ、乾燥(無水硫酸ナトリウム)し、濃
縮する。シリカゲルにおける残渣のクロマトグラフィー(5%メタノール/塩化メチ
レンで溶出)は、無定形固体として表題化合物1.2g(25%)を与える。
実施例５９ α-[[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ア
ミノ]カルボニル]-3,3-ジメチル酪酸N-メチルの調製
0℃にてメタノール(10mL)をメチルアミンで飽和し、α-[[(4,5-ジヒドロ-5-チ
オキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミノ]カルボニル]-3,3-ジメチル酪酸エ
チル(500mg，1.65mmol)を添加する。反応混合液を室温まで温め、一晩撹拌する
。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー(10%メタノー
ル/塩化メチレンで溶出)に付して表題化合物325mg(72％)を無定形白色固体とし
て得る。
実施例６０ cis-N’-(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)
-N-(フェニルメトキシ)-N-(フェニルメチル)-1,3-シクロペンタンジ
カルボキシアミドの調製
工程１ cis-3-[[(フェニルメトキシ)(フェニルメチル)アミノ]カルボニル]シ
クロペンタンカルボキシル酸の調製
窒素下で火炎乾燥したフラスコ内でCH2Cl2中のトリエチルアミン(0.55mL，3.9
4mmol)およひN-ベンジル-O-ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩(983mg，3.94mmo
l)をすばやく撹拌した溶液に対して、3-オキサビシクロ[3.2.1]オクタン-2,4-ジ
オン(3.94mmol，Chem ．Lett.，p 93，(1994)中に記載された手順に従って調製さ
れた)552mgを添加する。雰囲気温度にて3日間撹拌後、反応液をクエン酸水溶液(
1M)でクエンチする。CH2Cl2(3x 50mL)中での抽出に続き、MgSO4で乾燥し、薄い
黄色の油1.51gを得る。酢酸エチル/ヘキサン中での再結晶は、白色結晶固体とし
て生成物1.32g(95%)を提供する。mp．118-120℃。
工程２ cis-N’-(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-
N-(フェニルメトキシ)-N-(フェニルメチル)-1,3-シクロペンタンジカ
ルボキシアミドの調製
方法Ａ中で概説された一般的手順に従い、工程１の生成物(2.0g，5.66mmol)で
出発する以外は重要でない変形を施し、表題化合物を得る。
反応図式 Ｉ反応図式 IIA
反応図式 IIB
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(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｋ 31/00 ６２７ Ａ６１Ｋ 31/00 ６２７Ａ
６３５ ６３５Ｂ
６４３ ６４３Ｄ
31/41 ６０４ 31/41 ６０４
Ｃ０７Ｄ 417/12 Ｃ０７Ｄ 417/12
Ｃ０７Ｋ 5/062 Ｃ０７Ｋ 5/062
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ
Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ
，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，
ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ
Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ
，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ
，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，
ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ
Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ
，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，
ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ
Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ
，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，
ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ
(72)発明者 マジョラ，リンダ・エル
アメリカ合衆国49008ミシガン州カラマズ
ー、グレンローズ・テラス4400番
(72)発明者 リンドバーグ，トーマス・ジェイ
アメリカ合衆国46360インディアナ州ミシ
ガン・シティ、ウエスト・1000・ノース
2906番
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １．式 Ｉ： ［式中、Ｑは a）-(ＣＨＲ1)n-、または b） Ｒ1は a) Ｈ、 b) Ｃ2-8アルキル、 c) フェニル、 d) Ｃ1-8アルキルアリール、 e) -(ＣＨ2)i-Ｘ-(ＣＨ2)j-アリール、 f) -(ＣＨ2)i-Ｈｅｔ、 g) Ｃ3-6アルキレン、 h) Ｃ3-6アルキレンアリール、 i) -(ＣＨ2)j-シクロアルキル、 j) -Ｃ(ＣＨ3)2-Ｓ-ＣＨ2-ＮＨＣ(=Ｏ)Ｒ3、または k) -(ＣＨ2)i-ＮＨＣ(=Ｏ)ＯＲ3; Ｒ2は a) Ｃ1-6アルキル、 b) -(ＣＨ2)j-アリール、 c) -(ＣＨ2)i-インドール-3-イル、 d) 9Ｈ-フルオレン-9-イルメトキシ、 e) -(ＣＨ2)j-ＯＲ3、または f) Ｒ3は、 a) Ｃ1-6アルキル、または b) -(ＣＨ2)j-アリール； Ｘは、 a) Ｓ、または b) Ｏ； アリールは、 次の１ないし５個で所望により置換されていてもよいフェニル a) ハロゲン、 b) -ＮＨＣ(＝Ｏ)ＯＲ3、 c) -ＮＯ2、または d) -ＣＦ3; Ｈｅｔは、Ｎ、ＯおよびＳよりなる群から選択された１以上の原子を有する5-、 6-、9-、または10-員のヘテロ芳香族基であり； ｉは１、２、３または４； ｊは０、１、２、３または４； ｎは１または２；および ただし、 a) ｎが１で、かつＲ1がフェニルメトキシメチルまたはベンジルであ る場合、Ｒ2はtert-ブチオキシ以外であり、 b) ｎが１で、Ｒ1がイソプロピルで、かつＲ2がtert-ブチオキシであ る場合、当該化合物は(S)エナンチオマー、 c) ｎが１で、Ｒ1がフェニルメチルで、かつＲ2がフェニルメトキシで ある場合、当該化合物は(S)エナンチオマー、 d) ｎが１で、Ｒ1がインドール-3-メチルで、かつＲ2がフェニルメト キシである場合、当該化合物は(S)エナンチオマー、または e) ｎが２である場合、少なくとも１つのＲ1は水素以外である。］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 ２．式 II： の構造を有する請求項１記載の式Ｉの化合物。 ３．式 III： の構造を有する請求項１記載の式Ｉの化合物。 ４．式 IV： を有する光学的に純粋なエナンチオマーである請求項２記載の式IIの化合物。 ５．式 V：を有する光学的に純粋なエナンチオマーである請求項３記載の式IIの化合物。 ６．Ｒ1が水素、フェニル、フェニルメチル、フェニルプロビル、(ペンタフルオ ロフェニル)メチル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、プロピ ル、イソプロピル、2-メチル-2-ブチル、2-メチル-3-ブテン−イル、ヘプチル、 シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、インドール-3-イルメチル、フェニル メトキシメチル、フェニルメチルチオメチル、2-[((アセチルアミド)メチル)チ オ]-2-プロピル、2-メチル-4-フェニル-2-ブチル、2-メチル-4-フェニル-3-ブテ ン-2-イル、2-メチル-5-フェニル-3-ペンテン-2-イル、2-メチル-5-フェニル-2- ペンチル，4-(カルバミン酸フェニルメチルエステル)フェニルメチル、または3- (カルバミ ン酸フェニルメチルエステル)-1-プロピルである請求項１記載の化合物。 ７．Ｒ2がフェニル、フェニルメチル、メトキシメチル、フェニルメトキシ、9H- フルオレン-9-イルメトキシ、tert-ブトキシ、メチル、1-フェニルエチル、1-フ ェニルブチル、フェニルメトキシメチル、フェノキシメチル、1-(2,3,4,5,6-ペ ンタフルオロフェニル)-2-エチル、1-[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]-L- プロリル、または1H-インドール-3-イルメチルである請求項１記載の化合物。 ８． （1）[2-[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミノ]-2- オキソ-1-(フェニル)-エチル]カルバミン酸、フェニルメチルエステル、 （2）(S)-[1-[[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミ ノ]カルボニル]-3-フェニルプロピル]カルバミン酸フェニルメチルアステル 、 （3）[S-(R*,R*)]-[1-[[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イ ル)アミノ]カルボニル]-2-メチルブチル]カルバミン酸フェニルメチルエス テル、 （4）[S-(R*,R*)]-[1-[[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イ ル)アミノ]カルボニル]-2-メチルブチル]カルバミン酸9H-フルオレン-9-イ ル-メチルエステル、 （5）[1-[[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミノ]カ ルボニル]ペンチル]カルバミン酸フェニルメチルエステル、 （6）(S)-[1-[[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミ ノ ]カルボニル]-2,2-ジメチルプロピル]カルバミン酸フェニルメチルエステル 、 （7）(S)-[1-[[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミ ノ]カルボニル]ブチル]カルバミン酸フェニルメチルエステル、 （8）[2-[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミノ]-2- オキソ-1-[(フェニルメトキシ)メチル]エチル]カルバミン酸フェニルメチル エステル、 （9）[2-[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミノ]-2- オキソ-1-[[(フェニル)-メチル]チオ]メチル]エチル]カルバミン酸フェニル メチルエステル、 （10）[1-[[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミノ] カルボニル]オクチル]カルバミン酸フェニルメチルエステル、 （11）(S)-[1-(シクロヘキシルメチル)-2-[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チ アジアゾール-2-イル)アミノ]-2-オキソエチル]カルバミン酸フェニルメチ ルエステル、 （12）(S)-[1-(シクロヘキシル)-2-[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジア ゾール-2-イル)アミノ]-2-オキソエチル]カルバミン酸フェニルメチルエス テル、 （13）α-(アセチルアミノ)-N-(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾー ル-2-イル)-ベンゼンアセトアミド、 （14）N-[2-[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミノ] - 2-オキソ-1-フェニルエチル]-ベンゼンプロパンアミド、 （15）N-[2-[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミノ] -2-オキソ-1-フェニルエチル]-ベンゼンペンタンアミド、 （16）N-(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-a-[[(フェ ニルメトキシ)アセチル]アミノ]ベンゼンアセトアミド、 （17）(2-(((アセチルアミノ)メチル)チオ)-1-(((4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3 ,4-チアジアゾール-2--イル)アミノ)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバ ミン酸フェニルメチルエステル、 （18）(Z)-(1-(((4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミ ノ)カルボニル)-2,2-ジメチル-4-フェニル-3-ブテニル)カルバミン酸1,1-ジ メチルエチルエステル、 （19）(1-(((4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミノ) カルボニル)-2,2-ジメチル-4-フェニルブチル)カルバミン酸1,1-ジメチルエ チルエステル、 （20）(E)-(1-(((4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミ ノ)カルボニル)-2,2-ジメチル-5-フェニル-3-ペンテニル)カルバミン酸1,1- ジメチルエチルエステル、 （21）(1-(((4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミノ) カルボニル)-2,2-ジメチル-5-フェニルフェニル)カルバミン酸1,1-ジメチル エチルエステル、 （22）(1-(((4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミノ) カルボニル)-2,2-ジメチル-3-ブテニル)カルバミン酸1,1-ジメチルエチルエ ステル、 （23）(1-(((4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミノ) カルボニル)-2,2-ジメチルブチル)カルバミン酸1,1-ジメチルエチルエステ ル、 （24）[2-[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミノ]-2 -オキソ-1-フェニルエチル]カルバミン酸1,1-ジメチルルエチルエステル、 （25）(S)-[4-[3-[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ア ミノ]-2-[[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]-3-オキソプロピル] フェニル]カルバミン酸フェニルメチルエステル、 （26）(S)-N[1-[[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ア ミノ]カルボニル]-2,2-ジメチルプロピル]ベンゼンプロパンアミド、 （27）(S)-N-[1-[[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ア ミノ]カルボニル]-2,2-ジメチルプロピル]-2,3,4,5,6-ペンタフルオロベン ゼンプロパンアミド、 （28）(S)-[2-[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミ ノ]-2-オキソ-1-[(ペンタフルオロフェニル)メチル]エチル]カルバミン酸1, 1-ジメチルエチルエステル、 （29）1-[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]-L-プロリル-N-(4,5-ジヒドロ-5- チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3-メチル-L-バリンアミド、 （30）(S)-α-N-(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-2,3 ,4,5,6-ペンタフルオロ-[(1-オキソ-3-フェニルプロピル)アミノ]ベンゼン プロパンアミド、 （31）(S)-[1-[[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミ ノ]カルボニル]-1,4-ブタンジイル]ビスカルバミン酸ビス(フェニルメチル) エステル、 （32）(S)-N-[1-[[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ア ミノ]カルボニル]-2,2-ジメチルプロピル]-1H-インドール-3-アセトアミド 、 （33）(S)-[2-[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミ ノ]-1(1H-インドール-3-イル-メチル)-2-オキソエチル]カルバミン酸フェニ ルメチルエステル、 （34）(S)-[2-[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミ ノ]-2-オキソ-1-(フェニルメチル)エチル]カルバミン酸フェニルメチルエス テル、 （35）(S)-[1-[[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミ ノ]カルボニル]-3-メチルブチル]カルバミン酸フェニルメチルエステル、 （36）(S)-[1-[[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミ ノ]カルボニル]-2-メチルプロピル]カルバミン酸フェニルメチルエステル、 （37）(S)-[1-[[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミ ノ]カルボニル]-2,2-ジメチルプロピル]カルバミン酸9H-フルオレン-9- イル-メチルエステル、 である請求項２記載の化合物。 ９． （1）[3-[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミノ]-3- オキソ-2-フェニルプロピル]カルバミン酸フェニルメチルエステル、 （2）[3-[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミノ]-3- オキソ-2-(フェニルメチル)プロピル]カルバミン酸フェニルメチルエステル 、 （3）[3-[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミノ]-3- オキソ-1-(1,1-ジメチルエチル)プロピル]カルバミン酸フェニルメチルエス テル、 （4）[3-[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミノ]-3- オキソ-1-フェニルプロピル]カルバミン酸フェニルメチルエステル、 （5）β-(ベンゾイルアミノ)-N-(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾー ル-2-イル)ベンゼンプロパンアミド、 （6） N-(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-β-[(フェ ニルアセチル)アミノ]ベンゼンプロパンアミド、 （7） N-(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-β-[(フェ ニルオキシアセチル)アミノ]ベンゼンプロパンアミド、 （8）[3-[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミノ]-3- オキソ-1-フェニルプロピル]カルバミン酸1,1-ジメチルエチルエステル、 （9）[3-[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミノ]-3- オキソ-1-フェニルプロピル]カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチルエス テル、 （10）N-(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-β-[(メト キシアセチル)アミノ]ベンゼンプロパンアミド、 （11）N-(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-β-[(フェ ニルメトキシアセチル)アミノ]ベンゼンプロパンアミド、 （12）(S)-[3-[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミ ノ]-3-オキソ-1-フェニルプロピル]カルバミン酸フェニルメチルエステル、 （13）(R)-[3-[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミ ノ]-3-オキソ-1-フェニルプロピル]カルバミン酸フェニルメチルエステル、 （14）(S)-[1-[2-[[4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)] アミノ]-2-オキソエチル]-3-メチルブチル]カルバミン酸フェニルメチルエ ステル、 （15）(R*,S*)-[2-[[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル) アミノ]カルボニル]-1-(2-メチルプロピル)-4-ペンテニル]カルバミン酸フ ェニルメチルエステル、および （16）(R*,S*)-[1-[2-[(4,5-ジヒドロ-5-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イ ル)アミノ]-2-オキソ-1-(フェニルメチル)エチル]-3-メチルブチル]カルバ ミン酸フェニルメチル である請求項３記載の化合物。 １０．式VI：［式中、Ａは、 a) または、 b) ；および Ｒ4は a) -ＯＣＨ2ＣＨ3、 b) -ＮＨＣＨ3、または c) -Ｎ(ＣＨ2Ｐｈ)(ＯＣＨ2Ｐｈ)である。］ の化合物またはその医薬上許容される塩。 １１．請求項１または１０記載の化合物の有効量をその必要とする患者に投与す ることを特徴とする過剰なマトリックスメタロプロテイナーゼを阻害する方法。 １２．マトリックスメタロプロテイナーゼがストロメライシン類よりなる請求項 １１記載の方法。 １３．請求項１または１０記載の化合物の有効量をその必要とする患者に投与す ることを特徴とする結合組織退化を含む疾患に病むまたは感受性のあるヒトの治 療方法。 １４．結合組織退化に関連する疾患が変形性関節症、リウマチ性関節炎、腐敗性 関節炎、骨粗鬆症のごとき骨減少症、腫瘍転移（侵襲および増殖）、歯根膜炎、 歯肉炎、角膜表皮性潰瘍形成、胃潰瘍形成である請求項１３記載の方法。 １５．過剰なマトリックスメタロプロテイナーゼを阻害するのに有効な量の、請 求項１または１０記載の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。 １６．請求項１または１０記載の化合物の有効量を医薬組成物中にて経口的、非 経口的または局所的に投与する請求項１１記載の方法。 １７．請求項１または８記載の化合物の有効量を医薬組成物中にて経口的、非経 口的または局所的に投与する請求項１３記載の方法。 １８．該化合物が約0.1ないし約100mg/kg体重/日の量で投与される請求項１１ま たは１３記載の方法。
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