JP2000511875A - 抗糖尿病活性を増強されたトログリタゾンの新規な多形型及びそれらの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 トログリタゾンの新規な多形性形態および該トログリタゾンの多形性形態を製造する方法。このトログリタゾンの多形性形態は、糖尿病性疾患の治療に用いることができる。

Description

【発明の詳細な説明】 抗糖尿病活性を増強されたトログリタゾンの新規な多形型 及びそれらの製造方法 発明の背景 本発明は、トログリタゾン(Troglitazone)の新規な多形型／擬多形型の製剤の 発見と、トログリタゾンの様々な多形型／擬多形型を製造するための方法に関す る。トログリタゾンは、５−［［４−［３（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ −２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メチロ キシ］フェニル］メチル］２，４−チアゾリジンジオンであり、下記に示す構造 式Ｉを有する。本発明の方法によって製造された多形型は、従来知られるトログ リタゾンよりも抗糖尿病薬としての活性が強い。 該チアゾリジンジオン誘導体類は、糖尿病の治療に利用可能な多くの薬物群を 凌駕しており、スルホニル尿素類に比較して遥かに優れた有効成分であると見な されている。その様なチアゾリジンジオンの一つであり、血糖値正常化作用を示 すトログリタゾンは、１９８３年に日本の三共有限会社により報告され（日本特 許第６０−０５１１８９号又は豪州特許第５７００６７号）、それ以来、分野に おける興味が形成されている。。 以前、該スルホニル尿素からなる経口糖尿病薬は、血中の糖レベルを低下させ ること（低血糖性）において有効であると信じられていた。しかし、それらは白 内障、神経障害、網膜症等のような糖尿病に関連する合併症（これらは通常、糖 尿病による慢性的な病気である）の予防又は減少における効果に欠けていた。ア ルドースリダクターゼは、ヒト及び動物で存在するアルドースを、相当するポリ オール類に還元する酵素である。ポリオール類は、次いで糖尿病患者の腎臓、抹 消神経、眼球の水晶体に蓄えられて蓄積され、それらは上記で言及した合併症中 に現われる。 糖尿病の慢性的な合併症を予防／治療する目的で、研究が世界中で現在行われ ている。従来知られているトログリタゾンは、糖尿病それ自身に対して作用する だけではなく、トリグリセリド類の還元においても、また上記で言及した付随す る合併症においても作用するという多目的な活性を有し、現在では、最も効果的 な抗糖尿病薬の一つであると見なされている。実際、前記トログリタゾンは、血 糖値を正常化できるクラスの抗糖尿病薬候補として現れた最初の薬物である。 近年、製薬産業において徐々に進んでいる最新の傾向は、薬物における多形に ついての研究と、問題の薬物の異なる多形型における活性の相違についての研究 である。多形と言う用語によって、我々は、異なった物理型、異なった結晶型、 異なった結晶性／液晶性／非晶質型を含むことを意味する。これは特に、多くの 抗生物質、抗菌剤、トランキライザー等が多形を示し、そして問題の薬物の幾つ か又は一つの多形型がより優れた生体利用性を示し、その結果として他の多形と 比較してずっと高い活性を示すことを観察した後では、非常に重要なことになっ ている。多形を示す医薬類の幾つかの重要な例は、セルトラリン(Sertraline)、 フレンチゾール(Frentizole)、ラニチジン、スルファチアゾール、インドメタシ ン等である。 発明の概要 日本の三共有限会社は、その年報（Annu.Rep.Sankyo.Res.lab.,46,pp.1-57,19 94）の中で、トログリタゾンジアステレオマーの相対配置が既にＸ線結晶学的解 析により決定され、またトログリタゾンの結晶構造及び分子構造は現在調製中で あると述べている。その報告は、トログリタゾンが異なる多形形式で存在するこ とについての可能性又は観察には触れていない。データとなるまでのその様な観 察に関する公開された文献はない。薬剤における多形は、現在の興味におけるト ッピックであり、これは多くの特許が認可されていることからも明白であ る。幾つかを引用すると、Ｕ.Ｓ.５，２４８，６９９号はセルトラリン塩酸塩の ５つの多形型について考察しており、それに対してＥＰ０１４５９０号ではフレ ンチゾールの４つの多形型について考察している。ＥＰ４９０６４８号及びＥＰ ０２２５２７号もまた、薬剤における多形の問題を扱っている。トログリタゾン における多形は、それまで、薬剤の多形の分野における興味と関連して研究され たことがないという事実に促されて、我々は本発明を取り上げることを着想する に至った。我々の観察及び結果は、本発明の主題を形成している。 効果的な抗糖尿病薬の発見に向けられた我々の不断の研究によって、我々は、 トログリタゾンが抗糖尿病活性を有する異なった多形型で製造され得ることを観 察してきた。その研究の過程において、我々はトログリタゾンの少なくとも６つ の多形型を製造し、研究してきた。我々はこれらの多形を、１型、２型、３型、 ４型、５型および６型と命名した。 我々の今回の発明は、トログリタゾンが未だデータが報告が成されたことのな い多形を示すという所見に関する。多形１型、２型、３型及び６型は、再結晶化 の異なった様式により得られ、それに対して該多４型及び５型は、該多形１型、 ２型、３型及び６型の何れかの融解又は加熱から誘導される。粗トログリタゾン の緩慢な再結晶化は、多形１型を与える。これに反して、同じ粗トログリタゾン の速い再結晶化は、多形２型を与える。９９％高圧液体クロマトグラフィー（Ｈ ＰＬＣ）純度の多形２型は、緩慢に再結晶化させると多形３型を与える。多形１ 型、２型、３型及び６型は、融解させると光沢を帯びた物質又は透明な物質を形 成し、これを完全に粉砕すると細かい粉末を与える。この青白黄色の粉末は、Ｘ 線回析（ＸＲＤ）により如何なるピークも与えない。これは、本来的に非晶質／ 液晶であり得る。この非晶質／液晶は４型と命名される。興味深いことに、この 非晶質の４型を１３０℃で等温の加熱すると、５型でと命名される結晶形を生じ る。 核磁気共鳴吸収（ＮＭＲ）、紫外（ＵＶ）及び質量スペクトルのデータから明 らかなように、溶液中では、これら多形型は全て同一であることが証明された。 それに対して、示差走査熱量計（ＤＳＣ）、Ｘ線粉末回析（ＸＲＤ）及び赤外吸 収（ＩＲ）の様な固体技術は、これらの型の間の相違を明らかにした。 該多形１型及び多形３型のＤＳＣは、それぞれ、〜１８０℃．及び〜１８６℃ ．にそれぞれ一つの融解吸熱を有している（図１，２）。図３に示したように、 多形２型は１６５−１９０℃の領域での融解吸熱の前に、１１０−１２０℃の領 域（以後ピーク１とする）の温度において吸熱を示す。該多形２型が１５０℃ま で加熱されて冷却されると、再記録されたＤＳＣ熱量記録は、各々図４及び図５ により示されるように、ピーク１の減少と不存在（該多形型−２の他の多形型へ の完全な又は部分的な転移であることを示す）を示すことも観察された。熱重量 分析（ＴＧ）−質量分析調査により、多形２型に存在するピーク１は何らかの揮 発性物質によるものではないことが確認された。何故なら、ＴＧから発散される ガスや質量分析の使用による分析によって、ＴＧにおける重量減少や質量のない ことが決定されたからである。しかしながら、この多形２型を構成している多形 の混合物の可能性は排除できない。興味深いことに、多形４型に関するＤＳＣ研 究によって、小規模な〜５７℃での吸熱（図６）、〜１００−１３０℃での放熱 及び〜１７７℃での融解吸熱が示された。〜−５７℃における吸熱は、相転移／ ある揮発性の物質の喪失によるものであり得る。〜１００−１３０℃での放熱は 結晶化のためであり、それに対して〜１７７℃での吸熱は融解のためである。そ れ故、原則的には、〜１３０℃で加熱されると、非晶質／液晶の多形４型は結晶 形を生じるであろう。非晶質／液晶の多形４型は、〜１３０℃に加熱されたとき に結晶性を獲得すると考えるのが妥当である。実際、多形４型を１３０℃に加熱 すると結晶性が達成され、この物質のＤＳＣは〜１７７℃での融解吸熱のみを示 す（図７）。これは、相転移の不在と液晶性の消失を示している。こうして得ら れた該新規結晶は、多形５型と命名される。また、ＤＳＣ研究によって、該多形 ４型は非晶質／液晶であるばかりではなく、現実に準安定でもある。該多形４型 の増強された活性の尤もらしい理由は、非晶質／液晶の熱力学的安定性質が低い ことによるのかもしれない。多形６型は、〜１０５℃に単一の融解吸熱を示した （図８）。 結晶性の多形１型、２型、３型、５型及び６型のＸＲＤは、互いに異なってい ることが認められたが（図９から１３）、それに対して多形４型は、図１４に示 されるように、それが非晶質／液晶であることを確認できるＸＲＤパターンを示 さなかった。図１５は、比較を容易にするために、１型、２型、３型、５型及び ６型の異なるＸ線粉末回析パターンを与える。 １型から６型の臭化カリウム中での赤外吸収スペクトルは、互いに異なってい る（試験結果を密接に比較した後でのみ明らかになる）。そのスペクトルは、図 １６〜図２１に描写されている。重ねた合わせた該１型から６型の全てのＩＲス ペクトル（図２２）と部分的な拡大（図２３から２６）もまた提供されている。 その様なスペクトル（図２２から２６）の質的な比較によって、下記の相違が明 らかになる。 ａ．２型と６型は、中程度の吸収帯を〜３６５０ｃｍ^-1で示すが、他 のものに吸収は観察されない（図２３）。 ｂ．１型は、肩を伴う強い吸収を〜３４５０ｃｍ^-1で示すが、３型及 び５型は、肩を伴わない吸収である。一方、２型は〜３５５０ｃ ｍ^-1で帯を示すが、それに対して４型は〜３５００ｃｍ^-1にそれ を有する（図２３）。 ｃ．１型及び２型は〜３３００ｃｍ^-1に弱い吸収を有し、３型は強い 帯を有するがその他の吸収はない（図２３）。 ｄ．１型及び３型は、〜２９８０ｃｍ^-1における肩を伴った強い吸収 を〜２９８０ｃｍ^-1に有するのに対して、２型、４型及び５型は 型を伴わない弱い吸収を〜２９８０ｃｍ^-1に有する。６型は、こ の領域において吸収を示さない（図２３）。 ｅ.全ての型は、〜１７５０ｃｍ^-1および〜１７００ｃｍ^-1に吸収を 示す。ただ５型のみは、波数の両方において肩を示し、それに対 して１型は後者に肩を有する（図２４）。 ｆ．２型とおよび６型は〜１２５５ｃｍ^-1に強いピークを有するのに 対して、他の型は〜１２４０ｃｍ^-1に強い吸収を有する（図２５ ）。 ｇ．３型は〜７００ｃｍ^-1に弱い吸収を有し、それに対して他のもの は吸収を持たない（図２６） ｈ．６型は３つの弱い吸収帯を示すが、それに対して他のものは極僅 かな吸収を有する（図６）。図の簡単な説明 図１は、１型に特有な示差走査熱量計の温度記録図である。 図２は、３型に特有な示差走査熱量計の温度記録図である。 図３は、２型に特有な示差走査熱量計の温度記録図である。 図４は、加熱後のピーク１の減少を示す、２型に特有な示差走査熱量計の温度 記録図である。 図５は、加熱後のピーク１の不存在を示す、２型に特有な示差走査熱量計の温 度記録図である。 図６は、４型に特有な示差走査熱量計の温度記録図である。 図７は、５型に特有な示差走査熱量計の温度記録図である。 図８は、６型に特有な示差走査熱量計の温度記録図である。 図９は、１型に特有なＸ線粉末回析パターンである。 図１０は、２型に特有なＸ線粉末回析パターンである。 図１１は、３型に特有なＸ線粉末回析パターンである。 図１２は、５型に特有なＸ線粉末回析パターンである。 図１３は、６型に特有なＸ線粉末回析パターンである。 図１４は、４型に特有なＸ線粉末回析パターンである。 図１５は、１、２、３、５、６型のＸ線粉末回析パターンのマルチプロットで ある。 図１６は、臭化カリウム中の１型に特有な赤外吸収スペクトルである。 図１７は、臭化カリウム中の２型に特有な赤外吸収スペクトルである。 図１８は、臭化カリウム中の３型に特有な赤外吸収スペクトルである。 図１９は、臭化カリウム中の４型に特有な赤外吸収スペクトルである。 図２０は、臭化カリウム中の５型に特有な赤外吸収スペクトルである。 図２１は、臭化カリウム中の６型に特有な赤外吸収スペクトルである。 図２２は、１、２、３、４、５、６型の赤該吸収のマルチプロット（４０００ 〜５００ｃｍ^-1）である。図２２から２６の共通したカラーコード：黒−１型； オレンジ−２型；赤−３型；紫−４型；青−５型；緑−６型。 図２３は、１、２、３、４、５、６型の赤該吸収のマルチプロット（３８００ 〜２４００ｃｍ^-1）である。 図２４は、１、２、３、４、５、６型の赤該吸収のマルチプロット（１８００ 〜１５００ｃｍ^-1）である。 図２５は、１、２、３、４、５、６型の赤該吸収のマルチプロット（１５００ 〜１１００ｃｍ^-1）である。 図２６は、１、２、３、４、５、６型の赤該吸収のマルチプロット（１１２５ 〜５００ｃｍ^-1）である。 発明の詳細な説明 従って、本発明は、本明細書に添付した図面に示す式Ｉを有するトログリタゾ ンの新規な多形１型を製造する方法であって、 （ｉ）公知の方法を用いて粗製トログリタゾンを合成することと、 （ｉｉ）工程（ｉ）で得た粗製トログリタゾンをクロマトグラフィーに かけて、６０〜７０％のＨＰＬＣ純度を有する部分的に精製されたトログリタゾ ンを得ることと、 （ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で得た部分的に精製されたトログリタゾンを極 性有機溶媒および／または中程度の極性有機溶媒中に溶解し、得られた溶液を非 極性有機溶媒と共に加熱することと、 （ｉｖ）得られた溶液を２４〜７２時間に亘って0.1〜１℃／分の速度 で徐々に室温にまで冷却して、下記のデータによって特徴付けられるトログリタ ゾンの多形１型を生成させることとを具備した方法を提供する： ＤＳＣ：179.3℃で吸熱（169.3℃で開始）（図１）； Ｘ線粉末回析(2θ)：5.56，11.10，11.66，15.72，16.62，17.62，18.2 4，19.70，21.20，21.42，23.40，23.70; 赤外線吸収帯(cm^-1)：3442(w)，3218(w)，2921(w)，1748(m),1686(s)， 1610(w)，1582(w)，1513(s)，1454(w)，1420(w)，1382(W)，1302(w)，1244(s)， 1169(m)，1118(w)，1086(w)， 1048(m)，931(w)，863(w)，827(w)，798(w)，720 (w)，509(w)（図１６） ここで、w＝弱，m＝中，およびs＝強である。 本発明の他の特徴に従えば、式Ｉを有するトログリタゾンの新規な多形２型を 製造する方法であって、 （ｉ）公知の方法を用いて粗製トログリタゾンを合成することと、 （ｉｉ）工程（ｉ）で得た粗製トログリタゾンをクロマトグラフィーに かけて、６０〜７０％のＨＰＬＣ純度を有する部分的に精製されたトログリタゾ ンを得ることと、 （ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で得た部分的に精製されたトログリタゾンを極 性有機溶媒および／または中程度の極性有機溶媒中に溶解し、得られた溶液を非 極性有機溶媒と共に加熱することと、 （ｉｖ）得られた溶液を、１０〜３０分に亘って２〜１０℃／分の速度 で０〜−２０℃の温度にまで急速に冷却しながらスクラッチして、下記のデータ によって特徴付けられるトログリタゾンの多形２型を沈殿させることとを具備し た方法が提供される： ＤＳＣ：110.1℃で吸熱（102.4℃で開始）、および175.1℃で吸熱（155 .9℃で開始）（図３） Ｘ線粉末回析(2θ)：5.42，10.24．10.72，11.58，11.72，15.60，17.5 6，18.16，19.48，19.58，19.68，21.44，22.20，23.28，23.66，24.14，24.38; （図１０） 赤外線吸収帯(cm^-1)：3506(w)，3187(w)，3061(w)，2931(w)，1751(m) ，1688(s)，1610(w)，1583(w)，1512(s)，1454(w)，1419(w)，1381(w)，1334(w) ，1301(m)，1252(s)，1165(m)，1088(w)，1047(w)，932(w)，828(w)，722(w)，5 11(w)（図１７） ここで、w＝弱，m＝中，およびs＝強である。 本発明の更に別の態様に従えば、式Ｉを有するトログリタゾンの新規な多形３ 型を製造する方法であって、 （ｉ）公知の方法を用いて粗製トログリタゾンを合成することと、 （ｉｉ）工程（ｉ）で得た粗製トログリタゾンをクロマトグラフィーに かけて、６０〜７０％のＨＰＬＣ純度を有する部分的に精製されたトログリタゾ ンを得ることと、 （ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で得た部分的に精製されたトログリタゾンを極 性有機溶媒および／または中程度の極性有機溶媒中に溶解し、得られた溶液を非 極性有機溶媒と共に加熱することと、 （ｉｖ）得られた溶液を、１０〜３０分に亘って２〜１０℃／分の速度 で０〜−２０℃の温度にまで急冷しながらスクラッチして、トログリタゾンの多 形２型を沈殿させることと、 （ｖ）工程（ｉｖ）で得たトログリタゾンの多形２型を極性有機溶媒お よび／または中程度の極性有機溶媒中に溶解し、得られた溶液を非極性有機溶媒 と共に加熱することと、 （ｖｉ）得られた溶液を加熱して、２４〜７２時間に亘って0.1〜１℃ ／分の速度で徐々に室温にまで冷却することにより、下記のデータによって特徴 付けられるトログリタゾンの多形３型を結晶化させることとを具備した方法が提 供される： ＤＳＣ:185.8℃で吸熱（175.4℃で開始）（図２）; Ｘ線粉末回析(2θ)：5.44，11.74，13.24，15.62，16.02，17.56，18.1 2，19.65，21.41，23.00，23.31，23.65，24.43，26.51（図１１）; 赤外線吸収帯(cm^-1):3439(w)，3295(w)，2972(w)，2932(w)，1747(m)， 1690(s)，1611(w)，1582(w)，1512(s)，1453(m)，1384(w)，1302(m)，1245(s)， 1221(s)，1169(s)，1143(w)，1119(w)，1089(w)，1049(w)，931(w)，828(w)，72 2(w)，510(w)（図１８） ここで、w＝弱，m＝中，およびs＝強である。 本発明の更に他の態様によれば、式Ｉを有するトログリタゾンの新規な多形４ 型を製造する方法であって、 （ｉ）公知の方法を用いて粗製トログリタゾンを合成することと、 （ｉｉ）工程（ｉ）で得た粗製トログリタゾンをクロマトグラフィーに かけて、６０〜７０％のＨＰＬＣ純度を有する部分的に精製されたトログリタゾ ンを得ることと、 （ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で得た部分的に精製されたトログリタゾンを極 性有機溶媒および／または中程度の極性有機溶媒中に溶解し、得られた溶液を非 極性有機溶媒と共に加熱することと、 （ｉｖ）得られた溶液を２４〜７２時間に亘って0.1〜１℃／分の速度 で徐々に室温にまで冷却して、トログリタゾンの多形１型を生成させることと、 （ｖ）該トログリタゾンの多形１型を濾過し、これを加熱することによ り溶融させることと、 （ｖｉ）該溶融物を、１〜４時間に亘って0.1〜１℃／分の速度で徐々 に周囲温度にまで冷却することにより、光沢のある透明な物質を得ることと、 （ｖｉｉ）該透明な物質を微細な粉末に粉砕して、下記のデータによっ て特徴付けられるトログリタゾンの多形４型を得ることとを具備した方法が提供 される： ＤＳＣ:56.6℃.で吸熱、110.4℃で放熱(93.6℃で開始）、および177.1 ℃で吸熱（153.7℃で開始）（図６）; Ｘ線粉末回析(2θ):非晶質のため回折ピークなし; 赤外線吸収帯(cm^-1)：3473(w)，3204(w)，3060(w)，2924(w)，1754(m) ，1696(s)，1610(w)，1583(w)，1512(s)，1457(m)，1420(w)，1378(w)，1333(m) ，1301(m)，1243(s)，1162(m)，1115(w)，1085(w)，1041(w)，928(w)，849(w)， 827(w)，715(w)，664(w)，512(w)（図１９） ここで、w＝弱，m＝中，およびs＝強 本発明の更に他の態様によれば、式Ｉを有するトログリタゾンの新規な多形４ 型を製造する方法であって、 （ｉ）公知の方法を用いて粗製トログリタゾンを合成することと、 （ｉｉ）工程（ｉ）で得た粗製トログリタゾンをクロマトグラフィーに かけて、６０〜７０％のＨＰＬＣ純度を有する部分的に精製されたトログリタゾ ンを得ることと、 （ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で得た部分的に精製されたトログリタゾンを極 性有機溶媒および／または中程度の極性有機溶媒中に溶解し、得られた溶液を非 極性有機溶媒と共に加熱することと、 （ｉｖ）得られた溶液を、１０〜３０分に亘って２〜１０℃／分の速度 で０〜−２０℃の温度にまで急冷しながらスクラッチすることにより、トログリ タゾンの多形２型を沈殿させることと、 （ｖ）該トログリタゾンの多形２型を濾過し、これを加熱することによ り溶融させることと、 （ｖｉ）工程（ｖ）の溶融物を、１〜４時間に亘って0.1〜１℃／分の 速度で徐々に周囲温度にまで冷却することにより、光沢のある透明な物質を得る ことと、 （ｖｉｉ）該透明な物質を微細な粉末に粉砕して、先の方法において呈 示したデータによって特徴付けられるトログリタゾンの多形４型を得ることとを 具備した方法が提供される。 本発明の更に他の態様によれば、式Ｉを有するトログリタゾンの新規な多形４ 型を製造する方法であって、 （ｉ）公知の方法を用いて粗製トログリタゾンを合成することと、 （ｉｉ）工程（ｉ）で得た粗製トログリタゾンをクロマトグラフィーに かけて、６０〜７０％のＨＰＬＣ純度を有する部分的に精製されたトログリタゾ ンを得ることと、 （ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で得た部分的に精製されたトログリタゾンを極 性有機溶媒および／または中程度の極性有機溶媒中に溶解し、得られた溶液を非 極性有機溶媒と共に加熱することと、 （ｉｖ）得られた溶液を、１０〜３０分に亘って２〜１０℃／分の速度 で０〜−２０℃の温度にまで急冷しながらスクラッチすることにより、トログリ タゾンの多形２型を沈殿させることと、 （ｖ）工程（ｉｖ）で得たトログリタゾンの多形２型を極性有機溶媒お よび／または中程度の極性有機溶媒中に溶解し、得られた溶液を非極性有機溶媒 と共に加熱することと、 （ｖｉ）得られた溶液を加熱し、２４〜７２時間に亘って0.1〜１℃／ 分の速度で徐々に室温にまで冷却して、トログリタゾンの多形３型を結晶化させ ることと、 （ｖｉｉ）上記トログリタゾンの多形３型を濾過し、これを加熱により 溶融させることと、 （ｖｉｉｉ）工程（ｖｉｉ）の溶融物を、１〜４時間に亘って0.1〜１ ℃／分の速度で徐々に周囲温度にまで冷却することにより、光沢のある透明な物 質を得ることと、 （ｉｘ）該透明な物質を微細な粉末に粉砕して、先の方法において呈示 したデータによって特徴付けられるトログリタゾンの多形４型を得ることとを具 備した方法が提供される。 本発明の更なる態様に従えば、式Ｉを有するトログリタゾンの新規な多形５型 を製造する方法であって、 （ｉ）公知の方法を用いて粗製トログリタゾンを合成することと、 （ｉｉ）工程（ｉ）で得た粗製トログリタゾンをクロマトグラフィーに かけて、６０〜７０％のＨＰＬＣ純度を有する部分的に精製されたトログリタゾ ンを得ることと、 （ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で得た部分的に精製されたトログリタゾンを極 性有機溶媒および／または中程度の極性有機溶媒中に溶解し、得られた溶液を非 極性有機溶媒と共に加熱することと、 （ｖｉ）得られた溶液を加熱し、２４〜７２時間に亘って0.1〜１℃／ 分の速度で徐々に室温にまで冷却して、トログリタゾンの多形１型を生成させる ことと、 （ｖ）上記トログリタゾンの多形１型を濾過し、これを加熱により溶融 させることと、 （ｖｉ）工程（ｖ）の溶融物を、１〜４時間に亘って0.1〜１℃／分の 速度で徐々に周囲温度にまで冷却することにより、光沢のある透明な物質を得る ことと、 （ｖｉｉ）該透明な物質を微細な粉末に粉砕して、トログリタゾンの多 形４型を得ることと （ｖｉｉ）工程（ｖｉｉ）で得たトログリタゾンの多形４型を、５分〜 ４時間に亘って６０〜１７０℃の範囲で等温加熱し、１〜４時間に亘って0.1〜 １℃／分の速度で徐々に周囲温度にまで冷却し、続いて微細粉末に粉砕してトロ グリタゾンの多形５型を得ることとを具備した方法が提供される： ＤＳＣ：180.5℃で吸熱（157.9℃で開始）（図７）; Ｘ線粉末回析(2θ):5.60，11.06，11.62，15.48，15.78，16.48，18.12 ，18.34，21.06，21.90，23.34，23.58（図１２）; 赤外線吸収帯(cm^-1):3462(w)，3211(w)，3060(w)，2921(w)，1756(m)， 1685(s)，1610(w)，1583(w)，1513(s)，1454(m)，1419(w)，1381(w)，1303(m)， 1244(s)，1168(m)，1117(w)，1085(w)，1047(m)，929(w)，861(w)，825(w)，718 (w)，665(w)，564(w)，509(w)図２０） ここで、w＝弱，m＝中，およびs＝強である。 本発明の更なる態様に従えば、式Ｉを有するトログリタゾンの新規な多形５型 を製造する方法であって、 （ｉ）公知の方法を用いて粗製トログリタゾンを合成することと、 （ｉｉ）工程（ｉ）で得た粗製トログリタゾンをクロマトグラフィーに かけて、６０〜７０％のＨＰＬＣ純度を有する部分的に精製されたトログリタゾ ンを得ることと、 （ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で得た部分的に精製されたトログリタゾンを極 性有機溶媒および／または中程度の極性有機溶媒中に溶解し、得られた溶液を非 極性有機溶媒と共に加熱することと、 （ｉｖ）得られた溶液を、１０〜３０分に亘って２〜１０℃／分の速度 で０〜−２０℃の温度にまで急速に冷却しながらスクラッチして、トログリタゾ ンの多形２型を沈殿させることと、 （ｖ）該生成物を濾過し、これを加熱により溶融させることと、 （ｖｉ）該溶融物を、１〜４時間に亘って0.1〜１℃／分の速度で周囲 温度にまで冷却して、光沢のある透明な物質を得ることと、 （ｖｉｉ）該透明なフレークを微細な粉末に粉砕して、トログリタゾン の多形４型を得ることと （ｖｉｉｉ）工程（ｖｉｉ）で得たトログリタゾンの多形４型を、５分 〜４時間に亘って６０〜１７０℃の範囲、好ましくは１３０℃で等温加熱し、１ 〜４時間に亘って0.1〜１℃／分の速度で徐々に周囲温度にまで冷却し、続いて 微細粉末に粉砕することにより、先の方法で呈示したデータによって特徴付けら れるトログリタゾンの多形５型を得ることとを具備した方法が提供される。 本発明の更なる態様に従えば、式Ｉを有するトログリタゾンの新規な多形５型 を製造する方法であって、 （ｉ）公知の方法を用いて粗製トログリタゾンを合成することと、 （ｉｉ）工程（ｉ）で得た粗製トログリタゾンをクロマトグラフィーに かけて、６０〜７０％のＨＰＬＣ純度を有する部分的に精製されたトログリタゾ ンを得ることと、 （ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で得た部分的に精製されたトログリタゾンを極 性有機溶媒および／または中程度の極性有機溶媒中に溶解し、得られた溶液を非 極性有機溶媒と共に加熱することと、 （ｉｖ）工程（ｉｉｉ）で得た溶液を、１０〜３０分に亘って２〜１０ ℃／分の速度で０〜−２０℃の温度にまで急速に冷却しながらスクラッチして、 トログリタゾンの多形２型を沈殿させることと、 （ｖ）工程（ｉｖ）で得たトログリタゾンの多形２型を極性有機溶媒お よび／または中程度の極性有機溶媒中に溶解し、得られた溶液を非極性有機溶媒 と共に加熱することと、 （ｖｉ）得られた溶液を、好ましくはスチームバス上で加熱し、２４〜 ７２時間に亘って0.1〜１℃／分の速度で徐々に室温にまで冷却して、トログリ タゾンの多形３型を結晶化させることと、 （ｖｉｉ）上記生成物を濾過し、これを加熱により溶融させることと、 （ｖｉｉｉ）該溶融物を、１〜４時間に亘って0.1〜１℃／分の速度で 徐々に周囲温度にまで冷却することにより、光沢のある透明な物質を得ることと 、 （ｉｘ）該透明なフレークを微細な粉末に粉砕して、トログリタゾンの 多形４型を得ることと、 （ｘ）工程（ｉｘ）で得たトログリタゾンの多形４型を５分〜４時間に 亘って６０〜１７０℃の範囲、好ましくは１３０℃で等温加熱し、１〜４時間に 亘って0.1〜１℃／分の速度で徐々に周囲温度にまで冷却し、続いてフレークを 微細粉末に粉砕することにより、先の方法で提示したデータによって特徴付けら れるトログリタゾンの多形５型を得ることとを具備した方法が提供される。 本発明の更に別の態様に従えば、式Ｉを有するトログリタゾンの新規な多形６ 型を製造する方法であって、 （ｉ）公知の方法を用いて粗製トログリタゾンを合成することと、 （ｉｉ）工程（ｉ）で得た粗製トログリタゾンをクロマトグラフィーに かけて、６０〜７０％のＨＰＬＣ純度を有する部分的に精製されたトログリタゾ ンを得ることと、 （ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で得た部分的に精製されたトログリタゾンを極 性有機溶媒、中程度の極性有機溶媒またはこれらの混合物中に溶解し、得られた 溶液に非極性有機溶媒を添加することと、 （ｉｖ）得られた溶液を、１０℃／分の速度で〜５℃にまで迅速に冷却 し、〜５℃の温度を１０〜１６時間に亘って維持することにより、下記のデータ によって特徴付けられるトログリタゾンの多形６型を生成させることとを具備し た方法が提供される：ＤＳＣ:105.4℃で吸熱。（94.8℃で発生。）; Ｘ線粉末回析(2θ):5.36，8.54，10.24，10.70，11.24，12.48，12.68 ，15.58，18.84，19.48，19.74，20.58，21.38，21.56，22.18; 赤外線吸収帯(cm^-1):3634(w)，3514(w)，3176(w)，3060(w)，2930(w)， 1753(m)，1686(s)，1610(w)，1512(s)，1459(w)，1418(w)，1380(w)，1335(m)， 1300(m)，1253(s)，1164(s)，1106(w)，1087(w)，1058(w)，1048(w)，937(w)，8 28(m)，723(w)，673(w)，606(w)，５68(w)，515(w) ここで、w＝弱，m＝中，およびs＝強である。 本発明の更に別の態様に従えば、式Ｉを有するトログリタゾンの新規な多形４ 型を製造する方法であって、 （ｉ）上記の何れか一つの方法で製造したトログリタゾンの多形５型を 加熱により溶融させることと、 （ｉｉ）該溶融物を、１〜４時間に亘って0.1〜１℃／分の速度で徐々 に周囲温度にまで冷却することにより、光沢のある透明な物質を得ることと、 （ｉｉｉ）該透明なフレークを微細な粉末に粉砕することにより、先に 呈示したデータによって特徴付けられるトログリタゾンの多形４型を得ることと を具備した方法が提供される。 本発明の更に別の態様に従えば、式Ｉを有するトログリタゾンの新規な多形４ 型を製造する方法であって、 （ｉ）上記方法によって製造されたトログリタゾンの多形６型を加熱に より溶融させることと、 （ｉｉ）該溶融物を、１〜４時問に亘って0.1〜１℃／分の速度で徐々 に周囲温度にまで冷却することにより、光沢のある透明な物質を得ることと、 （ｉｉｉ）該透明なフレークを微細な粉末に粉砕することにより、先に 呈示したデータによって特徴付けられる、トログリタゾンの多形４型を得ること とを具備した方法が提供される。 本発明の更に別の態様に従えば、式Ｉを有するトログリタゾンの新規な多形５ 型ヲ製造する方法であって、 （ｉ）上記の方法で製造されたトログリタゾンの多形６型を加熱により 溶融させることと、 （ｉｉ）該溶融物を、１〜４時間に亘って0.1〜１℃／分の速度で徐々 に周囲温度にまで冷却することにより、光沢のある透明な物質を得ることと、 （ｉｉｉ）該透明なフレークを微細な粉末に粉砕して、トログリタゾン の多形４型を得ることと、 （ｉｖ）工程（ｉｉｉ）で得たトログリタゾンの多形４型を、５分〜４ 時間に亘って６０〜１７０℃、好ましくは１３０℃で等温加熱し、１〜４時間に 亘って0.1〜１℃／分の速度で徐々に周囲温度にまで冷却し、続いてフレークを 微細粉末に粉砕することにより、先の方法で呈示したデータによって特徴付けら れるトログリタゾンの多形５型を得ることとを具備した方法が提供される。 本発明において、極性有機溶媒および／または中程度の極性有機溶媒は、アセ トニトリル、得たのオール、メタノール、アセトン、１，４−ジオキサン、メチ ルエチルケトン、酢酸エチル、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ｎ−プロパ ノール、イソプロパノール、１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタン、ジエチ ルエーテル、ベンゼン等から選択される一方、非極性溶媒は、ヘキサン、ヘプタ ン、シクロヘキサン、四塩化炭素、トルエン、キシレン等から選択される。 以下、実施例に従って本発明を詳細に説明するが、これら実施例は例示のため に提供されるものであり、従って本発明の範囲を制限するものと解釈すべきでは ない。 本発明による新規な多形形態を製造するための出発物質である、 〜７０％のＨＰＬＣ純度を有する組成トログリタゾンの製造プロセス例−１ ７０ｇのエチル−３−［４−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチ ルクロマン−２−イル−メトキシ）フィニル］−２−クロロプロピネートと１３ ．１２ｇのチオウレアと８０．２ｍｌのソルホランの混合物を、８０分間、窒素 還流下、１１５−１２０℃で反応させた。次に、６５６．２ｍｌの酢酸、２１８ ．７ｍｌの濃塩酸および１０９．４ｍｌの水をこれに添加し、その生じた混合物 を更に１２時間８５−９０℃で加熱した。該反応混合物を室温まで冷却し、１９ ６．８ｇの重炭酸ナトリウムを添加し、一旦、二酸化炭素を放散させきり、その 溶媒を高真空を適用して蒸留しきった。ベンゼンと酢酸エチルの体積比１０：１ の混合物をその残渣に添加し、その粗生成物を飽和した重炭酸ナトリウム水溶液 と水の等体積の混合物で洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥さ せ、その溶媒を蒸留しきった。その生じた粗生成物を、シリカゲルカラムから５ ０％酢酸エチル−ヘキサンで素早く抽出し、〜６７−７０％のＨＰＬＣ純度を伴 った要求する５−｛（４−（６−ヒドロキシ−２、５，７，８−テトラメチルク ロマン−２−イル−メトキシ）ベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオン（トロ グリタゾン）の４０ｇを供給した。そのカラムの抽出を更に続けて、〜７０％の ＨＰＬＣ純度を伴う５−［４−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチ ルクロマン−２−イル−メトキシ）ベンジル］２−イミノチアゾリジン−４−オ ンを得た。 例２−４は、トログリタゾンの該多形型─１の製造のための方法を説明する。例−２ 例−１に記載の方法により得られた５０ｇの該粗トログリタゾンを、ソックス レーを用いて６０−１２０メッシュのシリカゲル上に吸着させ、最初にヘキサン で、そしてベンゼンで抽出した。ヘキサンは、たいてい含まれる極性の小さい不 純物を抽出し、それに対してベンゼンは要求する生成物を抽出する。そのベンゼ ンの抽出物を濃縮して、少量のベンゼンを除去するために乾燥させた。そのゴム 状の物質をジクロロメタン中に取り入れ、激しく攪拌して透明な溶液を得た。そ の溶液を４８時間の期間、室温で放置し、４０ｇの９９％以上の純度のトログリ タゾンの多形型−Ｉを回収した。例−３ 例−１で記載の方法により製造した１５．５ｇの５−［４（６−ヒドロキシ− ２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イル−メトキシ）ベンジル］−２ −イミノチアゾリジン−４−オンを、２２５ｍｌの酢酸、７５ｍｌ濃塩酸および ４０ｍｌの水の混合物へ添加し、その混合物を１２時間還流した。該反応混合物 を室温まで冷却し、６６．２ｇの重炭酸ナトリウムを添加し、二酸化炭素を放出 させきり、その溶媒を高真空を適用して蒸留しきった。ベンゼンと酢酸エチルの 体積比１０：１の混合物をその残渣に添加し、その粗生成物を等体積の飽和した 重炭酸ナトリウム水溶液と水の混合物で洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリ ウム上で乾燥させ、その溶媒を蒸留しきった。その生じた粗生成物を、シリカゲ ルカラムから５０％酢酸エチル−ヘキサンで素早く抽出し、〜６７−７０％のＨ ＰＬＣ純度を伴った要求する５−｛４−（６−ヒドロキシ−２、５，７，８−テ トラメチルクロマン−２−イル−メトキシ）ベンジル｝チアゾリジン−２，４− ジオン（トログリタゾン）の１２．５ｇが完成した。 その様にして得た５ｇの粗トログリタゾンを〜１ｍｌのアセトンに取り入れ、 〜100mlのベンゼンを添加し、完全にその固体が溶解するまでスチーム浴上で加 熱した。その透明な溶液を濾過し、０．１℃／分から１℃／分の割合で４８時間 の期間をかけて室温まで冷却し、２．５ｇの９９％以上の純度のトログリタゾン の多形型−１を回収した。例−４ 例−１に記載の方法により得られた５ｇの粗トログリタゾンを〜１００ｍｌの ベンゼンに取り入れ、その固体が完全に溶解するまでスチーム浴上で加熱し、そ の透明な溶液を〜３６時間の期間をかけて０．１℃／分から１℃／分の割合で室 温まで冷却し、２．５ｇの９９％以上の純度のトログリタゾンの多形型−１を得 た。 例５−８は、トログリタゾンの該多形型の製造のための方法を説明している。例−５ 例−１に記載の方法により得られた５５ｇの粗トログリタゾンを、ソックスレ ーを用いて６０−１２０メッシュのシリカゲル上に吸着させ、最初にヘキサンで 抽出し、次にベンゼンで抽出した。ヘキサンは、たいてい含まれる極性の小さい 不純物を抽出し、それに対してベンゼンは要求する生成物を抽出する。該ベンゼ ン抽出物を濃縮して、少量のベンゼンを除去するために乾燥させた。そのゴム状 の物質をジクロロメタンに取り入れ、激しく攪拌して透明な溶液を得た。その溶 液を、掻きながら、１０℃／分の割合で１５分の期間をかけて−１０℃まで急激 に冷却して、４０ｇの９９％以上の純度のトログリタゾンの多形型−２を回収し た。例−６ 例−１に記載の方法により製造した１５．５ｇの５［４−（６−ヒドロキシ− ２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イル−メトキシ）ベンジル］−２ −イミノチアゾリジン−４−オンに、２２５ｍｌの酢酸、７５ｍｌの濃塩酸およ び４０ｍｌの水の混合液を添加し、その混合物を１２時間還流した。その反応混 合物を室温まで冷却し、６６．２ｇの重炭酸ナトリウムを添加し、一旦、二酸化 炭素を放出させきり、その溶媒を高真空を適用して蒸留した。ベンゼンと酢酸エ チルの体積比１０：１の混合物をその残渣に添加し、その粗生成物を等体積の飽 和した重炭酸ナトリウム水溶液と水の混合物で洗浄した。その有機層を無水硫酸 ナトリウム上で乾燥させ、その溶媒を蒸留しきった。粗生じた粗生成物をシリカ ゲルから５０％酢酸エチル−ヘキサンで素早く抽出し、〜６７−７０％のＨＰＬ Ｃ純度を伴った要求する５−｛４−（６−ヒドロキシ−２、５，７，８−テトラ メチルクロマン−２−イルーメトキシ）ベンジル｝チオゾリジン−２，４−ジオ ン（トログリタゾン）の１２．５ｇを回収した。 その様にして得られた５ｇの粗トログリタゾンを〜１ｍｌのアセトン中に取り 入れ、〜１００ｍｌのベンゼンを添加し、その固体が完全に溶解するまでスチー ム浴上で加熱した。その溶液を、掻きながら、１０℃／分の割合で１５分の期間 をかけて、−１０℃まで素早く冷却し、２．５ｇの９９％以上の純度のトログリ タゾンの多形型―２を回収した。例−７ 例−１に記載の方法により得られた５ｇの粗トログリタゾンを〜１００ｍｌの ベンゼン中に取り入れ、その固体が完全に溶解するまでスチーム浴上で加熱した 。その溶液を、掻きながら、１０℃／分の割合で１５分の期間をかけて素早く冷 却し、４０ｇの９９％以上の純度のトログリタゾンの多形型−２を回収した。例−８ 例−１に記載の方法により得られた、５ｇの粗トログリタゾンおよび５ｍｌの アセトンを１００ｍｌの丸底フラスコに取り入れ、マクネテイックスターラー上 で全ての該固体がアセトンに溶解するまで攪拌した。アセトンを５０℃の真空下 にて除去し、〜２５ｍｌのジクロロメタンをそのゴム状残渣に添加し、５℃で３ ０分から１時間の間、攪拌した。〜５０ｍｌの石油エーテルを添加し、容器の壁 面を引っ掻いた。５℃での撹拌を更に１時間続けた。その固体を濾取乾燥し、２ ．７ｇの９９％以上の純度のトログリタゾンの多形型―２を回収した。 例−９は、トログリタゾンの該多形型―３の製造のための方法を説明する。例−９ 例−８に記載の方法により得られたトログリタゾンの該多形型−２の１０ｇを 、２５ｍｌのアセトン中に溶解し、その溶媒を完全に除去した。〜５０ｍｌのベ ンゼンをそのゴム状物に添加し、１５分から３０分間スチーム浴上で加熱した。 その透明な溶液を、１℃／分の割合で２４時間の期間を通して５℃まで冷却し、 ９９％以上の純度を有するトログリタゾンの多形―３を５ｇ回収した。 例１０−１４は、トログリタゾンの該多形型―４の製造のための方法の説明を する。例−１０ 例−２に記載の方法により得られた５ｇのトログリタゾンの該多形型―１を加 熱して溶解し、その生じた転移した薄片を砕き、細かい黄白色粉末のトログリタ ゾンの多形型―４を定量的に近い量を得た。この物質は、典型的な液晶の性質ま たは非結晶の性質を示した。例−１１ 例−５に記載の方法により得られたトログリタゾンの多形型―２の５ｇを、加 熱して溶解し、その生じた転移した薄片を砕き、細かい黄白色粉末のトログリタ ゾンの多形型―４の定量的に近い量を得た。これは全ての点において、例−１０ で得られた生成物と同じであることが分かった。例−１２ 例−９に記載の方法により得られたトログリタゾンの多形型―３の５ｇを、加 熱して溶解し、その生じた転移した薄片を砕き、細かい黄白色粉末のトログリタ ゾンの多形型―４の定量的に近い量を得た。これは全ての点において、例−１０ および１１で得られた生成物と同じであることが分かった。例−１３ トログリタゾンの該多形型―５の５ｇを加熱して融解し、その生じた転移薄片 を砕き、定量的に近い量のトログリタゾンの該多形型―４の黄白色粉末を回収し た。これは例−１０から例−１２において得られた該生成物と全ての点において 同様であることが分かった。例−１４ トログリタゾンの該多形型−６の５ｇを加熱して融解し、その生じた転移薄片 を砕き、定量的に近い量のトログリタゾンの該多形型―４の黄白色粉末を回収し た。これは例−１０から１３において得られた該生成物と全ての点において同様 であることが分かった。 例１５−１９は、トログリタゾンの該多形型―５の製造のための方法を説明す る。例−１５ 例−１に記載の方法により得られたトログリタゾンの該多形型―１の５ｇを加 熱し、その生じた転移薄片を砕いて、定量的に近い量のトログリタゾンの該多形 型―４の細かい黄白色薄片を得た。この様にして得られたトログリタゾンの該多 形型―４を６０℃から１７０℃の範囲で、好ましくは１３０℃で、５分から４時 間の範囲の期間で等温的に加熱し、０．１℃／分から１℃／分の割合で室温まで 冷却し、その生じた物質を砕いて定量的に近い量のトログリタゾンの該多形型― ５を得た。例−１６ 例−５に記載の方法により得られたトログリタゾンの該多形型―２の５ｇを、 加熱、融解し、その生じた転移薄片を砕いて定量的に近い量のトログリタゾンの 該多形型―４の細かい黄白色粉末を得た。この様にして得られたトログリタゾン 該多形型―４を、６０℃から１７０℃の範囲で、好ましくは１３０℃で、５分か ら４時間の範囲の期間で等温的に加熱し、０．１℃／分から１℃／分の割合で室 温まで冷却し、その生じた物質を砕いて定量的に近い量のトログリタゾンの該多 形型―５を得た。例−１７ 例−９に記載の方法により得られたトログリタゾンの該多形型―３の５ｇを、 加熱、融解し、その生じた転移薄片を砕いて、定量的に近い量のトログリタゾン の該多形型―４の細かい黄白色粉末を得た。この様にして得られたトログリタゾ ン該多形型―４を、６０℃から１７０℃の範囲で、好ましくは１３０℃で、５分 から４時間の範囲の期間で等温的に加熱し、０．１℃／分から１℃／分の割合で 室温まで冷却し、その生じた物質を砕いて定量的に近い量のトログリタゾンの該 多形型―５を得た。例−１８ 例−１１に記載の方法により得られたトログリタゾンの該多形型―４の５ｇ を、６０℃から１７０℃の範囲で、好ましくは１３０℃で、５分から４時間の範 囲の期間で等温的に加熱し、０．１℃／分から１℃／分の割合で室温まで冷却し 、その生じた物質を砕いて定量的に近い量のトログリタゾンの該多形型―５を得 た。例−１９ トログリタゾンの該多形型―６の５ｇを、加熱、融解し、その生じた転移薄片 を砕いて、定量的に近い量のトログリタゾンの該多形型−４の細かい黄白色粉末 を得た。この様にして得られたトログリタゾン該多形型―４を、６０℃から１７ ０℃の範囲で、好ましくは１３０℃で、５分から４時間の範囲の期間で等温的に 加熱し、０．１℃／分から１℃／分の割合で室温まで冷却し、その生じた物質を 砕いて定量的に近い量のトログリタゾンの該多形型―５を得た。 例２０−２１は、トログリタゾンの該多形型―６を製造するための方法を説明 している。例−２０ 例−１に記載の方法により得られた粗トログリタゾンの５ｇを、２５ｍｌのア セトンに溶解し、これに100mlのベンゼンを添加した。その様にして得られたそ の透明な溶液を、１０℃／分の割合で５℃まで冷却し、５℃の状態に１２時間の 間保ち、２．５ｇの９９％以上の純度のトログリタゾンの多形型―６を回収した 。例−２１ 例−１に記載の方法により製造した５［４−（６−ヒドロキシ−２、５，７， ８−テトラメチルクロマン−２−イル−メトキシ）ベンジル］−２−イミノチア ゾリジン−４−オンの１５．５ｇを、２２５ｍｌの酢酸、７５ｍｌ濃塩酸および ４０ｍｌの水の混合物へ添加し、その混合物を１２時間還流した。該反応混合物 を室温まで冷却し、６６．２ｇの重炭酸ナトリウムを添加し、二酸化炭素を放出 させきり、その溶媒を高真空を適用して蒸留しきった。ベンゼンと酢酸エチルの 体積比１０：１の混合物をその残渣に添加し、その粗生成物を等体積の飽和した 重炭酸ナトリウムと水の混合物で洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウム上 で乾燥させ、その溶媒を蒸留しきった。その生じた粗生成物を、シリカゲルカラ ムから５０％酢酸エチル−ヘキサンで素早く抽出し、〜６７−７０％のＨＰＬＣ 純度を伴った要求する５−｛４−（６−ヒドロキシ−２、５，７，８−テトラメ チルクロマン−２−イル−メトキシ）ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン （トログリタゾン）を１２．５ｇが完成した。 上記のようにして得た５ｇのトログリタゾンを、２５ｍｌのアセトンに溶解し 、これに100mlのベンゼンを添加した。その様にして得られた透明な溶液を、１ ０℃／分の割合で５℃まで素早く冷却し、５℃に１２時間の間保ち、２．５ｇの ９９％以上の純度のトログリタゾンの多形型―６を回収した。発明の効果 トログリタゾンの該多形型は、活性／生体利用性がより高い。 血漿血糖の低下および血漿トリグリセリドの低下の点で、より高い活性／生体 利用性を生じる処方の調製が容易である。

【手続補正書】 【提出日】平成１０年１月６日（１９９８．１．６） 【補正内容】 請求の範囲 １．式Ｉを有するトログリタゾンの多形１型であって、 下記のデータによって特徴付けられる多形１型。 ＤＳＣ：１７９．３℃で吸熱（１６９．３℃で開始）； Ｘ線粉末回折（２θ）:5.56,11.10,11.66,15.72,16.62,17.62,18.24，1 9.70，21.20，21.42，23.40，23.70; 赤外線吸収帯(cm^-1):3442(w)，3218(w)，2921(w)，1748(m)，1686(s)， 1610(w)，1582(w)，1513(s)，1454(w)，1420(w)，1382(w)，1302(w)，1244(s)， 1169(m)，1118(w)，1086(w)，1048(m)，931(w)，863(w)，827(w)，798(w)，720( w)，509(w) ここで、w＝弱，m＝中，およびs＝強 ２．式Ｉを有ずるトログリタゾンの多形２型であって、 下記のデータによって特徴付けられる多形２型。 ＤＳＣ:110.1℃で吸熱（102.4℃で開始）、および175.1℃で吸熱（155. 9℃で開始） Ｘ線粉末回折(2θ):5.42，10.24．10.72，11.58，11.72，15.60，17.56 ，18.16，19.48，19.58，19.68，21.44，22.20，23.28，23.66，24.14，24.38; 赤外線吸収帯(cm^-1):3506(w)，3187(w)，3061(w)，2931(w)，1751(m)， 1688(s)，1610(w)，1583(w)，1512(s)，1454(w)，1419(w)，1381(w)，1334(w)， 1301(m)，1252(s)，1165(m)，1088(w)，1047(w)，932(w)，828(w)，722(w)，511 (w) ここで、w＝弱，m＝中，およびs＝強 ３．式Ｉを有するトログリタゾンの多形３型であって、 下記のデータによって特徴付けられる多形３型。 ＤＳＣ:185.8℃で吸熱（175.4℃で開始）; Ｘ線粉末回折(2θ):5.44，11.74，13.24，15.62，16.02，17.56，18.12 ，19.65，21.41，23.00，23.31，23.65，24.43，2６.51; 赤外線吸収帯(cm^-1):3439(w)，3295(w)，2972(w)，2932(w)，1747(m)， 1690(s)，1611(w)，1582(w)，1512(s)，1453(m)，1384(w)，1302(m)，1245(s)， 1221(s)，1169(s)，1143(w)，1119(w)，1089(w)，1049(w), 931(w)，828(w)，72 2(w)，５10(w) ここで、w＝弱，m＝中，およびs＝強 ４．式Ｉを有するトログリタゾンの多形４型であって、 下記のデータによって特徴付けられる多形４型。 ＤＳＣ:56.6℃.で吸熱、110.4℃で放熱(93.6℃で開始)、および177.1℃ で吸熱（153.7℃で開始）; Ｘ線粉末回析(2θ):非晶質のため回折ピークなし; 赤外線吸収帯(cm^-1):3473(w)，3204(w)，3060(w)，2924(w)，1754(m)， 1696(s)，1610(w)，1583(w)，1512(s)，1457(m)，1420(w)，1378(w)，1333(m)， 1301(m)，1243(s)，1162(m)，1115(w)，1085(w)，1041(w)，928(w)，849(w)，82 7(w)，715(w)，664(w)，512(w) ここで、w＝弱，m＝中，およびs＝強 ５．式Ｉを有するトログリタゾンの多形５型であって、 下記のデータによって特徴付けられる多形５型。 ＤＳＣ:180.5℃で吸熱（157.9℃で開始）; Ｘ線粉末回析(2θ):5.60，11.06，11.62，15.48，15.78，16.48，18.12 ，18.34，２1.06，21.90，23.34，23.58; 赤外線吸収帯(cm^-1):3462(w)，3211(w)，3060(w)，2921(w)，1756(m)， 1685(s)，1610(w)，1583(w)，1513(s)，1454(m)，1419(w)，1381(w)，1303(m)， 1244(s)，1168(m)，1117(w)，1085(w)，1047(m)，929(w)，861(w)，825(w)，718 (w)，665(w)，564(w)，509(w) ここで、w＝弱，m＝中，およびs＝強 ６．式Ｉを有するトログリタゾンの多形６型であって、 下記のデータによって特徴付けられる多形６型。 ＤＳＣ:105.4℃で吸熱(94.8℃で開始); Ｘ線粉末回折(2θ):5.36，8.54，10.24，10.70，11.24，12.48，12.68 ，15.58，18.84，19.48，19.74,20.58，21.38,21.56,22.18; 赤外線吸収帯(cm^-1):3634(w)，3514(w)，3176(w)，3060(w)，2930(w)， 1753(m)，1686(s)，1610(w)，1512(s)，1459(w)，1418(w)，1380(w)，1335(m)， 1300(m)，1253(s)，1164(s)，1106(w)，1087(w)，1058(w)，1048(w)，937(w)，8 28(m)，723(w)，673(w)，606(w)，568(w)，515(w) ここで、w＝弱，m＝中，およびs＝強 ７．請求項１のトログリタゾンの多形１型を製造する方法であって： （ｉ）公知の方法を用いて粗製トログリタゾンを合成することと； （ｉｉ）工程（ｉ）で得た粗製トログリタゾンをクロマトグラフィーに かけて、６０〜７０％のＨＰＬＣ純度を有する部分的に精製されたトログリタゾ ンを得ることと； （ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で得た部分的に精製されたトログリタゾンを極 性有機溶媒、または極性有機溶媒の混合物中に溶解し、得られた溶液を非極性有 機溶媒と共に加熱することと； （ｉｖ）得られた溶液を２４〜７２時間に亘って0.1〜１℃／分の速度 で室温にまで冷却して、トログリタゾンの多形１型を生成させることとを具備し た方法。 ８．請求項２のトログリタゾンの多形２型を製造する方法であって： （ｉ）公知の方法を用いて粗製トログリタゾンを合成することと； （ｉｉ）工程（ｉ）で得た粗製トログリタゾンをカラムクロマトグラフ ィーにかけて、６０〜７０％のＨＰＬＣ純度を有する部分的に精製されたトログ リタゾンを得ることと； （ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で得た部分的に精製されたトログリタゾンを極 性有機溶媒、または極性有機溶媒の混合物中に溶解し、得られた溶液を非極性有 機溶媒と共に加熱ずることと； （ｉｖ）得られた溶液を、１０〜３０分に亘って２〜１０℃／分の速度 で０〜−２０℃の温度にまで冷却しながらスクラッチして、トログリタゾンの多 形２型を沈殿させることとを具備した方法。 ９．請求項３のトログリタゾンの多形３型を製造する方法であって： （ｉ）公知の方法を用いて粗製トログリタゾンを合成することと； （ｉｉ）工程（ｉ）で得た粗製トログリタゾンをカラムクロマトグラフ ィーにかけて、６０〜７０％のＨＰＬＣ純度を有する部分的に精製されたトログ リタゾンを得ることと； （ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で得た部分的に精製されたトログリタゾンを極 性有機溶媒、または極性有機溶媒の混合物中に溶解し、得られた溶液を非極性有 機溶媒と共に加熱することと； （ｉｖ）得られた溶液を、１０〜３０分に亘って２〜１０℃／分の速度 で０〜−２０℃の温度にまで急冷しながらスクラッチして、トログリタゾンの多 形２型を沈殿させることと； （ｖ）工程（ｉｖ）で得たトログリタゾンの多形２型を極性有機溶媒、 または極性有機溶媒の混合物の中に溶解し、得られた溶液を非極性有機溶媒と共 に加熱することと； （ｖｉ）該溶液を、２４〜７２時間に亘って0.1〜１℃／分の速度で室 温にまで冷却することにより、トログリタゾンの多形３型を結晶化させることと を具備した方法。 １０．請求項４のトログリタゾンの多形４型を製造する方法であって： （ｉ）公知の方法を用いて粗製トログリタゾンを合成することと； （ｉｉ）工程（ｉ）で得た粗製トログリタゾンをカラムクロマトグラ フィーにかけて、６０〜７０％のＨＰＬＣ純度を有する部分的に精製されたトロ グリタゾンを得ることと； （ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で得た部分的に精製されたトログリタゾンを極 性有機溶媒、または極性有機溶媒の混合物中に溶解し、得られた溶液を非極性有 機溶媒と共に加熱することと； （ｉｖ）得られた溶液を２４〜７２時間に亘って0.1〜１℃／分の速度 で徐々に室温にまで冷却して、トログリタゾンの多形１型を生成させることと； （ｖ）該トログリタゾンの多形１型を濾過し、これを加熱することによ り溶融させることと； （ｖｉ）該溶融物を、１〜４時間に亘って0.1〜１℃／分の速度で周囲 温度にまで冷却することにより、透明な物質を得ることと； （ｖｉｉ）該透明な物質を粉末にまで砕き、トログリタゾンの多形４型 を得ることとを具備した方法。 １１．請求項４のトログリタゾンの多形４型を製造する方法であって： （ｉ）公知の方法を用いて粗製トログリタゾンを合成することと； （ｉｉ）工程（ｉ）で得た粗製トログリタゾンをカラムクロマトグラフ ィーにかけて、６０〜７０％のＨＰＬＣ純度を有する部分的に精製されたトログ リタゾンを得ることと； （ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で得た部分的に精製されたトログリタゾンを極 性有機溶媒、または極性有機溶媒の混合物中に溶解し、得られた溶液を非極性有 機溶媒と共に加熱することと； （ｉｖ）得られた溶液を、１０〜３０分に亘って２〜１０℃／分の速度 で０〜−２０℃の温度にまで急冷しながらスクラッチすることにより、トログリ タゾンの多形２型を沈殿させることと； （ｖ）該トログリタゾンの多形２型を濾過し、これを加熱することによ り溶融させることと； （ｖｉ）工程（ｖ）の溶融物を、１〜４時間に亘って0.1〜１℃／分の 速度で周囲温度にまで冷却することにより、透明な物質を得ることと； （ｖｉｉ）該透明な物質を粉末にまで砕いて、トログリタゾンの多形４ 型を得ることとを具備した方法。 １２．請求項４のトログリタゾンの多形４型を製造する方法であって： （ｉ）公知の方法を用いて粗製トログリタゾンを合成することと； （ｉｉ）工程（ｉ）で得た粗製トログリタゾンをカラムクロマトグラフ ィーにかけて、６０〜７０％の範囲のＨＰＬＣ純度を有する部分的に精製された トログリタゾンを得ることと； （ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で得た部分的に精製されたトログリタゾンを極 性有機溶媒、または極性有機溶媒の混合物に溶解し、得られた溶液を非極性有機 溶媒と共に加熱することと； （ｉｖ）得られた溶液を、１０〜３０分に亘って２〜１０℃／分の速度 で０〜−２０℃の温度にまで冷却しながらスクラッチすることにより、トログリ タゾンの多形２型を沈殿させることと； （ｖ）工程（ｉｖ）で得たトログリタゾンの多形２型を極性有機溶媒、 若しくは極性有機溶媒の混合物中に溶解し、得られた溶液を非極性有機溶媒と共 に加熱することと： （ｖｉ）該溶液を、２４〜７２時間に亘って0.1〜１℃／分の速度で室 温にまで冷却して、トログリタゾンの多形３型を結晶化させることと； （ｖｉｉ）上記トログリタゾンの多形３型を濾過し、これを加熱により 溶融させることと； （ｖｉｉｉ）工程（ｖｉｉ）の溶融物を、１〜４時間に亘って0.1〜１ ℃／分の速度で周囲温度にまで冷却することにより、透明な物質を得ることと； （ｉｘ）該透明な物質を粉末にまで砕いて、トログリタゾンの多形４型 を得ることとを具備した方法。 １３．請求項５のトログリタゾンの多形５型を製造する方法であって： （ｉ）公知の方法を用いて粗製トログリタゾンを合成することと； （ｉｉ）工程（ｉ）で得た粗製トログリタゾンをカラムクロマトグラフ ィーにかけて、６０〜７０％のＨＰＬＣ純度を有する部分的に精製されたトログ リタゾンを得ることと； （ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で得た部分的に精製されたトログリタゾンを極 性有機溶媒、または極性有機溶媒の混合物中に溶解し、得られた溶液を非極性有 機溶媒と共に加熱することと； （ｖｉ）得られた溶液を、２４〜７２時間に亘って0.1〜１℃／分の速 度で室温にまで冷却して、トログリタゾンの多形１型を生成させることと； （ｖ）上記トログリタゾンの多形１型を濾過し、これを加熱により溶融 させることと； （ｖｉ）工程（ｖ）の溶融物を、１〜４時間に亘って0.1〜１℃／分の 速度で周囲温度にまで冷却することにより、透明な物質を得ることと； （ｖｉｉ）該透明な物質を粉末にまで砕いて、トログリタゾンの多形４ 型を得ることと （ｖｉｉ）工程（ｖｉｉ）で得たトログリタゾンの多形４型を、５分〜 ４時間に亘って６０〜１７０℃の範囲で等温加熱し、１〜４時間に亘って0.1〜 １℃／分の速度で周囲温度にまで冷却し、続いて粉末にまで砕いてトログリタゾ ンの多形５型を得ることとを具備した方法。 １４．請求項５のトログリタゾンの多形５型を製造する方法であって： （ｉ）公知の方法を用いて粗製トログリタゾンを合成することと： （ｉｉ）工程（ｉ）で得た粗製トログリタゾンをカラムクロマトグラフ ィーにかけて、６０〜７０％のＨＰＬＣ純度を有する部分的に精製されたトログ リタゾンを得ることと； （ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で得た部分的に精製されたトログリタゾンを極 性有機溶媒、または極性有機溶媒の混合物中に溶解し、得られた溶液を非極性有 機溶媒と共に加熱することと； （ｉｖ）得られた溶液を、１０〜３０分に亘って２〜１０℃／分の速度 で０〜−２０℃の温度にまで冷却しながらスクラッチして、トログリタゾンの多 形２型を沈殿させることと； （ｖ）該トログリタゾンの多形２型を濾過し、これを加熱により溶融さ せることと； （ｖｉ）工程（ｖ）の溶融物を、１〜４時間に亘って0.1〜１℃／分の 速度で周囲温度にまで冷却して、透明な物質を得ることと； （ｖｉｉ）該透明な物質を粉末にまで砕いて、トログリタゾンの多形４ 型を得ることと （ｖｉｉｉ）工程（ｖｉｉ）で得たトログリタゾンの多形４型を、５分 〜４時間に亘って６０〜１７０℃の範囲で等温加熱し、１〜４時間に亘って0.1 〜１℃／分の速度で周囲温度にまで冷却し、続いて粉末にまで砕いてトログリタ ゾンの多形５型を得ることとを具備した方法。１５．請求項５のトログリタゾンの多形５型を製造する方法であって： （ｉ）公知の方法を用いて粗製トログリタゾンを合成することと； （ｉｉ）工程（ｉ）で得た粗製トログリタゾンをカラムクロマトグラフ ィーにかけて、６０〜７０％のＨＰＬＣ純度を有する部分的に精製されたトログ リタゾンを得ることと； （ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で得た部分的に精製されたトログリタゾンを極 性有機溶媒、または極性有機溶媒の混合物中に溶解し、得られた溶液を非極性有 機溶媒と共に加熱することと； （ｉｖ）工程（ｉｉｉ）の溶液を、１０〜３０分に亘って２〜１０℃／ 分の速度で０〜−２０℃の温度にまで冷却しながらスクラッチして、トログリタ ゾンの多形２型を沈殿させることと； （ｖ）工程（ｉｖ）で得たトログリタゾンの多形２型を極性有機溶媒、 または極性有機溶媒の混合物中に溶解し、得られた溶液を非極性有機溶媒と共に 加熱することと； （ｖｉ）該溶液を、２４〜７２時間に亘って0.1〜１℃／分の速度で室 温にまで冷却して、トログリタゾンの多形３型を結晶化させることと； （ｖｉｉ）上記トログリタゾンの多形３型を濾過し、これを加熱により 溶融させることと； （ｖｉｉｉ）工程（ｖｉｉ）の溶融物を、１〜４時間に亘って0.1〜１ ℃／分の速度で周囲温度にまで冷却することにより、透明な物質を得ることと； （ｉｘ）該透明な物質を粉末にまで砕いて、トログリタゾンの多形４型 を得ることと （ｘ）工程（ｉｘ）で得たトログリタゾンの多形４型を、５分〜４時間 に亘って６０〜１７０℃の範囲で等温加熱し、１〜４時問に亘って0.1〜１℃／ 分の速度で周囲温度にまで冷却し、続いて粉末にまで砕いてトログリタゾンの多 形５型を得ることとを具備した方法。 １６．請求項６のトログリタゾンの多形６型を製造する方法であって： （ｉ）公知の方法を用いて粗製トログリタゾンを合成することと； （ｉｉ）工程（ｉ）で得た粗製トログリタゾンをカラムクロマトグラフ ィーにかけて、６０〜７０％のＨＰＬＣ純度を有する部分的に精製されたトログ リタゾンを得ることと； （ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で得た部分的に精製されたトログリタゾンを極 性有機溶媒、または極性有機溶媒の混合物中に溶解し、得られた溶液に非極性有 機溶媒を添加することと； （ｉｖ）得られた溶液を、１０℃／分の速度で約５℃にまで冷却し、約 ５℃の温度を１０〜１６時間に亘って維持して、トログリタゾンの多形６型を生 成させることとを具備した方法。 １７．請求項４のトログリタゾンの多形４型を製造する方法であって： （ｉ）トログリタゾンの多形５型を加熱により溶融させることと； （ｉｉ）工程（ｉ）の溶融物を、１〜４時間に亘って0.1〜１℃／分の 速度で周囲温度にまで冷却することにより、透明な物質を得ることと； （ｉｉｉ）該透明な物質を粉末にまで砕いて、トログリタゾンの多形４ 型を得ることとを具備した方法。, １８．請求項４のトログリタゾンの多形４型を製造する方法であって： （ｉ）トログリタゾンの多形６型を加熱により溶融させることと； （ｉｉ）工程（ｉ）の溶融物を、１〜４時間に亘って0.1〜１℃／分の 速度で周囲温度にまで冷却することにより、透明な物質を得ることと； （ｉｉｉ）該透明な物質を粉末にまで砕いて、トログリタゾンの多形４ 型を得ることとを具備した方法。 １９．請求項５のトログリタゾンの多形５型を製造する方法であって： （ｉ）トログリタゾンの多形６型を加熱により溶融させることと； （ｉｉ）工程（ｉ）の溶融物を、１〜４時間に亘って0.1〜１℃／分の 速度で周囲温度にまで冷却することにより、透明な物質を得ることと； （ｉｉｉ）該透明な物質を粉末にまで砕いて、トログリタゾンの多形４ 型を得ることと； （ｉｖ）工程（ｉｉｉ）で得たトログリタゾンの多形４型を、５分〜４ 時間に亘って６０〜１７０℃の範囲で等温加熱し、１〜４時間に亘って0.1〜１ ℃／分の速度で周囲温度にまで冷却し、続いて粉末にまで砕いてトログリタゾン の多形５型を得ることとを具備した方法。 ２０．糖尿病性疾患を治療するための医薬品であって、該医薬品は、請求項１ 〜６の何れか１項に記載のトログリタゾンの多形性形態（トログリタゾンの多形 １型、トログリタゾンの多形２型、トログリタゾンの多形３型、トログリタゾン の多形４型、トログリタゾンの多形５型およびトログリタゾンの多形６型から選 択された前記トログリタゾンの多形性形態）の少なくとも１を含有する医薬品。 【手続補正書】 【提出日】平成１０年１０月７日（１９９８．１０．７） 【補正内容】 （１）明細書第７頁第２３行目から第２４行目までを以下のように訂正致しま す。 「 Ｘ線粉末回析(2θ):5.56，11.10，11.66，15.72，16.62，17.62，18.24 ，19.70，21.20，21.42，23.40，23.70;（図９）」 （２）明細書第９頁第７行目からに第１３行目までを以下のように訂正致しま す。 「 （ｖ）工程（ｉｖ）で得たトログリタゾンの多形２型を極性有機溶媒お よび／または中程度の極性有機溶媒中に溶解し、得られた溶液を非極性有機溶媒 と共にスチームバス上で加熱することと、 （ｖｉ）２４〜７２時間に亘って0.1〜１℃／分の速度で徐々に室温に まで冷却することにより、下記のデータによって特徴付けられるトログリタゾン の多形３型を結晶化させることとを具備した方法が提供される:」 （３）明細書第１１頁第２４行目からに第２９行目までを以下のように訂正致 します。 「 （ｖ）工程（ｉｖ）で得たトログリタゾンの多形２型を極性有機溶媒お よび／または中程度の極性有機溶媒中に溶解し、得られた溶液を非極性有機溶媒 と共に好ましくはスチームバス上で加熱することと、 （ｖｉ）２４〜７２時間に亘って0.1〜１℃／分の速度で徐々に室温に まで冷却して、トログリタゾンの多形３型を結晶化させることと、」 （４）明細書第１４頁第１６行目からに第２１行目までを以下のように訂正致 します。 「 （ｖ）工程（ｉｖ）で得たトログリタゾンの多形２型を極性有機溶媒お よび／または中程度の極性有機溶媒中に溶解し、得られた溶液を非極性有機溶媒 と共に好ましくはスチームバス上で加熱することと、 （ｖｉ）２４〜７２時間に亘って0.1〜１℃／分の速度で徐々に室温に まで冷却して、トログリタゾンの多形３型を結晶化させることと、」

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｅ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ， ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ (72)発明者 ビアス、クリシュナムルチ インド国、アンドラ・プラデシュ、ハイド ラバード 500 050、ミヤプール、ジャ イ・プラカシュ・ナガル・コロニー プロ ット・ナンバー 12 (72)発明者 プラバーカル、チェビーヤム インド国、アンドラ・プラデシュ、ハイド ラバード 500 019、セリ・リンガンパリ ー、オポジット・エーエルアイエヌディ ー、ドイエンズ・タウンシップ、エイチ・ ナンバー 140／141 (72)発明者 ラオ、スレーニバス・ダールマラジャ インド国、アンドラ・プラデシュ、ハイド ラバード 500 047、アナンド・バフ・マ ルカジェギリ、ニュー・クルパ・アナン ド・アパートメンツ、ブロック・ナンバー ５、フラット・ナンバー 18 (72)発明者 サルマ、マミラパリ・ラマバドーラ インド国、アンドラ・プラデシュ、ハイド ラバード 500 037、ニアー・アイディー ピーエル・コロニー、ラミ・レディー・ナ ガル プロット・ナンバー 12 (72)発明者 レディー、オム・ガダム インド国、アンドラ・プラデシュ、ハイド ラバード 500 007、フブシグダ、ストリ ート・ナンバー ８、ジャイ・サントシ ュ・ナガル・コロニー、１−７−23／７エ ー (72)発明者 ラマヌジャム、ラジャゴパラン インド国、アンドラ・プラデシュ、ハイド ラバード 500 873、イェラレディーグ ダ、ナボダヤ・コロニー ８−３−682、 ビシャル・タワーズ ２−ビー (72)発明者 チャクラバルティ、ランジャン インド国、アンドラ・プラデシュ、ハイド ラバード 500 038、サンジェーバ・レデ ィー・ナガル、283／３ アールティー、 ラビ・テジャ・アパートメンツ、フラッ ト・ナンバー 104

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉを有するトログリタゾンの多形１型であって、 下記のデータによって特徴付けられる多形１型。 ＤＳＣ:179.3℃で吸熱（169.3℃で開始）； Ｘ線粉末回析(2θ):5.56，11.10，11.66，15.72，16.62，17.62，18.24 ，19.70，21.20，21.42，23.40，23.70; 赤外線吸収帯(cm^-1):3442(w)，3218(w)，2921(w)，1748(m)，1686(s)， 1610(w)，1582(w)，1513(s)，1454(w)，1420(w)，1382(w)，1302(w)，1244(s)， 1169(m)，1118(w)，1086(w)，1048(m)，931(w)，863(w)，827(w)，798(w)，720( w)，509(w) ここで、w＝弱，m＝中，およびs＝強 ２．式Ｉを有するトログリタゾンの多形２型であって、 下記のデータによって特徴付けられる多形２型。 ＤＳＣ:110.1℃で吸熱（102.4℃で開始）、および175.1℃で吸熱（155. 9℃で開始） Ｘ線粉末回析(2θ):5.42，10.24．10.72，11.58，11.72，15.60，17.56 ，18.16，19.48，19.58，19.68，21.44，22.20，23.28，23.66，24.14，24.38; 赤外線吸収帯(cm^-1):3506(w)，3187(w)，3061(w)，2931(w)， 1751(m)，1688(s)，1610(w)，1583(w)，1512(s)，1454(w)，1419(w)，1381(w)， 1334(w)，1301(m)，1252(s)，1165(m)，1088(w)，1047(w)，932(w)，828(w)，72 2(w)，511(w) ここで、w＝弱，m＝中，およびs＝強 ３．式Ｉを有するトログリタゾンの多形３型であって、 下記のデータによって特徴付けられる多形３型。 ＤＳＣ:185.8℃で吸熱（175.4℃で開始）; Ｘ線粉末回析(2θ):5.44，11.74，13.24，15.62，16.02，17.56，18.12 ，19.65，21.41，23.00，23.31，23.65，24.43，26.51; 赤外線吸収帯(cm^-1):3439(w)，3295(w)，2972(w)，2932(w)，1747(m)， 1690(s)，1611(w)，1582(w)，1512(s)，1453(m)，1384(w)，1302(m)，1245(s)， 1221(s)，1169(s)，1143(w)，1119(w)，1089(w)，1049(w)，931(w)，828(w)，72 2(w)，510(w) ここで、w＝弱，m＝中，およびs＝強 ４．式Ｉを有するトログリタゾンの多形４型であって、 下記のデータによって特徴付けられる多形４型。 ＤＳＣ:56.6℃.で吸熱、110.4℃で放熱(93.6℃で開始)、および177.1℃ で吸熱（153.7℃で開始）; Ｘ線粉末回析(2θ):非晶質のため回折ピークなし; 赤外線吸収帯(cm^-1):3473(w)，3204(w)，3060(w)，2924(w)，1754(m)， 1696(s)，1610(w)，1583(w)，1512(s)，1457(m)，1420(w)，1378(w)，1333(m)， 1301(m)，1243(s)，1162(m)，1115(w)，1085(w)，1041(w)，928(w)，849(w)，82 7(w)，715(w)，664(w)，512(w) ここで、w＝弱，m＝中，およびs＝強 ５．式Ｉを有するトログリタゾンの多形５型であって、 下記のデータによって特徴付けられる多形５型。 ＤＳＣ:180.5℃で吸熱（157.9℃で開始）; Ｘ線粉末回析(2θ):5.60，11.06，11.62，15.48，15.78，16.48，18.12 ，18.34，21.06，21.90，23.34，23.58; 赤外線吸収帯(cm^-1):3462(w)，3211(w)，3060(w)，2921(w)，1756(m)， 1685(s)，1610(w)，1583(w)，1513(s)，1454(m)，1419(w)，1381(w)，1303(m)， 1244(s)，1168(m)，1117(w)，1085(w)，1047(m)，929(w)，861(w)，825(w)，718 (w)，665(w)，564(w)，509(w) ここで、w＝弱，m＝中，およびs＝強 ６．式Ｉを有するトログリタゾンの多形６型であって、 下記のデータによって特徴付けられる多形６型。 ＤＳＣ:105.4℃で吸熱。（94.8℃で発生。）; Ｘ線粉末回析(2θ):5.36，8.54，10.24，10.70，11.24，12.48， 12.68，15.58，18.84，19.48，19.74，20.58，21.38，21.56，22.18; 赤外線吸収帯(cm^-1):3634(w)，3514(w)，3176(w)，3060(w)，2930(w)， 1753(m)，1686(s)，1610(w)，1512(s)，1459(w)，1418(w)，1380(w)，1335(m)， 1300(m)，1253(s)，1164(s)，1106(w)，1087(w)，1058(w)，1048(w)，937(w)，8 28(m)，723(w)，673(w)，606(w)，568(w)，515(w) ここで、w＝弱，m＝中，およびs＝強 ７．式Ｉを有するトログリタゾンの多形１型と、薬学的に許容可能なキャリア 、希釈剤または溶媒とを含有する薬学的組成物であって、 前記多形１型が下記のデータによって特徴付けられる薬学的組成物。 ＤＳＣ:179.3℃で吸熱（169.3℃で開始）; Ｘ線粉末回析(2θ):5.56，11.10，11.66，15.72，16.62，17.62，18.24 ，19.70，21.20，21.42，23.40，23.70; 赤外線吸収帯(cm^-1):3442(w)，3218(w)，2921(w)，1748(m)，1686(s)， 1610(w)，1582(w)，1513(s)，1454(w)，1420(w)，1382(w)，1302(m)，1244(s)， 1169(m)，1118(w)，1086(w)，1048(m)，931(w)，863(w)，827(w)，798(w)，720( w)，509(w) ここで、w＝弱，m＝中，およびs＝強 ８．式Ｉを有するトログリタゾンの多形２型と、薬学的に許容可能なキャリア 、希釈剤または溶媒とを含有する薬学的組成物であって、 前記多形２型が下記のデータによって特徴付けられる薬学的組成物。 ＤＳＣ:110.1℃（102.4℃で開始）で吸熱、および175.1℃で吸熱（155. 9℃で開始）; Ｘ線粉末回析(2θ):5.42，10.24，10.72，11.58，11.72，15.60，17.56 ，18.16，19.48，19.58，19.68，21.44，22.20，23.28，23.66，24.14，24.38; 赤外線吸収帯(cm^-1):3506(w)，3187(w)，3061(w)，2931(w)，1751(m)， 1688(s)，1610(w)，1583(w)，1512(s)，1454(w)，1419(w)，1381(w)，1334(w)， 1301(m)，1252(s)，1165(m)，1088(w)，1047(w)，932(w)，828(w)，722(w)，511 (w) ここで、w＝弱，m＝中，およびs＝強 ９．式Ｉを有するトログリタゾンの多形３型と、薬学的に許容可能なキャリア 、希釈剤または溶媒とを含有する薬学的組成物であって、 前記多形３型が下記のデータによって特徴付けられる薬学的組成物。 ＤＳＣ:185.8℃で吸熱（175.4℃で開始）; Ｘ線粉末回析(2θ):5.44，11.74，13.24，15.62，16.02，17.56，18.12 ，19.65．21.41，23.00，23.31，23.65，24.43，26.51; 赤外線吸収帯(cm^-1):3439(w)，3295(w)，2972(w)，2932(w)，1747(m)， 1690(s)，1611(w)，1582(w)，1512(s)，1453(m)，1384(w)，1302(m)，1245(s)， 1221(s)，1169(s)，1143(w)，1119(w)，1089(w)，1049(w)，931(w)，828(w)，72 2(w)，510(w) ここで、w＝弱，m＝中，およびs＝強 １０．式Ｉを有するトログリタゾンの多形４型と、薬学的に許容可能なキャリ ア、希釈剤または溶媒とを含有する薬学的組成物であって、 前記多形４型が下記のデータによって特徴付けられる薬学的組成物。 ＤＳＣ:56.6℃で吸熱、110.4℃で放熱(93.6℃で開始)、および177.1℃ で吸熱（153.70℃で開始）; Ｘ線粉末回析(2θ):No diffraction peaks due to its amorphous natu re; 赤外線吸収帯(cm^-1):3473(w)，3204(w)，3060(w)，2924(w)，1754(m)， 1696(s)，1610(w)，1583(w)，1512(s)，1457(m)，1420(w)，1378(w)，1333(m)， 1301(m)，1243(s)，1162(m)，1115(w)，1085(w)，1041(w)，928(w)，849(w)，82 7(w)，715(w)，664(w)，512(w) ここで、w＝弱，m＝中，およびs＝強 １１．式Ｉを有するトログリタゾンの多形５型と、薬学的に許容可能なキャリ ア、希釈剤または溶媒とを含有する薬学的組成物であって、 前記多形５型が下記のデータによって特徴付けられる薬学的組成物。 ＤＳＣ:180.5℃で吸熱（157.9℃で開始）; Ｘ線粉末回析(2θ):5.60，11.06，11.62，15.48，15.78，16.48，18.12 ，18.34，21.06，21.90，23.34，23.58; 赤外線吸収帯(cm^-1):3462(w)，3211(w)，3060(w)，2921(w)，1756(m)， 1685(s)，1610(w)，1583，1513(s)，1454(m)，1419(w)，1381(w)，1303(m)，124 4(s)，1168(m)，1117(w)，1085(w)，1047(m)，929(w)，861(w)，825(w)，718(w) ，665(w)，５64(w)，509(w) ここで、w＝弱，m＝中，およびs＝強 １２．式Ｉを有するトログリタゾンの多形６型と、薬学的に許容可能なキャリ ア、希釈剤または溶媒とを含有する薬学的組成物であって、 前記多形６型が下記のデータによって特徴付けられる薬学的組成物。 ＤＳＣ:105.4℃で吸熱(94.8℃で開始)； Ｘ線粉末回析(2θ):5.36，8.54，10.24，10.70，11.24，12.48，12.68 ，15.58，18.84，19.48，19.74，20.58，21.38，21.56，22.18; 赤外線吸収帯(cm^-1):3634(w)，3514(w)，3176(w)，3060(w)，2930(w)， 1753(m)，1686(s)，1610(w)，1512(s)，1459(w)，1418(w)，1380(w)，1335(m)， 1300(m)，1253(s)，1164(s)，1106(w)，1087(w)，1058(w)，1048(w)，937(w)，8 28(m)，723(w)，673(w)，606(w)，568(w)，515(w) ここで、w＝弱，m＝中，およびs＝強 １３．糖尿病性疾患を試験するための医薬であって、該医薬は式Ｉを有するト ログリタゾンの多形１型と、薬学的に許容可能なキャリア、希釈剤または溶媒と を含有し、 前記多形１型は下記のデータによって特徴付けられる医薬。 ＤＳＣ:179.3℃で吸熱（169.3℃で開始）; Ｘ線粉末回析(2θ):5.56，11.10，11.66，15.72，16.62，17.62，18.24 ，19.70，21.20，21.42，23.40，23.70; 赤外線吸収帯(cm^-1):3442(w)，3218(w)，2921(w)，1748(m)，1686(s)， 1610(w)，1582(w)，1513(s)，1454(w)，1420(w)，1382(w)，1302(m)，1244(s)， 1169(m)，1118(w)，1086(w)，1048(m)，931(w)，863(w)，827(w)，798(w)，720( w)，509(w) ここで、w＝弱，m＝中，およびs＝強 １４．糖尿病性疾患を試験するための医薬であって、該医薬は式Ｉを有するト ログリタゾンの多形２型と、薬学的に許容可能なキャリア、希釈剤または溶媒と を含有し、 前記多形２型は下記のデータによって特徴付けられる医薬。 ＤＳＣ:s 110.1℃で吸熱（102.4℃で開始）、および175.1℃で吸熱（15 5.9℃で開始）。; Ｘ線粉末回折(2θ):5.42，10.24，10.72，11.58，11.72，15.60，17.56 ，18.16，19.48，19.58，19.68，21.44，22.20，23.28，23.66，24.14，24.38; 赤外線吸収帯(cm^-1):3106(w)，3187(w)，3061(w)，2931(w)， 1751(m)，1688(s)，1610(w)，1583(w)，1512(s)，1454(w)，1419(w)，1381(w)， 1334(w)，1301(m)，1252(s)，1165(m)，1088(w)，1047(w)，932(w)，828(w)，72 2(w)，511(w) ここで、w＝弱，m＝中，およびs＝強 １５．糖尿病性疾患を試験するための医薬であって、該医薬は式Ｉを有するト ログリタゾンの多形３型と、薬学的に許容可能なキャリア、希釈剤または溶媒と を含有し、 前記多形３型は下記のデータによって特徴付けられる医薬。 ＤＳＣ:185.8℃で吸熱（175.4℃で開始）; Ｘ線粉末回析(2θ):5.44，11.74，13.24，15.62，16.02，17.56，18.12 ，19.65，21.41，23.00，23.31，23.65，24.43，26.51; 赤外線吸収帯(cm^-1):3439(w)，3295(w)，2972(w)，2932(w)，1747(m)， 1690(s)，1611(w)，1582(w)，1512(s)，1453(m)，1384(w)，1302(m)，1245(s)， 1221(s)，1169(s)，1143(w)，1119(w)，1089(w)，1049(w)，931(w)，828(w)，72 2(w)，510(w) ここで、w＝弱，m＝中，およびs＝強 １６．糖尿病性疾患を試験するための医薬であって、該医薬は式Ｉを有するト ログリタゾンの多形４型と、薬学的に許容可能なキャリア、希釈剤または溶媒と を含有し、 前記多形４型は下記のデータによって特徴付けられる医薬。 ＤＳＣ:56.6℃.で吸熱、110.4℃で放熱(93.6℃で開始)および177.1℃で 吸熱（153.7℃で開始）; Ｘ線粉末回析(2θ):非晶質のため回折ピークなし; 赤外線吸収帯(cm^-1):3473(w)，3204(w)，3060(w)，2924(w)，1754(m)， 1696(s)，1610(w)，1583(w)，1512(s)，1457(m)，1420(w)，1378(w)，1333(m)， 1301(m)，1243(s)，1162(m)，1115(w)，1085(w)，1041(w)，928(w)，849(w)，82 7(w)，715(w)，664(w)，512(w) ここで、w＝弱，m＝中，およびs＝強 １７．糖尿病性疾患を試験するための医薬であって、該医薬は式Ｉを有するト ログリタゾンの多形５型と、薬学的に許容可能なキャリア、希釈剤または溶媒と を含有し、 前記多形５型は下記のデータによって特徴付けられる医薬。 ＤＳＣ:180.5℃で吸熱（157.9℃で開始）; Ｘ線粉末回析(2θ):5.60，11.06，11.62，15.48，15.78，16.48，18.12 ，18.34，21.06，21.90，23.34，23.58; 赤外線吸収帯(cm^-1):3462(w)，3211(w)，3060(w)，2921(w)，1756(m)， 1685(s)，1610(w)，1583(w)，1513(s)，1454(m)，1419(w)，1381(w)，1303(m)， 1244(s)，1168(s)，1117(w)，1085(w)，1047(m)，929(w)，861(w)，825(w)，718 (w)，665(w)，564(w)，509(w) ここで、w＝弱，m＝中，およびs＝強 １８．糖尿病性疾患を試験するための医薬であって、該医薬は式Ｉを有するト ログリタゾンの多形６型と、薬学的に許容可能なキャリア、希釈剤または溶媒と を含有し、 前記多形６型は下記のデータによって特徴付けられる医薬。 ＤＳＣ:105.4℃で吸熱(94.8℃で開始）; Ｘ線粉末回析(2θ):5.36，8.54，10.24，10.70，11.24，12.48，12.68 ，15.58，18.84，19.48，19.74，20.58，21.38，21.56，22.18; 赤外線吸収帯(cm^-1):3634(w)，3514(w)，3176(w)，3060(w)，2930(w)， 1753(m)，1686(s)，1610(w)，1512(s)，1459(w)，1418(w)，1380(w)，1335(m)， 1300(m)，1253(s)，1164(s)，1106(w)，1087(w)，1058(w)，1048(w)，937(w)，8 28(m)，723(w)，673(w)，606(w)，568(w)，515(w) ここで、w＝弱，m＝中，およびs＝強 １９．糖尿病性疾患を治療するための、式Ｉを有するトログリタゾンの多形１ 型の使用であって、 前記多形１型は下記のデータによって特徴付けられる医薬。 ＤＳＣ:179.3℃で吸熱（169.3℃で開始）; Ｘ線粉末回析(2θ):5.56，11.10，11.66，15.72，16.62，17.62，18.24 ，19.70，21.20，21.42，23.40，23.70; 赤外線吸収帯(cm^-1):3442(w)，3218(w)，2921(w)，1748(m)，1686(s)， 1610(w)，1582(w)，1513(s)，1454(w)，1420(w)，1382(w)，1302(m)，1244(s)， 1169(m)，1118(w)，1086(w)，1048(m)，931(w)， 863(w)，827(w)，798(w)，720(W)，509(W) ここで、w＝弱，m＝中，およびs＝強 ２０．糖尿病性疾患を治療するための、式Ｉを有するトログリタゾンの多形２ 型の使用であって、 前記多形２型は下記のデータによって特徴付けられる医薬。 ＤＳＣ：ｓ110.1℃で吸熱（102.4℃で開始）および175.1℃で吸熱（155 .9℃で開始）; Ｘ線粉末回析(2θ)：5.42，10.24，10.72，11.58，11.72，15.60，17.5 6，18.16，19.48，19.58，19.68，21.44，22.20，23.28，23.66，24.14，24.38; 赤外線吸収帯(cm^-1)：3506(w)，3187(w)，3061(w)，2931(w)，1751(m) ，1688(s)，1610(w)，1583(w)，1512(s)，1454(w)，1419(w)，1381(w)，1334(w) ，1301(m)，1252(s)，1165(m)，1088(w)，1047(w)，932(w)，828(w)，722(w)，5 11(w) ここで、w＝弱，m＝中，およびs＝強 ２１．糖尿病性疾患を治療するための、式Ｉを有するトログリタゾンの多形３ 型の使用であって、 前記多形３型は下記のデータによって特徴付けられる医薬。 ＤＳＣ：185.8℃で吸熱（175.4℃で開始）; Ｘ線粉末回析(2θ)：5.44，11.74，13.24，15.62，16.02，17.56，18.1 2，19.65，21.41，23.00，23.31，23.65，24.43，26.51; 赤外線吸収帯(cm^-1)：3439(w)，3295(w)，2972(w)，2932(w)，1747(m) ，1690(s)，1611(w)，1582(w)，1512(s)，1453(m)，1384(w)，1302(m)，1245(s) ，1221(s)，1169(s)，1143(w)，1119(w)，1089(w)，1049(w)，931(w)，828(w)， 722(w)，510(w) ここで、w＝弱，m＝中，およびs＝強 ２２．糖尿病性疾患を治療するための、式Ｉを有するトログリタゾンの多形４ 型の使用であって、 前記多形４型は下記のデータによって特徴付けられる医薬。 ＤＳＣ：56.6℃.で吸熱、110.4℃で放熱(93.6℃で開始)；および177.1 ℃で吸熱（153.7℃で開始）; Ｘ線粉末回析(2θ)：非晶質のため回折ピークなし; 赤外線吸収帯(cm^-1)：3473(w)，3204(w)，3060(w)，2924(w)，1754(m) ，1696(s)，1610(w)，1583(w)，1512(s)，1457(m)，1420(w)，1378(w)，1333(m) ，1301(m)，1243(s)，1162(m)，1115(w)，1085(w)，1041(w)，928(w)，849(w)， 827(w)，715(w)，664(w)，512(w) ここで、w＝弱，m＝中，およびs＝強 ２３．糖尿病性疾患を治療するための、式Ｉを有するトログリタゾンの多形５ 型の使用であって、 前記多形５型は下記のデータによって特徴付けられる医薬。 ＤＳＣ:180.5℃で吸熱（157.9℃で開始）; Ｘ線粉末回析(2θ)：5.60，11.06，11.62，15.48，15.78，16.48，18.1 2， 18.34，21.06， 21.90， 23.34， 23.58; 赤外線吸収帯(cm^-1)：3462(w)，3211(w)，3060(w)，2921(w)，1756(m) ，1685(s)，1610(w)，1583(w)，1513(s)，1454(m)，1419(w)，1381(w)，1303(m) ，1244(s)，1168(m)，1117(w)，1085(w)，1047(m)，929(w)，861(w)，825(w)，7 18(w)，665(w)，564(w)，509(w) ここで、w＝弱，m＝中，およびs＝強 ２４．糖尿病性疾患を治療するための、式Ｉを有するトログリタゾンの多形６ 型の使用であって、 前記多形６型は下記のデータによって特徴付けられる医薬。 ＤＳＣ:105.4℃で吸熱(94.8℃で開始)； Ｘ線粉末回析(2θ)：5.36，8.54，10.24， 10.70，11.24，12.48，12.6 8， 15.58，18.84， 19.48，19.74，20.58，21.38，21.56，22.18; 赤外線吸収帯(cm^-1):3514(w)，3176(w)，3060(w)，2930(w)，1753(m)， 1686(s)，1610(w)，1512(s)，1459(w)，1418(w)，1380(w)， 1335(m)，1300(m)，1253(s)，1164(s)，1106(w)，1087(w)，1058(w)，1048(w)， 937(w)，828(m)，723(w)，673(w)，673(w)，606(w)，568(w)，515(w) ここで、w＝弱，m＝中，およびs＝強 ２５．糖尿病性疾患の治療用医薬を製造するための、式Ｉを有するトログリタ ゾンの多形１型の使用であって、 前記多形１型は下記のデータによって特徴付けられる医薬。 ＤＳＣ:179℃で吸熱（169.3℃で開始）; Ｘ線粉末回析(2θ)：5.56，11.10，11.66，15.72，16.62，17.62，18.2 4， 19.70，21.20，21.42，23.40，23.70; 赤外線吸収帯(cm^-1):3442(w)，3218(w)，2921(w)，1748(m)，1686(s)， 1610(w)，1582(w)，1513(s)，1454(w)，1420(W)，1382(W)，1302(m)，1244(s)， 1169(m)，1118(w)，1086(w)，1048(m)，931(w)，863(w)，827(w)，798(w)，720( w)，509(w) ここで、w＝弱，m＝中，およびs＝強 ２６．糖尿病性疾患の治療用医薬を製造するための、式Ｉを有するトログリタ ゾンの多形２型の使用であって、 前記多形２型は下記のデータによって特徴付けられる医薬。 ＤＳＣ:110.1℃で吸熱（102.4℃で開始）、および175.1℃で吸 熱（155.9℃で開始）; Ｘ線粉末回析(2θ):5.42，10.24，10.72，11.58，11.72，15.60，17.56 ，18.16，19.48，19.58，19.68，21.44，22.20，23.28，23.66，24.14，24.38; 赤外線吸収帯(cm^-1)：3506(w)，3187(w)，3061(w)，2931(w)，1751(m) ，1688(s)，1610(w)，1583(w)，1512(s)，1454(w)，1419(w)，1381(w)，1334(w) ，1301(m)，1252(s)，1165(m)，1088(w)，1047(w)，932(w)，828(w)，722(w)，5 11(w) ここで、w＝弱，m＝中，およびs＝強 ２７．糖尿病性疾患の治療用医薬を製造するための、式Ｉを有するトログリタ ゾンの多形３型の使用であって、 前記多形３型は下記のデータによって特徴付けられる医薬。 ＤＳＣ:185.8℃で吸熱（175.4℃で開始）; Ｘ線粉末回析(2θ)：5.44，11.74，13.24，15.62，16.02，17.56，18.1 2，19.65，21.41，23.00，23.31，23.65，24.43，26.51; 赤外線吸収帯(cm^-1)：3439(w)，3295(w)，2972(w)，2932(w)，1747(m) ，1690(s)，1611(w)，1582(w)，1512(s)，1453(m)，1384(w)，1302(m)，1245(s) ，1221(s)，1169(s)，1143(w)，1119(w)，1089(w)，1049(w)，931(w)，828(w)， 722(w)，510(w) ここで、w＝弱，m＝中，およびs＝強 ２８．糖尿病性疾患の治療用医薬を製造するための、式Ｉを有するトログリタ ゾンの多形４型の使用であって、 前記多形４型は下記のデータによって特徴付けられる医薬。 ＤＳＣ:56.6℃で吸熱、110.4℃で放熱(93.6℃で開始)および177.1℃で 吸熱（153.7℃で開始）; Ｘ線粉末回析(2θ)：非晶質のため回折ピークなし; 赤外線吸収帯(cm^-1)：3473(w)，3204(w)，3060(w)，2924(w)，1754(m) ，1696(s)，1610(w)，1583(w)，1512(s)，1457(m)，1420(w)，1378(w)，1333(m) ，1301(m)，1243(s)，1162(m)，1115(w)，1085(w)，1041(w)，928(w)，849(w)， 827(w)，715(w)，664(w)，512(w) ここで、w＝弱，m＝中，およびs＝強 ２９．塘尿病性疾患の治療用医薬を製造するための、式Ｉを有するトログリタ ゾンの多形５型の使用であって、 前記多形５型は下記のデータによって特徴付けられる医薬。 ＤＳＣ:180.5℃で吸熱（157.9℃で開始）; Ｘ線粉末回析(2θ)：5.60，11.06，11.62，15.48，15.78，16.48，18.1 2，18.34，21.60，21.90，23.34，23.58; 赤外線吸収帯(cm^-1)：3462(w)，3211(w)，3060(w)，2921(w)， 1756(m)，1685(s)，1610(w)，1583(w)，1513(s)，1454(m)，1419(w)， 1381(w)，1303(m)，1244(s)，1168(m)，1117(w)，1085(w)，1047(m)， 929(w)，861(w)，825(w)，718(w)，665(w)，５64(w)，509(w) ここで、w＝弱，m＝中，およびs＝強 ３０．糖尿病性疾患の治療用医薬を製造するための、式Ｉを有するトログリタ ゾンの多形６型の使用であって、 前記多形６型は下記のデータによって特徴付けられる医薬。 ＤＳＣ:105.4℃で吸熱(94.8℃で開始）; Ｘ線粉末回析(2θ)：5.36，8.54，10.24，10.70，11.24，12.48，12.68 ，15.58，18,84，19.48，19.74，20.58，21.38，21.56，22.18; 赤外線吸収帯(cm^-1)：3634(w)，3514(w)，3176(w)，3060(w)，2930(w) ，1753(m)，1686(s)，1610(w)，1512(s)，1459(w)，1418(w)，1380(w)，1335(m) ，1300(m)，1253(s)，1164(s)，1106(w)，1087(w)，1058(w)，1048(w)，937(w) ，828(m)，723(w)，673(w)，606(w)，568(w)，515(w) ここで、w＝弱，m＝中，およびs＝強 ３１．請求項１のトログリタゾンの多形１型を製造する方法であって： （ｉ）公知の方法を用いて粗製トログリタゾンを合成することと； （ｉｉ）工程（ｉ）で得た粗製トログリタゾンをクロマトグラフィーに かけて、６０〜７０％のＨＰＬＣ純度を有する部分的に精製されたトログリタゾ ンを得ることと； （ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で得た部分的に精製されたトログリタゾンを極 性有機溶媒、中程度の極性有機溶媒またはこれらの混合物中に溶解し、得られた 溶液を非極性有機溶媒と共に加熱することと； （ｉｖ）得られた溶液を２４〜７２時間に亘って0.1〜１℃／分の速度 で徐々に室温にまで冷却して、トログリタゾンの多形１型を生成させることとを 具備した方法。 ３２．請求項２のトログリタゾンの多形２型を製造する方法であって： （ｉ）公知の方法を用いて粗製トログリタゾンを合成することと； （ｉｉ）工程（ｉ）で得た粗製トログリタゾンをクロマトグラフィーに かけて、６０〜７０％のＨＰＬＣ純度を有する部分的に精製されたトログリタゾ ンを得ることと； （ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で得た部分的に精製されたトログリタゾンを極 性有機溶媒、中程度の極性有機溶媒またはこれらの混合物中に溶解し、得られた 溶液を非極性有機溶媒と共に加熱することと； （ｉｖ）得られた溶液を、１０〜３０分に亘って２〜１０℃／分の速度 で０〜−２０℃の温度にまで急速に冷却しながらスクラッチして、トログリタゾ ンの多形２型を沈殿させることとを具備した方法。 ３３．請求項３のトログリタゾンの多形３型を製造する方法であって： （ｉ）公知の方法を用いて粗製トログリタゾンを合成することと； （ｉｉ）工程（ｉ）で得た粗製トログリタゾンをクロマトグラフィーに かけて、６０〜７０％のＨＰＬＣ純度を有する部分的に精製されたトログリタゾ ンを得ることと； （ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で得た部分的に精製されたトログリタゾンを極 性有機溶媒、中程度の極性有機溶媒またはこれらの混合物中に溶解し、得られた 溶液を非極性有機溶媒と共に加熱することと； （ｉｖ）得られた溶液を、１０〜３０分に亘って２〜１０℃／分の速度 で０〜−２０℃の温度にまで急冷しながらスクラッチして、トログリタゾンの多 形２型を沈殿させることと； （ｖ）工程（ｉｖ）で得たトログリタゾンの多形２型を極性有機溶媒、 中程度の極性有機溶媒またはこれらの混合物の中に溶解し、得られた溶液を非極 性有機溶媒と共に加熱することと； （ｖｉ）得られた溶液を加熱して、２４〜７２時間に亘って0.1〜１℃ ／分の速度で徐々に室温にまで冷却することにより、トログリタゾンの多形３型 を結品化させることとを具備した方法。 ３４．請求項４のトログリタゾンの多形４型を製造する方法であって： （ｉ）公知の方法を用いて粗製トログリタゾンを合成することと； （ｉｉ）工程（ｉ）で得た粗製トログリタゾンをクロマトグラフィーに かけて、６０〜７０％のＨＰＬＣ純度を有する部分的に精製されたトログリタゾ ンを得ることと； （ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で得た部分的に精製されたトログリタゾンを極 性有機溶媒、中程度の極性有機溶媒またはこれらの混合物中に溶解し、得られた 溶液を非極性有機溶媒と共に加熱することと； （ｉｖ）得られた溶液を２４〜７２時間に亘って0.1〜１℃／分の速度 で徐々に室温にまで冷却して、トログリタゾンの多形１型を生成させることと； （ｖ）該トログリタゾンの多形１型を濾過し、これを加熱することによ り溶融させることと； （ｖｉ）該溶融物を、１〜４時間に亘って0.1〜１℃／分の速度で徐々 に周囲温度にまで冷却することにより、光沢のある透明な物質を得ることと； （ｖｉｉ）該透明な物質を微細な粉末に粉砕して、トログリタゾンの多 形４型を得ることとを具備した方法。 ３５．請求項４のトログリタゾンの多形４型を製造する方法であって： （ｉ）公知の方法を用いて粗製トログリタゾンを合成することと； （ｉｉ）工程（ｉ）で得た粗製トログリタゾンをクロマトグラフィーに かけて、６０〜７０％のＨＰＬＣ純度を有する部分的に精製されたトログリタゾ ンを得ることと； （ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で得た部分的に精製されたトログリタゾンを極 性有機溶媒、中程度の極性有機溶媒またはこれらの混合物中に溶解し、得られた 溶液を非極性有機溶媒と共に加熱することと； （ｉｖ）得られた溶液を、１０〜３０分に亘って２〜１０℃／分の速度 で０〜−２０℃の温度にまで急冷しながらスクラッチすることにより、トログリ タゾンの多形２型を沈殿させることと； （ｖ）該トログリタゾンの多形２型を濾過し、これを加熱することによ り溶融させることと； （ｖｉ）工程（ｖ）の溶融物を、１〜４時間に亘って0.1〜１℃／分の 速度で徐々に周囲温度にまで冷却することにより、光沢のある透明な物質を得る ことと； （ｖｉｉ）該透明な物質を微細な粉末に粉砕して、トログリタゾンの多 形４型を得ることとを具備した方法。 ３６．請求項４のトログリタゾンの多形４型を製造する方法であって： （ｉ）公知の方法を用いて粗製トログリタゾンを合成することと； （ｉｉ）工程（ｉ）で得た粗製トログリタゾンをクロマトグラフィーに かけて、６０〜７０％のＨＰＬＣ純度を有する部分的に精製されたトログリタゾ ンを得ることと； （ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で得た部分的に精製されたトログリタゾンを極 性有機溶媒、中程度の極性有機溶媒またはこれらの混合物中に溶解し、得られた 溶液を非極性有機溶媒と共に加熱することと； （ｉｖ）得られた溶液を、１０〜３０分に亘って２〜１０℃／分の速度 で０〜−２０℃の温度にまで急冷しながらスクラッチすることにより、トログリ タゾンの多形２型を沈殿させることと； （ｖ）工程（ｉｖ）で得たトログリタゾンの多形２型を極性有機溶媒、 中程度の極性有機溶媒またはこれらの混合物中に溶解し、得られた溶液を非極性 有機溶媒と共に加熱することと； （ｖｉ）得られた溶液を加熱し、２４〜７２時間に亘って0.1〜１℃／ 分の速度で徐々に室温にまで冷却して、トログリタゾンの多形３型を結晶化させ ることと； （ｖｉｉ）上記トログリタゾンの多形３型を濾過し、これを加熱により 溶融させることと； （ｖｉｉｉ）工程（ｖｉｉ）の溶融物を、１〜４時間に亘って0.1〜１ ℃／分の速度で徐々に周囲温度にまで冷却することにより、光沢のある透明な物 質を得ることと； （ｉｘ）該透明な物質を微細な粉末に粉砕して、トログリタゾンの多形 ４型を得ることとを具備した方法。 ３７．請求項５のトログリタゾンの多形５型を製造する方法であって： （ｉ）公知の方法を用いて粗製トログリタゾンを合成することと； （ｉｉ）工程（ｉ）で得た粗製トログリタゾンをクロマトグラフィーに かけて、６０〜７０％のＨＰＬＣ純度を有する部分的に精製されたトログリタゾ ンを得ることと； （ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で得た部分的に精製されたトログリタゾンを極 性有機溶媒、中程度の極性有機溶媒またはこれらの混合物中に溶解し、得られた 溶液を非極性有機溶媒と共に加熱することと； （ｖｉ）得られた溶液を加熱し、２４〜７２時間に亘って0.1〜１℃／ 分の速度で徐々に室温にまで冷却して、トログリタゾンの多形１型を生成させる ことと； （ｖ）上記トログリタゾンの多形１型を濾過し、これを加熱により溶融 させることと； （ｖｉ）工程（ｖ）の溶融物を、１〜４時間に亘って0.1〜１℃／分の 速度で徐々に周囲温度にまで冷却することにより、光沢のある透明な物質を得る ことと； （ｖｉｉ）該透明な物質を微細な粉末に粉砕して、トログリタゾンの多 形４型を得ることと （ｖｉｉ）工程（ｖｉｉ）で得たトログリタゾンの多形４型を、５分〜 ４時間に亘って６０〜１７０℃の範囲で等温加熱し、１〜４時間に亘って0.1〜 １℃／分の速度で徐々に周囲温度にまで冷却し、続いて微細粉末に粉砕してトロ グリタゾンの多形５型を得ることとを具備した方法。 ３８．請求項５のトログリタゾンの多形５型を製造する方法であって： （ｉ）公知の方法を用いて粗製トログリタゾンを合成することと； （ｉｉ）工程（ｉ）で得た粗製トログリタゾンをクロマトグラフィーに かけて、６０〜７０％のＨＰＬＣ純度を有する部分的に精製されたトログリタゾ ンを得ることと； （ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で得た部分的に精製されたトログリタゾンを極 性有機溶媒、中程度の極性有機溶媒またはこれらの混合物中に溶解し、得られた 溶液を非極性有機溶媒と共に加熱することと； （ｉｖ）得られた溶液を、１０〜３０分に亘って２〜１０℃／分の速度 で０〜−２０℃の温度にまで急速に冷却しながらスクラッチして、トログリタゾ ンの多形２型を沈殿させることと； （ｖ）該トログリタゾンの多形２型を濾過し、これを加熱により溶融さ せることと； （ｖｉ）工程（ｖ）の溶融物を、１〜４時間に亘って0.1〜１℃／分の 速度で周囲温度にまで冷却して、光沢のある透明な物質を得ることと； （ｖｉｉ）該透明な物質を微細な粉末に粉砕して、トログリタゾンの多 形４型を得ることと （ｖｉｉｉ）工程（ｖｉｉ）で得たトログリタゾンの多形４型を、５分 〜４時間に亘って６０〜１７０℃の範囲で等温加熱し、１〜４時間に亘って0.1 〜１℃／分の速度で徐々に周囲温度にまで冷却し、続いて微細粉末に粉砕してト ログリタゾンの多形５型を得ることとを具備した方法。 ３９．請求項５のトログリタゾンの多形５型を製造する方法であって： （ｉ）公知の方法を用いて粗製トログリタゾンを合成することと； （ｉｉ）工程（ｉ）で得た粗製トログリタゾンをクロマトグラフィーに かけて、６０〜７０％のＨＰＬＣ純度を有する部分的に精製されたトログリタゾ ンを得ることと； （ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で得た部分的に精製されたトログリタゾンを極 性有機溶媒、中程度の極性有機溶媒またはこれらの混合物中に溶解し、得られた 溶液を非極性有機溶媒と共に加熱することと； （ｉｖ）工程（ｉｉｉ）で得た溶液を、１０〜３０分に亘って２〜１０ ℃／分の速度で０〜−２０℃の温度にまで急速に冷却しながらスクラッチして、 トログリタゾンの多形２型を沈殿させることと； （ｖ）工程（ｉｖ）で得たトログリタゾンの多形２型を極性有機溶媒、 中程度の極性有機溶媒またはこれらの混合物中に溶解し、得られた溶液を非極性 有機溶媒と共に加熱することと； （ｖｉ）得られた溶液を加熱し、２４〜７２時間に亘って0.1〜１℃／ 分の速度で徐々に室温にまで冷却して、トログリタゾンの多形３型を結晶化させ ることと； （ｖｉｉ）上記トログリタゾンの多形１型を濾過し、これを加熱により 溶融させることと； （ｖｉｉｉ）工程（ｖｉｉ）の溶融物を、１〜４時間に亘って0.l〜１ ℃／分の速度で徐々に周囲温度にまで冷却することにより、光沢のある透明な物 質を得ることと； （ｉｘ）該透明な物質を微細な粉末に粉砕して、トログリタゾンの多形 ４型を得ることと （ｘ）工程（ｉｘ）で得たトログリタゾンの多形４型を、５分〜４時間 に亘って６０〜１７０℃の範囲で等温加熱し、１〜４時間に亘って0.1〜１℃／ 分の速度で徐々に周囲温度にまで冷却し、続いて微細粉末に粉砕してトログリタ ゾンの多形５型を得ることとを具備した方法。 ４０．請求項６のトログリタゾンの多形６型を製造する方法であって： （ｉ）公知の方法を用いて粗製トログリタゾンを合成することと； （ｉｉ）工程（ｉ）で得た粗製トログリタゾンをクロマトグラフィーに かけて、６０〜７０％のＨＰＬＣ純度を有する部分的に精製されたトログリタゾ ンを得ることと； （ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で得た部分的に精製されたトログリタゾンを極 性有機溶媒、中程度の極性有機溶媒またはこれらの混合物中に溶解し、得られた 溶液に非極性有機溶媒を添加することと； （ｉｖ）得られた溶液を、１０℃／分の速度で約５℃にまで迅速に冷却 し、約５℃の温度を１０〜１６時間に亘って維持して、トログリタゾンの多形６ 型を生成させることとを具備した方法。 ４１．請求項４のトログリタゾンの多形４型を製造する方法であって： （ｉ）トログリタゾンの多形５型を加熱により溶融させることと； （ｉｉ）工程（ｉ）の溶融物を、１〜４時間に亘って0.1〜１℃／分の 速度で徐々に周囲温度にまで冷却することにより、光沢のある透明な物質を得る ことと； （ｉｉｉ）該透明な物質を微細な粉末に粉砕して、トログリタゾンの多 形４型を得ることとを具備した方法。 ４２．請求項４のトログリタゾンの多形４型を製造する方法であって： （ｉ）トログリタゾンの多形６型を加熱により溶融させることと； （ｉｉ）工程（ｉ）の溶融物を、１〜４時間に亘って0.1〜１℃／分の 速度で徐々に周囲温度にまで冷却することにより、光沢のある透明な物質を得る ことと； （ｉｉｉ）該透明な物質を微細な粉末に粉砕して、トログリタゾンの多 形４型を得ることとを具備した方法。 ４３．請求項５のトログリタゾンの多形５型を製造する方法であって： （ｉ）トログリタゾンの多形６型を加熱により溶融させることと； （ｉｉ）工程（ｉ）の溶融物を、１〜４時間に亘って0.1〜１℃／分の 速度で徐々に周囲温度にまで冷却することにより、光沢のある透明な物質を得る ことと； （ｉｉｉ）該透明な物質を微細な粉末に粉砕して、トログリタゾンの多 形４型を得ることと； （ｉｖ）工程（ｉｉｉ）で得たトログリタゾンの多形４型を、５分〜４ 時間に亘って６０〜１７０℃の範囲で等温加熱し、５分〜４時間に亘って徐々に 周囲温度にまで冷却し、１〜４時間に亘って0.1〜１℃／分の速度で徐々に周囲 温度にまで冷却し、続いて微細粉末に粉砕してトログリタゾンの多形５型を得る こととを具備した方法。 ４４．請求項１〜６の何れかに記載の薬学的組成物であって、トログリタゾン の多形１型、トログリタゾンの多形２型、トログリタゾンの多形３型、トログリ タゾンの多形４型、トログリタゾンの多形５型およびトログリタゾンの多形６型 からなる群から選択される少なくとも一つのトログリタゾンの多形性形態と、少 なくとも一つの薬学的に許容可能なキャリア、賦形剤または希釈剤とを含有する 組成物。 ４５．糖尿病性疾患を治療する方法であって、このような治療を必要とする患 者に対して、トログリタゾンの多形１型、トログリタゾンの多形２型、トログリ タゾンの多形３型、トログリタゾンの多形４型、トログリタゾンの多形５型およ びトログリタゾンの多形６型からなる群から選択される少なくとも一つのトログ リタゾンの多形性形態ヲ投与することを具備した方法。