JP2000511158A - ミューオピオイド作用薬およびカッパ−２オピオイド作用薬のサブ鎮痛用量共同投与による鎮痛性相乗作用の惹起 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 サブ鎮痛用量のμ-オピオイド作用薬若しくは類似体若しくは誘導体またはそれらの医薬的に許容される塩類およびサブ鎮痛用量のκ₂-オピオイド作用薬若しくは類似体若しくは誘導体またはそれらの医薬的に許容される塩類を含む鎮痛組成物。

Description

【発明の詳細な説明】 名称 「ミューオピオイド作用薬およびカッパ-2オピオイド作用薬のサブ鎮痛用量共同 投与による鎮痛性相乗作用の惹起」 発明の分野 この発明は、オピオイド、特に鎮痛性相乗作用惹起のためのμ-オピオイド作 用薬(a μ-opioid agonist)およびκ₂-オピオイド作用薬(a κ₂-opioid agonist )のサブ鎮痛量共同投与(co-administration of sub-analgesic doses)に関する ものである。 発明の背景 モルヒネ、ヒドロモルホン、オキシコドンおよびフェンタニールのようなオピ オイド鎮痛薬(opioid analgesics)は、中枢神経系の抑制を起こす、最も強力に 作用し臨床的に有用な医薬に含まれる。これらの鎮痛薬は、投与が簡単であり、 適度に使用すると殆どの患者で効果的な疼痛軽減をもたらすので、中度ないし重 度の癌による疼痛の処置における大黒柱である(キャンサー・ペイン・レリーフ 、世界保健機関、1986年、ジュネーブ)。 非オピオイド系医薬、弱オピオイドおよびオピオイド作用薬・拮抗薬混合剤( 例えばブプレノルフィン)の用量と異なり、モルヒネおよびその他の強いオピオ イドの用量は無制限に増加することができ、許容できない副作用の発生によって しか制限されない。これらの副作用には、身体依存症および耐薬性の発生、鎮静 、呼吸抑制、低血圧、脳脊髄液圧の上昇、悪心、嘔吐および便秘が含まれる。 若干の患者、特に慢性疾患のものにおいて、オピオイドの副作用により、必要 な期間にわたって疼痛を適度に抑制するに十分な用量を投与することが困難にな る。それ故、低い用量で疼痛を軽減する可能性をもたらし、それにより、さもな ければ高い服用量から生起されるかもしれない予想される副作用および毒性を低 減するような、活性がより高い鎮痛配合物が常に要望されている。 上記の２面性作用を説明するため、モルヒネのような強いオピオイドは、神経 系の侵害受容経路における阻害性および興奮性の両オピオイド受容体仲介ニュー ロン機能を活性化するような２面性作用をもつと仮定された(米国特許第5,512,5 78号)。これに関連して、阻害性受容体は鎮痛作用の惹起を司ると思われ、興奮 性受容体は上記幾つかの望ましくない副作用の惹起に関与すると考えられた。 モルヒネは、中度ないし重度の疼痛の処置に最も広く使用されている鎮痛薬で あり、それに対して全てのオピオイドが比較される金本位制に当たる。疼痛の処 置におけるモルヒネの利用を拡大する努力の一つとして、その望ましくない副作 用の１種以上を防止することを目指して種々の物質との組み合わせが行われた。 これについては、呼吸抑制、悪心および嘔吐のようなモルヒネの望ましくない副 作用を低減し排除するといわれるモルヒネと、L-d-ヒドロキシ-N-アリルモルフ ィナンなる化合物の組み合わせを対象とした、米国特許明細書第2,770,569号を 引用することができる。 また、例えばモルヒネのような嗜癖性物質と4-アミノ-3-p-ハロフェニル酪酸 の投与による、麻薬性鎮痛薬若しくはバルビツレートのような嗜癖性物質の嗜癖 依存性の軽減、または嗜癖化患者においてこのような物質の遮断により起こる禁 断症候群の軽減を開示した、米国特許明細書第4,126,684号を引用することがで きる。 米国特許第4,415,871号明細書では、モルヒネとそこに記載する特定のジペプ チドの何れかを組み合わせて慢性モルヒネ処置することによる、処置耐薬性およ び身体依存症の予防が言及されている。 米国特許第5,041,446号明細書には、モルヒネとダピプラゾールの組み合わせ による、モルヒネに対する耐薬性の発生防止方法が開示されている。 米国特許第5,057,519号明細書には、モルヒネとセロトニン受容体5-HT₃サブタ イプに対するベンズアミド系拮抗薬の組み合わせによる、モルヒネ耐薬性の減少 が記載されている。 また、嗜癖性物質に対する耐薬性および/または依存性の発生を防止する、モ ルヒネまたはコデインのような嗜癖性物質および少なくとも１種のN-メチル-D- アスパラギン酸(NMDA)受容体を封鎖する非毒性物質を含有する組成物を開示した 、米国特許第5,321,019号明細書を引用することができる。 モルヒネに加えて、その他の強いオピオイドがそれらの望ましくない副作用の １種以上の緩和を目指して種々の物質と組み合わされた。これについては、イブ プロフェン並びにオキシコドン、オキシモルホン、ヒドロコドン、ヒドロモルホ ン、モルヒネ、メペリジンおよびメタドンのような麻薬性鎮痛薬の医薬組成物を 対象とした米国特許第4,569,937号明細書を引用することができる。これらの組 成物は、低用量の一方または両医薬の使用と、これに付随した副作用発生の危険 性減少が可能となる予想外の相乗作用を示すことが見出された。 また、モルヒネ、メパリジン、オキシコドン、ヒドロモルホン、コデインおよ びヒドロコデインのようなオピオイド鎮痛薬または鎮咳薬を、ナロキソン、ナロ キソングルクロニドおよびナルメフェングルクロニドのようなオピオイド拮抗薬 と一緒に患者に投与することによる、便秘またはその他の腸管運動低下症状の発 生を予防するか、または軽減すると同時に患者の慢性疼痛または慢性咳を処置す る方法を記載した、米国特許第4,769,372号明細書を引用することができる。し かし、この治療配合物が便秘またはその他の腸管運動低下症状の発生阻止を成功 させるとしても、それは麻薬性鎮痛薬の長期投与に伴う耐薬性および/または依 存性の問題に取り組むものではない。 オーストラリア特許出願第86042/82号には、モルヒネ、オキシモルホン、オキ シコドンおよびヒドロモルホンからなる群から選ばれた麻薬性鎮痛薬の鎮痛有効 量並びにナルブフィンの鎮痛有効量を含む鎮痛組成物を引用している。これらの 組成物は、麻薬に通常随伴する呼吸抑制および幸福感を減少または排除すると同 時に鎮痛作用を向上させるといわれる。 また、モルヒネまたはオキシコドンのような強いオピオイドとカルバゾール化 合物である6-クロロ-α-メチルカルバゾール-2-酢酸の組み合わせを記載した、 欧州特許出願公開第0080047号を引用することができる。このカルバゾール化合 物は、モルヒネまたはオキシコドンの鎮痛作用を増強し、それにより使用するオ ピオイドの量を減少させるといわれる。 米国特許第5,317,022号明細書には、コデイノン誘導体の鎮痛有効量および重 量比1:2-3のモルヒネ若しくはそこに記載したモルヒネ誘導体を含む、呼吸抑制 を司どる脳のオピオイド結合部位の選択的遮断用組成物が開示されている。 また、２面作用性オピオイド作用薬および興奮性オピオイド受容体仲介副作用 を選択的に不活性化するオピオイド受容体拮抗薬を共同投与することを含む、モ ルヒネのような２面作用性オピオイド作用薬の鎮痛力(阻害力)を選択的に増強す ると同時にその慢性投与により起こる望ましくない副作用(興奮作用)を軽減する 方法を対象とした、米国特許第5,512,578号明細書を引用することができる。従 って、この鎮痛様式は２種のオピオイド化合物の共同投与により実現することを 目的としており、その一方は阻害性オピオイド受容体に結合し選択的作用薬とし て働いて鎮静作用をもたらし、他方は興奮性オピオイド受容体に結合し選択的作 用薬として働いて、２面性オピオイド作用薬の投与により起こる望ましくない副 作用を軽減すると同時に、それらの鎮痛作用を増強するものである。特に、米国 特許第5,512,578号明細書中に開示された研究は、培養胎児背根神経節感覚ニュ ーロンにおいて、通常濃度(μＭ)のモルヒネのような２面作用性オピオイド作用 薬と超低濃度(fM-PM)のナロキソン、ナルトレキソン、ジプレノルフィン、エト ルフィンおよびジヒドロエトルフィンのようなオピオイド受容体拮抗薬の共同投 与が、阻害作用の顕著な増強と調和した顕著な活動電位持続時間(APD)の短縮を もたらすことを示した。 ヒドロモルホン、オキシコドンおよびフェンタニールを含めた臨床的に使用さ れている全てのオピオイド医薬は、その鎮痛/抗侵害受容作用をモルヒネと同じ 方法で；すなわち中枢神経系のμ-オピオイド受容体と相互作用することにより 仲介するというのが、一般的見解である(L．E.メザー、1995年、クリニカル・ア ンド・エクスペリメンタル・ファーマコロジー・アンド・フィジオロジー、22巻 、833-836頁)。この点につき、近年モルヒネが使用するものと異なる受容体を通 じて作用する新規なオピオイド鎮痛薬の開発が見られた。オピオイド受容体は3 種の大きなタイプ、すなわちμ、δおよびκが薬理学的に定義されており、これ らは更に種々のサブタイプに分類されている(総説については、G．W.・パステル ナク、1993年、クリニカル・ニューロファーマコロジー、16巻、1-18頁中のファ ーマコロジカル・メカニスムス・オブ・オピオイド・アナルゲシックス参照)。 内因性オピオイドの作用は、少なくともこれらの異なる３種のタイプの受容体に より仲介されるので、選択性が高い外因性オピオイド作用薬または拮抗薬が治療 用途をもつ可能性があることが示唆された(W．R.・マーチン、1983年、ファーマ コロジカル・レビューズ、35巻、283頁)。すなわち、もしリガンドが単一のオピ オイド受容体 タイプまたはサブタイプに作用するなら、他のオピオイド受容体タイプにより仲 介される副作用の可能性は低減あるいは、排除することができる可能性がある。 これについて、δ-オピオイド受容体拮抗薬を投与してモルヒネのようなμ-受 容体作用薬の耐薬性を遮断または減少することを含む、オピオイド耐薬性処置の ための治療方法を対象とした、米国特許第5,352,680号明細書を引用することが できる。 また、オピオイド拮抗薬としてトランス-3,4-1-置換-3-置換-4-メチル-4-(3- 置換フェニル)-ピペリジンを使用する、脳のμ-またはκ-受容体遮断を開示した 、米国特許第5,319,087号明細書を引用することができる。 幾つかの研究は、鞘に投与したμ-およびδ-作用薬の組み合わせが鎮痛作用の 増強または鎮痛性相乗作用(すなわち相加鎮痛作用より大)を惹起することを示し た(ラーソンら、1980年、Eur.J.Pharmacol.、61巻、381-383頁；レーリッヒおよ びフギモト、1989年、J．harmacol．Exp．Ther.、249巻、762-768頁)。別の研究 は、選択的μ-オピオイド作用薬(DAMGO)とκ₁-選択性(U50,488H)またはδ-選択 性(DPDPE)オピオイド作用薬の両者の組み合わせの鞘内同時投与もまた、鎮痛性 相乗作用を惹起することを示した(ミアスコフスキーら、1990年、ブレイン・リ サーチ、509巻、165-168頁)。更に、強力な相乗作用が、連続的増加量の選択的 δ-(DPDPE)または選択的κ₁-作用薬(U50,488H)と中枢神経系(CNS)に共同投与し た低鎮痛用量の選択的μ-作用薬(DAMGO)の組み合わせで見られた(スッターら、1 990年、ブレイン・リサーチ、530巻、290-294頁)。 これらの研究は、オピオイド受容体の３種の大きな分類全てが相互作用して相 乗作用を生じ得ることを示している。しかし、相互作用の大きさは、選択的オピ オイド受容体作用薬のどのような組み合わせが投与されるかに極めて顕著に依存 する。これらの研究で得られたデータは、μ-オピオイド受容体およびδ-または κ₁-オピオイド受容体の共同活性化が、抗侵害受容作用の最も大きな増強をもた らすことを示している。重要なことは、これらの抗侵害作用の顕著な増強が運動 性欠乏の増加に帰せられないことである。 以上から判るように、強いオピオイドの長期投与により生ずる望ましくない副 作用の幾つかを改善する可能性がある数々の非毒性物質が明確にされている。更 に、鎮痛作用の相乗的増加をもたらすμ-、κ₁-およびδ-作用薬を含む実験物質 が明確にされている。 しかし、これらの文献の何れも、如何なる意味でも鎮痛性相乗作用および/ま たはそれら各々の望ましくない副作用改善のために２種の強いオピオイドの平行 投与が望ましいことについて示唆するものではない。実際には、まさにその逆が 示唆されている。例えば、癌の疼痛除去のための世界保健機関(WHO)のガイドラ イン（キャンサー・ペイン・レリーフ、前掲）には、２種の強いオピオイドの共 同投与は試みるべきでないと勧告されいる。その代わりに、１種の非オピオイド 性医薬を先ず患者に投与し、疼痛が持続しまたは増加する場合には１種の弱いオ ピオイドを療法に加えるという鎮痛薬の階段を登るべきでことが勧告されている 。非オピオイド性医薬と組み合わせた弱いオピオイド性医薬で疼痛が除去されな かったときには、弱いオピオイド性医薬の代わりに1種の強いオピオイドが投与 される。重要なことは、どんな時にもただ１種のオピオイド性医薬を投与すると 明記されていることである。 この発明は、モルヒネおよびオキシコドンのような２種の強いオピオイドのサ ブ鎮痛用量(sub-analgesic doage)を共同投与すると、強力な鎮痛性相乗作用お よびここに記載する望ましくない副作用惹起の傾向の減少がもたらされるという 、予期しない発見に基づいてなされたものである。更に、オキシコドンはκ₂-オ ピオイド作用薬であること、およびκ₂-オピオイド作用薬のサブ鎮痛用量とμ- オピオイド作用薬のサブ鎮痛用量の共同投与もまた、強力な鎮痛性相乗作用と望 ましくない副作用の減少をもたらすことが見出された。 発明の目的 従って、この発明の目的は、それを急性および慢性投与したとき高度の鎮痛力 を有し、望ましくない副作用を起こす性質が低い鎮痛組成物を提供することにあ る。 また発明の目的は、強いオピオイドの急性および慢性投与による望ましくない 副作用の幾つかが実質的に低下している、ヒトおよび下等動物における鎮痛作用 の惹起方法を提供することにある。 発明の要約 従って、発明の一側面によると、サブ鎮痛用量のμ-オピオイド作用薬若しく は類似体若しくは誘導体またはそれらの医薬的に許容される塩類およびサブ鎮痛 用量のκ₂-オピオイド作用薬若しくは類似体若しくは誘導体またはそれらの医薬 的に許容される塩類を含む鎮痛組成物が提供される。 μ-オピオイド作用薬は、モルヒネ、フェンタニール、スフェンタニール(sufe ntanil)、アルフェンタニール(affentanil)およびヒドロモルホンを含む群から 選ぶことができる。好ましくは、μ-オピオイド作用薬はモルヒネである。 この発明の目的に関して、ここで使用する「κ₂-オピオイド作用薬」の語は、 その抗侵害受容作用がノル-BNI(ノル-ビナルトルフィミン；推定選択的κ₁/κ₂- オピオイド受容体リガンド)およびクアダゾシン((-)-シクロペンチル-5-(1,2,3, 4,5,-ヘキサヒドロ-8-ヒドロキシ-3,6,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンズアゾ シン-11-イル)-3-ペンタノン・メタンスルホン酸エステル；κ₂-選択性拮抗薬( ホランら、1993年、J．Pharmacol．Exp．Ther.、266巻、926-933頁))によって実 質的に解消可能であるが、UPHIT(トランス-2-イソチオシアナト-4,5-ジクロロ-N -［2-(1-ピロリジニル)シクロヘキシル］ベンゼナセトアミド；)κ₁-選択性拮抗 薬(ホランら、1991年、J．Pharmacol．Exp．Ther.、257巻、1154-1161頁))によ って実質的に解消可能でない、選択的κ-オピオイド受容体作用薬に関するもの である。好ましくは、κ₂-オピオイド作用薬はオキシコドンである。 ここで使用する「医薬的に許容される塩類」の語は、ヒトおよび動物投与に関 して毒性学上安全な塩類に関するものである。これらの塩類は、塩酸塩、臭化水 素酸塩、沃化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、くえん酸塩、酒石酸塩、重 酒石酸塩、燐酸塩、りんご酸塩、マレイン酸塩、ナプシル酸塩、フマル酸塩、こ はく酸塩、酢酸塩、テレフタル酸塩、パモ酸塩およびペクチニン酸塩を含む群か ら選ぶことができる。 好ましくは、オキシコドンの医薬的に許容される塩類は塩酸塩、テレフタル酸 塩またはペクチニン酸塩である。 好適には、モルヒネの医薬的に許容される塩類は塩酸塩、硫酸塩または酒石酸 塩である。 ここで使用する「サブ鎮痛用量(sub-analgesic dosage)」の語は、μ-オピオ イド作用薬単独またはκ₂-オピオイド作用薬単独の用量であって、ヒトに投与し たとき鎮痛作用の惹起をもたらさず、または疼痛の緩和を必要とする下等動物に 投与したとき抗侵害作用の惹起をもたらさない用量に関するものである。この語 は、μ-またはκ₂-オピオイド作用薬の直接投与および後記のようなμ-またはκ₂ -オピオイド作用薬の制御放出を含む投与を包含する。勿論、この発明によるμ -またはκ₂-オピオイド作用薬のサブ鎮痛用量は、その投与方法または経路によ って異なることが理解されよう。 このようなオピオイド作用薬の好適なサブ鎮痛用量は、当業者によって容易に 決定することができる。例えば、μ-オピオイド作用薬がモルヒネ若しくは類似 体若しくは誘導体またはそれらの医薬的に許容される塩類を含む場合、このよう な作用薬のヒト成人に対する脳室内経路による初回サブ鎮痛用量は、１日約０. ００５mgと約０.２５mgの間であり得る。 別の例として、モルヒネ若しくは類似体若しくは誘導体またはそれらの医薬的 に許容される塩類の未投薬ヒト成人に対する皮下、静脈内、筋肉内、頬側(bucca l)または舌下経路による初回サブ鎮痛用量は、４ないし８時間毎に約０．１mgと 約２.０mgの間であり得る。 好適には、モルヒネ若しくは類似体若しくは誘導体またはそれらの医薬的に許 容される塩類の未投薬ヒト成人に対する経口または直腸経路による初回サブ鎮痛 用量は、４ないし８時間毎に約０.５mgと約２０.０mgの間である。 モルヒネ若しくは類似体若しくは誘導体またはそれらの医薬的に許容される塩 類のヒト小児に対する脳室内経路による初回サブ鎮痛用量は、１日約０.００５m gと約０.２５mgの間であり得る。 好適には、モルヒネ若しくは類似体若しくは誘導体またはそれらの医薬的に許 容される塩類の未投薬ヒト小児に対する皮下または静脈内経路による初回サブ鎮 痛用量は、４ないし８時間毎に約０.０１mg/kgと約０.０４mg/kgの間である。 別の例として、モルヒネ若しくは類似体若しくは誘導体またはそれらの医薬的 に許容される塩類の未投薬ヒト小児に対する経口または直腸経路による初回サブ 鎮痛用量は、４ないし８時間毎に約０.１mg/kgと約０.５mg/kgの間であり得る。 好適には、モルヒネ若しくは類似体若しくは誘導体またはそれらの医薬的に許 容される塩類の未投薬下等動物に対する経口または非経口による初回サブ鎮痛用 量は、３ないし６時間毎に約０.５mg/kgと約５mg/kgの間である。 κ₂-オピオイド作用薬がオキシコドン若しくは類似体若しくは誘導体またはそ れらの医薬的に許容される塩類を含む場合、このような作用薬のヒト成人に対す る脳室内経路による初回サブ鎮痛用量は、１日約０.００５mgと約０.２５mgの間 であり得る。 別の例として、オキシコドン若しくは類似体若しくは誘導体またはそれらの医 薬的に許容される塩類の未投薬ヒト成人に対する皮下または静脈内経路による初 回サブ鎮痛用量は、４ないし８時間毎に約１.０mgと約４.０mgの間であり得る。 好適には、オキシコドン若しくは類似体若しくは誘導体またはそれらの医薬的 に許容される塩類の未投薬ヒト成人に対する経口または直腸経路による初回サブ 鎮痛用量は、４ないし８時間毎に約０.５mgと約５mgの間である。 オキシコドン若しくは類似体若しくは誘導体またはそれらの医薬的に許容され る塩類のヒト小児に対する脳室内経路による初回サブ鎮痛用量は、１日約０.０ ０５mgと約０.２５mgの間であり得る。 好適には、オキシコドン若しくは類似体若しくは誘導体またはそれらの医薬的 に許容される塩類の未投薬ヒト小児に対する皮下または静脈内経路による初回サ ブ鎮痛用量は、４ないし８時間毎に約０.０１mg/kgと約０.０５mg/kgの間である 。 別の例として、オキシコドン若しくは類似体若しくは誘導体またはそれらの医 薬的に許容される塩類の未投薬ヒト小児に対する経口または直腸経路による初回 サブ鎮痛用量は、１日約０.０２５mg/kgと約０.０５mg/kgの間であり得る。 好適には、オキシコドン若しくは類似体若しくは誘導体またはそれらの医薬的 に許容される塩類の未投薬下等動物に対する経口または非経口による初回サブ鎮 痛用量は、３ないし６時間毎に約０.１mg/kgと約５mg/kgの間である。 発明の別の側面によると、サブ鎮痛用量のμ-オピオイド作用薬若しくは類似 体若しくは誘導体またはそれらの医薬的に許容される塩類およびサブ鎮痛用量の κ₂-オピオイド作用薬若しくは類似体若しくは誘導体またはそれらの塩類を含む 組成物を、このような処置を必要とするヒトまたは下等動物に併行投与すること を含 む、ヒトおよび下等動物に鎮痛作用を惹起する方法が提供される。 「併行投与する」の語は、μ-およびκ₂-オピオイド作用薬の両者を含有する 単一組成物の投与、または効力を示す結果がこのような両オピオイド作用薬が単 一組成物として投与されたとき得られるものと均等となるような充分短い時間内 における別個の組成物としての、および/または別個の経路から送達されるこの ようなオピオイド作用薬夫々の投与に関するものである。 この発明の組成物をヒトまたは下等動物に供給するために任意の適当な投与経 路を使用することができる。例えば、経口、直腸、非経口、舌下、頬側、静脈内 、動脈内、筋肉内、皮内、皮下、吸入、眼内、腹腔内、脳室内、経皮などを使用 することができる。 用量形態は、錠剤、分散剤、懸濁剤、注射剤、液剤、シロップ剤、トローチ剤 、カプセル剤、座剤、エアロゾル剤、経皮用パッチ剤などを含む。これらの用量 形態はまた、この目的のために特別に設計した注射用または植込み用の徐放手段 (implanting slow-releasing devices)またはこの方式で更に作用するように修 飾したその他の植込み形態を含むことができる。強いオピオイドの徐放または制 御放出は、例えば、そのものをアクリル樹脂、ろう、高級脂肪族アルコール、ポ リ乳酸およびポリグリコール酸、並びにヒドロキシプロピルメチルセルロースの ようなある種のセルロース誘導体を含む疎水性ポリマーで被覆することにより、 実施することができる。更に、制御放出は、その他のポリマーマトリックス、リ ポソームおよび/またはミクロスフェアを用いて実施することができる。 全身投与用の医薬的に許容される担体もまた、この発明の組成物に含有させる ことができる。 「医薬的に許容される担体」の語は、全身投与において安全に使用できる固体 若しくは液体賦形剤、希釈剤またはカプセル形成物質を意図する。具体的投与経 路に応じて、当業界で知られた種々の医薬的に許容される担体を使用することが できる。これらの担体は、しよ糖、でんぷん、セルロースおよびその誘導体、麦 芽、ゼラチン、タルク、硫酸カルシウム、植物油、合成油、ポリオール、アルギ ン酸、燐酸緩衝溶液、乳化剤、等張化食塩水および発熱性物質不含有の水を含む 群から選択することができる。 経口および非経口投与に適したこの発明の医薬組成物は、夫々所定量の各強い オピオイドを含有するカプセル剤、小袋、または錠剤の如き離散ユニットとして 、散剤または顆粒剤または液剤または水性液体懸濁剤、非水性液体、水中油型乳 剤または油中水型乳剤として、提供することができる。このような組成物は、任 意の薬学的方法により製造することができるが、全ての方法は、上記各強いオピ オイドのサブ鎮痛用量を１種以上の必要成分を構成する担体と配合する段階を含 むものである。一般に、組成物は、強いオピオイドと液体担体または微粉化した 固体担体またはその両者と均一かつ緊密に混合し、次いで必要ならば、生成物を 所望の体裁に成型することにより製造される。 図面の簡単な説明 この発明を容易に理解でき実施できるようにするために、以下に例として添付 図面を参照しながら、具体的な好ましい実施形態を記載する。 第１図は、スプラーグ・ダウリー系ラットに対してモルヒネ１５nmolと組み合 わせたオキシコドン４０nmol；オキシコドン４０nmol単独；およびモルヒネ１５ nmol単独を脳室内投与した後の時間の関数として表した抗侵害受容度(%MPE)を示 す。 第２図は、ダーク・アグーチ系ラットに対してモルヒネ６２１nmolと組み合わ せたオキシコドン５７１nmol；オキシコドン５７１nmol単独；およびモルヒネ６ ２１nmol単独を腹腔内投与した後の時間の関数として表した抗侵害受容度(%MPE) を示す。 第３図は、(A)オキシコドン(200nmol)、(B)モルヒネ(78nmol)の脳室内投与後 に観察された抗侵害受容度を示す。 第４図は、(A)オキシコドン(200nmol)、(B)モルヒネ(78nmol)の脳室内投与２ ４時間前にμ₁-選択性オピオイド受容体拮抗薬であるナロキソナジン(1nmol)を 脳室内投与した後に観察された抗侵害受容度を示す。 第５図は、(A)オキシコドンおよびδ選択性オピオイド作用薬(DPDPE)単独の脳 室内投与；並びに(B)オキシコドン(200nmol)の15分前およびDPDPE(45nmol)の１ ５分前に投与したδ-選択性オピオイド拮抗薬であるナルトリンドール(1nmol)の 脳室内投与後に観察された抗侵害受容度単独を示す。 第６図は、(A)オキシコドン(200nmol)、(B)U69,593(133nmol)(未処理ラットに おけるU69,593(133nmol脳室内)の対照データをも示す)、(C)ブレマゾシン(57nmo l)および(D)モルヒネ(78nmol)の脳室内投与24時間前のノル-BNI(0.3nmol)投与後 に観察された抗侵害受容度を示す。 第７図は、ラット脳膜における³H-モルヒネに対するオキシコドンおよびモル ヒネの代表的置き換え曲線である。 第８図は、ラット脳膜における³H-DPDPE-Clに対するオキシコドンおよびDPDPE の代表的置き換え曲線である。 第９図は、モルモット脳膜における³H-U69,593に対するオキシコドンおよびブ レマゾシンの代表的置き換え曲線である。 第１０図は、モルヒネおよびオキシコドンの１回皮下投与に対する夫々の用量 反応曲線である。 第１１図は、オキシコドンと組み合わせたモルヒネの種々の比率に対する抗侵 害受容作用の開始を示す、時間の関数として表した%MPEの図である。 第１２図は、T_maxすなわち種々の比率のモルヒネとオキシコドンの組み合わせ が最高の効果を達成する時間を示す、時間の関数として表した%MPEの図である。 第１３図は、２５:７５、５０:５０および７５:２５の比率でオキシコドンと 配合したモルヒネの皮下投与に対する用量反応曲線である。 第１４図は、２５:７５、５０:５０および７５:２５の比率でオキシコドンと 配合したモルヒネに対する用量反応曲線である。 第１５図は、オキシコドンとモルヒネの組み合わせの皮下投与に関する等興奮 曲線(isobologram)である。 第１６図は、ダーク・アグーチ系ラットに対してオキシコドン０.１５mgと組 み合わせたフェンタニール０.０１mg；およびフェンタニール０.０１mg単独を皮 下投与した後の時間の関数として表した抗侵害受容度(%MPE)を示す。 第１７図は、ダーク・アグーチ系ラットに対してオキシコドン０.１５mgと組 み合わせたヒドロモルホン０.１mg；およびヒドロモルホン０．１mg単独を皮下 投与した後の時間の関数として表した抗侵害受容度(%MPE)を示す。実施例１ ラットにおいて脳室内経路によりオキシコドンおよびモルヒネを共同投与する と、予想外の抗侵害受容相乗作用が生起される。 材料および方法 薬剤: 塩酸オキシコドンは、ザ・ブーツ・カンパニー(オーストラリア)ピティ・リミ テッド(シドニー、オーストラリア)から提供された。塩酸モルヒネは、ブリスベ ーン王立病院(ブリスベーン、オーストラリア)の調剤部から購入された。全薬剤 を、脳室内または腹腔内投与用の等張食塩水に溶かした。 動物: スプラーグ・ドーリー(200±40g)およびダーク・アグーチ(180±30g)両系統の オスラットは、クイーンズランド大学医学部のアニマル・ハウスおよびザ・ユニ ヴァーシティー・オブ・クイーンズランド・セントラル・ブリーディング・ファ シリティーから夫々購入された。実験期間中、ラットを１２時間/１２時間明暗 周期で温度２１±２℃の部屋に閉じ込め、食物および水の摂取については制限し なかった。手術: ラット脳の左側脳室へ内在形ステンレス鋼誘導カニューレを定位的に挿入する 技術については、以前に報告されている(スミスら、1990、「ライフ・サイエン ス」、47、579-585、レオウ、K．P.およびスミス、M．T.、1994、「ライフ・サ イエンス」、54、1229-1236)。スプラーグ・ドーリーラットに対し、ケタミン(1 00mg/kg^-1)およびキシラジン(16mg/kg^-1)から成る混合物の腹腔内投与により深 く麻酔をかけた。頭蓋骨を露出させ、ブレグマに関して１.５mmLおよび０.８mmP の穴をあけた。ステンレス鋼誘導カニューレ(45°傾斜で21G)を、左側脳室1mm上 部に定位的に挿入し(3.2mmV)、歯科用セメントで適切な位置に固定した。創傷を 縫合し、ステンレス鋼栓子を誘導カニューレ中へ挿入した。ラットにバンコマイ シン(50,000国際単位、腹腔内)を与えることにより、感染を予防し、麻酔から回 復する間保温した。カニューレ挿入後、脳室内薬剤投与前５〜７日の回復期間中 ラットを単独で閉じ込めた。薬剤の投与法: 脳室内実験については、スプラーグ・ドーリー(SD)ラットのみを使用した。手 術から回復後、Ｏ₂/ＣＯ₂(50:50)の混合物によりラットに軽い麻酔をかけ、次に 、ハミルトン５μＬ注射器を用いて、オキシコドン、モルヒネまたは両オピオイ ドの組み合わせを単一注射により投与した。オキシコドン(78nmol、脳室内)およ びモルヒネ(34nmol、脳室内)のＥＤ₅₀用量を、約５０％、すなわち夫々４０nmol および１５nmolに減らし、脳室内経路により、SDラット群に対し、組み合わせて (n＝12)および別々に(n＝4)投与した。この組み合わせ脳室内用量を、更に３０n molのオキシコドン＋１０nmolのモルヒネ(初回用量の75％)、および２０nmolの オキシコドン＋７.５nmolのモルヒネ(初回用量の50％)の用量に減らし、SDラッ ト(n＝4)の追加群に投与した。対照ラット(SD、n＝4)には食塩水(1μＬ)を脳室 内投与した。 他のラット系統と比ベオキシコドンからオキシモルホン(Ｏ-脱メチル化代謝物 )への代謝能力が限られていることが示されたため(クリアリーら、1994、「J．P h-armacol．Exp．Ther.」、271、1528-1534)、ダーク・アグーチ(DA)ラットをオ キシコドン＋モルヒネの腹腔内共同投与試験用に選択した。この方法を採ると、 次の2つの理由によりオキシコドンからのオキシモルホンのインビボ生成が最小 限になった。すなわち、(ｉ)オキシモルホンは、オキシコドンを服用したヒトの 血漿中に非常に低濃度(＜1ng/mL)で存在することが報告されており(ポイヒアら 、1992、「Br．J．Clin．Pharnac.」、33、617-621、ロスら、1993、「The Proc eedings of the 7th World Congress on Pain」、533-534、ラコーチュアら、19 96、「The Proceedings of the 8th World Congress on Pain」、286)、DAラッ トが他のラット系統よりもヒトオキシコドン代謝の優れたモデルであること、お よび(ii)オキシモルホンは、モルヒネの１０倍の鎮痛効力をもつ強力なμ-オピ オイド作用薬であるため、その存在は我々の実験の信頼性を潜在的に脅かすこと である。 Ｏ₂/ＣＯ₂の５０：５０混合物によりDAラットに軽い麻酔をかけ、次にオキシ コドンまたはモルヒネまたは両薬剤の組み合わせを各用量に関し４匹から成る群 において単一腹腔内注射により投与した。次いで、ラットを個別抑制ケージに入 れ、回復させた。各ラットに５日問で１回用量のみを与えることにより、抗侵害 受容応答に影響する潜在的急性オピオイド耐性作用を阻止した。３時間の観察期 間中 持続する最大抗侵害受容応答を誘発するオキシコドン＋モルヒネの最小組み合わ せ腹腔内用量を実験的に測定した。最初に、DAラットにオキシコドン(2.85μｍ ｏｌ)＋モルヒネ(3.11μｍｏｌ)を与えたのは、これらの用量が、DAラットでの これらのオピオイドに関する以前に公表された全身的ＥＤ₅₀値(クリアリーら、1 994、前掲)よりもかなり低いためであった。その後、最大抗侵害受容性および作 用持続時間の延長の両方をもたらす最小組み合わせ腹腔内用量が確立されるまで 、オキシコドンおよびモルヒネの用量を連続的に半減させた。 更に別のラット(n＝4)群にモルヒネまたはオキシコドンの個別腹腔内用量を投 与した。対照ラットには食塩水(0.5mL腹腔内)を与えた。 抗侵害受容評価: 『尾部フリック潜伏期間試験』(ダムール、F．E.およびスミス、D．L.、1941、 「J．Pharmacol．Exp．Ther.」、72、74-79)を用いて、オキシコドンおよびモル ヒネを個々にまたは組み合わせて脳室内および腹腔内投与した後にラットにおい て達成された抗侵害受容程度を定量した。９秒のカットオフ時間を電子装置で維 持することにより、ラット尾部への組織損傷を最小限にした。注射前反応時間は 概ね３〜４.５秒であり、夫々約５分おいて読み取った２示数の平均であった。 ５、１０、１５、３０、４５、６０、９０、１２０および１８０分後の時点でオ キシコドンおよびモルヒネを個々にまたは組み合わせて脳室内投与した後、尾部 フリック潜伏時間を測定した。脳室内実験完了後、マラカイトグリーン染料(1μ Ｌ) を注射し、断頭し、脳を大きく切開して、正確なカニューレ配置を視覚的に チェックした。 データ分析: 下式に従い、尾部フリック潜伏期間を『最大可能効果のパーセンテージ』(％M PE)(抗侵害受容度)に変換した。 ５０％より大きい％MPE値は、顕著な抗侵害受容性を示すものとみなした。統計的分析: 適当な場合、両側ウィルコクソン試験または非両側ウィルコクソンランク-サ ム試験(unpaid Wilcoxon Rank-Sum test)を用い、有意差についてデータを分析 した。統計的有意差基準はP＜０.０５であった。 結果: SDラットヘオキシコドンおよびモルヒネ(夫々40nmol＋15nmol、脳室内)を共同 投与すると、投与１５分後に最大抗侵害受容度(100％MPE)が達成され、投与後３ 時間までの抗侵害受容レベルは、依然として５０％MPEよりも大きかった(第１図 )。この用量を、夫々３０nmol＋１０nmolのオキシコドンおよびモルヒネに減ら した場合、最大抗侵害受容度には到達したが、作用の持続時間は著しく短縮され た(90分)。 比べて、オキシコドン(40nmol脳室内)を単独投与すると、抗侵害受容作用は観 察されなかった。事実、％MPE値の大部分は負であり、この用量では高侵害受容 性であり得ることを示していた(第１図)。同様にモルヒネ(15nmol脳室内)を単独 投与すると、達成された抗侵害受容レベルは非常に低く、％MPE値は３時間の観 察期間中いずれの時点においても２０％を越えることはなかった(第１図)。脳室 内オキシコドン(40nmol)＋モルヒネ(15nmol)の加成的(独立した抗侵害受容作用 の合計)抗侵害受容作用は、食塩水(1μＬ脳室内)投与ラットにおいて観察された 基線％MPE値とあまり違わなかった(P＞0.05)。 モルヒネ(3.11μｍｏｌ)＋オキシコドン(2.85μmol)を腹腔内共同投与すると 、投与１０分後までに100％MPE値が達成され、実験の持続時間(180分)中このレ ベル未満に減ることはなかった。同様に、この用量の半分(オキシコドン1.42μ ｍｏｌ＋モルヒネ1.55μｍｏｌ)を投与されたラットもまた、最大抗侵害受容度 に到達し、１８０分の観察期間中終始持続した。更に組合わせ腹腔内用量をオキ シコドン５７１nmol＋モルヒネ６２１nmolに減らすと、投与１０分後までに１０ ０％MPE値に到達し、投与１８０分後までに平均％MPE値は約６５％に降下した( 第２図)。しかしながら、組み合わせ腹腔内用量を更にまだ減らすと(オキシコド ン285nmol＋モルヒネ310nmol)、投与の１５〜３０分後にのみ１００％MPEに到達 し、作用持続時間は９０分に激減した。 個別用量のオキシコドン(571nmol)またはモルヒネ(621nmol)を与えたラットで は、投与後のいずれの時点においても顕著な抗侵害受容効果(＞50％MPE)は達成 されなかった。モルヒネ(671nmol)単独の抗侵害受容作用をオキシコドン(571nmo l)単独の抗侵害受容作用と合わせても、DAラットにおける加成的抗侵害受容作用 は、１８０分の観察期間中５０％MPEを越えることは決してなかった。 モルヒネ＋オキシコドンの共同的組み合わせを投与すると、いずれのラット群 (スプラーグ-ドーリー脳室内およびダーク・アグーチ腹腔内)も、望ましくない 行動的影響、例えば鎮静、失禁およびカタトニーを全く示さなかったが、これら の１つまたはそれ以上については、いずれかのオピオイドを単独で大量服用した 場合に報告されている。事実、腹腔内相乗的組み合わせ(オキシコドン571nmol＋ モルヒネ621nmol)を与えられたラットは、食塩水を与えられた対照ラットと行動 的に類似していた。 考察 スプラーグ-ドーリーラットに対するオピオイド作用薬、モルヒネおよびオキ シコドンの個々の脳室内(i.c.v.)投与後に観察された抗侵害受容作用は、我々の 研究室で尾部フリック潜伏試験を用いて十分に特性確認された。脳室内モルヒネ およびオキシコドンに関するＥＤ₅₀値は、夫々３４nmolおよび７８nmolであるこ とが測定された(レオウ、K．P.およびスミス、M．T.、1994、前掲)。我々の試験 では、脳室内経路によりこれら２種のオピオイド作用薬を抗侵害受容用量より低 用量(オキシコドン40nmol＋モルヒネ15nmol)で共同投与すると、基線値から最大 可能効果の１００％への抗侵害受容度の増加を特徴とする、予想外の抗侵害受容 相乗作用を生起することが示された。更に、抗侵害受容作用の持続時間はまた、 等力用量のモルヒネまたはオキシコドンを別々に投与した場合の夫々１２０分お よび９０分と比べ、１８０分間を越えて大きく増加した。また、オキシコドン＋ モルヒネの組み合わせ用量を夫々３０nmolおよび１０nmolに減らすことにより、 最大抗侵害受容作用(100％MPE)が生起されたが、作用の持続時間は９０分に短縮 された。 更に、抗侵害受容相乗作用はまた、オキシコドンをオキシモルホン(強力なμ- オピオイド受容体作用薬)へ代謝する度合いが他系統のラットの場合よりも低い オ スダーク・アグーチラットに対し、腹腔内経路によりサブ鎮痛用量の両薬剤(571 nmolのオキシコドン＋621nmolのモルヒネ)を共同投与した後にも観察された。こ の相乗作用は、最大抗侵害受容作用の急速な開始(＜10分)および個々に投与され たいずれかの薬剤と比べて長い作用持続時間(＞180分)を特徴としていた。個別 脳室内または腹腔内用量のモルヒネまたはオキシコドンを投与したラットと比較 すると、相乗的鎮痛作用の大きさは５〜２０倍の範囲内であった。 腹腔内および脳室内の両経路により2種の強力なオピオイド、オキシコドンお よびモルヒネの相乗作用的組み合わせを投与されたラットは、観察可能な望まし くない行動的影響、例えばカタトニー、呼吸抑制または顕著な鎮静を示さなかっ た。ラットにおけるこれらの発見をヒトに対して推定すると、癌の疼痛除去のた めの世界保健機関(WHO)のガイドライン(1986)に反して、サブ鎮痛用量で２種の 強力なオピオイド、例えばモルヒネおよびオキシコドンを共同投与すると、優れ た無痛効果がもたらされ、許容し得ない副作用も最小限にとどめられることが示 唆された。 実施例２ オキシコドンの内因性抗侵害受容作用は、κ-オピオイド受容体伝達性である と思われる。 オキシコドンは、天然アルカロイドのテバインから誘導された半合成オピオイ ド鎮痛薬である。ヒトの場合、オキシコドンは、全身投与後にモルヒネの０.７ 倍の鎮痛効力を有することが示された(ビーバーら、1978、「J．Pharmacol．Exp ．Ther.」、207、92-100、カルソら、1990、「Pharnacol．Toxicol.」、67、322 -328)。オキシコドンは75年間にわたって臨床使用されてきたが、この薬剤の内 因性薬理作用については殆ど知られていない。多角的には、オキシコドンは、モ ルヒネと似た機構により鎮痛作用を誘導すると考えられており、またはそれは鎮 痛活性代謝物、例えばオキシモルホン(ビーバーら、1978、前掲)、すなわちその Ｏ-脱メチル化誘導体のプロドラッグであると提案されてきた。オキシモルホン は、モルヒネの１０倍の効力をもつ強力なμ-オピオイド受容体作用薬である(ビ ーバーら、1977、「J．Clin．Pharnacol.」、17、186-198)。しかしながら、最 近では、オキシコドンの鎮痛活性代謝物としてのオキシモルホンの推定的役割は 疑問視さ れている。ヒト血漿および尿において、オキシコドン投与後の非複合オキシモル ホンのレベルは検出不可能(＜1ng/m^-1)であると報告されている(ポイヒアら、19 92、前掲)。更に、ベンゾモルファンオピオイドの脱メチル化に要求される酵素 を欠くダーク・アグーチラットは、オキシコドンの皮下投与後に最大抗侵害受容 効果に達した(クリアリーら、1994、前掲)。更に、オキシコドンを脳室内経路に よりラットへ投与すると、如何なる形態の肝臓代謝も阻止され、最大抗侵害受容 作用が投与後７分以内に観察された(ED₅₀＝78nmol、参考として、モルヒネの場 合ED₅₀＝34nmol)ことから、オキシコドン自体が内因性抗侵害受容特性を有する ことが示された(レオウ、K．P.およびスミス、M．T.、1994、前掲)。この抗侵害 受容作用はナロキソン(55nmol脳室内)により完全に可逆的であり、オキシコドン の抗侵害受容効果がオピオイド受容体により伝達されることを示している(レオ ウ、K．P.およびスミス、M．T.、1994、前掲)。 ナロキソンが、主たる３種類のオピオイド受容体μ、δおよびκを有効識別し ない普遍的オピオイド受容体拮抗物質である場合、より選択的な拮抗物質を使用 しなければ、オキシコドンの抗侵害受容効果を仲介するオピオイド受容体の特定 種類を決定することは不可能である。ナロキソナジン(nalz)は、対応するオピオ イド受容体作用薬投与の２４時間前に投与された場合に、不可逆的μ₁-選択的オ ピオイド受容体拮抗物質であることが報告されている。nalzは、モルヒネおよび μ-選択的オピオイドペプチド、エンケファリン-［D-Ala2,N-Phe4,Gly-ol5］(DA MGO)の両方の抗侵害受容効果に拮抗することが示された(パスターナック、ジー およびウッド、ピー、1986、「ライフ・サイエンス」、38、1889-1898)。反対に nalzは、δ-選択的オピオイドペプチド作用薬、エンケファリン-［D-Pen2,5](DP DPE)の投与後に観察される抗侵害受容作用を低下させることはなかった(ニシム ラら、1984、「Mol．Pharnacol.」、25、29-37、ハーンら、1982、「ジャーナル ・オブ・ニューロサイエンス」、2、572-576、ジョンソン、エヌおよびパスター ナック、G．W.、1984、「Mol．Pharnacol.」、26、477-483)。ナルトリンドール (NTI)は、非ペプチド系δ-オピオイド受容体拮抗薬であって、μ-オピオイド受 容体に対して１００倍のδ-オピオイド受容体選択性、およびκ-オピオイド受容 体に対して１０,０００倍のδ-選択性をもつことが報告されている(ポートゲー ゼ ら、1988a、「ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー」、31、281-282 、ポートゲーゼら、1988b、「Eur．J．Pharmacol.」、146、185-186)。同様に、 ノルバイナルトルフィミン(ノル-BNI)は、ベンズアセトアミド(U69,593)および ベンゾモルファン(ブレマゾシン)の両κ-オピオイド受容体作用薬の抗侵害受容 効果に拮抗する不可逆性κ-オピオイド受容体拮抗薬であることが報告されてい る(タケモリら、1988、前掲、ホランら、1991、「J．Pharmacol．Exp．Ther.」 、257、1154-1161)。 従って、この一連の実験の目的は、選択的オピオイド受容体拮抗薬の脳室内投 与により、ラットへの脳室内投与後にオキシコドンの抗侵害受容効果を仲介する 主たる種類のオピオイド受容体を決定することであった。 材料および方法 薬剤 塩酸オキシコドンは、ザ・ブーツ・カンパニー(オーストラリア)ピティ・リミ テッド(シドニー、オーストラリア)から提供された。塩酸モルヒネは、ブリスベ ーン王立病院(ブリスベーン、オーストラリア)の調剤部から購入された。ナロキ ソナジン、ナルトリンドール、ノルバイナルトルフィミン、(5α,7α,8β)-(＋) -N-メチル-N-［7-(1-ピロリジニル)-1-オキサスピロ［4,5］デカ-8-イル］-ベン ゼンアセトアミド(U69,593)、トランス-(±)-3,4-ジクロロ-N-メチル-N-［2-(1- ピロリジニル)-シクロヘキシル］-ベンゼンアセトアミドメタンスルホネート(U5 0,488H)、ブレマゾシンおよびDPDPEについては、リサーチ・バイオケミカルズ、 インコーポレイテッド(シドニー、オーストラリア)から購入した。キシラジンお よびケタミンについては、夫々バイエル(シドニー、オーストラリア)およびマリ アブ(ブリスベーン、オーストラリア)から購入した。 動物 この一連の実験に関する倫理的承認は、クイーンズランド大学の動物実験倫理 委員会から得られた。オススプラーグ-ドーリーラット(200±40g)を、クイーン ズランド大学のファカルティー・オブ・メディシン・アニマル・ブリーディング ・ファシリティーから購入した。１２時間/１２時間明/暗周期の温度制御環境(2 0±2℃)中にラットを閉じ込め、食物および水の両方については自由に入手させ た。 手術 手術は実施例1の記載と同じ要領で遂行された。 薬剤投与法 軽い麻酔(50％Ｏ₂/50％ＣＯ₂)下で25ゲージ針の5μＬハミルトン注射器を用い て脳室内注射を行い、全薬剤を等張食塩水に溶かした。単一用量のオキシコドン (200nmol脳室内)を注射し、注射後最初の１０分間尾部フリック潜伏時間を測定 することにより、手術の5-7日後に正確なカニューレ配置について全ラットを試 験した。以前の経験から、抗侵害受容性の欠如は不正確なカニューレ配置に起因 することが示されているため、抗侵害受容性を示さないラットは試験から省かれ た。試験に含まれる各選択的オピオイド拮抗薬に関するラット群には更に２〜３ 日の回復期間を与えた。これらは、適当な選択的オピオイド拮抗薬、次いでオキ シコドン(200nmol)の脳室内投与を受けた。 追加ラット群には、選択的オピオイド拮抗薬、次いで対応する選択的オピオイ ド作用薬(陽性対照)または食塩水(1μＬ脳室内)(n＝4)を与えた。nalz(1.0nmol) (n＝4)およびノル-BNI(0.3nmol)(n＝8)をオピオイド作用薬の脳室内投与24時間 前に注射することにより、確実に不可逆的オピオイド拮抗作用のみが試験されて いるようにした(クラークら、1988、「Mol．Pharnacol.」、34、308-317)。対照 的に競争的δ-オピオイド拮抗薬ナルトリンドール(1nmol、脳室内)(n＝4)は、オ ピオイド作用薬または食塩水の脳室内投与の僅か１５分前に投与された。 抗侵害受容評価 実施例１記載の尾部フリック潜伏試験(ダムール、F．E.およびスミス、D．L. 、1941、前掲)を用いることにより、オピオイド作用薬または食塩水の脳室内投 与後にラットにおいて達成される抗侵害受容程度を定量した。 データ分析 実施例1記載の式に従い、尾部フリック潜伏時間を、最大可能効果のパーセン テージ(％MPE)に変換した。 統計的分析 実施例１記載の要領で有意差についてデータを分析した。結果 脳室内オキシコドン(200nmol)投与後に観察された抗侵害受容効果は、投与の ５分後に１００％MPEのピーク値に達した後、一指数関数的に減少し、投与後９ ０分までに基線値に達した(第３Ａ図)。反対に、食塩水(1μＬ)を脳室内投与し た対照ラットにおいて観察される抗侵害受容効果は、３時間の試験期間中終始基 線値(P＞0.05)とあまり異ならなかった(データは示さず)。 オキシコドン(200nmol脳室内)投与の２４時間前に不可逆的μ₁-オピオイド受 容体拮抗薬、ナロキソナジン(1nmol脳室内)を投与しても、観察される抗侵害受 容効果に対する影響は僅かであった。オキシコドンの作用の持続時間は９０分か ら６０分に短縮されたが、オキシコドン(200nmol脳室内)を単独投与されたラッ トの場合(第３Ａ図)と比べて、抗侵害受容作用の大きさは最初の１５分の間に著 しく低減化されるとは思えなかった(第４Ａ図)。しかしながら、ナロキソナジン は、２４時間後に同ラットへ投与されたモルヒネ(78nmol、脳室内)の抗侵害受容 効果を完全に減弱させた(第４Ｂ図)。対照的に、脳室内経路によりラットへ単独 投与されたこの同用量のモルヒネは、最大抗侵害受容作用を生起し、この作用は ３時間の試験期間にわたって２相的に減少した(第３Ｂ図)。 また、nalz(1nmol、脳室内)、次いで２４時間後に食塩水(1μＬ)を与えられた 対照ラットにおいて観察される％MPE値は、未処置ラットの場合よりも５〜１０ ％低いことから、nalzが内在性オピオイド作用受容体系の正常機能を妨害してい た可能性もあることを示す点が注目された。nalzで処置されたラットは、投与直 後に軽微な興奮性行動(身震いおよび歯の震え)を示し、更に２４時間後それらは 未処置ラットよりも外部刺激因子(接触および音)に対しより敏感であると思われ た。 オキシコドン(200nmol脳室内)投与の１５分前に競争的δ-オピオイド受容体拮 抗薬、ナルトリンドール(2.2nmol、脳室内)を投与しても、対照実験と比べて(第 ５Ａ図)、オキシコドンの抗侵害受容効果はあまり減弱されなかった(P＞0.05)( 第５Ｂ図)。しかしながら、ナルトリンドールは、対照実験と比較して(第５Ａ図 )選択的δ-オピオイド受容体作用薬DPDPE(45nmol)の抗侵害受容効果を著しく減 弱した(P＜0.05)(第５Ｂ図)。ナルトリンドール(1nmol脳室内)、次いで１５分後 に食塩水(1μＬ)を与えたラットは、投与前基線値とあまり異ならない(P＞0.05) ％MPE 値を呈した。 対照的に、オキシコドン(200nmol)、U69,593(133nmol)またはブレマゾシン(57 nmol)の脳室内投与24時間前にκ-選択的オピオイド受容体拮抗薬ノル-BNI(0.3nm ol)を脳室内投与すると、これらの化合物の各々の抗侵害受容効果は完全に減弱 された(夫々第６Ａ〜ＣC図)。しかしながら、重要なことに、モルヒネ(78nmol脳 室内)の抗侵害受容効果は減弱されなかった(第６Ｄ図)。 行動について、オキシコドン(200nmol脳室内)を与えられたラットは、モルヒ ネ(78nmol)を脳室内投与されたラットとは対照的に自然発症的膀胱空虚化または 失禁の兆候を呈することは全く無く、オキシコドンを全身投与されたラットで観 察される緊張性行動を呈することもなかった(ポイヒア、R.およびカイソ、E.、1 992、70、125-130、クリアリーら、1994、前掲)。 考察 我々の以前の試験結果(レオウ、K．P.およびスミス、M．T.、1994、前掲)は、 脳室内経路によりオキシコドンまたはモルヒネを投与すると、ナロキソン-可逆 的抗侵害受容作用が生起されることを示していた。しかしながら、２種のオピオ イド薬剤に関する抗侵害受容程度対時間プロフィールは、非常に異なっている( レオウ、K．P.およびスミス、M．T.、1994、前掲)。オキシコドンは、モルヒネ の場合に要求される３０〜４５分と比べて最大抗侵害受容作用の発現がかなり速 い(5〜7分)。脳室内モルヒネの抗侵害受容効果は事実上２相性であって、初期相 は脊柱上μ-オピオイド受容体の活性化に起因し、第２相(開始＝投与の90分後) は、脊柱μ-オピオイド受容体を活性化するモルヒネの尾部再配分に起因すると 推測される(レオウ、K．P.およびスミス、M．T.、1994、前掲)。 反対に、オキシコドンは、脳室内投与後に抗侵害受容作用の単一相のみを示し 、これは本質的に投与後９０分までに完了する(レオウ、K．P.およびスミス、M ．T.、1994、前掲)。鞘内(i.t.)経路により投与されたオキシコドンの効力は、 鞘内モルヒネの場合の僅か０.０９倍に過ぎないことが報告されており(ヤクシュ 、T．L.およびハーティー、ジー・ジェイ、1987、「J．Pharmacol．Exp．Ther. 」、244、501-507、ポイヒア、R.およびカルソ、E.、1991、前掲)、脊柱オピオ イド受容体に対するオキシコドンの親和力は乏しいことが示されているため、こ れは驚くべ きことではない。すなわち、注射後９０分までの脊柱領域に対する脳室内注射時 点で脊柱上部位からオキシコドンが再配分されることにより、抗侵害受容効果は この時点で基線値まで低下する。更に、［³H］-DAMGOを用いる試験は、μ-オピ オイド受容体に対するオキシコドンの親和力がモルヒネの場合と比べて低いこと を示している(チェンら、1991、「ライフ・サイエンス」、48、2165-2171)。す なわち、上記理由の全てによって、オキシコドンがモルヒネと同種のオピオイド 受容体を介してその抗侵害受容作用を引き出すとは考えられない。 (i)μ₁-オピオイド受容体が、脳室内モルヒネ投与後に観察される抗侵害受容 作用を仲介するというパスターナックおよびウッド(1986)の報告および(ii)μ₁ 一選択的オピオイド受容体拮抗薬、ナロキソナジンが脳室内モルヒネの抗侵害受 容作用を減弱しても、脳室内オキシコドン投与後に観察される抗侵害受容に対し ては殆ど効果を示さなかったという我々の観察結果は、上記概念を更に支持する ものである。更に、我々の試験は、δ-選択的オピオイド受容体拮抗薬ナルトリ ンドールを脳室内投与しても、脳室内オキシコドンの抗侵害受容効果は減弱され 得ないことを示している。全て考え合わせると、これらの結果は、オキシコドン の内因性抗侵害受容効果がμ₁またはδ-オピオイド受容体のいずれによっても仲 介されないことを示している。 反対に、オキシコドンまたはκ-オピオイド作用薬U69,593(133nmol脳室内)お よびブレマゾシン(57nmol脳室内)の脳室内投与の２４時間前に、不可逆的κ-選 択的オピオイド拮抗薬、ノル-BNIを０.３nmolの用量で脳室内経路により投与す ると、これら３種の全化合物の抗侵害受容効果は著しく減弱された。しかしなが ら、モルヒネ(78nmol脳室内)投与の２４時間前にノル-BNI(0.3nmol脳室内)を脳 室内投与しても、モルヒネの抗侵害受容応答に対する効果は無かった(第6D図)。 これらの結果は、オキシコドンの内因性抗侵害受容効果におけるκ-オピオイド 受容体の関与を強く示唆している。ベンズアセトアミド(U50,488HおよびU69,593 、レイトンら、1988、「ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー 」、93、553-560)およびベンゾモルファン類(ブレマゾシンおよびエチルケタゾ シン、ホランら、1991、前掲)の両方の既知κ-オピオイド作用薬を脳室内投与す ると、脳室内オキシコドン投与後に観察されるのと同様の状態で作用の急速な開 始および単一 抗侵害受容相を特徴とする抗侵害受容作用が誘導されるという観察結果は、この 結論を更に裏付けるものである。 要約すると、実施例２に記載された試験は、オキシコドンの内因性抗侵害受容 効果が、主にμ-オピオイド受容体と相互作用するモルヒネの場合とは対照的に 、κ-オピオイド受容体により仲介されることを強く示唆している。しかしなが ら、少なくとも３種のκ-オピオイド受容体サブタイプが薬理学的に特定された とすると(フォン・フォイトランダーら、1983、「J．Pharmacol．Exp．Ther.」 、224、25-530、ノックら、1988、「ライフ・サイエンス」、42、2403-2412、ク ラークら、1989、「J．Pharmacol．Exp．Ther.」、251、461-468)、これらのサ ブタイプのうちどれが以下に記載されているオキシコドンの抗侵害受容作用を仲 介するのかを決定するために更に別の試験が必要となった。 実施例３ オキシコドンを成体のオスのスプラーグ・ドーリー(SD)ラットに脳室内(i.c.v .)経路で投与すると、オキシコドンはナロキソン可逆性(すなわちオピオイド受 容体媒介)の内因性鎮痛(抗侵害受容)効果を導き出すが、その効能は同じ経路で モルヒネを投与した場合の約半分(44％)に相当する(K.P.LeowとM.T.Smith、1994 、上述)。実施例２で述べられている研究では、選択性μ-、δ-、κ-オピオイド 受容体拮抗薬が脳室内経路で投与されているが、脳室内モルヒネ(μ-オピオイド 作用薬)の抗侵害受容効果を減弱しない量での、選択性κ-オピオイド受容体拮抗 薬であるノル-ビナルトルフィミン(ノル-BNl)の脳室内投与により、オキシコド ンの内因性抗侵害受容効果が完全に弱められている。更にμ₁-オピオイド受容体 拮抗薬であるナロキソナジンと、δ-オピオイド受容体拮抗薬であるナルトリド ールは、脳室内モルヒネ(μ-オピオイド作用薬)と脳室内DPDPE(μ-オピオイド作 用薬)の各抗侵害受容効果を完全に弱めてしまった量て、脳室内オキシコドンの 抗侵害受容効果を弱めることはなかった(F.B.RossとM.T.Smith、1996a、プレス 内)。これらの結果を合わせると、オキシコドンはその内因性鎮痛効果を、κ-オ ピオイド受容体を介して導き出すことが分かる。CNS内には3つの主要κ-オピオ イド受容体のサブタイプ、すなわちκ₁、κ₂、κ₃があるが(Clarkら、1989、上 述；Laiら、1994、Neurorep-ort5、2161-2164；Niら、1995、Peptides、16、108 3-1095)、報告によるとノル -BNlは高親和性を持って、κ₁-およびκ₂-オピオイド受容体とのみ結合するため （タケモリら、1988、上述；Niら、1993、Peptides、14、1279-1293)、オキシコ ドンはその内因性鎮痛特性を、κ₁および/またはκ₂-オピオイド受容体を介して 導き出すことが示唆されている。従ってこの一連の実験は、生体外脳ホモジェネ ート結合技術を使って、オキシコドンの内因性抗侵害受容効果を媒介するオピオ イド受容体のクラスおよびサブタイプを、更に調査するために立案されたもので あった。具体的には、この研究は、(i)オキシコドンの選択性μ-、δ-、κ₁-放 射性リガンド(各[³H]モルヒネ、[³H]DPDPE、[³H]U69,593)に対するオピオイド受 容体結合プロフィールを、各々の非標識リガンドであるモルヒネ、DPDPEおよび ブレマゾシンの結合プロフィールに関して特徴付けるために、また(ii)オキシコ ドンの結合プロフィールを実施例2で述べられている我々の研究結果と比較する ために立案された。 材料および方法 材料 [³H]モルヒネ(84.5Ci/mmol)、[³H]U69,593(47.4Ci/mmol)および[³H]DPDPE-Cl( [2,5-ペニシラミン、4-p-Cl-フェニルアラニン]エンケファリン)(48.6Ci/mmol) は、ニュー・イングランド・ニュークリア・コーポレーション(ボストン、アメ リカ)から購入した。塩酸ナロキソン、DPDPE、2-ヒドロキシエチルピペラジン-N -2-エタンスルホン酸(HEPES)、トリスＨＣｌおよび塩酸ブレマゾシンは、シグマ ・オールドリッチ(シドニー、オーストラリア)から購入した。塩酸オキシコドン は、ブーツ・オーストラリア・プティ・リミテッド(シドニー、オーストラリア) から寛大なる供与をうけた。塩酸モルヒネは、ブリスベーン王立病院の調剤部で 購入した。成体のオスのスプラーグ・ドーリー(SD)ラット(200g)は、クイーンズ ランド大学医学部のアニマル・ハウスから購入した。成体のオスの白子のモルモ ットは、クイーンズランド大学のセントラル・アニマル・ブリーディング・ファ シリティーから入手した。これらの実験に対する倫理上の承認は、クイーンズラ ンド大学の動物実験倫理委員会から得たものである。 方法 脳膜の準備 断頭を行った後にラットまたはモルモットの脳を取り出し、氷冷スクロース溶 液(0.32M)内に入れ、-２０℃で２４時間冷凍後、使用するまで-８０℃で保存し た。解凍後脳組織は、１分間、量が細胞湿重量で１０mL/gの氷冷(4℃)HEPESトリ ス緩衝液内で均質化された。組織ホモジェネートは次に遠心機にかけられ(40,00 0gを45分間)、上澄み液を別の容器に移し、脳膜をHEPESトリス緩衝液内で再度懸 濁して、３７℃で４５分間培養し、内生オピオイドペプチドを除去した。脳膜は 更に２回遠心機処理され、元の組織の湿重量１g当たりにつき１０mLの緩衝液内 で再度懸濁し、使用するまで-８０℃で保存した。蛋白質の濃度は、Lowryら(195 1)の方法により決定した。 放射性リガンド結合アッセイ 主要クラスの各オピオイド受容体(μ、δ-、κ₁-)のリガンド結合アッセイは 、ラットの脳ホモジェネート組織標本を使って、またκ₁-オピオイド受容体結合 の場合はモルモットの脳ホモジェネートを使って行われた。また再懸濁された脳 膜組織標本のアリコート(0.1mL)が、０.０５mLの関連する放射性リガンドと、０ .０５mLの関連する非標識リガンドおよび０.３mLのHEPESトリス緩衝液(50mM、pH 7.4)を含むチューブに加えた。サンプル類は、以下の放射性リガンドの一つを使 って３サンプルずつ１時間の培養が行われた；[³H]モルヒネ、[³H]DPDPE-Clまた は[³H]U69,593、またある濃度範囲の(100pH-100μＨＭ)適当な非標識リガンド( モルヒネ、DPDPE、ブレマゾシン、オキシコドン)。サンプルの培養は、ブランデ ール・セル・ハーベスターを使って１％のポリエチレンイミンに予浸し、その後 氷冷HEPESトリス緩衝液(50mM、PH7.4)のアリコート１mLを使って3回洗浄した、 ワットマンGF/Bグラスファイバーフィルタを使ってろ過することで終了した。結 合アッセイは、培養温度が３７℃時に[³H]U69,593を放射性リガンドとして使用 した場合を除いて、室温(25℃)で行われた。放射性リガンドを保持している濾紙 は、１２時間シンチレーション瓶内のシンチレーション流体(4mL)内に入れ、焼 入れ修正設備が装備されているパッカード社のシンチレーションカウンタ(Trica rb2700TR)を使って液体シンチレーションを行った。これらの実験は、３つの異 なるラッ トおよび/またはモルモットの脳組織ホモジェネート組織標本を使って、繰り返 し行われた。 結果 主要クラスの各オピオイド受容体(μ、δ-、κ₁-)に対するオキシコドンの結 合親和性は、上述通り、脳組織ホモジェネート組織標本内の選択性オピオイド受 容体結合アッセイにより決定した。オキシコドンは親和性が低い(K_i＝349nM、第 7図)[³H]モルヒネ(μ-オピオイド受容体作用薬)を置換したのに対して、非標識 モルヒネ自体は、文献(Raynorら、1994、J.Pharmacol．Exp．Ther.、45、330-33 4)によリ報告されている値と同様な高い親和性の(KD＝1.1nM)[³H]モルヒネを置 換した。但し[³H]モルヒネに対するオキシコドンの抑制結合曲線のヒル係数は低 く(0.72)、オキシコドンが高親和性モルヒネ結合部位には結合しないことが分か る。 δ-オピオイド受容体結合アッセイに於いては、オキシコドン(濃度が1μＭ未 満)は、選択性δ-オピオイド受容体リガンドである[³H]DPDPE-Clを置換すること ができなかったのに対して、非標識DPDPEは、文献(Raynorら、1994、Mol-Pharma col、45、330-334)により報告されている値と同じく高い親和性の(K_D＝1.4nM)、 [³H]DPDPEを置換した。 同様にオキシコドンは、ラットの脳膜組織標本内にある[³H]U69,593(選択性κ₁ -オピオイド受容体リガンド)を、有意な程度に(K_i＞100μＭ)置換しなかったが 、総合結合と非特異的結合(NSB)の割合は、ラットの脳内に於けるκ₁-オピオイ ド受容体の発現率が低いため、比較的低かった(典型的には2：1)。従ってオキシ コドンがκ₁-オピオイド受容体に有意義に結合するかを更に調査するため、モル モットの脳(κ₁-オピオイド受容体発現率が高く、総合結合とNSBの割合が１０： １となっている組織)ホモジェネートで追加実験を行った。再度オキシコドンは 、濃度が１００μＭ未満の[³H]U69,593を置換することができず(第9図)、オキシ コドンは有意義にκ₁-オピオイド受容体に結合しないことが分かった。ユニバー サルオピオイド受容体リガンド(μ、δ-、κ₁-およびκ₂-リガンド)であるブレ マゾシンは、文献(Rothmanら、1990、Peptides、11、311-331)に於いて報告され ていると同様の親和性の(Ki＝0.4nM)[³H]U69,593を置換したときに、確実な制御 として働いた。考察 ここに提示された我々の結合実験結果は、オキシコドンがμオピオイド受容体 システムと相互に作用し合うことにより、その内因性抗侵害受容効果を導き出さ ないことを示した実施例２に記載の、我々の全ての動物実験に於ける研究の成果 を支持するものであった。 これらの全ての動物実験ではまた、選択性κ-オピオイド受容体拮抗薬である ノル-BNlは、脳室内モルヒネの抗侵害受容効果に何ら影響を及ぼさないが、脳室 内オキシコドンの抗侵害受容効果を完全に弱めることが示された。現在３つのκ -オピオイド受容体の主要サブタイプ、すなわちκ₁、κ₂、κ₃が確認されている が、ノル-BNlはκ₁サブタイプおよびκ₂サブタイプにのみ結合することが分かっ ている(タケモリら、1988、上述；Niら、1996、上述)。オキシコドンは、ラット またはモルモットの脳ホモジェネートから有意な程度で(Ki＞100μＭ)、[³H]U69 ,593(選択性κ₁-作用薬)を置換しなかったため、これらの実験で、オキシコドン はκ₁-オピオイド受容体と結合するものではなく、このためκ₁-オピオイド受容 体は、オキシコドンの内因性抗侵害受容効果を媒介するものではないことが分か る。従って我々の全ての動物実験(実施例２)の結果を我々の結合実験結果と結び つけると、オキシコドンが選択性κ₂-オピオイド受容体作用薬であることがはっ きりと示唆されている。更にこの結論を支持する証拠として、(i)効能および(ii )脳室内オキシコドンの抗侵害受容プロフィールが、脳室内投与U69,593(選択性 κ₁-オピオイド作用薬)より、脳室内投与ブレマゾシン(主にκ₂−オピオイド受 容体を介してその抗侵害受容効果を導き出す)の各属性が類似しているという我 々の観察結果からも分かる(実施例２)。 文献(Niら、1993、1995、上述)に於ける追加研究により、κ₂-オピオイド受容 体自体が４つの別々のサブタイプ、すなわちκ_2a-1、κ_2a-2、κ_2b-1、κ_2b-2か ら構成され、選択性κ-オピオイド受容体拮抗薬であるノル-BNlは高親和性で(K_i ＝5.9nM)、κ₁-オピオイド受容体以外ではκ_2-a2サブタイプにのみ結合すること が分かる。ここで我々はすでに、オキシコドンはκ₁-オピオイド受容体に感知で きる程度では結合しないことを示しているため、これらの結果は、オキシコドン はκ₂-オピオイド受容体のκ_2a-2サブタイプに結合することで、その鎮痛効果を 媒介していることを示唆していることになる。但し現在使用可能なκ_2a-2オピオ イド受容体用の特定のリガンドがないため、オキシコドンのこのサブタイプのκ₂ -オピオイド受容体に対する結合親和性を直接決定することは、未だ不可能であ る。 実施例４ ダーク・アグーチラットへの皮下投与後のモルヒネとオキシコドンのサブ鎮痛 組合せ投与量範囲に於ける抗侵害受容効果の調査 実施例１で述べられている研究により、サブ鎮痛投与量のモルヒネおよびオキ シコドンを、スプラーグ・ドーリー(SD)ラットへ脳室内(i.c.v.)経路、およびダ ークアグーチ(DA)ラットへ腹腔内(i.p.)経路で同時投与すると、付加的な抗侵害 受容効果のみしか達成されない抗侵害受容性の予測レベルと比較して、抗侵害受 容性の程度および持続時間の両方が相当増加することを特徴とする、著しい抗侵 害受容共同作用が導き出される。オピオイドは腹腔内経路でヒトに投与されるも のではない。むしろ嚥下が困難であるか、難治性の吐き気や嘔吐がある患者の場 合、皮下(s.c.)経路がオピオイド薬の投与の好ましい全身経路である。このため この研究は、(i)最大抗侵害受容性の半分を引き出した(ED₅₀投与量)ダーク・ア グーチラットに、皮下経路でモルヒネまたはオキシコドンを投与する場合の個々 の投与量、(ii)モルヒネとオキシコドンの皮下組合せ投与量範囲に於けるＥＤ₅₀ の投与量、(iii)DAラットに抗侵害受容共同作用を産生させるための、モルヒネ ＋オキシコドンの最適な皮下組合せ投与量、(iv)モルヒネ＋オキシコドンの最適 な皮下組合せ投与量をDAラットへ投与して、得られる共同作用効果の大きさを決 定するために立案された。 材料および方法 材料 塩酸オキシコドンは、ブーツ・オーストラリア・プティ・リミテッド(シドニ ー、オーストラリア)から寛大たる供与を受けた。塩酸モルヒネは、ブリスベー ン王立病院の調剤部(ブリスベーン、オーストラリア)で購入した。医療グレード のＣＯ₂およびＯ₂は、BOCガス・オーストラリア社(ブリスベーン、オーストラリ ア)から購入した。尾部フリック潜伏時間は、コロンバス・インストルメント・ テール・ フリック無痛覚計(米国オハイオ州のコロンバス・インストルメンツ社)を使って 測定した。 動物 この実験に対する倫理上の承認は、クイーンズランド大学の動物実験倫理委員 会から得た。成体のオスのダーク・アグーチラット(年齢：7〜8週)は、クイーン ズランド大学のセントラル・アニマル・ブリーディング・ハウスから入手した。 ラットは２１℃で、１２時間/１２時間の明/暗周期で飼育され、食物と水は無制 限に与えられた。実験時のラットの体重は、２０９±２０g(平均±SD、n＝218) であった。 尾部フリック実験手順 基線の尾部フリック潜伏時間(投薬前潜伏時間)は、投薬前に約５分の間隔を置 いて少なくとも３回の測定値の平均値であった。ラットは次に、ＣＯ₂/Ｏ₂の(50 ：50)混合物を使って軽い麻痺状態とし、その後２５０μＬのガラス製のハミル トン注射器を使って、首の基部に２００μＬの薬剤溶液を皮下注射した。尾部フ リック潜伏時間は、皮下注射後１０、２０、３０、４５、６０、９０および１２ ０分時に測定した。最大尾部フリック潜伏時間は、尾の細胞の損傷を最小限とす るため、９.０秒に制限された。またラットの直立反射、着地反射および眼反射( R.PoyhiaおよびE.Kalso、1992、上述)について、３０、６０、１２０分の各尾部 フリック潜伏時間測定直後に試験された。 薬剤投与 本研究は２つの実験コホート(experimental Cohorts)に分けられた。実験コ ホート１のラットには、モルヒネまたはオキシコドンの一回の皮下注射に於ける ＥＤ₅₀の投与量を決定するため、モルヒネ、オキシコドンまたは媒介体(標準塩 類)の何れかが皮下注射された。実験コホート２のラットには、標準塩類(対照群 )を皮下注射するか、またはモルヒネとオキシコドンの３種類の投与量比、すな わち実験コホート１の実験で決定されたモルヒネまたはオキシコドンの何れかの 一回の注射に於けるＥＤ₅₀投与量に関連して、２５：７５、５０：５０、７５： ２５の組合せで皮下注射するかの何れかが行われた。 単独および組合せによるモルヒネとオキシコドンの投与量、または媒介体(標 準 塩類)の投与量は全投与量２００μＬを滅菌塩類内で調製した(表１)。モルヒネ および/またはオキシコドン投与量の各１回の溶液が、８サンプルずつ用意され た。調製後、薬剤投与溶液は、本研究に携わっていない研究所のメンバーにより 、全ての投与量が無作為に、また二重盲検式でDAラットに投与されるようにコー ド化された。サンプルは-２０℃で保存され、投与前に解凍された。 データ分析 未処理尾部フリック潜伏時間は、実施例１で示されている式により最大可能効 果のパーセンテージ(％MPE)に変換された。 投与された各薬剤溶液については、ゼロ値を任意に指定する負の％MPE値を使 って、台形法則により％MPE-時間曲線(AUC)下に於ける面積が計算された。各モ ルヒネおよび/またはオキシコドン投与量の平均値(±SEM)百分率最大AUC(％最大 AUC)は、８つのAUC値の平均値を最大到達可能AUCの百分率として現すことにより 計算された。各モルヒネおよび/またはオキシコドン投与量の平均(±SEM)％最大 AUCは、個々の投与量-反応曲線を作成するため、各薬剤投与量に対してグラフ化 された。リチャードのS字アルゴリズム(マイクロソフト社のCurve Expert^R)を投 与量-反応曲線に適合した後、モルヒネおよび/またはオキシコドンの各組合せ投 与量に於けるＥＤ₅₀投与量(平均値±SEM)が、％最大AUCに対応する投与量＝５０ ％の補間により決定された。 統計分析 データは、有意な相違を見出すため、非両側ウイルコクソンランクーサム試験 により分析された。統計上の有意性基準はp＜０.０５とした。 結果 実験コホート１：モルヒネまたはオキシコドンの何れか一回の皮下注射 媒介体(標準塩類)の注射を受けた対照群のラット(n＝8)の平均AUC値は、非常 に小さく(最大到達可能AUCの0.2％)、有意な抗侵害受容性が、注射手順自体また は尾部フリック試験手順の何れからも得られなかったことが示された。モルヒネ またはオキシコドンの一回の皮下注射後の平均(±SEM)％最大AUC値は、表２に示 されている。投与量-反応曲線(第１０図)により決定されるモルヒネまたはオキ シコドンの何れかの一回の皮下注射に於ける平均(±SEM)ＥＤ₅₀投与量は、各々1 .8(± 0.2)mgおよび0.44(±0.04)mgであった。ほぼ等力の投与量のモルヒネおよびオキ シコドンを皮下投与した後の平均(±SEM)％MPE値-時間曲線のグラフが、第１１ 図と第１２図に示す。モルヒネおよびオキシコドンの投与は等力量で行われたが 、抗侵害受容開始時間(ここでは％MPE≧30％と定義)および最大抗侵害受容到達 時間(T_max)については、モルヒネ(各々22分および45分)よりもオキシコドン(各 々12分および20分)の方がより迅速であることが容易に分かる。 ＥＤ₅₀の投与量より多い量のモルヒネまたはオキシコドンの何れかを一回皮下 注射されたラットは、その行動に於いて、標準塩類の皮下注射を受けた対照群の ラットと比較して、著しく落ち着いていた。投与量を皮下モルヒネ(1.8mg)また はオキシコドン(0.4mg)のＥＤ₅₀投与量0.4mg)と近似する量を投与した場合、ラ ットは眼反射試験に於いて、その時間のほぼ４０％で不合格となったが、直立ま たは着地反射については何ら問題はなかった。モルヒネ(4.0mg)またはオキシコ ドン(1.5mg)の皮下投与量を更に多くした場合、ラットは直立反射試験に於いて 、各々その時間のほぼ３３％と５０％で不合格となった。調査されたモルヒネま たはオキシコドンの任意の一回投与量の皮下投与後での着地反射には、何ら問題 はなかった。 実験コホート２：モルヒネとオキシコドンの組合せ投与量の皮下注射 実験コホート２の対照群のラットが到達した抗侵害受容レベルは、達成された 平均AUC値が小さくなるような値(最大AUC到達可能値の7.4％)であった。各モル ヒネ：オキシコドン組合せ投与に於ける％最大AUC値は、表３に示されている。 第１３図と第１４図で示されているこれらの割合に於ける投与量-反応曲線では 、以下の調査された各モルヒネ：オキシコドン組合せ投与に対する平均(±SEM) ＥＤ₅₀投与量が示されている。すなわち２５：７５、５０：５０および７５：２ ５投与量比に対して、0.15(±0.10)mg：0.110(±0.008)mg：0.46(±0.07)mg：0. 115(±0.004)mgおよび0.55(±0.05)mg：0.049(±0.0025)mgである(表４)。各組 合せ投与に於ける抗侵害受容開始時間および最大抗侵害受容到達時間(Ｔ_max)は 、表５および第１１図、第１２図に示されている。これらのデータは、明らかに 、モルヒネ：オキシコドンの投与量が２５：７５で組み合わされたときに最も早 い開始時間となり(5分)、５０：５０の割合およびオキシコドンが単独で投与さ れときに、最大 抗侵害受容到達必要時間(Ｔ_max＝20分)が最も短かったことを示している。 等興奮曲線を検討(第１５図)すると、各モルヒネ：オキシコドンの投与量に対 して実験的に決定されたＥＤ₅₀量が、予測された各値よりも遙かに小さかったた め(P＜0.05)、追加的抗侵害受容効果のみが観察された場合(モルヒネまたはオキ シコドン単独の皮下注射に於けるＥＤ₅₀量をつなぐ、真っ直ぐな点線として等興 奮曲線(第１５図)で示されている)、抗侵害受容共同作用がモルヒネ＋オキシコ ドンの組合せ量を皮下注射した後に発生したことが示されている。また等興奮曲 線(第１５図)から、オピオイド最低投与総量に於いて到達された最大共同作用効 果と抗侵害受容開始に必要な最短時間に関して、最適なモルヒネ：オキシコドン 組合せ投与量が、モルヒネ＋オキシコドンのＥＤ₅₀量の２５：７５構成であるこ とは非常に明白である。モルヒネ＋オキシコドンのサブ鎮痛投与に於ける最適な 組合せでは、モルヒネ単独の一回の皮下注射に関してモルヒネの投与量は１２倍 の減少し、DAラットでの抗侵害受容と同様のレベルに到達するために必要なオキ シコドンのみの一回の皮下注射に関してオキシコドンの投与量は４倍の減少とな った。 実験コホート１のラットとは反対に、実験コホート２のラットにモルヒネ＋オ キシコドンの投与量組合せを、最大の抗侵害受容性となるような量を投与すると 、その行動に於いて、鎮静作用や呼吸低下、またはその他の何らかのオピオイド による悪性の副作用の明らかな兆候は見られず、標準塩類の皮下注射を受けた対 照群のラットと見分けが付かないものもいた。また実験コホート２のラットは実 験コホート１のラットと同様に、調査されたあらゆる組合せ投与量の皮下投与後 に於いても、何ら着地反射に問題はなかった。但し実験コホート１のラットとは 反対に実験コホート２のラットは、最大抗侵害受容性が2時間の研究時間の大部 分で達成されるような、モルヒネ＋オキシコドンの最高組合せ投与量を投与した 後に於いても、直立反射は損なわれなかった。各モルヒネ：オキシコドン組合せ 量に於けるＥＤ₅₀値と近似する量が投与された場合、投与量比が７５：２５(0.6 ：0.049mg)の投与を受けたラットについて何ら重大な眼反射ロスは見られなかっ たが、投与量比が５０：５０(0.4：0.1mg)の投与を受けたラットは、眼反射ロス の発生率が実験コホート１のラットの発生率と同様であった。投与量比が２５： ７５(0.15：0.11mg)の投与を受けたラットは、眼反射ロスの発生率が実験コホー ト１のラットの発生率より低かった。 考察 実施例１で述べられている研究では、著しい抗侵害受容共同作用(尾部フリッ ク潜伏時間試験を使用して評価した)が、サブ鎮痛投与量のモルヒネ＋オキシコ ドンのSDラットへの脳室内同時投与の後に発生していることが示されている(F.B .Ross&M.T.Smith、1996b、プレス内)。但し成体のオスのSDラットの場合、全身 投与されたオキシコドンを、鎮痛性の高いＯ-脱メチル代謝物であるオキシモル ホン(≒モルヒネよりも10倍以上強力な)に活発に新陳代謝させるが、ヒトではこ の代謝が行われないため(Rossら、1993、上述；Lacoutureら、1996、J.Pharmaco l.Exp.Th-er.、266、926-933)、抗侵害受容共同作用がサブ鎮痛投与量のモルヒ ネ＋オキシコドンの全身同時投与後に発生するか否かを調査している我々の次の 研究に於いて、オキシコドンのオキシモルホンへのＯ-脱メチルが、ヒトと同じ 様な低量(Cl-earyら、1994、上述)で発生する動物モデルで行うことは最も重要 なことであった(Rossら、1993、上述；Lacoutureら、1996、上述)。このためDA ラットは遺伝子的に、オキシコドンのオキシモルホンへのＯ-脱メチルに必要な 酵素に相違があるため、これらの研究用として選ばれた(Clearyら、1994、上述) 。サブ鎮痛投与量のモルヒネ＋オキシコドンが腹腔内経路によりDAラットに全身 同時投与された場合、著しい抗侵害受容共同作用が観察された(実施例１参照)。 但しヒトに於いては、腹腔内経路より皮下経路の方が、嚥下が困難であるか、難 治性の吐き気や嘔吐がある患者の場合、オピオイド薬の投与に於ける好ましい全 身経路である。従ってここで述べられている研究に於いて著しい抗侵害受容共同 作用(第１５図)が観察されたが、3種類の異なるサブ鎮痛投与量組み合わせでモ ルヒネ＋オキシコドンが皮下同時投与されたDAラットは、ヒトの激しい痛みを和 らげる治療技術の向上に対する潜在的応用性に関して、非常に有望である。 等興奮曲線(第１５図)を徹底的に検討すると、モルヒネ投与量の１２倍の減少 、およびオキシコドン投与量の４倍の減少となっている、抗侵害受容性を同様レ ベルにするために必要となる最適組合せ投与量では、追加的な抗侵害受容性のみ がもたらされたこが分かる。重要なことは、最も高い組み合わせ皮下投与量が投 与 された場合でさえ、ラットは直立または着地反射ロスを示さなかったため、サブ 鎮痛投与量のモルヒネ＋オキシコドンの皮下同時投与後の、我々の研究で観察さ れた著しい抗侵害受容共同作用が、運動欠損によるものではなかった点にある。 この発見を、鎮静作用の発生率が、モルヒネまたはオキシコドンの何れかの等力 一回皮下投与量が投与されたラットと比較して、これらのラットに於いて低下し たという追加観察に結びつけると、我々の研究結果により、適当なサブ鎮痛量の モルヒネ＋オキシコドンを同時投与することにより、望ましくないオピオイドの 副作用(鎮静作用や呼吸低下)の発生率が低下された状態での、ヒトに於ける痛覚 消失達成可能性が示されている。 癌の疼痛を軽減するための世界保健機関(WHO)のガイドラインでは、癌の疼痛 は、各鎮痛段階に於いて推奨されている薬剤を投与して管理すること、モルヒネ やオキシコドンのような強いオピオイドは、同時投与するべきではないと推奨さ れている(WHO、1986、上述)。しかし我々の最新の研究では、サブ鎮痛投与量の モルヒネおよびオキシコドン等の強いオピオイドの同時投与により、よくないオ ピオイドの副作用の発生を抑えながら、患者にとってよい無痛覚を得られる可能 性についてはっきりと示されている。オキシコドンとモルヒネ間の抗侵害受容共 同作用に関する我々の発見は、また、臨床で使用されている全てのオピオイド剤 が、モルヒネと同じ受容体メカニズムを介して鎮痛効果を引き出すという文献(L .E.Mat-her、1995、Clin.Exp.Pharmacol.Physiol.、22、833-836)に一般的に見 られる記述とは意を異にするものである。しかし仮にこの記述が真実であれば、 特に、投与された薬剤の内因性効果が観察された抗侵害受容の絶対レベルを決定 することになるサブ鎮痛投与量のモルヒネ＋オキシコドンの脳室内同時投与後に 、付加的で、共同作用レベルではない抗侵害受容が観察されることになったであ ろう。 重要なことは、我々の以前に公表された研究(K.P.LeowとM.T.Smith、1994、上 述)に於いて、オキシコドンが、その内因性の抗侵害受容効果が、非選択性のオ ピオイド拮抗薬であるナロキソンの脳室内投与により完全に弱められたオピオイ ド作用薬であることが示された点である。ここで述べられている、オキシコドン の脳室内投与前に、選択性のμ₁-、δ-、κ-オピオイド受容体拮抗薬、ナロキソ ナジン、ナルトリドールおよびノル-ビナルトルフィミン(ノル-BNl)の各々の脳 室内 投与を行う研究(実施例２)では、オキシコドンの抗侵害受容効果がノル-BNlによ ってのみ弱められたことが示されており、オキシコドンが選択性のκ-オピオイ ド受容体作用薬であると考えられることが指摘されている。κ-オピオイド受容 体には３つの主要サブタイプ、すなわちκ₁κ₂およびκ₃があるが、ノル-BNlは κ₁-とκ₂-オピオイド受容体とのみ結合し(タケモリら、1988、上述：Niら、199 6、上述)、κ₃-オピオイド受容体とは結合しない(Kochら、1992、Brain Res.、5 81、311-314)と報告されている。この情報を、オキシコドンはκ₁-オピオイド受 容体に、はっきりと感知できる程度(K_i＞100μＭ)で結合するものではない(F.B. RossおよびM.T.Smith、1996c、プレス内)ことを示した、我々の最近の脳ホモジ ェネート結合研究(実施例３)結果と組み合わせると、オキシコドンの内因性の抗 侵害受容効果はκ₂-オピオイド受容体を介して媒介されることが示唆されている 。このため、サブ鎮痛投与量のモルヒネ＋オキシコドンの同時投与後に観察され た抗侵害受容共同作用は、CNSに於けるオピオイド受容体のμ-κ₂共同相互作用 を伴うメカニズムを介して媒介されていることは、大いにありそうなことである 。抗侵害受容共同作用が、U50,488H等のκ₁-オピオイド作用薬の鞘内投与ととも に、モルヒネ等のμ-オピオイド作用薬を脊柱上に投与した後に現れるというこ とがこれまでに報告されているとすると(Suttersら、1990、上述)、サブ鎮痛投 与量のモルヒネ＋オキシコドンの皮下同時投与後に観察された共同作用性の抗侵 害受容効果が、CNSに於けるオピオイド受容体のμ-κ₂共同相互作用を介して媒 介されていることは、確かにありそうなことである。 実施例５ ダーク・アグーチラットへの皮下投与後の、オキシコドンを使ったサブ鎮痛 組合せ投与に於けるヒドロモルホンおよびフェンタニールの抗侵害受容効果の予 備調査 上記の研究に於いて、サブ鎮痛投与量のモルヒネとオキシコドンの、スプラー グ・ドーリー(SD)ラットへの脳室内(i.c.v.)経路、およびダークアグーチ(DA)ラ ットへの腹腔内(i.p.)および皮下経路の両経路による同時投与により、付加的な 抗侵害受容効果のみが達成される抗侵害受容性の予測レベルと比較して、抗侵害 受容性の程度および持続時間の両方が相当増加することを特徴とする、著しい抗 侵害受容共同作用が引き出されることが示された。この共同作用効果について提 案されたメカニズムでは、μ-とκ₂-オピオイド受容体間の相互作用が含まれて いる。この仮説が真実である場合、抗侵害受容共同作用は、他のμ-オピオイド 作用薬をオキシコドンと組み合わせて投与されたときに発現し得る。従って本研 究は、オキシコドンとのサブ鎮痛組合せ投与量に於ける、μ-オピオイド作用薬 であるヒドロモルホンおよびフェンタニールが、皮下経路でダークアグーチ(DA) ラットに投与された場合に、抗侵害受容共同作用をもたらし得るかを調査するた めに立案されたものである。 材料および方法 材料 塩酸オキシコドンは、ブーツ・オーストラリア・プティ・リミテッド(シドニ ー、オーストラリア)から寛大なる供与を受けた。塩酸フェンタニールは、シグ マ・オールドリッチ(シドニー、オーストラリア)により提供された。医療グレー ドのＣＯ₂およびＯ₂は、BOCガス・オーストラリア社(ブリスベーン、オーストラ リア)から購入した。尾部フリック潜伏時間は、コロンバス・インストルメント ・テール・フリック無痛覚計(米国オハイオ州のコロンバス・インストルメンツ 社)を使って測定した。 動物 この実験に対する倫理上の承認は、クイーンズランド大学の動物実験倫理委員 会から得た。成体のオスのダーク・アグーチラット(年齢：7〜8週)は、クイーン ズランド大学のセントラル・アニマル・ブリーディング・ハウスから入手した。 ラットは２１℃で、１２時間/１２時間の明/暗周期で飼育され、食物と水は無制 限に与えられた。 実験手順 基線の尾部フリック潜伏時間(投薬前潜伏時間)は、投薬前に約５分の間隔を置 いて少なくとも３回の測定値の平均値であった。ラットはＣＯ₂/Ｏ₂の(50：50) 混合物を使って軽い麻痺状態とし、その後250μＬのガラス製のハミルトン注射 器を使って、首の基部に２００μＬの薬剤溶液を皮下注射した。尾部フリック潜 伏時間は、皮下注射後１０、２０、３０、４５、６０、９０および１２０分時に 測定し た。最大尾部フリック潜伏時間は、尾の組織の損傷を最小限とするため、９.０ 秒に制限された。 フェンタニールとヒドロモルホンの各サブ鎮痛投与量が決定され、その後サブ 鎮痛投与量のオキシコドン(0.15mg)とともに投与された。 データ分析 未処理尾部フリック潜伏時間は、前述とおり(実施例１)最大可能効果のパーセ ンテージ(％MPE)に変換された。 結果 ０.１５mgのオキシコドンをDAラットに投与した後に到達されたAUC値は、１１ ％であった。この投与量のAUCは、対照群のラットに塩類を注射した時と比べて 、大きな相違はなかった(ｐ＞0.05)。 オキシコドン(0.15mg)と組み合わせて投与した場合、ヒドロモルホン(0.1mg)( 第１６図)およびフェンタニール(0.015mg)(第１７図)の抗侵害受容レベルは、単 独投与された各薬剤の抗侵害受容レベルの付加により得られる抗侵害受容レベル より相当高いことが示された。 考察 ここで述べられている我々の研究では、サブ鎮痛投与量のモルヒネとオキシコ ドンが脳室内、腹腔内(実施例１)および皮下(実施例４)経路の組合せにより投与 されると、共同作用性の抗侵害受容効果がもたらされることが示されている。こ の共同作用効果のメカニズムは、μ-(モルヒネ)とκ₂-(オキシコドン)オピオイ ド受容体の相互作用を伴うよう提案されている。本メカニズムの予備調査に於け る上記の研究では、サブ鎮痛投与量の2種類の強力なμ-オピオイド受容体作用薬 (フェンタニールとヒドロモルホン)を夫々、サブ鎮痛投与量のオキシコドンとの 組合せでDAラットへ皮下投与すると、抗侵害受容共同作用がもたらされることが 明らかになっている。従ってこれらの結果は、本発明のμ−κ₂共同作用メカニ ズムを支持するものである。 実施例６ ヒトに対するサブ鎮痛投与量のモルヒネ＋オキシコドンの組合せ投与実験 手術患者に現在行われているヒトへの臨床実験の予備結果では、静脈(i.v.)経 路によるオキシコドン＋モルヒネの同時投与により、共同作用性の臨床反応が導 き出されることが示されている。例えば治療量以下の投与量のモルヒネ(1.0mg) ＋オキシコドン(1.0mg)を同時注射するとり、麻酔導入時の患者への挿管が可能 となった。何れかの薬剤が２mgの静脈内注射により単独で投与された場合、患者 への挿管は不可能であった。オキシコドンまたはモルヒネが静脈内経路単独で投 与される場合、挿管に使われる投与量は約１０mgである。更にサブ鎮痛投与量の モルヒネ＋オキシコドンの組合せに於いては、１０mgのオキシコドン単独の(静 脈内)投与量と同様に、臨床効果が非常に速く現れたが(5分以内)、反対にモルヒ ネ単独投与では、最大臨床反応開始が遅い(30分)という特徴がある。 手術直後の４８時間の研究時間に於いて、患者が十分な鎮痛効果を得られるよ う投与されたオピオイドの総量に関して、我々の予備データでは、総オピオイド 必要量について、約５倍減少することが示されている。 サブ鎮痛投与量のモルヒネ＋オキシコドンの患者に対する組合せ投与に於ける 共同作用性の臨床反応を示す、これらのヒトに対する予備結果は、実験動物を使 つた我々の観察結果や、オピオイド作用に関してラットがヒトの適切なモデルで あることを示している、今までに発表されている多くの研究と一致している。 要約すると、本発明の共同作用処方で分かっている長所には、(i)μ-またはκ₂ -オピオイドが個々に投与された場合に必要となる量よりも、遙かに少ない量で 患者の苦痛が緩和されること、(ii)投与頻度の低減、および(iii)ここで述べら れているオピオイドによる悪い副作用の危険性の軽減が含まれる。 第１表 投与したモルヒネおよび/またはオキシコドンの用量(投与用量200μＬ 中*)第２表 モルヒネおよびオキシコドン投与に対する最大％、曲線下面積の値(コ ホート群１) 第３表 モルヒネ(Mor)およびオキシコドン(Oxy)の組み合わせ投与に対する最大 ％、曲線下面積の値(コホート群2) 第４表 モルヒネおよびオキシコドンに対するED₅₀用量 第５表 抗侵害受容作用の開始時間*および最高抗侵害受容作用到達時間(Ｔ_max) 説明 第１表 * 対照ラットには生理食塩水を皮下注射した。 第５表 * 抗侵害受容作用の開始は、ここでは第１１図から推定される%MPE＞３０％と 定義した。 第１図 スプラーグ・ダウリー系ラットに対してモルヒネ１５nmolと組み合わせたオキ シコドン４０nmol−；オキシコドン４０nmol単独−；およびモルヒネ１５nmol単 第２図 ダーク・アグーチ系ラットに対してモルヒネ６２１nmolと組み合わせたオキシ コドン５７１nmo1−；オキシコドン５７１nmo1単独−；およびモルヒネ６２１示す。 第３図 (A)オキシコドン(200nmol)、(B)モルヒネ(78nmol)の脳室内投与後に観察され た抗侵害受容度を示す。 第４図 (A)オキシコドン(200nmol)、(B)モルヒネ(78nmol)の脳室内投与２４時間前に μ₁-選択性オピオイド受容体拮抗薬であるナロキソナジン(1nmol)を脳室内投与 した後に観察された抗侵害受容度。オキシコドンおよびモルヒネに関する対照デ ータは第３図に示す。 第５図 オキシコドン(200nmol)またはDPDPE(45nmol)の１５分前に投与したδ-選択性 オピオイド拮抗薬であるナルトリンドール(1nmol)の脳室内投与後に観察された 抗侵害受容度を示す。オキシコドンに関する対照データは第３図に示す。 第６図 (A)オキシコドン(200nmol)、(B)U69,593(133nmol)(未処理ラットにおけるU69, 593(133nmol脳室内)の対照データをも示す)、(C)ブレマゾシン(57nmol)および(D )モルヒネ(78nmol)の脳室内投与24時間前のノル-BNI(0.3nmol)投与後に観察され た抗侵害受容度を示す。オキシコドンおよびモルヒネの対照データについては第 ３図参照。 第７図 ラットの膜における³H-モルヒネに対するオキシコドンおよびモルヒネの代表 的置き換え曲線。モルヒネのＫ_dは１.２nMと決定され、他方オキシコドンは３４ ９nMのやや低いＫ_iを示した。 第８図 ラットの膜における³H-DPDPE-Clに対するオキシコドンおよびDPDPEの代表的置 き換え曲線。オキシコドンは１μＭ未満の濃度においてδ-オピオイド作用薬を 置換することができなかったが、このことは、δ-オピオイド受容体に対するオ キシコドンの親和性が、この部位に対する作用薬となるには遙かに低いことを示 す。 第９図 ラットの膜における³H-U69,593に対するオキシコドンおよびブレマゾシンの代 表的置き換え曲線。オキシコドンは１０μＭ未満の濃度においてκ₁-オピオイド 作用薬を置換することができなかったが、このことは、オキシコドンがκ₁-オピ オイド受容体に対する作用薬となりえないことを示す。 第１０図 モルヒネおよびオキシコドンの１回皮下投与に対する用量反応曲線。ＥＤ₅₀の 用量(平均値±標準誤差)はモルヒネで1.8(±0.2)mgおよびオキシコドンで0.44( ±0.04)mgと決定された。 第１１図 モルヒネ２.５mg、オキシコドン０.７mg、モルヒネ オキシコドン０.３mg:０ .２２mg、０.６mg:０.１５mgおよび１.２mg:０.０９８mgに対する時間対％MPEの 図であり、夫々２２、１２、５、１０および１０分と推定される抗侵害受容作用 (%MPE％≧30％で定義される)の開始を示す。 第１２図 モルヒネ２.５mg、オキシコドン０.７mg、(モルヒネ:オキシコドン)０.３mg: ０.２２mg、０.６mg:０.１５mgおよび１.２mg:０.０９８mgに対する時間対%MPE の図であり、夫々４５、２０、３０、２０および３０分の最高抗侵害受容作用時 間(Ｔ_max)を示す。 第１３図 モルヒネおよび２５:７５、５０:５０および７５:２５(モルヒネ:オキシコド ン)の比率のモルヒネとオキシコドンの組み合わせの皮下投与に対するモルヒネ の用量反応曲線であり、夫々1.8(±0.2)mg、0.15(±0.10)mg、0.46(±0.07)mgお よび0.55(±0.05)mgのモルヒネのＥＤ₅₀用量を示す。 第１４図 オキシコドンおよび２５:７５、５０:５０および７５:２５(モルヒネ:オキシ コドン)の比率のモルヒネとオキシコドンの組み合わせの皮下投与に対するオキ シコドンの用量反応曲線であり、夫々0.44(±0.04)mg、0.110(±0.008)mg、0.11 5(±0.004)mgおよび0.049(±0.003)mgのオキシコドンのＥＤ₅₀用量を示す。 第１５図 モルヒネ(mg)対オキシコドン(mg)の等興奮曲線。有意(P＜0.05)の抗侵害受容 相乗作用が実線により示されている。(点の直線は相加的抗侵害受容作用を示す 。)第１６図 ダーク・アグーチ系ラットに対してオキシコドン０.１５mgと組み合わせたフ ェ ンタニール０.０１mg；およびフェンタニール０.０１mg単独を皮下投与した後の 時間の関数として表した抗侵害受容度(%MPE)を示す。 第１７図 ダーク・アグーチ系ラットに対してオキシコドン０.１５mgと組み合わせたヒ ドロモルホン０.１mg；およびヒドロモルホン０．１mg単独を皮下投与した後の 時間の関数として表した抗侵害受容度(%MPE)を示す。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】平成９年５月１９日（１９９７．５．１９） 【補正内容】 (明細書第８頁)・・・ 省略・・・ 発明の要約 従って、発明の一側面によると、サブ鎮痛用量のμ-オピオイド作用薬若しく は類似体若しくは誘導体またはそれらの医薬的に許容される塩類およびサブ鎮痛 用量のκ₂-オピオイド作用薬若しくは類似体若しくは誘導体またはそれらの医薬 的に許容される塩類を含む鎮痛組成物が提供される。 μ-オピオイド作用薬は、モルヒネ、フェンタニール、スフェンタニール(sufe ntanil)、アルフェンタニール(affentanil)およびヒドロモルホンを含む群から 選ぶことができる。好ましくは、μ-オピオイド作用薬はモルヒネである。 この発明の目的に関して、ここで使用する「κ₂-オピオイド作用薬」の語は、 その抗侵害受容作用がノル-BNI(ノル-ビナルトルフィミン；推定選択的κ₁/κ₂- オピオイド受容体リガンド) によって実質的に弱められず、またラットの脳膜に 対する結合は、κ₁-選択性リガンド³H-U69,593によっては実質的に代替可能でな い 選択的κ-オピオイド受容体作用薬に関するものである。好ましくは、κ₂-オ ピオイド作用薬はオキシコドンである。 ２つのμおよびκ₂受容体への２元的な選択性を有するオピオイド作用薬の無 鎮用痛量は、他のμ-またはκ₂オピオイド作用薬のサブ鎮痛用量によっては共働 (synergise)することが期待し得ないことが勿論了解されよう。その理由は、こ のような２元的な選択性リガンドは上述の受容体の夫々を拘束し、従って個々の 選択性受容体に対して前記他のμまたはκ₂オピオイド作用薬の占有の欠如を結 果するからである。 ここで使用する「医薬的に許容される塩類」の語は、ヒトおよび動物投与に関 して毒性学上安全な塩類に関するものである。これらの塩類は、塩酸塩、臭化水 素酸塩、沃化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、くえん酸塩、酒石酸塩、重 酒石酸塩、燐酸塩、りんご酸塩、マレイン酸塩、ナプシル酸塩、フマル酸塩、こ はく酸塩、酢酸塩、テレフタル酸塩、パモ酸塩およびペクチニン酸塩を含む群か ら選ぶことができる。 (明細書第１０頁〜第１１頁)・・・ 省略・・・ 好適には、モルヒネ若しくは類似体若しくは誘導体またはそれらの医薬的に許 容される塩類の未投薬ヒト小児に対する皮下または静脈内経路による初回サブ鎮 痛用量は、４時間毎に約０.０１mg/kgと約０.０４mg/kgの間である。 別の例として、モルヒネ若しくは類似体若しくは誘導体またはそれらの医薬的 に許容される塩類の未投薬ヒト小児に対する経口または直腸経路による初回サブ 鎮痛用量は、４時間毎に約０．１mg/kgと約０.５mg/kgの間であり得る。 好適には、モルヒネ若しくは類似体若しくは誘導体またはそれらの医薬的に許 容される塩類の未投薬下等動物に対する経口または非経口による初回サブ鎮痛用 量は、３ないし６時間毎に約０.５mg/kgと約５mg/kgの間である。 κ₂-オピオイド作用薬がオキシコドン若しくは類似体若しくは誘導体またはそ れらの医薬的に許容される塩類を含む場合、このような作用薬のヒト成人に対す る脳室内経路による初回サブ鎮痛用量は、１日約０.００５mgと約０.２５mgの間 であり得る。 別の例として、オキシコドン若しくは類似体若しくは誘導体またはそれらの医 薬的に許容される塩類の未投薬ヒト成人に対する皮下または静脈内経路による初 回サブ鎮痛用量は、４時間毎に約１.０mgと約４.０mgの間であり得る。 好適には、オキシコドン若しくは類似体若しくは誘導体またはそれらの医薬的 に許容される塩類の未投薬ヒト成人に対する経口または直腸経路による初回サブ 鎮痛用量は、４時間毎に約０.５mgと約５mgの間である。 オキシコドン若しくは類似体若しくは誘導体またはそれらの医薬的に許容され る塩類のヒト小児に対する脳室内経路による初回サブ鎮痛用量は、１日約０.０ ０５mgと約０.２５mgの間であり得る。 好適には、オキシコドン若しくは類似体若しくは誘導体またはそれらの医薬的 に許容される塩類の未投薬ヒト小児に対する皮下または静脈内経路による初回サ ブ鎮痛用量は、４時間毎に約０.０１mg/kgと約０.０５mg/kgの間である。 別の例として、オキシコドン若しくは類似体若しくは誘導体またはそれらの医 薬的に許容される塩類の未投薬ヒト小児に対する経口または直腸経路による初回 サブ鎮痛用量は、１日約０.０２５mg/kgと約０.０５mg/kgの間であり得る。 好適には、オキシコドン若しくは類似体若しくは誘導体またはそれらの医薬的 に許容される塩類の未投薬下等動物に対する経口または非経口による初回サブ鎮 痛用量は、３ないし６時間毎に約０．１mg/kgと約５mg/kgの間である。 発明の別の側面によると、サブ鎮痛用量のμ-オピオイド作用薬若しくは類似 体若しくは誘導体またはそれらの医薬的に許容される塩類およびサブ鎮痛用量の κ₂-オピオイド作用薬若しくは類似体若しくは誘導体またはそれらの塩類を含む 組成物を、このような処置を必要とするヒトまたは下等動物に併行投与すること を含む、ヒトおよび下等動物に鎮痛作用を惹起する方法が提供される。 「併行投与する」の語は、μ-およびκ₂-オピオイド作用薬の両者を含有する 単一組成物の投与、または効力を示す結果がこのような両オピオイド作用薬が単 一組成物として投与されたとき得られるものと均等となるような充分短い時間内 における別個の組成物としての、および/または別個の経路から送達されるこの ようなオピオイド作用薬夫々の投与に関するものである。・・・ 省略・・・ (明細書第４７頁)・・・ 省略・・・ 手術直後の４８時間の研究時間に於いて、患者が十分な鎮痛効果を得られるよ う投与されたオピオイドの総量に関して、我々の予備データでは、総オピオイド 必要量について、約５倍減少することが示されている。 サブ鎮痛投与量のモルヒネ＋オキシコドンの患者に対する組合せ投与に於ける 共同作用性の臨床反応を示す、これらのヒトに対する予備結果は、実験動物を使 った我々の観察結果や、オピオイド作用に関してラットがヒトの適切なモデルで あることを示している、今までに発表されている多くの研究と一致している。 要約すると、本発明の共同作用処方で分かっている長所には、(i)μ-またはκ₂ -オピオイドが個々に投与された場合に必要となる量よりも、著しく少ない量で 患者の苦痛が緩和されること、および(ii)ここで述べられているオピオイドによ る悪い副作用の発生率の軽減が含まれる。 (明細書第５５頁〜第６０頁) 請求の範囲 １．サブ鎮痛用量のμ-オピオイド作用薬若しくは類似体若しくは誘導体また はそれらの医薬的に許容される塩類およびサブ鎮痛用量のκ₂-オピオイド作用薬 若しくは類似体若しくは誘導体またはそれらの医薬的に許容される塩類を含む鎮 痛組成物。 ２．μ-オピオイド作用薬は、モルヒネ、フェンタニール、スフェンタニール 、アルフェンタニールおよびヒドロモルホンを含む群から選ばれる請求項１記載 の鎮痛組成物。 ３．μ-オピオイド作用薬は、モルヒネである請求項１記載の鎮痛組成物。 ４．μ-オピオイド作用薬は、フェンタニールである請求項１記載の鎮痛組成 物。 ５．μ-オピオイド作用薬は、ヒドロモルホンである請求項１記載の鎮痛組成 物。 ６．κ₂-オピオイド作用薬は、オキシコドンである請求項１記載の鎮痛組成物 。 ７．脳室内経路によるヒト成人に対するモルヒネの初回サブ鎮痛用量が、１日 約０.００５mgと約０.２５mgの間である請求項３記載の鎮痛組成物。 ８．モルヒネの未投薬ヒト成人に対する皮下、静脈内、筋肉内、頬側または舌 下経路による初回サブ鎮痛用量は、４時間毎に約０.１mgと約２.０mgの間である 請求項３記載の鎮痛組成物。 ９．モルヒネの未投薬ヒト成人に対する経口または直腸経路による初回サブ鎮 痛用量は、４時間毎に約０.５mgと約２０.０mgの間である請求項３記載の鎮痛組 成物。 １０．モルヒネのヒト小児に対する脳室内経路による初回サブ鎮痛用量は、１ 日約０.００５mgと約０.２５mgの間である請求項３記載の鎮痛組成物。 １１．モルヒネの未投薬ヒト小児に対する皮下または静脈内経路による初回サ ブ鎮痛用量は、４時間毎に約０.０１mg/kgと約０.０４mg/kgの間である請求項３ 記載の鎮痛組成物。 １２．モルヒネの未投薬ヒト小児に対する経口または直腸経路による初回サブ 鎮痛用量は、４時間毎に約０．１mg/kgと約０.５mg/kgの間である請求項３記載 の鎮痛組成物。 １３．モルヒネの未投薬下等動物に対する経口または非経口による初回サブ鎮 痛用量は、３ないし６時間毎に約０.５mg/kgと約５mg/kgの間である請求項３記 載の鎮痛組成物。 １４．オキシコドンのヒト成人に対する脳室内経路による初回サブ鎮痛用量は 、１日約０.００５mgと約０.２５mgの間である請求項６記載の鎮痛組成物。 １５．オキシコドンの未投薬ヒト成人に対する皮下または静脈内経路による初 回サブ鎮痛用量は、４時間毎に約１.０mgと約４.０mgの間である請求項６記載の 鎮痛組成物。 １６．オキシコドンの未投薬ヒト成人に対する経口または直腸経路による初回 サブ鎮痛用量は、４時間毎に約０.５mgと約５mgの間である請求項６記載の鎮痛 組成物。 １７．オキシコドンのヒト小児に対する脳室内経路による初回サブ鎮痛用量は 、１日約０.００５mgと約０.２５mgの間であり得る請求項６記載の鎮痛組成物。 １８．オキシコドンの未投薬ヒト小児に対する皮下または静脈内経路による初 回サブ鎮痛用量は、４時間毎に約０.０１mg/kgと約０.０５mg/kgの間である請求 項６記載の鎮痛組成物。 １９．オキシコドンの未投薬ヒト小児に対する経口または直腸経路による初回 サブ鎮痛用量は、４時間毎に約０.０２５mg/kgと約０.０５mg/kgの間であり得る 請求項６記載の鎮痛組成物。 ２０．オキシコドンの未投薬下等動物に対する経口または非経口による初回サ ブ鎮痛用量は、３ないし６時間毎に約０.１mg/kgと約５mg/kgの間である請求項 ６記載の鎮痛組成物。 ２１．前記組成物は、ゆっくりとまたは制御された状態で解放される服用形式 である請求項１〜６の何れかに記載の鎮痛組成物。 ２２．サブ鎮痛用量のμ-オピオイド作用薬若しくは類似体若しくは誘導体ま たはそれらの医薬的に許容される塩類およびサブ鎮痛用量のκ₂-オピオイド作用 薬若しくは類似体若しくは誘導体またはそれらの塩類を含む組成物を、このよう な処置を必要とするヒトまたは下等動物に併行投与することを含むヒトおよび下 等動物に鎮痛作用を惹起する方法。 ２３．μ-オピオイド作用薬は、モルヒネ、フェンタニール、スフェンタニー ル、アルフェンタニールおよびヒドロモルホンを含む群から選ばれる請求項２２ 記載の方法。 ２４．μ-オピオイド作用薬は、モルヒネである請求項２２記載の方法。 ２５．μ-オピオイド作用薬は、フェンタニールである請求項２２記載の方法 。 ２６．μ-オピオイド作用薬は、ヒドロモルホンである請求項２２記載の方法 。 ２７．κ₂-オピオイド作用薬は、オキシコドンである請求項２２記載の方法。 ２８．脳室内経路によるヒト成人に対するモルヒネの初回サブ鎮痛用量が、１ 日約０.００５mgと約０.２５mgの間である請求項２４記載の方法。 ２９．モルヒネの未投薬ヒト成人に対する皮下、静脈内、筋肉内、頬側または 舌下経路による初回サブ鎮痛用量は、４時間毎に約０.１mgと約２.０mgの間であ リ得る請求項２４記載の方法。 ３０．モルヒネの未投薬ヒト成人に対する経口または直腸経路による初回サブ 鎮痛用量は、４時間毎に約０.５mgと約２０.０mgの間である請求項２４記載の方 法。 ３１．モルヒネのヒト小児に対する脳室内経路による初回サブ鎮痛用量は、１ 日約０.００５mgと約０.２５mgの間であり得る請求項２４記載の方法。 ３２．モルヒネの未投薬ヒト小児に対する皮下または静脈内経路による初回サ ブ鎮痛用量は、４時間毎に約０.０１mg/kgと約０.０４mg/kgの間である請求項２ ４ 記載の方法。 ３３．モルヒネの未投薬ヒト小児に対する経口、経皮または直腸経路による初 回サブ鎮痛用量は、４時間毎に約０.１mg/kgと約０.５mg/kgの間であり得る請求 項２４記載の方法。 ３４．モルヒネの未投薬下等動物に対する経口または非経口による初回サブ鎮 痛用量は、３ないし６時間毎に約０.５mg/kgと約５mg/kgの間である請求項２４ 記載の方法。 ３５．オキシコドンのヒト成人に対する脳室内経路による初回サブ鎮痛用量は 、 １日約０.００５mgと約０.２５mgの間であり得る請求項２７記載の方法。 ３６．オキシコドンの未投薬ヒト成人に対する皮下または静脈内経路による初 回サブ鎮痛用量は、４時間毎に約１.０mgと約４.０mgの間であり得る請求項２７ 記載の方法。 ３７．オキシコドンの未投薬ヒト成人に対する経口または直腸経路による初回 サブ鎮痛用量は、４時間毎に約０.５mgと約５mgの間である請求項２７記載の方 法。 ３８．オキシコドンのヒト小児に対する脳室内経路による初回サブ鎮痛用量は 、１日約０.００５mgと約０.２５mgの間であり得る請求項２７記載の方法。 ３９．オキシコドンの未投薬ヒト小児に対する皮下または静脈内経路による初 回サブ鎮痛用量は、４時間毎に約０.０１mg/kgと約０.０５mg/kgの間である請求 項２７記載の方法。 ４０．オキシコドンの未投薬ヒト小児に対する経口または直腸経路による初回 サブ鎮痛用量は、４時間毎に１日約０.０２５mg/kgと約０.０５mg/kgの間であり 得る請求項２７記載の方法。 ４１．オキシコドンの未投薬下等動物に対する経口または非経口による初回サ ブ鎮痛用量は、３ないし６時間毎に約０.１mg/kgと約５mg/kgの間である請求項２７ 記載の方法。４２．組成物の投与方法が、経口、直腸、非経口、舌下、頬側、硬膜外、鞘内 、静脈内、動脈内、筋肉内、皮内、皮下、吸入、眼内、腹腔内、脳室内、経皮か らなる群から選ばれる請求項２２記載の方法。 ４３．サブ鎮痛用量のμ-オピオイド作用薬若しくは類似体若しくは誘導体ま たはそれらの医薬的に許容される塩類およびサブ鎮痛用量のκ₂-オピオイド作用 薬若しくは類似体若しくは誘導体、またはそれらの塩類が別個の投与経路によリ 投与される請求項２２記載の方法。 ４４．前記鎮痛用量は、ゆっくりとまたは制御された状態で解放される服用形 式で与えられる請求項２２〜２７および４２〜４３の何れかに記載の方法。 【図９】 【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】平成９年８月１４日（１９９７．８．１４） 【補正内容】 (明細書第９頁)・・・ 省略・・・ 好ましくは、オキシコドンの医薬的に許容される塩類は塩酸塩、テレフタル酸 塩またはペクチニン酸塩である。 好適には、モルヒネの医薬的に許容される塩類は塩酸塩、硫酸塩または酒石酸 塩である。 ここで使用する「サブ鎮痛用量(sub-analgesic dosage)」の語は、μ-オピオ イド作用薬単独またはκ₂-オピオイド作用薬単独の用量であって、ヒトに投与し たとき鎮痛作用の惹起を概してもたらさず、または疼痛の緩和を必要とする下等 動物に投与したとき抗侵害作用の惹起をもたらさない用量に関するものである。 この語は、μ-またはκ₂-オピオイド作用薬の直接投与および後記のようなμ-ま たはκ₂-オピオイド作用薬の制御放出を含む投与を包含する。勿論、この発明に よるμ-またはκ₂-オピオイド作用薬のサブ鎮痛用量は、その投与方法または経 路によって異なることが理解されよう。 このようなオピオイド作用薬の好適なサブ鎮痛用量は、当業者によって容易に 決定することができる。例えば、μ-オピオイド作用薬がモルヒネ若しくは類似 体若しくは誘導体またはそれらの医薬的に許容される塩類を含む場合、このよう な作用薬のヒト成人に対する脳室内経路による初回サブ鎮痛用量は、１日約０. ００５mgと約０.２５mgの間であり得る。 別の例として、モルヒネ若しくは類似体若しくは誘導体またはそれらの医薬的 に許容される塩類の未投薬ヒト成人に対する皮下、静脈内、筋肉内、頬側(bucca l)または舌下経路による初回サブ鎮痛用量は、４時間毎に約０.１mgと約２.０mg の間であり得る。 好適には、モルヒネ若しくは類似体若しくは誘導体またはそれらの医薬的に許 容される塩類の未投薬ヒト成人に対する経口または直腸経路による初回サブ鎮痛 用量は、４時間毎に約０.５mgと約２０.０mgの間である。・・・ 省略・・・

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｅ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ， ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ (72)発明者 スミス，マリー オーストラリア連邦 クィーンズランド州 4065 バードン チズウィック ロード 31 (72)発明者 ロス，フレイザー オーストラリア連邦 クィーンズランド州 4011 クレイフィールド ヘイグ スト リート ７エィ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．サブ鎮痛用量のμ-オピオイド作用薬若しくは類似体若しくは誘導体また はそれらの医薬的に許容される塩類およびサブ鎮痛用量のκ₂-オピオイド作用薬 若しくは類似体若しくは誘導体またはそれらの医薬的に許容される塩類を含む鎮 痛組成物。 ２．μ-オピオイド作用薬は、モルヒネ、フェンタニール、スフェンタニール 、アルフェンタニールおよびヒドロモルホンを含む群から選ばれる請求項１記載 の鎮痛組成物。 ３．μ-オピオイド作用薬は、モルヒネである請求項１記載の鎮痛組成物。 ４．μ-オピオイド作用薬は、フェンタニールである請求項１記載の鎮痛組成 物。 ５．μ-オピオイド作用薬は、ヒドロモルホンである請求項１記載の鎮痛組成 物。 ６．κ₂-オピオイド作用薬は、オキシコドンである請求項１記載の鎮痛組成物 。 ７．脳室内経路によるヒト成人に対するモルヒネの初回サブ鎮痛用量が、1日 約０.００５mgと約０.２５mgの間である請求項３記載の鎮痛組成物。 ８．モルヒネの未投薬ヒト成人に対する皮下、静脈内、筋肉内、頬側または舌 下経路による初回サブ鎮痛用量は、４ないし８時間毎に約０.１mgと約２.０mgの 間である請求項３記載の鎮痛組成物。 ９．モルヒネの未投薬ヒト成人に対する経口または直腸経路による初回サブ鎮 痛用量は、４ないし８時間毎に約０.５mgと約２０.０mgの間である請求項３記載 の鎮痛組成物。 １０．モルヒネのヒト小児に対する脳室内経路による初回サブ鎮痛用量は、１ 日約０.００５mgと約０.２５mgの間である請求項３記載の鎮痛組成物。 １１．モルヒネの未投薬ヒト小児に対する皮下または静脈内経路による初回サ ブ鎮痛用量は、４ないし８時間毎に約０.０１mg/kgと約０.０４mg/kgの間である 請求項３記載の鎮痛組成物。 １２．モルヒネの未投薬ヒト小児に対する経口または直腸経路による初回サブ 鎮痛用量は、４ないし８時間毎に約０．１mg/kgと約０.５mg/kgの間である請求 項 ３記載の鎮痛組成物。 １３．モルヒネの未投薬下等動物に対する経口または非経口による初回サブ鎮 痛用量は、３ないし６時間毎に約０.５mg/kgと約５mg/kgの間である請求項３記 載の鎮痛組成物。 １４．オキシコドンのヒト成人に対する脳室内経路による初回サブ鎮痛用量は 、１日約０.００５mgと約０.２５mgの間である請求項６記載の鎮痛組成物。 １５．オキシコドンの未投薬ヒト成人に対する皮下または静脈内経路による初 回サブ鎮痛用量は、４ないし８時間毎に約１.０mgと約４.０mgの間である請求項 ６記載の鎮痛組成物。 １６．オキシコドンの未投薬ヒト成人に対する経口または直腸経路による初回 サブ鎮痛用量は、４ないし８時間毎に約０.５mgと約５mgの間である請求項６記 載の鎮痛組成物。 １７．オキシコドンのヒト小児に対する脳室内経路による初回サブ鎮痛用量は 、１日約０.００５mgと約０.２５mgの間であり得る請求項６記載の鎮痛組成物。 １８．オキシコドンの未投薬ヒト小児に対する皮下または静脈内経路による初 回サブ鎮痛用量は、４ないし８時間毎に約０.０１mg/kgと約０.０５mg/kgの間で ある請求項６記載の鎮痛組成物。 １９．オキシコドンの未投薬ヒト小児に対する経口または直腸経路による初回 サブ鎮痛用量は、４ないし８時間毎に約０.０２５mg/kgと約０.０５mg/kgの間で あり得る請求項６記載の鎮痛組成物。 ２０．オキシコドンの未投薬下等動物に対する経口または非経口による初回サ ブ鎮痛用量は、３ないし６時間毎に約０.１mg/kgと約５mg/kgの間である請求項 ６記載の鎮痛組成物。 ２１．サブ鎮痛用量のμ-オピオイド作用薬若しくは類似体若しくは誘導体ま たはそれらの医薬的に許容される塩類およびサブ鎮痛用量のκ₂-オピオイド作用 薬若しくは類似体若しくは誘導体またはそれらの塩類を含む組成物を、このよう な処置を必要とするヒトまたは下等動物に併行投与することを含むヒトおよび下 等動物に鎮痛作用を惹起する方法。 ２２．μ-オピオイド作用薬は、モルヒネ、フェンタニール、スフェンタニー ル、アルフェンタニールおよびヒドロモルホンを含む群から選ばれる請求項２１ 記載の方法。 ２３．μ-オピオイド作用薬は、モルヒネである請求項２１記載の方法。 ２４．μ-オピオイド作用薬は、フェンタニールである請求項２１記載の方法 。 ２５．μ-オピオイド作用薬は、ヒドロモルホンである請求項２１記載の方法 。 ２６．κ₂-オピオイド作用薬は、オキシコドンである請求項２１記載の方法。 ２７．脳室内経路によるヒト成人に対するモルヒネの初回サブ鎮痛用量が、１ 日約０.００５mgと約０.２５mgの間である請求項２３記載の方法。 ２８．モルヒネの未投薬ヒト成人に対する皮下、静脈内、筋肉内、頬側または 舌下経路による初回サブ鎮痛用量は、４ないし８時間毎に約０.１mgと約２.０mg の間であり得る請求項２３記載の方法。 ２９．モルヒネの未投薬ヒト成人に対する経口または直腸経路による初回サブ 鎮痛用量は、４ないし８時間毎に約０.５mgと約２０.０mgの間である請求項２３ 記載の方法。 ３０．モルヒネのヒト小児に対する脳室内経路による初回サブ鎮痛用量は、１ 日約０.００５mgと約０.２５mgの間であり得る請求項２３記載の方法。 ３１．モルヒネの未投薬ヒト小児に対する皮下または静脈内経路による初回サ ブ鎮痛用量は、４ないし８時間毎に約０.０１mg/kgと約０.０４mg/kgの間である 請求項２３記載の方法。 ３２．モルヒネの未投薬ヒト小児に対する経口、経皮または直腸経路による初 回サブ鎮痛用量は、４ないし８時間毎に約０.１mg/kgと約０.５mg/kgの間であリ 得る請求項２３記載の方法。 ３３．モルヒネの未投薬下等動物に対する経口または非経口による初回サブ鎮 痛用量は、３ないし６時間毎に約０.５mg/kgと約５mg/kgの間である請求項２３ 記載の方法。 ３４．オキシコドンのヒト成人に対する脳室内経路による初回サブ鎮痛用量は 、１日約０.００５mgと約０.２５mgの間であり得る請求項２６記載の方法。 ３５．オキシコドンの未投薬ヒト成人に対する皮下または静脈内経路による初 回サブ鎮痛用量は、４ないし８時間毎に約１.０mgと約４.０mgの間であり得る請 求項２６記載の方法。 ３６．オキシコドンの未投薬ヒト成人に対する経口または直腸経路による初回 サブ鎮痛用量は、４ないし８時間毎に約０.５mgと約５mgの間である請求項２６ 記載の方法。 ３７．オキシコドンのヒト小児に対する脳室内経路による初回サブ鎮痛用量は 、１日約０.００５mgと約０.２５mgの間であり得る請求項２６記載の方法。 ３８．オキシコドンの未投薬ヒト小児に対する皮下または静脈内経路による初 回サブ鎮痛用量は、４ないし８時間毎に約０.０１mg/kgと約０.０５mg/kgの間で ある請求項２６記載の方法。 ３９．オキシコドンの未投薬ヒト小児に対する経口または直腸経路による初回 サブ鎮痛用量は、４ないし８時間毎に１日約０.０２５mg/kgと約０.０５mg/kgの 間であり得る請求項２６記載の方法。 ４０．オキシコドンの未投薬下等動物に対する経口または非経口による初回サ ブ鎮痛用量は、３ないし６時間毎に約０.１mg/kgと約５mg/kgの間である請求項 ２６記載の方法。 ４１．組成物の投与方法が、経口、直腸、非経口、舌下、頬側、硬膜外、鞘内 、静脈内、動脈内、筋肉内、皮内、皮下、吸入、眼内、腹腔内、脳室内、経皮か らなる群から選ばれる請求項２１記載の方法。 ４２．サブ鎮痛用量のμ-オピオイド作用薬若しくは類似体若しくは誘導体ま たはそれらの医薬的に許容される塩類およびサブ鎮痛用量のκ₂-オピオイド作用 薬若しくは類似体若しくは誘導体、またはそれらの塩類が別個の投与経路により 投与される請求項２１記載の方法。