WO1993002707A1 - Neue antidiarrhoica - Google Patents

Neue antidiarrhoica Download PDF

Info

Publication number
WO1993002707A1
WO1993002707A1 PCT/EP1992/001766 EP9201766W WO9302707A1 WO 1993002707 A1 WO1993002707 A1 WO 1993002707A1 EP 9201766 W EP9201766 W EP 9201766W WO 9302707 A1 WO9302707 A1 WO 9302707A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
opioid
mrz
substituted
effect
acyl
Prior art date
Application number
PCT/EP1992/001766
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Wolfgang Kromer
Original Assignee
Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh filed Critical Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh
Publication of WO1993002707A1 publication Critical patent/WO1993002707A1/de

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine

Definitions

  • the invention relates to the combination of active substances with agonistic opioid activity on K and / or S opioid receptors on the one hand with active substances with antagonistic opioid effect on ⁇ opioid receptors on the other hand.
  • the combination according to the invention comprises both the fixed combination of two substances (an agonist and an antagonist), their free combination in the form of separate preparations, and the combination of the agonistic and antagonistic properties according to the invention in one molecule.
  • the combination according to the invention can be used as an antidiarrheal agent.
  • Opioid (opiate) agonists and antagonists act by activating or blocking opioid receptors, which are divided into different subtypes (Holaday, Porreca and Rothman, TIPS 10/2, 1989: Opioid receptor types; Watson and Abbott, TIPS Receptor Nomenclature Supplement 1991, page 22). While different agonists and antagonists unselectively activate or block all or more of these receptor subtypes, other substances act selectively on one or two of the known receptor subtypes (J., K, 8). Since many bodily functions are preferably influenced by one or the other opioid receptor subtype, selective receptor agonists or antagonists often have the advantage over missing or fewer side effects on organ systems, their influence in connection with the desired therapeutic goal is undesirable.
  • the opiate agonist loperamide (INN) is currently used worldwide as an antidiarrheal, which largely unselectively activates all opioid receptor subtypes (Krevsky et al., Life Sei 48, 1597-1502, 1991).
  • loperamide as an antidiarrheal drug over the other opioids (opiates) results only from the fact that loperamide is siko-chem see properties in the intestinal wall is enriched and because there are no significant, systemic side effects.
  • the combination according to the invention of an active substance with K and / or ⁇ agonistic opioid activity with an active substance with ⁇ antagonistic effect comprises the fixed or free combination of all K and / or ⁇ selective opioid (opiate) agonists with all ⁇ selective opioid (opiate) Antagonists and the combination of both principles of action in one molecule.
  • Another object of the invention which is based on the above-mentioned surprising finding that the selective activation of the K opioid receptor with a selective K agonist leads to an inhibition of chloride secretion, is the use of K agonists and their pharmacologically ver ⁇ inert salts for the production of antidiarrheal drugs.
  • A) agonist-antagonists which combine the desired effects in one molecule.
  • the substances mentioned below show, to a greater or lesser extent, mostly a K agonistic (in a few cases a ⁇ agonistic) effect, which is combined with an / _ antagonistic effect.
  • Examples include:
  • Substances with a agonistic effect which are suitable for a free or fixed combination with u receptor antagonists
  • Butorphanol, Nalbuphin, Ethylketazocin, Bremazocin, Tifluadom, Dynorphin and structure-like peptides, Buprenorphin, Bemidon, Cyclazocin, Pentazocin, Propoxyphen, Ketobemidon, Norbemidon, Benzomorphane, Arylacetamide, Cyprodim, Kinkodim, agimone derivatives of type , Naloxone-Benzoylhydrazone, Eptazocin, Cyclacozin, Nalorphin, Meptazinol, U-50488 and related structures, U-69593, PD-117302, ICI-199441, U-62066 ( Spiradolin), UM 909, UM 911, UM 1070, UM 1071, UM 1382, UM 1345, UM 928, UM 979, MR 2266, MR 2264, MRZ-3218, MRZ-3219, MRZ-3225,
  • the combination according to the invention includes the use of somatostatin analogs (see above) as / _ receptor antagonists with negligible affinity and activity on the somatostatin receptor.
  • the temperature in the Lite ⁇ combination of octreotide (Sandostatin ®) with the opiate loperamide (Imodium) described uses octreotide as an active in the somatostatin receptor peptide, but not as ß receptor antagonist (Parrish and McClain, Am. J. Gastroenterol 85 » 1268, 1990).
  • Octreotide is a peptide active on the somatostatin receptor with negligible ⁇ receptor antagonistic component.
  • the combination according to the invention of a ⁇ selective antagonist (see D) with an opioid (opiate) which acts on K and / or ⁇ receptors relates in particular to the combination of a ⁇ antagonist with loperamide or diphenoxylate.
  • opioid opioid
  • the combinations according to the invention have valuable pharmacological properties which make them commercially usable. In particular, they have a pronounced antidiarrheal effect.
  • the antidiarrheal combinations according to the invention surprisingly prove to be clearly superior to the antidiarrhoica known from the prior art. Because of these properties, these combinations are outstandingly suitable for use in human and veterinary medicine, and they are used in particular for the treatment and / or prophylaxis of diarrhea.
  • the invention therefore further relates to the combinations according to the invention for use in the treatment and / or prophylaxis of diarrhea.
  • the invention also includes the use of the combinations according to the invention for the production of medicaments which are used for the treatment and / or prophylaxis of diarrhea.
  • the invention further comprises the use of the combinations according to the invention for the treatment and / or prophylaxis of diarrhea.
  • the invention further relates to medicaments which contain the combinations according to the invention.
  • the pharmaceuticals are produced by methods known per se and familiar to the person skilled in the art.
  • the pharmacologically active combination partners according to the invention are used as medicaments either as such or preferably in combination with suitable pharmaceutical auxiliaries or carriers in the form of tablets, dragées, capsules, suppositories, emulsions, suspensions or solutions, where the active ingredient content is advantageously between 0.1 and 95%.
  • auxiliaries or carriers for the desired pharmaceutical form are suitable for the person skilled in the art on the basis of his specialist knowledge.
  • active substance carriers for example antioxidants, dispersants, emulsifiers, defoamers, taste correctors, preservatives, solubilizers, colorants or, in particular, permeation promoters and complexing agents (eg cyclodextrins) can be used.
  • the combination partners can preferably be administered orally or parenterally.
  • ⁇ agonists can also be used as such instead of the combinations.
  • an antisecretory (anti-diarrheal) effect on intestinal epithelia is described in the literature.
  • This antisecretory effect is known to be based on the inhibition of the net chloride transport from the serous to the mucosal side of intestinal epithelium.
  • Secretion-promoting effects of opiate agonists or secretion-inhibiting effects of opiate antagonists have not been described anywhere in the literature to date.
  • the unselective opiate antagonist naloxone which has only a slight preference for ⁇ receptors over K and ⁇ receptors, has hitherto been used in the literature exclusively to prevent or abolish the antisecretory or antidiarrheal effect of opiate agonists.
  • Figure 1 shows a concentration-response curve of the ⁇ agonist U69593 in the absence (T) and in the presence ( ⁇ ) of a fixed concentration of 100 nmol / 1 of the ⁇ -selective antagonist CT0P-NH 2 .
  • CT0P-NH 2 alone is also shown (O).
  • This effect shown on the left ordinate, relates to the change in chloride secretion of the mucosal preparations caused by PGE-, (1 ⁇ mol / 1) and theopylline (100 ⁇ mol / 1) in the Ussing chamber (voltage clamp system).
  • This increase in secretion caused by PGE j and theophylline is plotted as an increase in the so-called short-circuit current (AI).
  • the figure shows that increasing concentrations of U69593 from a concentration of 10 nmol / 1 significantly inhibited the chloride secretion caused by PGE and theophylline. cause cretion. The maximum inhibition of about 65% is reached at about 1 ⁇ mol / 1. 100 nmol / 1 CT0P-NH 2 inhibit the chloride secretion by approx. 30%.
  • the combination of this fixed concentration of CT0P-NH- on the one hand and the respective concentrations of U69593 on the other hand surprisingly leads to an increased, antisecretory effect which reaches a maximum of approximately 75% inhibition.
  • the new findings which are surprising with regard to the prior art, show that the activation of ⁇ - (and possibly ⁇ -) receptors leads to an antisecretory effect, but the activation of ⁇ -receptors leads to a secretion-demanding effect.
  • the prosecretory effect of ⁇ -receptors or their agonists emerges indirectly from the findings described so far, in that the ⁇ -selective antagonist CT0P-NH 2 shows an antisecretoric effect, which by blocking the prosecretory effect is more endogenous, ⁇ agonists (met-enkephalin) occurring in the intestinal wall clarify is.
  • the direct detection of a secretion-promoting effect of ⁇ receptors is carried out below using the ⁇ -selective agonist DAGO.
  • the new, surprising findings therefore contain 3 aspects:
  • Figure 2 shows how the addition of PGE and theophylline in the organ bath on control preparations leads to a time-dependent net secretion of chloride ions (O).
  • the horizontal lines () drawn correspond to the electrical zero lines of the respective preparation groups. This means that all measuring points below these lines indicate the net absorption, all points above these lines indicate the net secretion of chloride ions.
  • Prostaglandin E converts the net absorption of chloride ions, which is observed in the unstimulated state, into a net secretion. This secreting effect of prostaglandin is weakened by the selective agonist U69593 ( ⁇ ), but increased by the selective antagonist nor-binaltorphimine (•; D).
  • Figure 7 shows the changes in the short-circuit current under non-regulated conditions (A) and under stimulation with PGE and theophylline (B), both on control preparations (Co) and under the influence of CT0P-NH 2 (CTOP 10 "7 mol / 1), naloxone (Nal 10 " 6 or 10 "4 mol / 1) or their combination.
  • CT0P-NH 2 CTOP 10 "7 mol / 1
  • naloxone Nal 10 " 6 or 10 "4 mol / 1
  • the change in the short-circuit current shown in the form of columns relates to the comparison of the mean value from 4 successive measurements after addition of PGE, and theophylline (B) or the corresponding point in time in non-stimulated preparations (A) with the immediately preceding basal measurement.
  • Figure 8 shows that the new, unexpected finding of an antisecretory effect of a ⁇ -selective antagonist (CTOP-NH «) is found not only in vitro but also in vivo.
  • CTOP-NH « ⁇ -selective antagonist
  • three variables have been changed compared to previous tests: in vivo instead of in vitro, rat instead of guinea pigs, jejunum instead of colon.
  • enteropooing method was used, in which an intestinal loop is tied proximally and distally on the anesthetized rat. Vascular connections with neighboring intestinal segments are prevented, and the secretions of the test segment are stimulated by continuous infusion of PGE 2 into the arterial vessel of the segment.
  • Figure 8 shows the influence of CT0P-NH 2 (0.32 ⁇ g / min, intra-artery le infusion), naloxone (1 mg / kg sc) or their combination under basal conditions (A) and under stimulation with either 31 ng / min ( B) or 79 ng / min (C) PGE 2 -
  • CT0P-NH 2 induced net secretion is in each case inhibited by CT0P-NH 2 , this inhibition in the case of the high PGE 2 ⁇ dose (C) not being significant for the CTOP dose used.
  • CT0P-NH 2 leads to a reversal of the net secretion induced by prostaglandin into a net absorption. This effect is statistically significant.
  • the high dose of 1 mg / kg naloxone ip was chosen to achieve complete blockade of all opioid receptors.
  • the low prostaglandin dose (B) it leads in terms of trend (not significant to a small increase, in the case of the high prostaglandin dose (C) trend (not significant) to a small decrease in the net secretion under the influence of prostaglandin.
  • the secretion-inhibiting end-absorption-promoting effect of CT0P-NH 2 compared to the PGE 2 controls is completely abolished, at least considerably reduced compared to the Nal-PGE controls different.
  • the high prostaglandin dose (C) does naloxone prevent a further (trend) antisecretory effect of CT0P-NH ? Completely.
  • CT0P-NH 2 collected for PGE (31) -CT0P (see B)
  • CT0P-NH 2 it is in principle able to bring about a net absorption.
  • the abolition of the antisecretory effect of CT0P-NH 2 found under the influence of naloxone at the high prostaglandin dose cannot therefore be explained by the fact that due to the antisecretory intrinsic action of naloxone, an additional effect of CTOP-NH by a possible Maximum deflection of the system was no longer possible. Rather, this finding can be regarded as evidence that the anti-secretory effect of CT0P-NH 2 also occurs in vivo on the jejunum of the rat by specifically blocking ⁇ -opioid receptors.
  • naloxone as a non-selective opiate antagonist, depending on the degree of stimulation, has a trend (insignificant) either prosecretory (B) or antisecretory (C) effect. If the stimulation of "receptors by endogenous opioid peptides predominates endogenously, the blocking of these" receptors by naloxone leads to a secretion-increasing effect. In this case, the additional blockade of endogenously non-stimulated ⁇ -receptors by naloxone is also not functionally recognizable as an anti-secretory effect (B).

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft die Kombination von Wirkstoffen mit agonistischer Opioidwirkung an λ und/oder δ Opioid-Rezeptoren einerseits mit Wirkstoffen mit antagonistischer Opioidwirkung an ν Opioid-Rezeptoren andererseits. Die erfindungsgemäße Kombination kann als Antidiarrhoikum verwendet werden.

Description

Neue Antidiarrhoica
Technisches Gebiet
Die Erfindung betrifft die Kombination von Wirkstoffen mit agonistischer Opioidwirkung an K und/oder S Opioid-Rezeptoren einerseits mit Wirkstoffen mit antagonistischer Opioidwirkung an ß Opioid-Rezeptoren andererseits.
Die erfindungsgemäße Kombination umfaßt sowohl die fixe Kombination zweier Stoffe (eines Agonisten und eines Antagonisten), deren freie Kombination i Form getrennter Zubereitungen, sowie die Kombination der erfindungsgemäßen agonistischen und antagonistischen Eigenschaften in einem Molekül. Die er¬ findungsgemäße Kombination kann als Antidiarrhoikum verwendet werden.
Stand der Technik
Opioid (Opiat)-Agonisten und Antagonisten wirken durch Aktivierung bzw. Blockade von Opioid-Rezeptoren, die in verschiedene Subtypen unterteilt werden (Holaday, Porreca und Rothman, TIPS 10/2, 1989: Opioid Rezeptor- Types; Watson und Abbott, TIPS Receptor Nomenclature Supplement 1991, Seite 22). Während verschiedene Agonisten und Antagonisten unselektiv mehr oder weniger alle diese Rezeptor-Subtypen aktivieren bzw. blockieren, wirken an¬ dere Substanzen selektiv an einem oder zwei der bekannten Rezeptor-Subtypen (j., K, 8) . Da viele Körperfunktionen bevorzugt durch den einen oder anderen Opioid-Rezeptor-Subtyp beeinflußt werden, haben selektive Rezeptor-Agoni- sten bzw. Antagonisten gegenüber unselektiven Substanzen häufig den Vorzug fehlender oder geringerer Nebenwirkungen an Organsystemen, deren Beeinflus¬ sung im Zusammenhang mit dem gewünschten Therapieziel unerwünscht ist.
Als Antidiarrhoikum wird derzeit weltweit der Opiat-Agonist Loperamid (INN) eingesetzt, der weitgehend unselektiv alle Opioid-Rezeptor-Subtypen aktiviert (Krevsky et al., Life Sei 48, 1597-1502, 1991). Die Bevorzugung des Loperamids als Antidiarrhoikum gegenüber den übrigen Opioiden (Opiaten) ergibt sich lediglich aus der Tatsache, daß Loperamid aufgrund seiner phy- siko-chem sehen Eigenschaften in der Darmwand angereichert wird und dahe keine wesentlichen, systemischen Nebenwirkungen hervorruft. Nach der gän gen Meinung wäre die unselektive Wirkung von Loperamid jedoch kein Nach¬ teil, da bisher angenommen wird, daß die Aktivierung der verschiedenen Opioid-Rezeptor-Subtypen, insbesondere die Aktivierung des δ und des ß R zeptors, gleichermaßen zu einer Hemmung der Chloridsekretion des Darms u damit zu einer antidiarrhoischen Wirkung führt. Eine gegensinnige, thera peutisch unerwünschte Beeinflussung der Chloridsekretion des Darms durch die Aktivierung des einen oder anderen Opioid-Rezeptor-Subtyps, die eine selektive Beeinflussung der Opioid-Rezeptor-Subtypen notwendig oder zumi dest wünschenswert erscheinen ließe, wurde bisher nicht beschrieben.
Beschreibung der Erfindung
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß die selektive Aktivierung des ß-Rezeptors nicht zu der erwarteten Hemmung der Chloridsekretion, so dern im Gegenteil zu einer Verstärkung der Chloridsekretion im Sinne ein therapeutisch unerwünschten Wirkung führt. Demgegenüber bewirkt die Akti¬ vierung von K und/oder S Opioid-Rezeptor-Subtypen die erwartete und thera peutisch erwünschte Hemmung der Chloridsekretion des Darmepithels (antidi arrhoische Wirkung). Es wurde weiter überraschenderweise gefunden, daß di Applikation eines ß Rezeptor-Antagonisten zu einer Hemmung der Chloridse¬ kretion führt. Dies weist darauf hin, daß dieser Rezeptortyp endogen durc in der Darmwand vorkommende /_ Rezeptor-Agonisten (Enkephaline) physiolo¬ gisch aktiviert wird und so dem therapeutisch erwünschten antidiarrhoisch Effekt exogen zugeführter Opioide entgegenwirkt.
Wird diese endogene Aktivierung des μ Rezeptors einerseits und die _ Reze tor-aktivierende Wirkkomponente des Loperamids oder verwandter Stoffe and rerseits durch gleichzeitige Gabe eines ß Rezeptor-Antagonisten aufgehobe bzw. verhindert, so wird die erwünschte antidiarrhoische Wirkung entspre¬ chend verstärkt. Die Kombination einer ja Rezeptor-Blockade mit der Aktivi rung von K und/oder S Opioid-Rezeptoren führt daher zu einer Verstärkung der antidiarrhoischen Wirkung. Dies wird auch durch den ebenfalls überraschenden Befund gestützt, daß die selektive Aktivierung des K. Opioid-Rezeptors mit einem selektiven K Agoni¬ sten zu einer Hemmung der Chloridsekretion führt. Diese experimentellen Da¬ ten zeigen erstmals, daß eine Hemmung der Chloridsekretion des Darms und damit eine therapeutisch erwünschte, antidiarrhoische Wirkung durch selek¬ tive Aktivierung von K und/oder δ Rezeptoren bei gleichzeitiger Blockade von ß Rezeptoren gegenüber dem Stand der Technik optimiert werden kann.
Die erfindungsgemäße Kombination eines Wirkstoffs mit K und/oder δ agoni¬ stischer Opioidwirkung mit einem Wirkstoff mit ß antagonistischer Wirkung umfaßt die fixe oder freie Kombination aller K und/oder δ selektiven Opioid (Opiat)-Agonisten mit allen ß selektiven Opioid (Opiat)-Antagonisten sowie die Kombination beider Wirkprinzipien in einem Molekül.
Weiterer Gegenstand der Erfindung, der sich auf den obengenannten überra¬ schenden Befund stützt, daß die selektive Aktivierung des K Opioid-Rezep¬ tors mit einem selektiven K Agonisten zu einer Hemmung der Chloridsekretion führt, ist die Verwendung von K Agonisten und ihren phar akologisch ver¬ träglichen Salzen zur Herstellung von antidiarrhoisch wirkenden Arzneimit¬ teln.
Als Beispiele für Wirkstoffe, die im erfindungsgemäßen Sinn als solche oder in Kombination verwendet werden können, seien die folgenden Substanzen genannt:
A) Agonisten-Antagonisten, welche die gewünschten Wirkungen in einem Molekül vereinen.
Die nachstehend genannten Substanzen zeigen, mehr oder weniger stark ausgeprägt, mehrheitlich eine K agonistische (in wenigen Fällen eine δ agonistische) Wirkung, welche mit einer /_ antagonistischen Wirkung kombiniert ist.
Beispielsweise seien genannt:
Butorphanol , Nalbuphin, Oxymorphon-Naltrexonazin, Oximderivate von Naltrexon, 4-((E)Cyclopropyl-Phe)enkephalin, Nal.oxon-Benzoylhydrazon, Eptazocin, Cyclazocin, Ethylketazocin, Tifluadom, Pentazocin, Nalorphin, Meptazinol und Bremazocin. Substanzen mit K agonistischer Wirkung, welche für eine freie oder fixe Kombination mit u Rezeptor-Antagonisten geeignet sind
Als Substanzen mit K agonistischer Wirkung seien beispielsweise ge¬ nannt:
Butorphanol, Nalbuphin, Ethylketazocin, Bremazocin, Tifluadom, Dynor- phin und strukturähnliche Peptide, Buprenorphin, Bemidon, Cyclazocin, Pentazocin, Propoxyphen, Ketobemidon, Norbemidon, Benzomorphane, Aryl- acetamide, Cyprodim, Oximderivate von Naltrexon, peripher wirksame K Agonisten vom Typ Ketazocin, Naloxon-Benzoylhydrazone, Eptazocin, Cyclacozin, Nalorphin, Meptazinol , U-50488 und verwandte Strukturen, U-69593, PD-117302, ICI-199441, U-62066 (= Spiradolin), UM 909, UM 911, UM 1070, UM 1071, UM 1382, UM 1345, UM 928, UM 979, MR 2266, MR 2264, MRZ-3218, MRZ-3219, MRZ-3225, MRZ 3215, MR-2184, MR-2261, MRZ-2400, MRZ-2429, MRZ-2479, MRZ-3217, MRZ-3224, MRZ-2549, MR 738, MR 2033, MR-2034, MRZ 3220, CI-977, ICI 19706, ICI 204879, U 63640, PD123475, RP 60180, 2-Acyl-3-substituierte-amino-methyl-l,2,3,4-tetra- hydro-isochinoline, Oxymorphon-Naltrexonazin, (-)-N-Cyclopropyl-methyl- morphinan-6-on, trans~3-(0ctahydro-2H-pyrano(2,3-c)pyridin-4a-yl)phe- nole, 14-A1koxy-morphinane, 1-Acyl-2-d alkylamino-methyl-pyrrolidine, l-Aminomethyl-2-acyl-l,2,3,4-tretrahydroisochinolin, N-Acyl-2-amino- ethyl-aza-heterocyclen, gewünschtenfalls N-substituierte Aryl- oder Heterocyclyl-acyl-l,2-diamino-ethane, 2-Acyl-l-substituierte Aminome- thyl-isochinoline, l-Acyl-2-substituierte Aminomethyl-piperidine, Amino-carbonyl-methylamino-l-oxaspiro(4,5)decane, Isochinolin-Derivate, Decahydrochinoline, 1,2-Diamino-indane, trans-2-Methyl-amino-l-acyl-me- thyla ino-cyclohexane, 2-Acylamino-methyl-1,4-benzodiazepine, N,N'- Dimethyl-N,N'-di-2-aminocyclohexyl-benzol-diamide, trans-N-Pyrrolidino- cyclohexyl-N-methyl-naphthyl-oxy-acetamide, N-substituierte Phenyl- acetyl-2-tert.-aminomethyl-piperidine, l-Acylamino-l-(meta-substitu- ierte Phenyl)-2-amino-ethane, l-Acetyl-2-aminomethyl-piperazine, 10-Aminopropyl-phenothiazin-2-carboxamide, Pyrrolidinyl-substituierte Cyclohexylaminoaryl-amide, N'-Oxide von 2,2-Diaryl-(4-aryl-4-hydroxy)- piperidinyl-butan-amid und Derivate, Opioid-Peptide mit N-terminalem Tyrosyl-propyl-Fragment und Opioid-Peptide der allgemeinen Formel Rl-Tyr-X-G y-Phe-Met-ol. C) Substanzen mit δ agonistischer Wirkung, welche für eine freie oder fixe Kombination mit u Rezeptor-Antagonisten geeignet sind
Als Substanzen mit δ agonistischer Wirkung seien beispielsweise ge¬ nannt:
Opiod-Peptide vom Strukturtyp DADL, DSLET, DPDPE und DPLPE (Bispeni- cillamide), BW 942 C, BW 180 C, 4-((E)Cyclopropyl -Phe)enkephal in, BUBU, symmetrische di ere Enkephaline, lineare und cyclische Enkephalin-Deri- vate. Heptapeptide der allgemeinen Struktur H-Tyr-X-Phe-His-Leu-Met- Asp-Y, Picenadol.
D) Für die erfindungsgemäße Kombination mit den vorgenannten K und/oder δ Agonisten in Frage kommende selektive u Antagonisten
Als Substanzen mit μ antagonistischer Wirkung seien beispielsweise ge¬ nannt:
Butorphanol , Nalbuphin, Oxymorphon-Naltrexonazin, Naloxon und seine Derivate, beta-Funaltrexamin, beta-Chlornaltrexamin, Etonitazen, BIT, Naloxonazin, Somatostatin-Analoge (CTP, CTOP, CTAP, etc.), 4-((E)Cyc1o- propyl-Phe)Enkephalin, 16-Methyl -cyprenorphin, 14-Alkoxy-morphinane, Naltrexon-phenyloxim (NPC 168) und andere Oxim-Derivate von Naltrexon, 1-substituierte-3-substituierte-4-Methyl-4-substituierte-phenylpiperi- dine, Dihydro-morphinon-azine und Analoge, Nalmefen, Naloxazon, Dezo- cin, Ciramadol, Naloxon-benzylhydrazon, Eptazocin, Cyclazocin, Ethyl- ketazocin, Tifluado , Pentazocin, Nalorphin, Meptazinol, Bremazocin, Leval1orphan-halomethylat, Morphinan-Derivate.
Die erfindungsgemäße Kombination schließt die Verwendung von Somatosta- tin-Analoga (s.o.) als /_ Rezeptor-Antagonisten mit vernachlässigbarer Affinität und Aktivität am Somatostatin-Rezeptor ein. Die in der Lite¬ ratur beschriebene Kombination von Octreotid (Sandostatin®) mit dem Opiat Loperamid (Imodium®) verwendet Octreotid als ein am Somatostatin- Rezeptor aktives Peptid, nicht aber als ß Rezeptor-Antagonist (Parrish und McClain, Am. J. Gastroenterol 85» 1268, 1990). Octreotid ist ein am Somatostatin-Rezeptor aktives Peptid mit vernachlässigbarer μ Rezeptor- antagonistischer Komponente. Die Aktivierung des Somatostatin-Rezeptor führt bekanntermaßen ebenfalls zu einer antidiarrhoischen Wirkung. Es handelt sich hierbei jedoch um einen anderen Rezeptor als den Opiat-Re zeptor sowie um eine andere Stoffklasse. Die o.g. selektiven μ Rezep¬ tor-Antagonisten CTP, CTOP, CT0P-NH2 und CTAP (sowie Analoga) leiten sich zwar chemisch vom Somatostatin her, besitzen aber keine nennens¬ werte Somatostatin-Aktivität mehr. Hierauf beruht ihre Verwendbarkeit für die erfindungsgemäße Kombination, da diese Stoffe die bekannten un erwünschten Wirkungen des Somatostatins auf zahlreiche Körperfunktione (z.B. Darmmotilität, Endokrinum) nicht mehr besitzen.
Derzeit als Antidiarrhoi a angewandte Opiate
Die erfindungsgemäße Kombination eines μ selektiven Antagonisten (sieh D) mit einem Opioid (Opiat) mit Wirkung an K und/oder δ Rezeptoren be¬ zieht sich insbesondere auf die Kombination eines μ Antagonisten mit Loperamid oder Diphenoxylat. Der Vorteil einer solchen Kombination ge¬ genüber der alleinigen Verwendung eines der beiden Agontsten ist, daß deren unerwünschte, μ agonistische Eigenschaft durch Kombination mit dem μ selektiven Antagonisten verhindert wird.
Gewerbliche Anwendbarkeit
Die erfindungsgemäßen Kombinationen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, die sie gewerblich verwertbar machen. Sie weisen inbesonder eine ausgeprägte antidiarrhoische Wirkung auf.
In ihren ausgezeichneten Eigenschaften erweisen sich die erfindungsgemäßen antidiarrhoisch wirksamen Kombinationen überraschenderweise den aus dem Stand der Technik bekannten Antidiarrhoica deutlich überlegen. Aufgrund dieser Eigenschaften sind diese Kombinationen für den Einsatz in der Human und Veterinärmedizin hervorragend geeignet, wobei sie insbesondere zur Be¬ handlung und/oder Prophylaxe von Durchfallerkrankungen verwendet werden.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind daher die erfindungsgemäßen Kom binationen zur Anwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Durch¬ fallerkrankungen.
Ebenso umfaßt die Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Kombinati onen zur Herstellung von Arzneimitteln, die zur Behandlung und/oder Prophy laxe von Durchfallerkrankungen eingesetzt werden.
Weiterhin umfaßt die Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Kombi¬ nationen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Durchfallerkrankungen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel, die die erfin¬ dungsgemäßen Kombinationen enthalten.
Die Arzneimittel werden nach an sich bekannten, dem Fachmann geläufigen Verfahren hergestellt. Als Arzneimittel werden die erfindungsgemäßen phar- makologisch wirksamen Kombinationspartner entweder als solche, oder vor¬ zugsweise in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Hilfs- oder Trä¬ gerstoffen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Emul¬ sionen, Suspensionen oder Lösungen eingesetzt, wobei der Wirkstoffgehalt vorteilhafterweise zwischen 0,1 und 95 % beträgt.
Welche Hilfs- bzw. Trägerstoffe für die gewünschten Arzneimittelfor ulie- rungen geeignet sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens geläu¬ fig. Neben Lösemitteln, Gelbildnern, Suppositoriengrundlagen, Tabletten- Hilfsstoffen und anderen Wirkstoffträger können beispielsweise Antioxidan- tien, Dispergiermittel, E ulgatoren, Entschäumer, Geschmackskorrigentien, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler, Farbstoffe oder insbesondere Per- meationspromotoren und Komplexbildner (z.B. Cyclodextrine) verwendet wer¬ den.
Die Kombinationspartner können vorzugsweise oral oder parenteral appliziert werden.
Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applika¬ tionsart der Kombinationspartner kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.
Im erfindungsgemäßen Sinn können anstelle der Kombinationen auch κ-Agoni- sten als solche eingesetzt werden.
Biologische Untersuchungen
Zum Nachweis der antidiarrhoischen Wirkung wurden Untersuchungen mit den Verbindungen U69593 (/-Agonist) , CT0P-NH2 (μ-Antagonist) , Nor- Binaltorphimin (Λ-Antagonist) , DAGO (μ-Agonist), DPDPE (δ-Agonist), ICI 174.864. (δ-Antagonist) und Naloxon (unselektiver Antagonist) durchgeführt.
Für Opiate allgemein wird in der Literatur eine antisekretorische (anti- diarrhoische) Wirkung für Darmepithelien beschrieben. Diese antisekretori¬ sche Wirkung beruht bekanntermaßen auf der Hemmung des Netto-Chloridtrans- portes von der serosalen zur mucosalen Seite von Darmepithel ien. Sekre- tionsfordernde Wirkungen von Opiat-Agonisten oder sekretionshemmende Wir¬ kungen von Opiat-Antagonisten sind in der Literatur bisher nirgendwo be¬ schrieben worden. Der unselektive Opiat-Antagonist Naloxon, der lediglich eine geringgradige Präferenz für μ-Rezeptoren gegenüber K und δ-Rezeptoren aufweist, wurde in der Literatur bisher ausschließlich eingesetzt, um die antisekretorische bzw. antidiarrhoische Wirkung von Opiat-Agonisten zu ver¬ hindern oder aufzuheben. Die gleichzeitige Anwendung eines Opiat-Agonisten mit einem Opiat-Antagonisten (welcher Rezeptorselektivität auch immer) mit dem Ziel, durch diese Kombination eine synergistische oder gar überadditive antisekretorische Wirkung zu erzielen, wurde in der Literatur bisher nir¬ gendwo beschrieben. Sie wäre auf der Basis bisher verfügbarer Literatur¬ angaben auch nicht logisch gewesen. Dieser Literaturstand wurde von W. Kro er ausführlich diskutiert (Endogenous and exogenous opioids in the control of gastrointestinal motility and secretion, Pharmacol . Rev. 40, 121-162, 1988). Auf Kapitel V dieses Reviews wird verwiesen. Hiernach wur¬ den bisher in der Literatur vor allem δ und μ-Rezeptoren als jene Opioid- Rezeptoren favorisiert, die für die antisekretorische (antidiarrhoische) Wirkung von Opioiden am Darm verantwortlich sind.
Die durchgeführten Untersuchungen sollten nun klären, ob ein «-selektiver Opiat-Agonist (U69593) eine wesentliche, antisekretorische Wirkung auf den Chloridtransport an der isolierten Mucosa mit anhaftendem Plexus submucosus des Meerscheinchen-Colons hat. Eventuelle μ-Effekte wurden durch gleich¬ zeitige Gabe des μ-selektiven Opiat-Antagonisten CTOP-NH- sicher verhin¬ dert. Überraschenderweise ergaben die Untersuchungen nicht nur eine deutliche, ant sekretorische Wirkung des «.-Agonisten U69593, sondern darüber hinaus auch eine völlig überraschende antisekretorische Wirkung des μ-selektiven Antagonisten CTOP-NH^. Die bekannte Existenz und spontane Freisetzung von endogenen Opioid-Peptiden in Präparaten der Darmwand hätte aufgrund der in der Literatur beschriebenen, antisekretorischen Wirkung von μ-Agonisten allenfalls eine sekretionssteigernde Wirkung von CTOP-NH« erwarten lassen, die durch Blockade der antisekretorischen Wirkung endogener Opioide (Met-Enkephalin) zu erklären gewesen wäre.
Die weitere Bearbeitung dieses überraschenden Befundes ergab, daß die kombinierte Anwendung von U69593 und CT0P-NH2 zu einer statistisch signifi¬ kanten, überadditiven (synergistischen) antisekretorischen Wirkung auf die Chloridsekretion der Colon-Mucosa führt.
Im folgenden werden die obengenannten Untersuchungen sowie weitere Unter¬ suchungen, die zur Absicherung und Erklärung der genannten Beobachtung- durchgeführt wurden, näher erläutert.
Abbildung 1 zeigt eine Konzentrations-Wirkungskurve des κ-Agonisten U69593 in Abwesenheit ( T ) und in Anwesenheit ( ■ ) einer fixen Konzentration von 100 nmol/1 des μ-selektiven Antagonisten CT0P-NH2. Die Wirkung von CT0P-NH2 allein ist ebenfalls dargestellt ( O ). Diese auf der linken Ordinate dargestellte Wirkung bezieht sich auf die Änderung einer durch PGE-, (1 μmol/1) und Theopyllin (100 μmol/1) bewirkten Chloridsekretion der Mucosa- präparate in der Ussing-Kammer (Voltage-Clamp-Anlage). Diese durch PGEj und Theophyllin bewirkte Sekretionssteigerung ist als Zunahme des sogenannten Kurzschlußstromes (AI ) aufgetragen. Die sekretorische Wirkung von PGE, und Theophyllin in sonst nicht behandelten Kontrollpräparaten ist durch die Säule gekennzeichnet. Sie ist in der Skala am rechten Rand der Abbildung = 0 -Hemmung gesetzt. Ihr Rückgang auf eine Änderung des Kurzschlußstromes = 0 entspräche dann einer 100%igen Hemmung der durch PGEj und Theophyllin be¬ wirkten Chloridsekretion (rechte Ordinate). Die Abbildung zeigt, daß stei¬ gende Konzentrationen von U69593 ab einer Konzentration von 10 nmol/1 eine signifikante Hemmung der durch PGE, und Theophyllin bewirkten Chloridse- kretion verursachen. Die maximale Hemmung von etwa 65 % ist bei etwa 1 μmol/1 erreicht. 100 nmol/1 CT0P-NH2 bewirken eine Hemmung der Chloridse¬ kretion um ca. 30 %. Die Kombination aus dieser fixen Konzentration von CT0P-NH- einerseits und den jeweiligen Konzentrationen von U69593 anderer¬ seits führt überraschenderweise zur einer verstärkten, antisekretorischen Wirkung, die maximal ca. 75 % Hemmung erreicht.
Die Beurteilung, ob diese Kombinationswirkung additiv oder überadditiv ist, muß grundsätzlich auf der Basis einer Addition der Dosen, nicht der Wir¬ kungen erfolgen (siehe Pöch und Holzmann, Quantitative esti ation of over- additive and underadditive drug effects by means of theoretical, additive dose-response curves, J. Pharmacol . Meth. 4, 179, 1980). Dies geschieht, indem aus der Konzentrations-Wirkungskurve die Konzentration von U69593 ab¬ gelesen wird, die zu der gleichen Wirkung geführt hätte wie die fixe Kon¬ zentration von CT0P-NH2. Diese theoretische Konzentration von U69593 wird zu der jeweiligen, im Kombinationsexperiment verwendeten Konzentration von U69593 addiert. Die zu dieser Summendosis gehörige, theoretische Wirkung wird aus der Konzentrations-Wirkungskurve von U69593 abgelesen und als theoretische, additive Konzentrations-Wirkungskurve aufgetragen ( D ). Zeigt die Kombination der beiden Substanzen im Experiment tatsächlich eine stärkere Wirkung, als aufgrund der theoretisch-additiven Konzentrations- Wirkungskurve zu erwarten wäre, so handelt es sich definitionsgemäß um einen überadditiven Synergismus. Im vorliegenden Falle der Abbildung 1 zeigt der statistische Test (Ein-Stichproben-t-Test) gegenüber der theo¬ retisch additiven Konzentrations-Wirkungskurve eine signifikant überaddi¬ tive Wirkung der Kombination an (n = 9; + = p < = 0.05; die übrigen p-Werte ( *) beziehen sich auf den Vergleich zur Kontrollgruppe = Säule).
Die neuen, im Hinblick auf den Stand der Technik überraschenden Befunde zeigen, daß die Aktivierung von Λ- (und evtl. δ-) Rezeptoren zu einer antisektretorisehen, die Aktivierung von μ-Rezeptoren jedoch zu einer se- kretionsfordernden Wirkung führt. Die prosekretorische Wirkung von μ-Rezep¬ toren bzw. ihren Agonisten geht aus den bisher geschilderten Befunden inso¬ fern indirekt hervor, als der μ-selektive Antagonist CT0P-NH2 eine antise¬ kretorische Wirkung zeigt, die durch Blockade der prosekretorischen Wirkung endogener, in der Darmwand vorkommender μ-Agonisten (Met-Enkephalin) zu er- klären ist. Der direkte Nachweis einer sekretionsfordernden Wirkung von μ Rezeptoren wird weiter unten unter Verwendung des μ-selektiven Agonisten DAGO geführt.
Die neuen, überraschenden Befunde beinhalten also 3 Aspekte:
a) Im Gegensatz zur bisherigen Literaturmeinung führt die Aktivierung vo «-Rezeptoren zu einer deutlichen, antisekretorischen Wirkung. b) Im Gegensatz zur bisherigen Literaturmeinung bewirkt die Blockade von μ-Rezeptoren eine antisekretorische Wirkung. c) Im Gegensatz zur bisher in der Literatur beschriebenen Blockade der antisekretorischen/antidiarrhoisehen Wirkung von Opiaten durch Opiat- Antagonisten bewirkt die Kombination eines μ-selektiven Antagonisten mit einem «-selektiven Agonisten (oder δ-selektiven Agonisten) nicht eine Wirkungsabschwächung, sondern im Gegenteil eine überadditive Wir¬ kungsverstärkung.
Abbildung 2 zeigt, wie die Zugabe von PGE, und Theophyllin in das Organbad an Kontrollpräparaten zeitabhängig zu einer Netto-Sekretion von Chlorid¬ ionen führt ( O ). Bei dieser Darstellung ist zu beachten, daß die einge¬ zeichneten, horizontalen Linien ( ) den elektrischen Nullinien der je weiligen Präparategruppen entsprechen. Dies bedeutet, daß alle Meßpunkte unterhalb dieser Linien die Netto-Resorption, alle Punkte oberhalb dieser Linien die Netto-Sekretion von Chloridionen anzeigen. Prostaglandin E, überführt also die Netto-Resorption von Chloridionen, die im nicht-sti- mulierten Zustand beobachtet wird, in eine Netto-Sekretion. Diese sekre¬ tionsfordernde Wirkung von Prostaglandin wird durch den «-selektiven Ago¬ nisten U69593 abgeschwächt ( ■ ), durch den «-selektiven Antagonisten nor- Binaltorphimin jedoch verstärkt (• ; D). Diese "Eigenwirkung" von nor- Binaltorphimin bestätigt, daß in der Darmwand endogene Opioide (Dynorphin) spontan freigesetzt werden, deren antisekretorische Wirkung nun verhindert wird. Wichtiger ist im vorliegeden Zusammenhang jedoch der Befund, daß nor- Binaltorphimin die antisekretorische Wirkung von U69593 komplett verhindert ( D ). Dies bestätigt noch einmal, daß es sich hierbei um eine selektive Wirkung von U69593 am «-Rezeptor handelt. Abbildung 3 zeigt nun überraschenderweise für den μ-Rezeptor das exakte Gegenteil dessen, was in Abbildung 2 für den «-Rezeptor nachgewiesen wurde. Die Daten aus Abbildung 3 stehen damit im Gegensatz zu dem, was bisher in der Literatur vermutet wurde. Sie zeigen, daß der μ-selektive Agonist DAGO die durch Prostaglandin E, stimulierte Chloridsekretion (Kontrollen: O ) geringfügig, aber statistisch signifikant verstärkt ( V ), während der μ-selektive Antagonist CT0P-NH2 diese Wirkung von DAGO nicht nur vollstä¬ ndig verhindert ( <S> ), sondern selbst eine antisekretorische Wirkung ausübt ( A). Auch dieser Befund belegt, daß in der Darmwand neben endogenen «-Agonisten (Dynorphin) auch endogen vorkommende μ-Agonisten (Met- Enkephalin; -Endorphin) spontan freigesetzt werden und ihrerseits eine Steigerung der Chloridsekretion bewirken. Die Blockade von μ-Rezeptoren führt daher entsprechend zu einer Hemmung der Chloridsekretion, relativ zu Ausgangszustand. Die spontane Freisetzung endogener Opioide (Dynorphin; Met-Enkephalin) in der Darmwand ist, unabhängig von einer möglichen Wirkung auf die Chloridsekretion, in der Literatur beschrieben (siehe Kromer, 1988). Dies wird noch einmal bestätigt durch die Wirkung des Kalziumkanal- Agonisten Bay K8644, der gegenüber Kontrollpräparaten zu einer hochsigni¬ fikanten Hemmung der durch Prostaglandin E, stimulierten Chloridsekretion führt (Abbildung 4). Abbildung 5 zeigt nun, daß diese durch Bay K8644 be¬ wirkte Hemmung der Chloridsekretion durch den «-Antagonisten nor-Binal- torphimin komplett verhindert werden kann. Dies belegt, daß die in der Lit¬ eratur beschriebene, spontane Freisetzung von Dynorphin (endogener «- Agonist) durch den Kalziumkanal-Agonisten Bay K8644 erwartungsgemäß ver¬ stärkt wird und für dessen Hemmung der Chloridsekretion verantwortlich ist.
Obwohl es sich bei der in diesen Experimenten zugrundeliegenden Voltage- Clamp-Anordnung um eine in der Literatur lange etablierte und akzeptierte Standardmethode handelt, soll in Abbildung 6 gezeigt werden, daß die in den vorangegangenen Abbildungen dargestellten Anstiege des Kurzschlußstroms (ΔI ) tatsächlich einer Sekretion von Chloridionen (im Gegensatz entweder zur Sekretion etwaiger anderer Anionen oder zur Resorption von Kationen) entsprechen. Abbildung 6 zeigt, daß Mucosapräparate in chloridfreier Lö¬ sung, bei sonst identischen Versuchsbedingungen, auf die Zugabe von Prosta¬ glandin und Theophyllin nicht mehr mit dem gewohnten Anstieg des Kurz¬ schlußstromes reagieren und CT0P-NH2 gegenüber Kontrollpräparaten keine Wirkung mehr hat. In diesen Experimenten wurde in der. üblichen Weise Chlorid durch Gluconat ersetzt.
Die Selektivitäten und Spezifitäten des μ-Antagonisten CTOP-NH- (Gulya et al., Life Sei. 38, 2221, 1986) und des «-Agonisten U69593 (Lahti et al., Eur. J. Phar acol . 109, 281, 1985) sind in der Literatur gut beschrieben. Dennoch soll durch ein weiteres Experiment noch einmal gezeigt werden, daß die überraschende, antisekretorische Wirkung des μ-selektiven Antagonisten CT0P-NH2 tatsächlich durch Blockade von Opiat-Rezeptoren und nicht etwa durch unbekannte, nicht-opiatartige Mechanismen hervorgerufen wird. Abbil¬ dung 7 zeigt die Änderungen des Kurzschlußstromes unter nicht-sti ulierten Bedingungen (A) sowie unter Stimulation mit PGE, und Theophyllin (B), so¬ wohl an Kontrollpräparaten (Co) als auch unter dem Einfluß von CT0P-NH2 (CTOP 10"7 mol/1), Naloxon (Nal 10"6 oder 10"4 mol/1) oder deren Kombina¬ tion. Die in Form von Säulen dargestellte Änderung des Kurzschlußstromes bezieht sich auf den Vergleich des Mittelwertes aus 4 sukzessiven Messungen nach Zugabe von PGE, und Theophyllin (B) bzw. des entsprechenden Zeitpunk¬ tes in nicht stimulierten Präparaten (A) mit der unmittelbar vorausgehen¬ den, basalen Messung. Theoretische Grundlage dieser Versuchsanordnung war, daß eine hohe Konzentration von Naloxon (10" mol/1 = linker Teil der Ab-
-4 bildung; 10 mol/1 = rechter Teil der Abbildung) zu einer mehr oder weni¬ ger kompletten Blockade sämtlicher im Gewebe vorhandener Opiat-Rezeptoren führt, unabhängig von ihrer Zuordnung zu Rezeptor-Subtypen. Naloxon ist ein weitgehend unselektiver Antagonist mit lediglich geringer Präferenz für
-4 μ-Rezeptoren, der in hoher Konzentration (10 mol/1) sowohl μ- wie «- und δ-Rezeptoren blockiert. Unter diesen Umständen sollte ein μ-selektiver Antagonist wie CT0P-NH2 keine zusätzliche, antisekretorische Wirkung mehr ausüben, sofern sie Opiat-Rezeptor-spezifisch ist. Die Befunde aus Abbil¬ dung 7 zeigen, daß 10 mol/1 Naloxon (linker Teil der Abbildung) noch nicht zu einer vollständigen Blockade aller Opiat-Rezeptoren führen. Die Kombination beider Antagonisten hemmt folgerichtig die Chloridsekretion bis auf jenes Niveau, das durch CT0P-NH2 allein erreicht wird. Die sehr hohe Konzentration von 10 mol/1 Naloxon (rechter Teil der Abbildung) führt dosisabhängig zu einer stärkeren, jedoch nicht maximalen Hemmung der Chlo- ridsekretion und verhindert nun vollständig eine zusätzliche, hemmende Wirkung von CT0P-NH2. Dies stimmt mit der Erwartung überein, daß diese hohe Konzentration von Naloxon zu einer vollständigen Blockade von μ-Rezeptore führt, deren Blockade auch der "Wirkung" von CT0P-NH2 zugrundeliegt.
Abbildung 8 zeigt, daß der neue, unerwartete Befund einer antisekretori¬ schen Wirkung eines μ-selektiven Antagonisten (CTOP-NH«) nicht nur in vi¬ tro, sondern auch in vivo gefunden wird. Um eine möglichst hohe Sicherhei bezüglich der allgemeinen Gültigkeit dieser Aussage zu erreichen, wurden gegenüber den bisherigen Versuchen drei Variable verändert: In vivo statt in vitro, Ratte statt Meerschweinchen, Jejunum statt Colon. Angewandt wur die Methode des sogenannten Enteropoo ings, bei dem an der narkotisierten Ratte eine Darmschlinge proximal und distal abgebunden wird. Gefäßverbin¬ dungen mit benachbarten Darmsegmenten werden unterbunden, und die Sekreti des Testsegments wird durch Dauerinfusion von PGE2 in das zuführende arterielle Gefäß des Segments stimuliert. Vor Beginn der Stimulation werd 2 ml Tyrodelösung über einen Katheter in die abgebundene Darmschlinge in- stilliert. Die Netto-Sekretion der Darmschlinge wird am Ende des Versuchs gravimetrisch durch Messung des Flüssigkeitsvolumens in der Darmschlinge ermitte-lt. Die Werte sind in Abbildung 8 entsprechend als ml/g Darm angeg ben, wobei negative Werte eine Netto-Resorption, positive Werte eine Nett Sekretion von Flüssigkeit bedeuten. Auch hierbei handelt es sich um eine der Literatur akzeptierte Standardmethode.
Abbildung 8 zeigt nun den Einfluß von CT0P-NH2 (0.32 μg/min, intraarterie le Infusion), Naloxon (1 mg/kg s.c.) oder deren Kombination unter basalen Bedingungen (A) sowie unter der Stimulation mit entweder 31 ng/min (B) od 79 ng/min (C) PGE2- Die Befunde zeigen zunächst, daß gegenüber Kontroll- präparaten (NaCl) die intraarterielle Infusion von PGE2 dosisabhängig zu einer Umkehr der Netto-Resorption in eine Netto-Sekretion führt. Diese durch PGE? induzierte Netto-Sekretion wird durch CT0P-NH2 jeweils gehemmt wobei diese Hemmung im Falle der hohen PGE2~Dosis (C) für die verwendete CTOP-Dosis noch nicht signifikant ist. Im Falle der niedrigen PGE2-Dosis (B) führt CT0P-NH2 jedoch zu einer Umkehr der durch Prostaglandin-induzie ten Netto-Sekretion in eine Netto-Resorption. Dieser Effekt ist statistis signifikant. Die hohe Dosis von 1 mg/kg Naloxon i.p. wurde gewählt, um ei vollständige Blockade aller Opiod-Rezeptoren zu erreichen. Sie führt im Falle der niedrigen Prostaglandin-Dosis (B) trendmäßig (nicht signifikant zu einem geringen Anstieg, im Falle der hohen Prostaglandin-Dosis (C) trendmäßig (nicht signifikant) zu einem geringen Abfall der Netto-Sekretion unter dem Einfluß von Prostaglandin. Im Falle der niedrigen Prostaglandin- Dosis ist unter dem Einfluß von Naloxon die sekretions-hem ende/resorp- tions-fordernde Wirkung von CT0P-NH2 gegenüber den PGE2-Kontrollen komplett aufgehoben, gegenüber den Nal-PGE-Kontrollen zumindest erheblich vermin¬ dert. Im Falle der hohen Prostaglandin-Dosis (C) verhindert Naloxon eine weitere, (trendmäßige) antisekretorische Wirkung von CT0P-NH? vollständig. Hierbei muß beachtet werden, daß entsprechend den für PGE(31)-CT0P (siehe B) erhobenen Daten CT0P-NH2 prinzipiell in der Lage ist, eine Netto-Resorp¬ tion herbeizuführen. Die unter dem Einfluß von Naloxon bei der hohen Prostaglandin-Dosis gefundene Aufhebung der antisekretorischen Wirkung von CT0P-NH2 läßt sich also nicht dadurch erklären, daß aufgrund der antisekre¬ torischen Eigenwirkung von Naloxon eine zusätzliche Wirkung von CTOP-NH« durch eine evtl. Maximalauslenkung des Systems nicht mehr möglich sei. Vielmehr kann dieser Befund als Beleg dafür gewertet werden, daß die anti- sekretorische Wirkung von CT0P-NH2 auch am Jejunum der Ratte in vivo durch spezifische Blockade von μ-Opioid-Rezeptoren zustande kommt.
Naturgemäß handelt es sich bei dem Rattenmodell in vivo um ein erheblich komplexeres Modell, verglichen mit dem oben beschriebenen in vitro-Modell (Voltage-Clamp-Anordnung). Hieraus erklärt sich, daß Naloxon als nicht¬ selektiver Opiat-Antagonist in Abhängigkeit von dem Grad der Stimulation trendmäßig (nicht signifikant) entweder eine prosekretorische (B) oder antisekretor sche (C) Wirkung besitzt. Überwiegt nämlich endogen die Sti¬ mulation von «-Rezeptoren durch körpereigene Opiod-Peptide, so führt die Blockade dieser «-Rezeptoren durch Naloxon zu einer sekretionssteigernden Wirkung. In diesem Falle wird die zusätzliche Blockade von endogen nicht- stimulierten μ-Rezeptoren durch Naloxon funktionell auch nicht als anti¬ sekretorische Wirkung erkennbar (B). Überwiegt dagegen endogen die Sti¬ mulation von μ-Rezeptoren durch körpereigene Opioid-Peptide, so führt die Blockade von μ-Rezeptoren durch Naloxon zu einer antisekretorischen Wir¬ kung. Die Tatsache, daß beide Wirkungen lediglich einen Trend anzeigen, ohne statistische Signifikanz zu erreichen, steht im Einklang mit der Beobachtung an der Colonmucosa vom Meerschweinchen in vitro, wonach endogen sowohl «- wie μ-Rezeptoren stimuliert werden. Halten sich beide Rezeptor- subtypen funktionell die Waage, so wäre für den nicht-selektiven Antago¬ nisten Naloxon bei hoher Dosierung auch keine Nettowirkung zu erwarten. Diese Überlegungen stehen im Einklang mit allen verfügbaren Literaturdate zur Freisetzung endogener Opioide in der Darmwand und belegen die Plausi- bilität der oben beschriebenen experimentellen Daten.
Literatur
1. Gulya K., Pelton JT, Hruby VO, Yamamura HI (1986), Cyclic somatostatin octapeptide analogues with high affinity and selectivity toward u opioid receptors. Life Sei. 38, 2221-2229.
2. Lahti RA, Mickelson MM, McCall JM, von Voigtlander PF (1985)
3 [[3HH]]UU--5599559933 aa hhiigghhllyy sseeilective ligand for the opioid « receptor. Eur. J Phar acol . 109, 281-284.
3. Kromer W. (1988), Endogenous and exogenous opioids in the control of gastrointestinal otility and secretion. Pharmacol. Rev. 40, 121-161
4. Pöch G., Holzmann S. (1980), Quantitative estimation of overadditive an underadditive drug effects by means of theoretical, additive dose-re- sponse curves. J. Pharmacol. Meth. 4, 179-188.

Claims

Patentansprüche
1. Antidiarrhoicum enthaltend einen oder mehrere Wirkstoffe mit agoni¬ stischer Opioidwirkung an « und/oder δ Opioid-Rezeptoren und/oder deren pharmakologisch verträgliche Salze, und einen oder mehrere Wirkstoffe mit antagonistischer Opioidwirkung an μ Opioid-Rezeptoren und/oder deren phar¬ makologisch verträgliche Salze.
2. Antidiarrhoicum nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Wirkstoff mit « agonistischer Opioidwirkung um eine Verbindung handelt, die aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist:
Butorphanol, Nalbuphin, Ethylketazocin, Bremazocin, Tifluado , Dynor¬ phin und Struktur hnliche Peptide, Buprenorphin, Bemidon, Cyclazocin, Pen- tazocin, Propoxyphen, Ketobemidon, Norbemidon, Benzomorphane, Arylacet- amide, Cyprodim, Oximderivate von Naltrexon, peripher wirksame « Agonisten vom Typ Ketazocin, Naloxon-Benzoylhydrazone, Eptazocin, Cyclacozin, Nalor- phin, Meptazinol, U-50488 und verwandte Strukturen, U-69593, PD-117302, ICI-199441, U-62066 (= Spiradolin), UM 909, UM 911, UM 1070, UM 1071, UM 1382, UM 1345, UM 928, UM 979, MR 2266, MR 2264, MRZ-3218, MRZ-3219, MRZ-3225, MRZ 3215, MR-2184, MR-2261, MRZ-2400, MRZ-2429, MRZ-2479, MRZ-3217, MRZ-3224, MRZ-2549, MR 738, MR 2033, MR-2034, MRZ 3220, CI-977, ICI 19706, ICI 204879, U 63640, PD123475, RP 60180, 2-Acyl-3-substituierte amino-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-isochinoline, Oxymorphon-Naltrexonazin, (-)-N-Cyclopropyl-methylmorphinan-6-on, trans-3-(0ctahydro-2H-pyrano- (2,3-c)pyridin-4a-yl)phenole, 14-A1koxy-morphinane, 1-Acyl-2-dialkylamino- methyl-pyrrolidine, l-Aminomethyl-2-acyl-l,2,3,4-tretrahydroisochinolin, N-Acyl-2-aminoethyl-aza-heterocyclen, gewünschtenfalls N-substituierte Aryl- or Heterocyclyl-acyl-l,2-diamino-ethane, 2-Acyl-l-substituierte Aminomethyl-isochinoline, l-Acyl-2-substituierte Aminomethyl-piperidine, Amino-carbonyl-methylamino-l-oxaspiro(4,5)decane, Isochinolin-Derivate, Decahydrochinoline, 1,2-Diamino-indane, trans-2-Methyl-amino-l-acyl-methyl- a ino-cyclohexane, 2-Acylamino-methyl-1,4-benzodiazepine, N,N'-Dimethyl- N,N'-di-2-aminocyclohexyl-benzol-diamide, trans-N-Pyrrolidino-cyclohexyl- N-methyl-naphthyl-oxy-acetamide, N-substituierte Phenylacetyl-2-tert.- aminomethyl-piperidine, l-Acylamino-l-(meta-substituierte Phenyl)-2-amino- ethane, l-Acetyl-2-aminomethyl-piperazine, 10-Aminopropyl-phenothiazin-2- carboxamide, Pyrrolidinyl -substituierte Cyclohexylaminoaryl -amide, N'-Oxide von 2,2-Diaryl -(4-aryl-4-hydroxy)-piperidiny1 -butan-a id und Derivate, Opioid-Peptide mit N-terminalem Tyrosyl-propyl-Fragment und Opioid-Peptide der allgemeinen Formel Rl-Tyr-X-Gly-Phe-Met-ol .
3. Antidiarrhoicum nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Wirkstoff mit δ agonistischer Opioidwirkung um eine Verbindung handelt, die aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist:
Opiod-Peptide vom Strukturtyp DADL, DSLET, DPDPE und DPLPE (Bispeni- cillamide), BW 942 C, BW 180 C, 4-((E)Cyclopropyl-Phe)enkephal in, BUBU, symmetrische dimere Enkephaline, lineare und cyclische Enkephal in-Derivate, Heptapeptide der allgemeinen Struktur H-Tyr-X-Phe-His-Leu-Met-Asp-Y und Picenadol .
4. Antidiarrhoicum nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Wirkstoff mit μ antagonistischer Opioidwirkung um eine Verbindung handelt, die aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist:*
Butorphanol , -Nalbuphin, Oxymorphon-Naltrexonazin, Naloxon und seine Derivate, beta-Funaltrexa in, beta-Chlornaltrexamin, Etonitazen, BIT, Na- loxonazin, So atostatin-Analoge (CTP, CTOP, CT0P-NH2, CTAP, etc.), 4- ((E)Cyclopropyl-Phe)Enkephalin, 16-Methyl-cyprenorphin, 14-Alkoxy-morphi- nane, Naltrexon-phenyloxim (NPC 168) und andere Oxi -Derivate von Nal¬ trexon, l-substituierte-3-substituierte-4-Methyl-4-substituierte-phenyl- piperidine, Dihydro-morphinon-azine und Analoge, Nalmefen, Naloxazon, Dezo- cin, Ciramadol, Naloxon-benzylhydrazon, Eptazocin, Cyclazocin, Ethylketa- zocin, Tifluadom, Pentazocin, Nalorphin, Meptazinol, Bremazocin, Levallor- phan-halo ethylat, Morphinan-Deri ate.
5. Antidiarrhoicum nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Wirkstoff mit « agonistischer Opioidwirkung um eine Verbindung handelt, die aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist:
Butorphanol, Nalbuphin, Bremazocin, Tifluadom, Buprenorphin, Bemidon, Pentazocin, Propoxyphen, Ketobemidon und Ketazocin.
6. Antidiarrhoicum nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Wirkstoff mit μ antagonistischer Opioidwirkung um eine Verbindung handelt, die aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist: Nalmefen, Dezocin, Ciramadol, Tifluadom, Pentazocin, Nalorphin, Meptazinol und Levallorphan-halomethylat.
7. Antidiarrhoicum enthaltend Loperamid oder Diphenoxylat und/oder ihre pharmakolog sch verträglichen Salze in Kombination mit einem Wirkstoff mit antagonist scher Opioidwirkung am μ Opioid-Rezeptor und/oder dessen pharma¬ kologisch verträglichem Salz.
8. Antidiarrhoicum nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirk¬ stoff mit antagonistischer Opioidwirkung am μ Opioid-Rezeptor ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Nalmefen, Dezocin, Ciramadol, Tifluadom, Pentazocin, Nalorphin, Meptazinol und Levallorphan-halomethylat.
9. Verwendung von Wirkstoffen, die gleichzeitig agonistische Opioidwir¬ kung an K und/oder δ Opioid-Rezeptoren und antagonistische Opioidwirkung an μ Opioid-Rezeptoren besitzen, und ihren pharmakologisch verträglichen Sal¬ zen zur Herstellung von antid arrhoisch wirkenden Arzneimitteln.
10. Verwendung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffe ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Butorphanol, Nalbuphin, Oxy- morphon-Naltrexonazin, Oximderivate von Naltrexon, 4-((E)Cyclopropyl-Phe)- enkephal n, Naloxon-Benzoylhydrazon, Eptazocin, Cyclazocin, Ethyl etazocin, Tifluadom, Pentazocin, Nalorphin, Meptazinol und Bremazocin.
11. Verwendung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffe ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Butorphanol, Nalbuphin, Tifluadom, Pentazocin, Nalorphin, Meptazinol und Bremazocin.
12. Verwendung von Wirkstoffen, die agonistische Opioidwirkung an « Opio¬ id-Rezeptoren besitzen, und ihren pharmakologisch verträglichen Salzen zur Herstellung von antidiarrhoisch wirkenden Arzneimitteln.
13. Verwendung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Wirkstoff mit « agonistischer Opioidwirkung um eine Verbindung handelt, die aus der Gruppe der Verbindungen des Anspruchs 2 ausgewählt ist. - 21 -
14. Verwendung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß der «-Agonist ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Butorphanol, Nalbuphin, Tiflua¬ dom, Pentazocin, Nalorphin, Meptazinol und Bremazocin.
PCT/EP1992/001766 1991-08-06 1992-08-04 Neue antidiarrhoica WO1993002707A1 (de)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4125955 1991-08-06
DEP4125955.6 1991-08-06
CH75892 1992-03-10
CH758/92-3 1992-03-10
DEP4221584.6 1992-07-01
DE4221584 1992-07-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1993002707A1 true WO1993002707A1 (de) 1993-02-18

Family

ID=27172393

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP1992/001766 WO1993002707A1 (de) 1991-08-06 1992-08-04 Neue antidiarrhoica

Country Status (2)

Country Link
AU (1) AU2402392A (de)
WO (1) WO1993002707A1 (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2317316A2 (de) 2005-07-08 2011-05-04 Braincells, Inc. Verfahren zur Identifizierung von neurogenesemodulierenden Wirkstoffen und Bedingungen

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2077637C (en) * 1991-09-06 2007-01-09 Robert B. Raffa Compositions comprising a tramadol material and any of codeine, oxycodone or hydrocodone and their use
US6096756A (en) 1992-09-21 2000-08-01 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other bimodally-acting opioid agonists
AU782475B2 (en) * 1993-07-27 2005-08-04 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by exogenous and endogenous opioid agonists
AUPN603895A0 (en) * 1995-10-19 1995-11-09 University Of Queensland, The Production of analgesic synergy by co-administration of sub-analgesic doses of two strong opioids

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2137560A1 (de) * 1971-05-07 1972-12-29 Endo Lab

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2137560A1 (de) * 1971-05-07 1972-12-29 Endo Lab

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BIOLOGICAL ABSTRACTS vol. 86, no. 2 , 1988, Philadelphia, PA, US; abstract no. 19426, SBACCHI ET AL. 'Antagonism by N-methyllevalorphan-methanesulfonate SP-58002 of morphine-elicited acute and chronic central and peripheral effects' Seite 975 ; *
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 103, no. 11, 16. August 1985, Columbus, Ohio, US; abstract no. 81285, YANAGIDA, TOMOJI & WAKASA, YOSHIO 'Pentazocine synergism and antagonism of morphine analgesia' Seite 16 ;Spalte 1 ; *
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 108, no. 3, 18. Januar 1988, Columbus, Ohio, US; abstract no. 16194, SHELDON, RUSSEL ET AL. 'Mu antagonist properties of kappa agonists in a model of rat urinary bladder motility in vivo' Seite 54 ;Spalte 2 ; *
Dialog 5340491 Embase (exerpta medica) 83091940 Ward S. J. et al. :" Relative involvement of receptor subtypes in opioid-induced inhibition of gastropintestinal transit in mice" *
DRUG AND ALCOHOL DEPENDENCE Bd. 14, Nr. 3-4, 1985, USA Seiten 221 - 226 MARTIN W.R. 'Role of agonist-antagonist analgesics in medecine' *
LIFE SCIENCES Bd. 43, Nr. 26, 1988, USA Seiten 2177 - 2181 BURKS T.F. ET AL. 'Regulation of gastrointestinal function by multiple opoid receptors' *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2317316A2 (de) 2005-07-08 2011-05-04 Braincells, Inc. Verfahren zur Identifizierung von neurogenesemodulierenden Wirkstoffen und Bedingungen

Also Published As

Publication number Publication date
AU2402392A (en) 1993-03-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69722651T2 (de) Heptapeptid oxytocin analogen
DE69634609T2 (de) Analgesische synergie durch gleichzeitige verabreichung von subanalgesischen dosen eines mu-opioid agonisten und eines kappa - 2- opioi agonisten
DE69802422T3 (de) Kombination von tyrosinkinaseinhibitoren und chemischer kastration zur behandlung von prostatakrebs
DE69631525T2 (de) Verwendung von dextromethorphan oder dextrorphan zur behandlung der harninkontinenz
DE69434891T2 (de) Verwendung von NMDA-Antagonisten zur Behandlung von Schmerzen
DE60016602T2 (de) Zusammensetzung enthaltend ein tramadol und ein antikonvulsives arzneimittel
DE69933874T2 (de) Topische zusammensetzung enthaltend ein opioid-analgetika und einen nmda-antagonist
DE102005016460A1 (de) Spriocyclische Cyclohexanderivate zur Behandlung von Substanzabhängigkeit
DE4325465A1 (de) Orales pharmazeutisches Präparat für die Schmerztherapie
DE602004007840T2 (de) Pyrazolopyrimidinon und ihre Verwendung als PDE-Inhibitoren
CH646139A5 (de) Oxytocin-derivate.
NZ201841A (en) Analgesic composition containing nalbuphine
EP0185210B1 (de) Verwendung von Dipeptidderivaten für die Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von an amyotropher Lateralsklerose Erkrankten
DE10325813B4 (de) Prophylaxe und/oder Therapie bei der portalen Hypertonie
EP0541192A1 (de) Verwendung von Opiat-Antagonisten zur Behandlung von endogener Hyperinsulinämie
Stolerman et al. Behavioural effects of anatoxin, a potent nicotinic agonist, in rats
WO1993002707A1 (de) Neue antidiarrhoica
DE102007018150A1 (de) VR1-Rezeptor-Liganden und µ-Opioid-Rezeptor-Liganden zur Behandlung von Schmerz
DE60302431T2 (de) Methode zur behandlung eines analgesiebedürftigen patienten
DE3542794A1 (de) Antihypertensives kombinationspraeparat
EP0132595B1 (de) Tokolytisches Mittel
DE19641576C1 (de) Kombinationspräparat enthaltend Tramadol und einen Calcium-Kanal Antagonisten
EP1420789B1 (de) VERWENDUNG VON WIRKSTOFFEN MIT µ-OPIOID-REZEPTOR AGONISTISCHER WIRKUNG UND OPIOID-REZEPTOR ANTAGONISTISCHER WIRKUNG ALS KOMBINATIONSARZNEIMITTEL ZUR KREBSBEHANDLUNG
DE69919789T2 (de) Loratadin zur Verwendung als Antiarrhythmikum
DE1518057B2 (de) Injizierbares adrenocorticotropes hormonpraeparat mit prolongierter acthaktivitaet

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AU CA CS DE FI HU JP KR NO PL RU US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IE IT LU MC NL SE

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
122 Ep: pct application non-entry in european phase
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: CA