JP2000501116A - 置換ピリド―またはピリミド―含有6,6―または6,7―二環式誘導体 - Google Patents
置換ピリド―またはピリミド―含有6,6―または6,7―二環式誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、一般式(I)の化合物(ここで、A、B、D、E、K、G、Z、R3およびR5は、明細書の通りに定義される)及びこのような化合物の薬学的に許容することのできる塩に関する。化合物(I)は、副腎皮質刺激ホルモン放出因子(ホルモン)CRF(CRH)アンタゴニストである。
Description
【発明の詳細な説明】
置換ピリド−またはピリミド−含有6,6−または6,7−二環式誘導体
発明の背景
本発明は、特定の薬学的に活性な置換ピリド−またはピリミド−含有6,6−
または6,7−二環式誘導体、それらを含む医薬組成物および副腎皮質刺激ホル
モン放出因子(corticotropin releasing factor)アンタゴニスト活性を必要とす
る対象者にそれらを投与する方法に関する。
この場合に請求される置換複素環式誘導体は、副腎皮質刺激ホルモン放出因子
(ホルモン)CRF(CRH)アンタゴニストとしての活性を示す。
CRFアンタゴニストは、それぞれ、ペプチド類およびピラゾリノン類に言及
している合衆国特許4,605,642および5,063,245に述べられて
いる。それらは、以下のものにおいても述べられている:合衆国を指定しており
、1995年6月6日に出願され、1995年12月14日に公開されたPCT
特許出願PCT/IB95/00439;合衆国を指定しており、1995年5
月18日に出願され、1995年12月21日に公開されたPCT特許出願PC
T/IB/95/00373;1993年11月12日にPCTで出願され、1
995年6月14日に合衆国国内段階に入った合衆国特許出願08/448,5
39;1993年10月12日に出願され、1995年4月20に公開されたP
CT特許出願WO 95/10506および1993年11月26日にPCTで
出願され、1995年7月24日に合衆国国内段階に入った合衆国特許出願08
/481,413;1995年4月19日に出願された合衆国特許出願08/2
54,820;1995年12月8日に出願された合衆国仮特許出願60/00
8,396;ならびに1995年11月8日に出願された合衆国仮特許出願60
/006,333。前述の特許出願物の全ては、参照によりその全体を本明細書
に含めるものとする。
CRFアンタゴニストの重要性は、文献、例えば、P.ブラック(P.Black),Scientific American SCIENCE & MEDICINE
,1995,16-25頁; T.ローベンバー
グ(T.Lovenberg)等,Current Pharmaceutical Design,1995,1,305-316; お
よび上記で言及されている合衆国特許5,063,245に示されている。CR
Fアンタゴニストにより有される異なる活性についての最近の概略は、M.J.
オーウェンズ(M.J.Owens)等,Pharm.Rev.,43 巻,425から473頁(1991)に見ら
れ、やはり、参照により本明細書に含めるものとする。これら2つおよび他の参
考文献に基づくと、CRFアンタゴニストは、ヒトおよび動物における、広い範
囲のストレス関連疾患、うつ病、重症型うつ病、単一エピソードうつ病、周期性
うつ病、幼児***が誘導するうつ病、産褥期うつ病、気分変調、両極性障害およ
び循環気質のような気分障害;慢性疲労症候群;神経性食思不振症および大食症
のような食行動異常;全般不安障害;恐慌性障害;恐怖症;強迫障害、心的外傷
後ストレス反応、線維筋肉痛のような疼痛知覚;頭痛;胃腸疾患;出血性ストレ
ス;潰瘍;ストレスが誘導する精神病性エピソード;発熱;下痢;術後イレウス
、大腸過敏症;過敏性腸症候群;クローン病;結腸痙攣;慢性関節リウマチおよ
び変形性関節症のような炎症性疾患;疼痛;喘息;乾癬;アレルギー;骨粗鬆症
;早産;高血圧、うつ血性心不全;睡眠障害;アルツハイマー病、アルツハイマ
ー型の老年痴呆、多発性梗塞性痴呆、パーキンソン病、およびハンチントン病の
ような神経消耗性疾患;頭部損傷;虚血性神経損傷;興奮毒性神経損傷;てんか
ん;卒中;脊髄損傷;心理社会的小人症;トリヨードサイロニン低下状態;不適
合下痢止めホルモン症候群;肥満;化学物質依存症および嗜癖;薬物およびアル
コール離脱症候群;不育症、癌;不育症;筋肉痙攣;尿失禁;低血糖症および、
ストレス誘導免役機能障害、免役抑制およびヒト免役不全ウィルス感染症を含む
免役機能障害;ならびにストレスが誘導する感染症の治療に効果的である。
また、本発明の化合物は、CRH結合蛋白質の阻害物質であると考えられてお
り、従って、このような蛋白質を阻害することにより達成または容易にすること
のできる疾患の治療に有用である。このような疾患の例は、アルツハイマー病お
よび肥満である。
発明の概要
本発明は、下記一般式の化合物及びこのような化合物の薬学的に許容することの
できる塩に関する:[破線は、任意の二重結合を表し;
Aは、窒素またはCR7であり;
Bは、=NR1R2、−CR1R2R10、−C(=CR2R11)R1、−NHCR1
R2R10、−OCR1R2R10、−SCR1R2R10、−CR2R10NHR1、−CR2
R10OR1、−CR2R10SR1またはCOR2であり、そしてDに単結合している
か;またはBは、−CR1R2であり、そしてDに二重結合しており、Dは炭素で
あり;
Dは、窒素またはCR4であり、それが結合している全ての原子に単結合して
いるか、またはDは、炭素であり、Eに二重結合しているかBに二重結合してお
り;
Eは、酸素、窒素、硫黄、C=O、C=S、CR6R12、NR6またはCR6で
あるか;またはEは、原子の一方が、酸素、窒素、硫黄、C=O、C=S、CR6
R12、NR6またはCR6であり、他方が、CR6R12またはCR9である、2個
の原子のスペーサーであり;
KおよびGは、両方の隣接する環原子に単結合している場合、それぞれ独立に
、C=O、C=S、硫黄、酸素、CHR8もしくはNR8であり、または隣接する
環原子に二重結合している場合、窒素もしくはCR8であり;
D、E、KおよびGを有する6員または7員の環は、1個から3個の二重結合
、酸素、窒素および硫黄から選ばれる0個から2個のヘテロ原子、ならびに0個
から2個のC=OまたはC=S基を有することができ、このような基の炭素原子
は、環の一部であり、酸素および硫黄原子は、環上で置換され;
R1は、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C1−C4アルコキ
シ、CF3、−C(=O)(C1−C4アルキル)、−C(=O)−O−(C1−C4
)アルキル、−OC(=O)(C1−C4アルキル)、−OC(=O)N(C1−
C4アルキル)(C1−C2アルキル)、−NHCO(C1−C4アルキル)、−C
OOH、−COO(C1−C4アルキル)、−CONH(C1−C4アルキル)、−
CON(C1−C4アルキル)(C1−C2アルキル)、−S(C1−C4アルキル)
、−CN、−NO2、−SO(C1−C4アルキル)、−SO2(C1−C4アルキル
)、−SO2NH(C1−C4アルキル)および−SO2N(C1−C4アルキル)(
C1−C2アルキル)から独立に選ばれる1個または2個の置換基で任意に置換さ
れたC1−C6アルキルであり、ここで、前述のR1基におけるC1−C4アルキル
基のそれぞれは、1個または2個の二重または三重結合を任意に有することがで
き;
R2は、1個から3個の二重または三重結合を任意に有してもよいC1−C12ア
ルキル、アリールまたは(C1−C4アルキレン)アリール{ここで、このアリー
ル及びこの(C1−C4アルキレン)アリールのアリール部分は、フェニル、ナフ
チル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラジニル、ピリミジ
ニル、イミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、イソチア
ゾリル、ピラゾリル、ピロリル、インドリル、ピロロピリジル、オキサゾリルお
よびベンゾオキサゾリルから選ばれる};C3−C8シクロアルキルまたは(C1
−C6アルキレン)(C3−C8シクロアルキル){ここで、このシクロアルキル
及びこの(C1−C6アルキレン)(C3−C8シクロアルキル)の5から8員のシ
クロアルキル部分の1個または2個の炭素原子は、酸素または硫黄により任意且
つ独立に置換することができる}であり、ここで、前述のR2基のそれぞれは、
クロロ、フルオロ、ヒドロキシおよびC1−C4アルキルから独立に選ばれる1個
から3個の置換基、またはC1−C6アルコキシ、−OC(=O)(C1−C6アル
キル)、−OC(=O)N(C1−C4アルキル)(C1−C2アルキル)、−S(
C1−C6アルキル)、アミノ、−NH(C1−C2アルキル)、−N(C1−C2ア
ルキル)(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)−CO−(C1−C4
アルキル)、−NHCO(C1−C4アルキル)、−COOH、−COO(C1−
C4アルキル)、−CONH(C1−C4アルキル)、−CON(C1−C4
アルキル)(C1−C2アルキル)、−SH、−CN、−NO2、−SO(C1−
C4アルキル)、−SO2(C1−C4アルキル)、−SO2NH(C1−C4アルキ
ル)および−SO2N(C1−C4アルキル)(C1−C2アルキル)から選ばれる
1個の置換基で任意に置換することができ;
−NR1R2またはCR1R2R10は、飽和した3から8員の環から選ばれる1つ
の環を形成することができ、その中の5から8員の環は、1個または2個の二重
結合を任意に有することができ、ここで、このような5から8員の環の1個また
は2個の環炭素原子は、酸素もしくは硫黄原子により、またはZ3が水素もしく
はC1−C4アルキルであるNZ3により任意且つ独立に置換することができ;
R3は、水素、C1−C4アルキル、−O(C1−C4アルキル)、クロロ、フル
オロ、ブロモ、ヨード、−S(C1−C4アルキル)または−SO2(C1−C4ア
ルキル)であり;
R4は、水素、C1−C2アルキル、ヒドロキシまたはフルオロであり;
炭素原子に結合している各R6、R8およびR9は、水素、C1−C2アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ホルミル
、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロ、−O(C1−C2アルキル)、
−N(C1−C2アルキル)(C1−C2アルキル)、−S(C1−C2アルキル)、
−CO(C1−C2アルキル)、−C(=O)Hまたは−C(=O)O(C1−C2
アルキル)から独立に選ばれ、ここで、前述のR6、R8およびR9基のそれぞれ
のC1−C2アルキル部分は、1個の二重または三重結合を任意に有することがで
き;窒素原子に結合している各R6、R8およびR9は、水素およびC1−C4アル
キルから独立に選ばれ;
R5は、置換されたフェニル、ナフチル、ピリジルまたはピリミジルであり、
ここで、前述のR5基のそれぞれは、2個から4個の置換基R15で置換され、こ
こで、これらの置換基の1個から3個は、クロロ、C1−C6アルキル、−O(C1
−C6アルキル)および−(C1−C6アルキレン)O(C1−C6アルキル)から
独立に選ぶことができ、ここで、これらの置換基の1個は、ブロモ、ヨード、ホ
ルミル、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、−NH(C1−C4
アルキル)、−N(C1−C2アルキル)(C1−C6アルキル)、−C(=O)O
(C1−C4アルキル)、−C(=O)(C1−C4アルキル)、−COOH、−S
O2NH(C1−C4アルキル)、−SO2N(C1−C2アルキル)(C1−C4アル
キル)、−SO2NH2、−NHSO2(C1−C4アルキル)、−S(C1−C6ア
ルキル)および−SO2(C1−C6アルキル)から独立に選ぶことができ、ここ
で、前述のR5基のC1−C4アルキルおよびC1−C6アルキル部分のそれぞれは
、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびアセチ
ルから独立に選ばれる1個から2個の置換基で任意に置換することができ;
R7は、水素、メチル、ハロ(例えば、クロロ、フルオロ、ヨードまたはブロ
モ)、ヒドロキシ、メトキシ、−C(=O)(C1−C2アルキル)、−C(=O
)O(C1−C2アルキル)、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシメチル、トリフ
ルオロメチルまたはホルミルであり;
R10は、水素、ヒドロキシ、メトキシまたはフルオロであり;
R11は、水素またはC1−C4アルキルであり;
R12は、水素またはメチルであり;そして
Zは、NH、酸素、硫黄、−N(C1−C4アルキル)、またはCR13R14であ
り、ここで、R13およびR14は、水素およびメチルから独立に選ばれるが、但し
、R13およびR14の一方は、任意にシアノであってもよく;
但し、(a)一般式Iの構造の6または7員環において、互いに隣接する2つ
の二重結合が存在してはならず;そして(b)Dが炭素でありBに二重結合して
いる場合、Bは、CR1R2である]。
一般式Iの更に特定の態様の例は、以下のものであり、ここで、(R)nは、
0個から2個の置換基を表し、ここで、このような置換基は、上記の一般式Iの
定義で定義した通りである。 および
本発明の更に特定の態様としては、Bが、−CHR1R2または−NR1R2であ
り、R1が、1個のヒドロキシ、フルオロ、トリフルオロメチルまたはC1−C4
アルコキシ基で任意に置換することができ且つ任意に二重または三重結合を有す
ることができるC1−C6アルキルであり;そしてR2が、ベンジルまたは任意に
1個の二重もしくは三重結合を有することのできるC1−C6アルキルであり、こ
こで、このC1−C6アルキル及びこのベンジルのフェニル部分が、1個のフルオ
ロ、C1−C2アルキル、C1−C2アルコキシまたはクロロ基で任意に置換するこ
とができる一般式Iの化合物が挙げられる。
本発明の他の更に特定の態様としては、R3が、メチル、エチル、クロロまた
はメトキシであり;R6、R8およびR9が、水素およびメチルから独立に選ばれ
;R5が、3個までの置換基を、C1−C4アルキル、−O−(C1−C4アルキル
)および(C1−C2アルキレン)−O−(C1−C4アルキル)から独立に選ぶこ
とのできるジ−またはトリ−置換フェニル、ピリジルまたはピリミジルであり、
ここで、1個の置換基を、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−CH
O、(C1−C4アルキル)−OH、シアノ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード
およびニトロから独立に選ぶことができ、ここで、前述の(C1−C4)アルキル
基のそれぞれが、1個の二重または三重結合を任意に有することができ;そして
Zが、酸素またはNHである一般式Iの化合物が挙げられる。
本発明の他の更に特定の態様としては、Aが、窒素またはCHである一般式I
の化合物が挙げられる。
本発明の好ましい化合物の例は:
1−(1−エチル−プロピル)−4,7−ジメチル−5−(2,4,6−トリ
メチル−フェノキシ)−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,4−b]ピラジ
ン−3−オン;
1−(1−エチル−プロピル)−4,7−ジメチル−5−(2,4,6−トリ
メチル−フェノキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリド[3,4−b]
ピラジン;
1−(1−エチル−プロピル)−7−メチル−5−(2,4,6−トリメチル
−フェノキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリド[3,4−b]ピラジ
ン;
1−(1−エチル−プロピル)−7−メチル−2−オキソ−5−(2,4,6
−トリメチル−フェノキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−[1,6]ナフ
チリジン−3−カルボン酸メチルエステル;
1−(1−エチル−プロピル)−7−メチル−2−オキソ−5−(2,4,6
−トリメチル−フェノキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−[1,6]ナフ
チリジン−3−カルボン酸イソプロピルエステル;
1−(1−エチル−プロピル)−7−メチル−5−(2,4,6−トリメチル
−フェノキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−[1,6]ナフチリジン−2−オン
;
1−(1−エチル−プロピル)−7−メチル−5−(2,4,6−トリメチル
−フェノキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−[1,6]ナフチリジン;
1−(1−エチル−プロピル)−7−メチル−5−(2,4,6−トリメチル
−フェノキシ)−1,4−ジヒドロ−2H−3−オキサ−1,6−ジアザ−ナフ
タレン;
1−(1−エチル−プロピル)−4,7−ジメチル−5−(2,4,6−トリ
メチル−フェノキシ)−1,4−ジヒドロ−2H−3−オキサ−1,6−ジアザ
−ナフタレン;
1−(1−エチル−プロピル)−3,7−ジメチル−5−(2,4,6−トリ
メチル−フェノキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−3−オキサ−[1,6]−ナ
フチリジン−2−オン;および
1−(1−エチル−プロピル)−3,3,6−トリメチル−4−(2,4,6
−トリメチル−フェノキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]
ピリジンである。
一般式Iの他の化合物としては、以下のものが挙げられる:
1−(1−エチル−プロピル)−4,7−ジメチル−5−(4−ブロモ−2,
6−ジメチル−フェノキシ)−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,4−b]
ピラジン−3−オン;
1−(1−エチル−プロピル)−4,7−ジメチル−5−(4−ブロモ−2,
6−ジメチル−フェノキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリド[3,4
−b]ピラジン;
1−(1−エチル−プロピル)−7−メチル−5−(4−ブロモ−2,6−ジ
メチル−フェノキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリド[3,4−b]
ピラジン;
1−(1−エチル−プロピル)−7−メチル−2−オキソ−5−(4−ブロモ
−2,6−ジメチル−フェノキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−[1,6
]ナフチリジン−3−カルボン酸メチルエステル;
1−(1−エチル−プロピル)−7−メチル−2−オキソ−5−(4−ブロモ
−2,6−ジメチル−フェノキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−[1,6
]ナフチリジン−3−カルボン酸イソプロピルエステル;
1−(1−エチル−プロピル)−7−メチル−5−(4−ブロモ−2,6−ジ
メチル−フェノキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−[1,6]ナフチリジン−2
−オン;
1−(1−エチル−プロピル)−7−メチル−5−(4−ブロモ−2,6−ジ
メチル−フェノキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−[1,6]ナフチリジ
ン;
1−(1−エチル−プロピル)−7−メチル−5−(4−ブロモ−2,6−ジ
メチル−フェノキシ)−1,4−ジヒドロ−2H−3−オキサ−1,6−ジアザ
−ナフタレン;
1−(1−エチル−プロピル)−4,7−ジメチル−5−(4−ブロモ−2,
6−ジメチル−フェノキシ)−1,4−ジヒドロ−2H−3−オキサ−1,6−
ジアザ−ナフタレン;
1−(1−エチル−プロピル)−3,7−ジメチル−5−(4−ブロモ−2,
6−ジメチル−フェノキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−3−オキサ−[1,6
]−ナフチリジン−2−オン;
1−(1−エチル−プロピル)−3,3,6−トリメチル−4−(4−ブロモ
−2,6−ジメチル−フェノキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2
−c]ピリジン;
1−(1−エチル−プロピル)−4,7−ジメチル−5−(4−クロロ−2,
6−ジメチル−フェノキシ)−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,4−b]
ピラジン−3−オン;
1−(1−エチル−プロピル)−4,7−ジメチル−5−(4−クロロ−2,
6−ジメチル−フェノキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリド[3,4
−b]ピラジン;
1−(1−エチル−プロピル)−7−メチル−5−(4−クロロ−2,6−ジ
メチル−フェノキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリド[3,4−b]
ピラジン;
1−(1−エチル−プロピル)−7−メチル−2−オキソ−5−(4−クロロ
−2,6−ジメチル−フェノキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−[1,6
]ナフチリジン−3−カルボン酸メチルエステル;
1−(1−エチル−プロピル)−7−メチル−2−オキソ−5−(4−クロロ
−2,6−ジメチル−フェノキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−[1,6
]ナフチリジン−3−カルボン酸イソプロピルエステル;
1−(1−エチル−プロピル)−7−メチル−5−(4−クロロ−2,6−ジ
メチル−フェノキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−[1,6]ナフチリジン−2
−オン;
1−(1−エチル−プロピル)−7−メチル−5−(4−クロロ−2,6−ジ
メチル−フェノキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−[1,6]ナフチリジ
ン;
1−(1−エチル−プロピル)−7−メチル−5−(4−クロロ−2,6−ジ
メチル−フェノキシ)−1,4−ジヒドロ−2H−3−オキサ−1,6−ジアザ
−ナフタレン;
1−(1−エチル−プロピル)−4,7−ジメチル−5−(4−クロロ−2,
6−ジメチル−フェノキシ)−1,4−ジヒドロ−2H−3−オキサ−1,6−
ジアザ−ナフタレン;
1−(1−エチル−プロピル)−3,7−ジメチル−5−(4−クロロ−2,
6−ジメチル−フェノキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−3−オキサ−[1,6
]−ナフチリジン−2−オン;
1−(1−エチル−プロピル)−3,3,6−トリメチル−4−(4−クロロ
−2,6−ジメチル−フェノキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2
−c]ピリジン;
1−(1−エチル−プロピル)−7−メチル−5−(2,4,6−トリメチル
−フェノキシ)−1,4−ジヒドロ−2H−ピリミド[4,5−d][1,3]
オキサジン;
[1−(1−エチル−プロピル)−7−メチル−1,4−ジヒドロ−2H−3
−オキサ−1,6−ジアザ−ナフタレン−5−イル]−(2,4,6−トリメチ
ル−フェニル)−アミン;
[1−(1−エチル−プロピル)−7−メチル−1,4−ジヒドロ−2H−ピ
リミド[4,5−d][1,3]オキサジン−5−イル]−(2,4,6−トリ
メチル−フェニル)−アミン;
3−[7−メチル−5−(2,4,6−トリメチル−フェノキシ)−4H−3
−オキサ−1,6−ジアザ−ナフタレン−1−イル]−ペンタン−1−オール;
2−[7−メチル−5−(2,4,6−トリメチル−フェノキシ)−4H−3
−オキサ−1,6−ジアザ−ナフタレン−1−イル]−ブタン−1−オール;
1−(1−エチル−ブチル)−7−メチル−5−(2,4,6−トリメチル−
フェノキシ)−1,4−ジヒドロ−2H−3−オキサ−1,6−ジアザ−ナフタ
レン;
7−メチル−1−(1−プロピル−ブチル)−5−(2,4,6−トリメチル
−フェノキシ)−1,4−ジヒドロ−2H−3−オキサ−1,6−ジアザ−ナフ
タレン;
1−(1−エチル−プロピル)−7−メチル−5−(2,4,6−トリメチル
−フェニルアミノ)−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,4−b]ピラジン
−3−オン;
8−(1−エチル−プロピル)−2−メチル−4−(2,4,6−トリメチル
−フェニルアミノ)−7,8−ジヒドロ−5H−プテリジン−6−オン;
8−(1−エチル−プロピル)−2−メチル−4−(2,4,6−トリメチル
−フェノキシ)−7,8−ジヒドロ−5H−プテリジン−6−オン;
8−(1−エチル−プロピル)−2−メチル−4−(2,4,6−トリメチル
−フェノキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−プテリジン;
[8−(1−エチル−プロピル)−2−メチル−5,6,7,8−テトラヒド
ロ−プテリジン−4−イル]−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−アミン
;
[1−(1−エチル−プロピル)−7−メチル−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−ピリド[3,4−b]ピラジン−5−イル]−(2,4,6−トリメチル−
フェニル)−アミン;
1−(1−エチル−プロピル)−7−メチル−5−(2,4,6−トリメチル
−フェノキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリド[3,4−b]ピラジ
ン;
8−(1−エチル−プロピル)−2−メチル−4−(2,4,6−トリメチル
−フェノキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−プテリジン;
[8−(1−エチル−プロピル)−2−メチル−5,6,7,8−テトラヒド
ロ−プテリジン−4−イル]−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−アミン
;
[1−(1−エチル−プロピル)−7−メチル−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−[1,6]ナフチリジン−5−イル]−(2,4,6−トリメチル−フェニ
ル)−アミン;
8−(1−エチル−プロピル)−2−メチル−4−(2,4,6−トリメチル
−フェノキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミ
ジン;
[8−(1−エチル−プロピル)−2−メチル−5,6,7,8−テトラヒド
ロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−(2,4,6−トリメチル
−フェニル)−アミン;
1−(1−エチル−プロピル)−4,7−ジメチル−5−(2,4,6−トリ
メチル−フェノキシ)−1,4−ジヒドロ−2H−ピリミド[4,5−d][1
,3]オキサジン;
[1−(1−エチル−プロピル)−4,7−ジメチル−1,4−ジヒドロ−2
H−ピリミド[4,5−d][1,3]オキサジン−5−イル]−(2,4,6
−トリメチル−フェニル)−アミン;
[1−(1−エチル−プロピル)−4,7−ジメチル−1,4−ジヒドロ−2
H−3−オキサ−1,6−ジアザ−ナフタレン−5−イル]−(2,4,6−ト
リメチル−フェニル)−アミン;
1−(1−ヒドロキシメチル−プロピル)−7−メチル−5−(2,4,6−
トリメチル−フェノキシ)−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,4−b]ピ
ラジン−3−オン;
1−(1−ヒドロキシメチル−プロピル)−4,7−ジメチル−5−(2,4
,6−トリメチル−フェノキシ)−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,4−
b]ピラジン−3−オン;
2−[4,7−ジメチル−5−(2,4,6−トリメチル−フェノキシ)−3
,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,4−b]ピラジン−1−イル]−ブタン−
1−オール;
2−[7−メチル−5−(2,4,6−トリメチル−フェノキシ)−3,4−
ジヒドロ−2H−ピリド[3,4−b]ピラジン−1−イル]−ブタン−1−オ
ール;
2−[7−メチル−5−(2,4,6−トリメチル−フェノキシ)−3,4−
ジヒドロ−2H−[1,6]ナフチリジン−1−イル]−ブタン−1−オール;
2−[4,7−ジメチル−5−(2,4,6−トリメチル−フェノキシ)−4
H−3−オキサ−1,6−ジアザ−ナフタレン−1−イル]−ブタン−1−オー
ル;
5−(1−エチル−プロピル)−3−メチル−1−(2,4,6−トリメチル
−フェノキシ)−イソキノリン;
ジエチル−[3−メチル−1−(2,4,6−トリメチル−フェノキシ)−イ
ソキノリン−5−イル]−アミン;
[5−(1−エチル−プロピル)−3−メチル−イソキノリン−1−イル]−
(2,4,6−トリメチル−フェニル)−アミン;
N−5−ブチル−N−5−エチル−3−メチル−N1−(2,4,6−トリメ
チル−フェニル)−イソキノリン−1,5−ジアミン;
5−(1−エチル−プロピル)−3−メチル−1−(2,4,6−トリメチル
−フェノキシ)−[2,6]ナフチリジン;
5−(1−エチル−プロピル)−3−メチル−1−(2,4,6−トリメチル
−フェノキシ)−[2,7]ナフチリジン;
4−(1−エチル−プロピル)−6−メチル−8−(2,4,6−トリメチル
−フェノキシ)−[1,7]ナフチリジン;
[5−(1−エチル−プロピル)−3−メチル−[2,6]ナフチリジン−1
−イル]−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−アミン;
1−(1−エチル−プロピル)−7−メチル−5−(2,4,6−トリメチル
−フェニルアミノ)−1H−[1,6]ナフチリジン−2−オン;
4−(1−エチル−プロピル)−6−メチル−8−(2,4,6−トリメチル
−フェノキシ)−1H−[1,7]ナフチリジン−2−オン;
4−ジエチルアミノ−6−メチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェノキ
シ)−1H−[1,7]ナフチリジン−2−オン;
1−(1−エチル−プロピル)−7−メチル−5−(2,4,6−トリメチル
−フェノキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリド[3,4−b]ピラジ
ン;
1−(1−エチル−プロピル)−7−メチル−5−(2,4,6−トリメチル
−フェノキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−ナフ
タレン;
1−(1−エチル−プロピル)−7−メチル−5−(2,4,6−トリメチル
−フェノキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−4−チア−1,6−ジアザ−ナフタ
レン;
[1−(1−エチル−プロピル)−7−メチル−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−[1,6]ナフチリジン−5−イル]−(2,4,6−トリメチル−フェニ
ル)−アミン;
[1−(1−エチル−プロピル)−7−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−4
−オキサ−1,6−ジアザ−ナフタレン−5−イル]−(2,4,6−トリメチ
ル−フェニル)−アミン;
[1−(1−エチル−プロピル)−7−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−4
−チア−1,6−ジアザ−ナフタレン−5−イル]−(2,4,6−トリメチル
−フェニル)−アミン;
[1−(1−エチル−プロピル)−7−メチル−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−ピリド[3,4−b]ピラジン−5−イル]−(2,4,6−トリメチル−
フェニル)−アミン;
1−(1−エチル−プロピル)−7−メチル−5−(2,4,6−トリメチル
−フェノキシ)−1,4−ジヒドロ−2H−3−チア−1,6−ジアザ−ナフタ
レン;
1−(1−エチル−プロピル)−7−メチル−5−(2,4,6−トリメチル
−フェノキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミ
ジン;
1−(1−エチル−プロピル)−3,7−ジメチル−5−(2,4,6−トリ
メチル−フェノキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]
ピリミジン;
1−(1−エチル−プロピル)−4,7−ジメチル−5−(2,4,6−トリ
メチル−フェノキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−[1,6]ナフチジン
テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]ピリミジン;
1−(1−エチル−プロピル)−4,7−ジメチル−5−(2,4,6−トリ
メチル−フェノキシ)−1,4−ジヒドロ−2H−3−チア−1,6−ジアザ−
ナフタレン;
1−(1−エチル−プロピル)−4,7−ジメチル−5−(2,4,6−トリ
メチル−フェノキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリド[4,3−d]
ピリミジン;
4−(1−エチル−プロピル)−6−メチル−8−(2,4,6−トリメチル
−フェノキシ)−ピラノ[2,3−c]ピリジン−2−オン;
1−sec−ブチル−7−メチル−5−(2,4,6−トリメチル−フェノキ
シ)−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,4−b]ピラジン−3−オン;
1−sec−ブチル−7−メチル−5−(2,4,6−トリメチル−フェノキ
シ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−[1,6]3ナフチリジン;
1−sec−ブチル−7−メチル−5−(2,4,6−トリメチル−フェノキ
シ)−1,4−ジヒドロ−2H−3−オキサ−1,6−ジアザ−ナフタレン;
1−sec−ブチル−7−メチル−5−(2,4,6−トリメチル−フェノキ
シ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリド[3,4−b]ピラジン;
1−sec−ブチル−4,7−ジメチル−5−(2,4,6−トリメチル−フ
ェノキシ)−1,4−ジヒドロ−2H−3−オキサ−1,6−ジアザ−ナフタレ
ン;
1−sec−ブチル−4,7−ジメチル−5−(2,4,6−トリメチル−フ
ェノキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリド[3,4−b]ピラジン;
7−メチル−1−(1−プロピル−ブチル)−5−(2,4,6−トリメチル
−フェノキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−[1,6]ナフチリジン;
5−sec−ブチル−3−メチル−1−(2,4,6−トリメチル−フェノキ
シ)−イソキノリン;
ジエチル−[3−メチル−1−(2,4,6−トリメチル−フェノキシ)−イ
ソキノリン−5−イル]−アミン;
[5−sec−ブチル−3−メチル−イソキノリン−1−イル]−(2,4,
6−トリメチル−フェニル)−アミン;
N−5−ブチル−N−5−エチル−3−メチル−N1−(2,4,6−トリメ
チル−フェニル)−イソキノリン−1,5−ジアミン;
5−sec−ブチル−3−メチル−1−(2,4,6−トリメチル−フェノキ
シ)−[2,6]ナフチリジン;
5−sec−ブチル−3−メチル−1−(2,4,6−トリメチル−フェノキ
シ)−[2,7]ナフチリジン;
4−sec−ブチル−6−メチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェノキ
シ)−[1,7]ナフチリジン;
[5−sec−ブチル−3−メチル−[2,6]ナフチリジン−1−イル]−
(2,4,6−トリメチル−フェニル)−アミン;
1−sec−ブチル−7−メチル−5−(2,4,6−トリメチル−フェノキ
シ)−1H−[1,6]ナフチリジン−2−オン;
4−sec−ブチル−6−メチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェノキ
シ)−1H−[1,7]ナフチリジン−2−オン;
4−ジエチルアミノ−6−メチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェノキ
シ)−1H−[1,7]ナフチリジン−2−オン;
1−sec−ブチル−7−メチル−5−(2,4,6−トリメチル−フェノキ
シ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリド[3,4−b]ピラジン;
1−sec−ブチル−7−メチル−5−(2,4,6−トリメチル−フェノキ
シ)−2,3−ジヒドロ−1H−4−オキサ−1,6−ジアザ−ナフタレン;
1−sec−ブチル−7−メチル−5−(2,4,6−トリメチル−フェノキ
シ)−2,3−ジヒドロ−1H−4−チア−1,6−ジアザ−ナフタレン;
[1−sec−ブチル−7−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−[1,
6]ナフチリジン−5−イル]−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−アミ
ン;
[1−sec−ブチル−7−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−4−オキサ−
1,6−ジアザ−ナフタレン−5−イル]−(2,4,6−トリメチル−フェニ
ル)−アミン;
[1−sec−ブチル−7−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−4−チア−1
,6−ジアザ−ナフタレン−5−イル]−(2,4,6−トリメチル−フェニル
)−アミン;
[1−sec−ブチル−7−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリド
[3,4−b]ピラジン−5−イル]−(2,4,6−トリメチル−フェニル)
−アミン;
1−sec−ブチル−7−メチル−5−(2,4,6−トリメチル−フェノキ
シ)−1,4−ジヒドロ−2H−3−チア−1,6−ジアザ−ナフタレン;
1−sec−ブチル−7−メチル−5−(2,4,6−トリメチル−フェノキ
シ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリド−[4,3−d]ピリミジン;
1−sec−ブチル−3,7−ジメチル−5−(2,4,6−トリメチル−フ
ェノキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリド−[4,−d]ピリミジン
;
1−sec−ブチル−4,7−ジメチル−5−(2,4,6−トリメチル−フ
ェノキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−[1,6]−ナフチジンテトラヒ
ドロ−ピリド−[4,3−d]ピリミジン;
1−sec−ブチル−4,7−ジメチル−5−(2,4,6−トリメチル−フ
ェノキシ)−1,4−ジヒドロ−2H−3−チア−1,6−ジアザ−ナフタレン
;
1−sec−ブチル−4,7−ジメチル−5−(2,4,6−トリメチル−フ
ェノキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリド−[4,3−d]ピリミジ
ン;および
4−sec−ブチル−6−メチル−8−(2,4,6−トリメチル−フェノキ
シ)−ピラノ[2,3−c]ピリジン−2−オン。
本明細書で論及されるアルキル基ならびに本明細書で論及される他の基のアル
キル部分(例えば、アルコキシ)は、直鎖または分枝鎖であってもよく、また、
環式(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、もしくはシク
ロヘキシル)または直鎖もしくは分枝鎖で且つ環式部分を有していてもよい。
また、本発明は、次のような疾患の治療に効果的である量の一般式Iの化合物
または薬学的に許容することのできるその塩および薬学的に許容することのでき
る担体を含む、ヒトを含む哺乳類における、(a)それらに限定される訳ではな
いがCRFにより誘導もしくは助長される疾患を含む、CRFを拮抗することに
よりその治療を達成もしくは容易にすることのできる疾患、または(b)慢性関
節リウマチおよび変形関節症のような炎症性疾患、疼痛、喘息、乾癬およびアレ
ルギー;全般不安障害;恐慌;恐怖症;強迫障害、心的外傷後ストレス反応、ス
トレスにより誘導される睡眠障害;線維筋肉痛のような疼痛知覚;重症型うつ病
、単一エピソードうつ病、周期性うつ病、幼児***が誘導するうつ病、月経前症
候群が関係する気分障害、および産褥期うつ病を含むうつ病のような気分障害;
気分変調;両極性障害;循環気質;慢性疲労症候群;ストレスが誘導する頭痛;
癌;過敏性腸症候群;クローン病;結腸痙攣;術後イレウス;潰瘍;下痢;スト
レスが誘導する発熱;ヒト免役不全ウィルス(HIV)感染症;アルツハイマー
病、パーキンソン病およびハンチントン病のような神経消耗性疾患;胃腸疾患;
神経性食思不振症および大食症のような食行動異常;出血性ストレス;化学物質
依存症および嗜癖(例えば、アルコール、ニコチン、コカイン、ヘロイン、
ベンゾジアゼピン類、または他の薬物に対する依存症);薬物およびアルコール
離脱症候群;ストレスが誘導する精神病性エピソード;トリヨードサイロニン低
下状態;不適合下痢止めホルモン(ADH)症候群;肥満;不育症;頭部損傷;
脊髄損傷;虚血性神経損傷(例えば、脳海馬虚血のような脳虚血);興奮毒性神
経損傷;てんかん;卒中;ストレス誘導免役機能障害を含む免役機能障害(例え
ば、ブタのストレス症候群、ウシ輸送熱、ウマ発作性線維性攣縮、およびニワト
リにおける拘禁、ヒツジにおける刈込ストレスまたはイヌにおけるヒト−動物相
互作用が関係するストレスにより誘導される機能障害);筋肉痙攣;尿失禁;ア
ルツハイマー型の老年痴呆;多発性梗塞性痴呆;筋萎縮性側索硬化症;高血圧;
頻脈;うつ血性心不全;骨粗鬆症;早産;ならびに低血糖症から選ばれる疾患の
治療、予防または阻止のための医薬組成物に関する。
また、本発明は、次のような疾患の治療に効果的である量の一般式Iの化合物
または薬学的に許容することのできるその塩をその治療を必要とする対象者に投
与することを含む、ヒトを含む哺乳類における、(a)それらに限定される訳で
はないがCRFにより誘導もしくは助長される疾患を含む、CRFを拮抗するこ
とによりその治療を達成もしくは容易にすることのできる疾患、または(b)慢
性関節リウマチおよび変形関節症のような炎症性疾患、疼痛、喘息、乾癬および
アレルギー;全般不安障害;恐慌;恐怖症;強迫障害、心的外傷後ストレス反応
、ストレスにより誘導される睡眠障害;線維筋肉痛のような疼痛知覚;重症型う
つ病、単一エピソードうつ病、周期性うつ病、幼児***が誘導するうつ病、月経
前症候群が関係する気分障害、および産褥期うつ病を含むうつ病のような気分障
害;気分変調;両極性障害;循環気質;慢性疲労症候群;ストレスが誘導する頭
痛;癌;過敏性腸症候群;クローン病;結腸痙攣;術後イレウス;潰瘍;下痢;
ストレスが誘導する発熱;ヒト免役不全ウィルス(HIV)感染症;アルツハイ
マー病、パーキンソン病およびハンチントン病のような神経消耗性疾患;胃腸疾
患;神経性食思不振症および大食症のような食行動異常;出血性ストレス;スト
レスが誘導する精神病性エピソード;トリヨードサイロニン低下状態;不適合下
痢止めホルモン(ADH)症候群;肥満;不育症;頭部損傷;脊髄損傷;虚血性
神経損傷(例えば、脳海馬虚血のような脳虚血);興奮毒性神経損傷;てんかん
;
卒中;ストレス誘導免役機能障害を含む免役機能障害(例えば、ブタのストレス
症候群、ウシ輸送熱、ウマ発作性線維性攣縮、およびニワトリにおける拘禁、ヒ
ツジにおける刈込ストレスまたはイヌにおけるヒト−動物相互作用が関係するス
トレスにより誘導される機能障害);筋肉痙攣;尿失禁;アルツハイマー型の老
年痴呆;多発性梗塞性痴呆;筋萎縮性側索硬化症;化学物質依存症および嗜癖(
例えば、アルコール、ニコチン、コカイン、ヘロイン、ベンゾジアゼピン類、ま
たは他の薬物に対する依存症);薬物およびアルコール離脱症候群;高血圧;頻
脈;うつ血性心不全;骨粗鬆症;早産;ならびに低血糖症から選ばれる疾患の治
療、予防または阻止のための方法に関する。
また、本発明は、ヒトを含む哺乳類にCRH結合蛋白質を阻害する量の一般式
Iの化合物または薬学的に許容することのできるその塩を投与することを含む、
この哺乳類におけるCRH結合蛋白質を阻害することにより、その治療または予
防を達成または容易にすることのできる疾患または症状を治療または予防する方
法に関する。
また、本発明は、CRH結合蛋白質を阻害する量の一般式Iの化合物または薬
学的に許容することのできるその塩および薬学的に許容することのできる担体を
含む、ヒトを含む哺乳類における、CRH結合蛋白質を阻害することにより、そ
の治療または予防を達成または容易にすることのできる疾患または症状を治療ま
たは予防する医薬組成物に関する。
本発明は、更に、一般式の中間化合物{ここで、Tは、クロロ、ブロモ、ヨードまたは−OSO2CF3、
であり;Dが炭素である場合、Uは、CN、−COO(C1−C4アルキル)、ク
ロロ、ブロモ、ヨード、−OS2CF3、ヒドロキシまたはアミノであり、Dが窒
素である場合、Uは、水素である}を含む。
本発明は、一般式Iの化合物の全ての光学異性体および他の立体異性体を含む
。このような化合物が、一つ以上のキラル中心を有する場合、本発明が、このよ
うな化合物のラセミ混合物ならびに全ての個々の鏡像異性体およびジアステレオ
マー、ならびにその混合物を含むことは、当然のことである。
本発明の化合物には、1個以上の水素、窒素または炭素原子が、その同位元素
(例えば、トリチウムまたは炭素−14同位元素)により置換されているという
事実を除いては上述のものと同一の化合物が含まれる。このような化合物は、代
謝薬物動態研究および結合測定における調査および診断の道具として有用である
。
発明の詳細な説明
一般式II、IIIおよびIVを有する以下の化合物は、一般式Iの化合物の
合成における中間体として有用である。および
一般式IIからIVの上記化合物において、Mは、クロロ、ブロモ、ヨード、−
OSO2CF3またはZR5であり;Pは、NH、CHCNまたはCHCOO(C1
−C4アルキル)であり;Qは、アミノ、−(C1−C2アルキル)CH[COO
(C1−C4アルキル)]2、(C2−C3アルキル)−CN、ヒドロキシまたはメ
ルカプトであり、A、B、D、E、KおよびGは、上記の通りに定義される。
本発明の化合物および組成物を調製する方法を、下記で説明する。以下の考察
および反応模式図において、R1からR14、R12、A、B、D、E、K、G、Z
、T、M、P、QおよびU、破線ならびに構造式I、II、IIIおよびIVは
、特に断らない限り、上記の通りに定義される。模式図1 模式図2 一般式Iの化合物は、一般式IIの化合物と一般式R5ZHの相当する化合物
とを反応させることにより調製することができる。この反応は、通常、塩基の存
在下、溶媒を用いて又は用いずに、約0℃から約270℃の温度で、約14ps
iから約300psiの圧力で行う。好適な溶媒としては、テトラヒドロフラン
(THF)、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメ
チルスルホキシド(DMSO)、アセトン、C2−C15アルコール類、クロロホ
ルム、ジオキサン、クロロベンゼン、ベンゼン、トルエン、キシレン、スルホラ
ン、ピリジン、キノリン、2,4,6−トリメチルピリジン、アセトアミド、ジ
−(C1−C2)アルキルアセトアミド、および1−メチル−2−ピロリジノン(N
MP)のような有機溶媒が挙げられる。
ZがNHである場合、過剰のR5ZHを、試薬として及び塩基としての両方に
用いることができる。用いることのできるR5ZH以外の塩基の例としては、炭
酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウム(C1−C4)アル
コキシド類、カリウム(C1−C4)アルコキシド類、ナトリウム、ナトリウムア
ミド、トリ−[(C1−C6)アルキル]アミン類、n−ブチルリチウム、s−ブ
チルリチウム、t−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム
ビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウムジイソプロピルアミドまたはナト
リウムビス(トリメチルシリル)アミドのような有機リチウムまたは有機ナトリ
ウム化合物、およびグリニャール試薬のような有機金属塩基が挙げられる。この
反応は、通常、適切な溶媒(例えば、THF、ジオキサン、スルホラン、DMS
O、トルエン、DMFまたはNMP)中で、ハロゲン化、酸化または硫酸銅(例
えば、CuI、CuBr、Cu2O、CuCl、CuSO4、CuI2、CuBr2
、CuCl2またはCu(O))、Pd(PPH3)4のようなPd(O)塩、P
d(OAc)2(ここで、OAcは、酢酸塩)のようなPd(II)塩のような
更なる触媒を用いて又は用いずに、ラセミまたは(R)−もしくは(S)−2,
2−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1−ビナフチル(BINAP)を用い
て、約室温から約270℃の温度で行う。
Zが、酸素または硫黄である場合、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウ
ム、ナトリウムアミド、水素化ナトリウムもしくはカリウムのような水素化アル
カリ金属、ナトリウム(C1−C4)アルコキシド、カリウム(C1−C4)アルコ
キシド、ナトリウムアミド、トリ−[(C1−C6)]アルキル]アミンまたはn
−ブチルリチウム、s−ブチルリチウム、t−ブチルリチウム、リチウムジイソ
プロピルアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウムジイソ
プロピルアミドまたはナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドのような有機
金属塩基のような、R5ZHを脱プロトン化することのできる塩基を用いること
ができる。反応温度は、約0℃から約180℃にわたることができ、好ましくは
、約50℃から約140℃である。好適な溶媒としては、DMSO、THF、ス
ルホラン、ジオキサンおよびNMPが挙げられる。
Zが、CHCNまたはCHCOO(C1−C4アルキル)である場合、適切な溶
媒、例えば、THF、DMSO、ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルム、ト
ルエン、キシレン、ベンゼンまたはC1−C6アルカノール中の水素化アルカリ金
属(例えば、水素化ナトリウムもしくはカリウム)、ナトリウム(C1−C4アル
コキシド)またはn−ブチルリチウム、s−ブチルリチウム、t−ブチルリチウ
ム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
、ナトリウムジイソプロピルアミドもしくはナトリウムビス(トリメチルシリル
)アミドのような有機金属塩基のような、R5ZHを脱プロトン化することので
きる塩基を用いることができる。
ZがCR13CNである場合、一般式Iの化合物は、ZがCHCNである相当す
る化合物と、初めに、水素化ナトリウムもしくはカリウムのような水素化アルカ
リ金属、n−ブチルリチウム、s−ブチルリチウム、t−ブチルリチウム、リチ
ウムジイソプロピルアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドまたはナ
トリウムジイソプロピルアミドのような塩基と、次いで、Lが、ヨード、クロロ
、ブロモ、メシラート(OMs)またはトシラート(OTs)のような脱離基で
ある一般式R13Lの化合物とを反応させることにより調製することができる。
Zが、CHR13である一般式Iの化合物は、ZがCR13CNである相当する化
合物の酸加水分解(例えば、85%燐酸を用いる)、続いて約120℃から約1
80℃の温度で油浴で加熱することによる脱カルボキシル化により調製すること
ができる。塩基および、Lが上記の通りに定義される一般式R14Lの化合物
の存在下での更なるアルキル化は、ZがCR13R14である一般式Iの相当する化
合物を提供する。
ZがN(C1−C4アルキル)である場合、一般式Iの化合物は、ZがNHであ
る相当する化合物と、初めに塩基と、次いで、Lが上記の通りに定義される一般
式(C1−C4アルキル)−Lの化合物とを反応させることにより調製することが
できる。リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)ア
ミド、ナトリウムジイソプロピルアミドのような塩基を用いることができる。好
適な溶媒としては、THF、塩化メチレン(CH2Cl2)、DMSO、DMP、
NMPおよびジオキサンが挙げられる。反応温度は、約20℃から約150℃に
わたることができ、好ましくは約室温から約100℃である。
Dが炭素であり、Bが、−NR1R2、−OCHR1R2または−SCHR1R2で
ある一般式Iの化合物は、一般式IIの化合物の一般式Iの化合物への変換のた
めに上述したものと同様の方法を用い、塩基の存在下で、Uが、クロロ、ブロモ
またはヨードである一般式IIIの相当する化合物と一般式BHの化合物とを反
応させることにより調製することができる。
Dが炭素であり、Bが、−CR1R2R10、−C(=CR2R11)R1、−CR2
R10NHR1、−CR2R10OR1、−CR2R10SR1または−COR2である一般
式Iの化合物は、Uがシアノである一般式IIIの相当する化合物と所望のR2
基を有するグリニャール試薬とを反応させてBがCOR2である一般式Iの化合
物を形成することにより調製することができる。この化合物と所望のR1基を有
するグリニャール試薬との更なる反応により、Bが−CR1R2(OH)である一
般式Iの化合物を得る。
Bが、−CR1R2R11または−C(=CR2R11)R1である一般式Iの化合物
は、当業者等に周知の従来法を用いて調製することができる。例えば、Bが−C
(OH)R1R2である一般式Iの化合物と酢酸中の濃硫酸のような酸またはバー
ゲス(Burgess)内部塩(水酸化(カルボキシスルファモイル)トリエチルアン
モニウムメチルエステルのような)との反応により、Bが−C(=CR2R11)
R1である一般式Iの化合物を得る。当業界で周知の標準法を用い、Pd/C(
炭担持パラジウム)または酸化白金触媒を用いる、Bが−C(=CR2R11)R1
である一般式Iの化合物の水素化により、Bが−CHR1R2である一般式Iの化
合物を得る。Bが−CR1R2(OH)である一般式Iの化合物と三フッ化ジエチ
ルアミノ硫黄またはトリフェニルホスフィン/四塩化炭素との反応により、Bが
、それぞれ、−CR1R2Fまたは−CR1R2Clである一般式Iの化合物を得る
。
(C1−C4アルコール)、THFまたはジオキサンのような反応に不活性な溶
媒、好ましくはメタノール中で、約室温から約100℃の温度、好ましくは約室
温から約60℃で、Bが−COR2である一般式Iの化合物と水素化硼素ナトリ
ウムとの還元反応により、Bが−CHR2OHである一般式Iの化合物を得る。
塩基(水素化ナトリウム、水素化カリウムまたはナトリウムもしくはリチウムビ
ス(トリメチルシリル)アミドのような)の存在下、約室温で、ハロゲン化アル
キル(沃化アルキルのような)を用いた−CHR2OH基のアルキル化により、
Bが−CHR2OR1である一般式Iの相当する化合物を得る。Bが−CR2R10
NHR1である一般式Iの化合物は、適切な溶媒(例えば、低級アルカノールま
たは酢酸)中で適切なアミンおよび還元剤(例えば、水素化シアノ硼素ナトリウ
ムまたは水素化トリアセトキシ硼素ナトリウム)を用いた、Bが−COR2であ
る一般式Iの相当する化合物の還元アミノ化のような当業界で周知の従来法によ
り調製することもできる。
UがCNである一般式IIIの化合物は、約室温から約180℃の温度、好ま
しくは約還流温度で、Pd(0)またはPd(II)触媒を用いて又は用いずに
、ジメチルスルホキシド、THF、塩化メチレン、トルエンまたはDMF中で、
Uが、クロロ、ブロモ、ヨードまたは−OCOCF3である一般式IIIの相当
する化合物とシアン化カリウムまたはシアン化銅とを反応させることにより調製
することができる。
Uが、クロロ、ブロモ、ヨードまたは−OCOCF3である一般式IIIの化
合物は、Uが、ヒドロキシまたはアミノである一般式IIIの相当する化合物か
ら調製することができる。Uが、ハロまたは−OCOCF3である一般式III
の化合物は、約室温から約還流温度の温度で、アセトニトリル、アセトン、トル
エン、塩化メチレンまたはジクロロエタンのような適切な溶媒中で、Uがアミノ
である一般式IIIの化合物と一般式(C1−C5アルキル)−O−N=Oの化合
物およびハロゲン化銅(II)とを反応させることにより調製することができる
。この反応は、好ましくは、アセトニトロリル中で還流温度で行う。
Uがクロロまたはブロモである一般式IIIの化合物は、ジ−(C1−C4アル
キル)アニリンを用いて又は用いずに、Uがヒドロキシである一般式IIIの相
当する化合物とXがクロロまたはブロモである一般式POX3の化合物とを反応
させることにより調製することができる。この反応は、ニートで又は、ジメチル
ホルムアミド、ジクロロエタンまたは塩化メチレンのような溶媒中で、約100
℃から約180℃の温度で行うことができる。Uが−OTf(ここで、Tfは、
トリフラートである)である一般式IIIの化合物は、塩化メチレン、DMF、
DMSO、クロロホルムまたはTHFのような適切な溶媒中で、トリ−(C1−
C4アルキル)アミンまたはピリジンまたは適切なピリジン誘導体(例えば、ジ
メチルアミノピリジン)のような塩基の存在下で、UがOHである一般式III
の相当する化合物とTf2Oとを反応させることにより調製することができる。
約室温から約180℃の温度で、DMF、ジメチルアセトアミド、N−メチル−
ピロリドン(NMP)、またはDMSOのような適切な溶媒中で、UがOTfで
ある一般式IIIの化合物と一般式KX、NaXまたはCuX(ここで、Xは、
クロロ、ブロモまたはヨードである)の化合物との反応により、Uが、クロロ、
ブロモまたはヨードである一般式IIIの化合物を得る。
一般式I、IIおよびIIIの化合物{ここで、ZおよびR5は、一般式Iの
ために上記した通りに定義され、R3は、−O−(C1−C4)アルキルまたは−
S−(C1−C4)アルキル(以後、R20)である}は、任意に有機または無機塩
基の存在下で、R3が、クロロ、ブロモ、OTsまたはヨードである一般式Iの
相当する化合物と、R20Hが、(C1−C6)アルカノールまたは(C1−C6)ア
ルカンチオールである一般式R20Hの求核剤とを反応させることにより調製する
ことができる。適切な塩基としては、ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カ
リウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミ
ドおよびナトリウムジイソプロピルアミドが挙げられる。R3がフルオロである
一般式Iの化合物は、当業者等に周知の標準法を用い、R3が、クロロ、ブロモ
、ヨード、−OCOCF3、または−OSO2CF3である相当する化合物と
フッ化テトラブチルアンモニウム、フッ化カリウムまたは他の適切なフッ化物試
薬とを反応させることにより調製することができる。
Gが、O、S、またはNR8である一般式Iの化合物は、模式図1で具体的に
説明した通りに一般式IV−aの化合物から調製することができる。模式図1に
論及すると、一般式IV−bの化合物は、約0℃から約180℃の温度、好まし
くは約室温から約60℃で、塩化メチレン、クロロホルム、THF、DMSO、
ジオキサン、エーテル、ジメトキシエタンのような適切な溶媒中で、トリ−(C1
−C4アルキル)アミン、ピリジンまたは置換ピリジンのような塩基の存在下、
一般式IV−aの適切な化合物(ここで、Bは、−CR1R2R10、−C(=CR2
R11)R1、CR1R10OR1、CR2R10SR1またはCOR2であり;Yは、O
、S、NR8であり;Aは、CR7またはNである)とL−(CH2)n−COX(
ここで、Xは、クロロ、ブロモ、ヨード、メシラート、トシラート、トリフラー
トまたはOCOCF3であり;Lは、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、メ
シラート、トシラート、トリフラートまたはOCOCF3である)のようなハロ
ゲン化アシル、または無水物([C1−C4アルキル)CO]2Oのような)とを
反応させることにより調製することができる。
一般式Iaの化合物は、一般式IV−bの相当する化合物と塩基とを反応させ
ることにより調製することができる。この反応に用いる適切な塩基としては、ナ
トリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムジイソプロピルアミド
、ブチルリチウム、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウムジイ
ソプロピルアミドまたは炭酸ナトリウムもしくはカリウムが挙げられる。その結
果できた一般式Iaの化合物の、約−78℃から約室温の温度で、ヘキサメチル
ホスホルアミド(HMPA)を用いて又は用いずに、エーテル、THF、塩化メ
チレン、ジオキサン、ベンゼン、トルエンまたはジメトキシエタン(DME)の
ような適切な溶媒中で、塩基でのアルキル化、続いて、ハロゲン化アルキルでの
反応停止により、一般式Icの相当する化合物を得る。この反応に用いる適切な
塩基としては、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス(トリメチルシリ
ル)アミド、ナトリウムジイソプロピルアミドおよびブチルリチウムが挙げられ
る。硫化ボランメチル錯体(BH3・DMS)、ボラン(BH3)、ボランTHF
錯体
(BH3・DMS)、水素化ジイソブチルアルミニウムまたは水素化アルミニウ
ムリチウムのような還元剤を用いた一般式I−aまたはI−cの化合物の還元に
より、それぞれ、一般式I−bまたはI−dの相当する化合物を得る。
Gが炭素である一般式Iの化合物は、模式図2で具体的に説明した通りに一般
式IV−cの化合物から調製することができる。模式図2に論及すると、一般式
I−eの化合物は、文献で周知であるアミド形成の標準法を用い、一般式IV−
cの化合物{ここで、Qは、(C1−C2アルキル)CR4(COOC1−C4アル
キル)2、(C1−C2アルキル)CR4(COOC1−C4アルキル)、(C1−C2
アルキル)CR4(CN)2、(C1−C2アルキル)CR4(CN)または(C1−
C2アルキル)CR4COOHである}の環化により調製することができる。この
ような方法としては、酸環化(例えば:(a)40−85%燐酸中で約100℃
から約150℃の温度で加熱;(b)水性酢酸/塩酸中で加熱;または(c)塩
基加水分解;続いて脱カルボキシル化、次いでアミド環化)が挙げられる。一般
式I−fの化合物は、一般式I−aの化合物の一般式I−bの化合物への変換の
ため上述したものと同様の方法を用い、一般式I−eの相当する化合物の還元に
より得ることができる。
Qが、(C1−C2アルキル)CR4(COOC1−C4アルキル)2または(C1
−C2アルキル)CR4(CN)2である一般式IV−cの化合物は、約0℃から
約150℃の温度、好ましくは約10℃から約60℃で、THF、DMSO、D
MF、(C1−C5アルキル)−アルコール、アセトニトリル、アセトン、トルエ
ン、NMPまたはジメチルアセトアミドのような適切な溶媒中で、一般式Na−
、K−もしくはLi−CR4(COOC1−C4アルキル)2またはNa−、K−も
しくはLi−CR4(CN)2の化合物とQがCHR8XまたはCHR8CHR4X
(ここで、Xは、クロロ、ブロモまたはヨードである)である一般式IV−cの
化合物との反応により調製することができる。好ましい溶媒は、DMSOである
。一般式IVの他の化合物は、合衆国を指定しており1995年5月18日に公
開された世界特許出願WO 95/33750に記載されているものと同様の方
法により調製することができる。この出願物は、参照によりその全体を本明細書
に含めるものとする。
EがCR6であり、GがCR8であり、Dが窒素であり、Kが酸素である一般式
Iの化合物は、約室温から約160℃の温度、好ましくは約還流温度で、p−T
sOH、H2SO4またはHClのような酸触媒の存在下、ベンゼン、トルエン、
キシレン、C1−C5アルキルアルコールまたはアセトニトリルのような適切な溶
媒中で、QがCHR8OHである一般式IV−cの化合物と水性ホルムアルデヒ
ドまたはR6CHOとを反応させることにより調製することができる。トルエン
またはベンゼンが、好ましい溶媒である。
一般式IV−cの化合物は、合衆国を指定しており1995年5月18日に公
開された世界特許出願WO 95/33750に記載されている方法により調製
することができる。
一般式の化合物の酸付加塩は、相当する遊離塩基の溶液または懸濁液を1化学
当量の薬学的に許容することのできる酸で処理することにより従来法で調製する
ことができる。従来の濃縮または結晶化技法を用いて塩を単離することができる
。好適な酸の具体例は、酢酸、乳酸、琥珀酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、
グルコン酸、アスコルビン酸、安息香酸、シンナミン酸、フマル酸、硫酸、燐酸
、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、スルファミン酸、メタンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸のようなスルホン酸および関連の酸であ
る。
一般式Iの化合物及びそれらの薬学的に許容することのできる塩(以後、集合
的に゛本発明の活性化合物゛と称する)は、一回または複数回量のいずれかで、単
独でまたは薬学的に許容することのできる担体と組み合わせて投与することがで
きる。好適な製薬担体としては、不活性な固形希釈剤または賦形剤、滅菌水溶液
および種々の有機溶媒が挙げられる。一般式Iの新規な化合物および薬学的に許
容することのできる担体を合わせることにより形成した医薬組成物は、次いで、
錠剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、注射用液剤等のような種々の剤形で容易
に投与することができる。これらの医薬組成物は、所望であれば、着香剤、結合
剤、医薬品添加物等のような更なる成分を含むことができる。従って、経口投与
の目的には、デンプン、メチルセルロース、アルギン酸および特定の複合珪酸塩
類のような種々の崩壊剤、ならびにポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチンお
よびアラビアゴムのような結合剤と共にクエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムお
よび燐酸カルシウムのような種々の医薬品添加物を含有する錠剤を用いることが
できる。更に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタル
クのような滑沢剤は、しばしば、錠剤化目的には有用である。同様の型の固形組
成物は、軟および硬ゼラチンカプセルに充填する賦形剤として用いることもでき
る。このために好ましい材料としては、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポ
リエチレングリコール類が挙げられる。経口投与用に水性懸濁剤またはエリキシ
ル剤を所望である場合、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及
びそれらの組み合わせのような希釈剤と共に、種々の甘味剤または着香剤、着色
剤または染料、ならびに、所望であれば、乳化剤または懸濁化剤と必須の有効成
分をその中で組み合わせることができる。
非経口投与には、ゴマもしくは落花生油、水性プロピレングリコール、または
滅菌水溶液中の本発明の活性化合物または薬学的に許容することのできるその塩
を含む液剤を用いることができる。このような水性液剤は、必要であれば適切に
緩衝化すべきであり、液体希釈剤は、初めに十分な生理食塩水またはグルコース
で等張にすべきである。これらの特定の水性液剤は、静脈、筋肉内、皮下および
腹腔内投与に特に好適である。用いる滅菌水性媒体は、全て、当業者等に公知の
標準技法により容易に入手可能である。
本発明の活性化合物の効果的な用量は、一般に医師に知られているような、意
図した投与経路並びに患者の年齢および体重のような因子に依存する。また、用
量は、治療しようとする特定の疾患にも依存する。例えば、ストレスが誘導する
疾患、炎症性疾患、アルツハイマー病、胃腸疾患、神経性食思不振症、出血性ス
トレスならびに薬物およびアルコール離脱症候群のための毎日の用量は、通常、
約0.1から約50mg/kg治療しようとする患者の体重の範囲である。
本発明の活性化合物及びそれらの薬学的に許容することのできる塩のCRFア
ンタゴニスト活性を測定するのに用いることのできる方法は、Endocrinology,1 16
,1653-1649(1985)およびPeptides,10,179-188(1985)に述べられている。I
C50値として表される一般式Iの化合物の結合活性は、通常、約0.5ナノモル
から約10マイクロモルにわたる。一般式Iの化合物のCRF結合蛋白質阻害活
性は、Brain Research,(1997),745(1,2),248-255 に記載の方法を用いて
測定することができる。
以下の実施例により本発明を具体的に説明する。しかしながら、本発明は、こ
れらの実施例の特定の細部に制限されるものではないことは当然のことである。
融点は、未補正である。ジュウテロクロロホルム(CDCl3)中の溶液のプロ
トン核磁気共鳴スペクトル(1H NMR)および13C核磁気共鳴スペクトル(C13
NMR)を測定し、ピークの位置は、テトラメチルシラン(TMS)からの百
万分率(ppm)下流磁場で表す。ピークの形状を以下の通りに示す:s、一重
線;d、二重線;t、三重線;q、四重線;m、多重線;b、幅広線。
以下の略号を、実施例中で用いる:Ph=フェニル;iPr=イソプロピル;
HRMS=高分解能質量スペクトル。
実施例1 1−(1−エチル−プロピル)−7−メチル−5−(2,4,6−トリメチル −フェノキシ)−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,4−b]ピラジン−3 −オン
2mlの乾燥THF中の2−クロロ−N−[4−(1−エチル−プロピルアミ
ノ)−6−メチル−2−(2,4,6−トリメチル−フェノキシ)−ピリジン−
3−イル]−アセトアミド(170mg、0.42ミリモル)の溶液に、−78
℃でTHF中の1Mのリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(0.84ml
、0.84ミリモル)の溶液を加えた。混合液を徐々に室温に温め、室温で2時
間攪拌した。更にTHF中の1Mのリチウムビス(トリメチルシリル)アミド0
.42mlを−78℃で加え、その結果できた混合液を、室温で一晩攪拌した。
混合液を水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、濃縮乾固し
て160mgの黄色固形物を得た。固形残分を、溶出液としてヘキサン中の15
%酢酸エチル(EtOAc)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーを通
じて精製して91mg(59%)の標記化合物を白色結晶として得た。1H NMR(CDC
l3)δ7.84(s,1 H),6.88(s,2 H),6.22(s,1 H),3.82(s,2 H),3.58(m,1 H
),2.30(s,3 H),2.18(s,3 H),2.08(s,6 H),1.63(m,4 H),0.95(m,6 H
)ppm.
実施例2 1−(1−エチル−プロピル)−4,7−ジメチル−5−(2,4,6−トリ メチル−フェノキシ)−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,4−b]ピラジ ン−3−オン
2mlの乾燥THF中の1−(1−エチル−プロピル)−7−メチル−5−(2
,4,6−トリメチル−フェノキシ)−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,
4−b]ピラジン−3−オン(50mg、0.136ミリモル)の溶液に、−7
8℃でTHF(0.14ml)中の1Mのリチウムビス(トリメチルシリル)ア
ミドを加え、混合液をその温度で20分間攪拌した。過剰の沃化メチルを−78
℃で加え、その結果できた混合液をその温度で20分間攪拌し、次いで、徐々に
室温に温め、更に2時間攪拌した。混合液を水で反応停止し、酢酸エチルで抽出
した。有機層を乾燥し、濃縮して61mgの淡黄色固形物を得た。固形物を、溶
出液としてヘキサン中の10%酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーを通じて精製して28mgの標記化合物を白色結晶として得た。融点1
12−114℃;1H NMR(CDCl3)δ6.89(s,2 H),6.29(s,1 H),3.63(s,2 H)
,3.59(s,3 H),3.48(m,1 H),2.31(s,3 H),2.18(s,3 H),2.10(s,6 H)
,1.60(m,4 H),0.94(t,6 H)ppm.
実施例3 1−(1−エチル−プロピル)−4,7−ジメチル−5−(2,4,6−トリ メチル−フェノキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリド[3,4−b] ピラジン
2mlの乾燥THF中の1−(1−エチル−プロピル)−4,7−ジメチル−
5−(2,4,6−トリメチル−フェノキシ)−1,4−ジヒドロ−2H−ピリ
ド[3,4−b]ピラジン−3−オン(21mg、0.055ミリモル)および
2Mの硫化ボランジメチル錯体(BH3・DMS)(0.07ml、0.14ミ
リモル)の混合物を、3時間加熱還流した。混合物を0℃に冷却し、0.2ml
のMeOHおよび0.2mlの濃塩酸(HCl)で反応停止した。その結果でき
た混合物を室温で2時間攪拌し濃縮乾涸した。残渣を水で反応停止し、クロロホ
ルムで抽出した。有機層を乾燥し、濃縮して19mgの透明な油状物質を得、溶
出液としてヘキサン中の10%酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマト
グラフィーを通じて精製して11mgの標記化合物を白色結晶として得た。融点
78−80℃;1H NMR(CDCl3)δ6.85(s,2 H),6.28(s,1 H),3.73(m,1 H),3
.12(m,4 H),2.85(s,3 H),2.29(s,3 H),2.13(s,3 H),2.11(s,6 H),1.6
1(m,4 H),0.90(t,6 H)ppm.
実施例4 1−(1−エチル−プロピル)−7−メチル−5−(2,4,6−トリメチル −フェノキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリド[3,4−b]ピラジ ン
標記化合物を、1−(1−エチル−プロピル)−7−メチル−5−(2,4,
6−トリメチル−フェノキシ)−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,4−b
]ピラジン−3−オンから出発し、実施例3のそれと同様の手法により、融点1
38−140℃の黄褐色結晶として調製した。1H NMR(CDCl3)δ6.87(s,2H),6.
17(s,1 H),3.62(m,1 H),3.39(m,2 H),3.32(m,2 H),2.29(s,3 H),2.13
(s,3 H),2.11(s,6 H),1.59(m,4 H),0.91(t,6 H)ppm.
実施例5 1−(1−エチル−プロピル)−7−メチル−2−オキソ−5−(2,4,6 −トリメチル−フェノキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−[1,6]ナフ チリジン−3−カルボン酸メチルエステル
2−[4−(1−エチル−プロピルアミノ)−6−メチル−2−(2,4,6
−トリメチル−フェノキシ)−ピリジン−3−イルメチル]−マロン酸ジメチル
エステル(22mg、0.048ミリモル)および2mlの酢酸ならびにHCl
(気体)で泡立てた混合物を、130℃で30時間加熱した。反応物を冷まして
濃縮乾固した。残分を水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し
、濃縮して7mgの標記化合物を得た。1H NMR(CDCl3)δ6.89(s,2 H),6.59(s
,1 H),4.4(m,1 H),3.72(s,3 H),3.6−3.8(m,1 H),3.4−3.6(m,1 H),3
.1−3.2(dd,1 H),2.31(s,3 H),2.28(s,3 H),2.06(s,6 H),1.8−2.2(m,
4 H),0.92(t,6 H)ppm.
実施例6 1−(1−エチル−プロピル)−7−メチル−2−オキソ−5−(2,4,6 −トリメチル−フェノキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−[1,6]ナフ チリジン−3−カルボン酸イソプロピルエステル
2−[4−(1−エチル−プロピルアミノ)−6−メチル−2−(2,4,6
−トリメチル−フェノキシ)−ピリジン−3−イルメチル]−マロン酸ジイソプ
ロピルエステルから出発し、実施例5のそれと同様の手法により標記化合物を調
製した。1H NMR(CDCl3)δ6.88(s,2 H),6.57(s,1 H),5.00(m,1 H),3.4−3.
6(m,2 H),3.15(dd,1 H),2.30(s,3 H),2.24(s,3 H),2.05(s,6 H),2.0
−2.3(m,3 H),1.75−1.95(m,2 H),1.22(d,3 H),1.14(d,3 H),0.93(t,
6 H)ppm.
実施例7 1−(1−エチル−プロピル)−7−メチル−5−(2,4,6−トリメチル −フェノキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−[1,6]ナフチリジン−2−オン
2−[4−(1−エチル−プロピルアミノ)−6−メチル−2−(2,4,6
−トリメチル−フェノキシ)−ピリジン−3−イルメチル]−マロン酸ジイソプ
ロピルエステル(40mg、0.078ミリモル)および85%燐酸の混合物を
、73℃で一晩加熱し、次いで、133℃で1時間加熱した。反応混合物を冷ま
し、水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、食塩水で洗浄し、乾燥
し、濃縮して褐色油状物質を得た。油状残分を、溶出液としてヘキサン中の3%
酢酸エチルを用いシリカゲルカラムクロマトグラフィーを通じて精製して28m
g(98%)の標記化合物を得た。1H NMR(CDCl3)δ6.89(s,2 H),6.59(s,1 H
),4.4(m,1 H),3.00(m,2 H),2.67(m,2 H),2.31(s,3 H),2.25(s,3 H),
2.07(s,6 H),1.86(m,4 H),0.90(t,6 H)ppm.
実施例8 1−(1−エチル−プロピル)−7−メチル−5−(2,4,6−トリメチル −フェノキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−[1,6]ナフチリジン
1−(1−エチル−プロピル)−7−メチル−5−(2,4,6−トリメチル
−フェノキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−[1,6]ナフチリジン−2−オン
から出発し、実施例3のそれと同様の手法により標記化合物を白色固形物として
調製した。1H NMR(CDCl3)δ6.83(s,2 H),6.14(s,1 H),3.63(m,1 H),3.08
(m,2 H),2.75(m,2 H),2.26(s,3 H),2.10(s,3 H),2.07(s,6 H),1.90(m
,2 H),1.54(m,4 H),0.87(t,6 H)ppm.
実施例9 1−(1−エチル−プロピル)−7−メチル−5−(2,4,6−トリメチル −フェノキシ)−1,4−ジヒドロ−2H−3−オキサ−1,6−ジアザ−ナフ タレン
3.5mlのトルエン中の1−(1−エチル−プロピルアミノ)−6−メチル
−2−(2,4,6−トリメチル−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−メタ
ノール(42mg、0.122ミリモル)および37%ホルムアルデヒド(0.
05ml)およびパラ−トルエン−スルホン酸(p−TsOH)(35mg)の
混合物をジーン−スターク(Dean-Stark)トラップ下で15時間加熱還流した。
混合物を、水、飽和重炭酸ナトリウムで反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有
機層を乾燥し濃縮して52mgの粗生成物を淡い緑色の固形物として得た。粗製
物質を、溶出液として1:1のヘキサン/CHCl3を用いシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーを通じて精製して34mg(86%)の標記化合物を融点11
2−114℃の白色結晶として得た。1H NMR(CDCl3)δ6.86(s,2 H),6.25(s,1
H),4.92(s,2 H),4.68(s,2 H),3.54(m,1 H),2.29(s,3 H),2.17(s,3 H
),2.07(s,6 H),1.5−1.7(m,4 H),0.95(t,6 H)ppm.
実施例10 1−(1−エチル−プロピル)−4,7−ジメチル−5−(2,4,6−トリ メチル−フェノキシ)−1,4−ジヒドロ−2H−3−オキサ−1,6−ジアザ −ナフタレン
1−[4−(1−エチル−プロピルアミノ)−6−メチル−2−(2,4,6
−トリメチル−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−エタノールから出発し、
実施例9で説明したものと同様の方法により標記化合物を白色固形物として調製
した。1H NMR(CDCl3)δ6.87(s,2 H),6.26(s,1 H),5.16(q,1 H),4.7(Abq,
2 H),3.63(m,1 H),2.29(s,3 H),2.15(s,3 H),2.08(s,6 H),1.65(d,3
H),1.5−1.8(m,4 H),0.96(m,6 H)ppm.実施例11 1−(1−エチル−プロピル)−3,7−ジメチル−5−(2,4,6−トリ メチル−フェノキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−3−オキサ−[1,6]−ナ フチリジン−2−オン
2−[4−(1−エチル−プロピルアミノ)−6−メチル−2−(2,4,6
−トリメチル−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]メチル]−2−メチル−マ
ロン酸ジメチルエステル(130mg)および85%燐酸(4ml)および水(
4ml)の混合物を、16時間加熱還流した。混合物を、水で反応停止し、酢酸
エチルで抽出した。有機層を、水および飽和重炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗
浄し、乾燥し、濃縮して80mgの透明な油状物質を得た。油状物質を、溶出液
としてヘキサンからヘキサン中の10%酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーを通じて精製して67mg(64%)の標記化合物を白色固形
物として得た。1H NMR(CDCl3)δ6.87(s,2 H),6.53(s,1 H),4.3(m,1 H),3.
14(m,1 H),2.69(m,2 H),2.29(s,3 H),2.22(s,3 H),2.05(s,6 H),1.83
(m,4 H),1.25(d,3 H),0.86(t,6 H)ppm.
実施例12 1−(1−エチル−プロピル)−3,3,6−トリメチル−4−(2,4,6 −トリメチル−フェノキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c] ピリジン
4mlの乾燥THF中の1−(1−エチル−プロピル)−3,7−ジメチル−
5−(2,4,6−トリメチル−フェノキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−3−
オキサ−[1,6]−ナフチリジン−2−オン(56mg)の溶液を、THF(
0.3ml)中の2.0Mのボラン−硫化ジメチル錯体で処理し、1時間加熱還
流した。混合物を水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、濃
縮して50mgの標記化合物を無色油状物質として得た。溶出液としてヘキサン
中の10%酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーを通じて精
製して22mgの標記化合物を白色固形物として得た。1H NMR(CDCl3)δ6.83(s
,2 H),6.15(s,1 H),3.65(m,1 H),3.12(m,1 H),2.98(m,1 H),2.62(m,
1 H),2.26(s,3 H),2.23(m,1 H),2.12(s,3 H),2.06(s,6 H),1.95(m,1
H),1.57(m,4 H),1.07(d,3 H),0.87(t,6 H)ppm.
実施例13 [1−(1−エチル−プロピル)−7−メチル−1,4−ジヒドロ−2H−3 −オキサ−1,6−ジアザ−ナフタレン−5−イル]−(2,4,6−トリメチ ル−フェニル)−アミン
10mlのトルエン中の[4−(1−エチル−プロピルアミノ)−6−メチル
−2−(2,4,6−トリメチル−フェニルアミノ)−ピリジン−3−イル]−
メタノール(280mg、0.82ミリモル)、37%水性ホルムアルデヒド(
0.35ml)およびp−TsOH(78mg、0.41ミリモル)の混合物を
ジーン−スターク装置を用い3時間加熱還流した。混合物を、水で反応停止し、
酢酸エチルで抽出した。有機層を、分離し、乾燥し、濃縮して280mgの緑色
の油状物質を得た。油状物質を、溶出液としてEtOAcを用いシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーを通じて精製して標記化合物を褐色油状物質として得た。1
H NMR(CDCl3)δ6.89(s,2 H),6.09(s,1 H),4.51(s,2 H),4.19(s,2 H),3
.53(m,1 H),2.25(s,6 H),2.15(s,6 H),1.55(m,4 H),0.90(t,6 H)ppm.
実施例14 1−(1−エチル−プロピル)−7−メチル−5−(2,4,6−トリメチル −フェニルアミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−[1,6]ナフチリジン−2− オン
2−[4−(1−エチル−プロピルアミノ)−6−メチル−2−(2,4,6
−トリメチル−フェニルアミノ)−ピリジン−3−イルメチル]−マロン酸ジメ
チルエステル(100mg、0.219ミリモル)、85%燐酸(3ml)およ
び水(3ml)の混合物を2時間加熱還流した。反応混合物を、室温に冷まし、
水で希釈し、希NaOHでpH6に中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、
食塩水で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して61mgの
黄色泡状物質を得た。この油状物質を、溶出液としてヘキサン中の10%EtO
Acを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーを通じて精製して標記化合物
を融点44−46℃の黄褐色固形物として得た。1H NMR(CDCl3)δ6.87(s,2 H)
,6.36(s,1 H),5.64(brs,1 H),4.21(m,1 H),2.51(m,2 H),2.37(m,
2 H),2.29(s,3 H),2.27(s,3 H),2.11(s,6 H),2.02(m,2 H),1.76(m,2
H),0.86(t,6 H)ppm.
実施例15 1−(1−エチル−プロピル)−7−メチル−5−(2,4,6−トリメチル −フェノキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−d]ピリミジン− 2−オン
乾燥THF中の[3−アミノメチル−6−メチル−2−(2,4,6−トリメ
チル−フェノキシ)−ピリジン−4−イル]−(1−エチル−プロピル)−アミ
ン(100mg、0.292ミリモル)の混合物に、トリホスゲン(34mg、
0.114ミリモル)を0℃で加えた。反応混合物を、徐々に室温に冷まし、2
時間攪拌した。混合物を、水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、
乾燥し、濃縮乾固して130mgの透明な油状物質を得た。この固形物を、溶出
液としてヘキサン中の10%EtOAcを用いるシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーを通じて精製して89mg(82.4%)の標記化合物を融点197−1
99℃の白色結晶固形物として得た。1H NMR(CDCl3)δ6.86(s,2 H),6.44(s,1
H),5.14(brs,1 H),4.49(s,2 H),4.20(m,1 H),2.28(s,3 H),2.22(s,3
H),2.04(s,6 H),1.67(m,4 H),0.94(t,6 H)ppm.
調製例A 2−クロロ−N−[4−(1−エチル−プロピルアミノ)−6−メチル−2− (2,4,6−トリメチル−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−アセトアミ ド
乾燥THF中の2−(2,4,6−トリメチル−フェノキシ)−N4−(1−
エチル−プロピル)−6−メチル−ピリジン−3,4−ジアミン(250mg、
0.76ミリモル)およびトリエチルアミン(0.11ml、0.76ミリモル
)の混合物を0℃で塩化クロロアセチル(0.06ml、0.76ミリモル)で
処理した。その結果できた混合物を、室温で1時間攪拌した。混合物を、水で反
応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、乾燥し、濃縮して310mgの緑
色の結晶を得、溶出液としてヘキサン中の10%酢酸エチルを用いるシリカゲル
カラムクロマトグラフィーを通じて精製して280mg(90%)の標記化合物
を
融点152−154℃の黄褐色結晶として得た。1H NMR(CDCl3)δ8.07(s,1H),
6.88(s,2 H),6.16(s,1 H),4.75(brs,1 H),4.25(s,2 H),3.33(m,1 H),
2.30(s,3 H),2.18(s,3 H),2.08(s,6 H),1.4−1.8(m,4 H),0.97(t,6 H
)ppm.
調製例B 2−[4−(1−エチル−プロピルアミノ)−6−メチル−2−(2,4,6 −トリメチル−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]メチル]−2−メチル−マ ロン酸ジメチルエステル
4mlのDMSO中のジメチルマロン酸メチル(260mg)および油中の6
0%水素化ナトリウム(70mg)の混合物を、室温で10分間攪拌した。2m
lのDMSO中の3−クロロメチル−6−メチル−2−(2,4,6−トリメチ
ル−フェノキシ)−ピリジン−4−イル]−(1−エチル−プロピル)−アミン
(200mg)の溶液を加えた。混合物を、室温で3時間攪拌した。混合物を、
水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、乾燥し、濃縮して粗製物質
を得、溶出液としてヘキサンからヘキサン中の10%酢酸エチルを用いシリカゲ
ルを通じて精製して137mgの2−[4−(1−エチル−プロピルアミノ)−
6−メチル−2−(2,4,6−トリメチル−フェノキシ)−ピリジン−3−イ
ル]メチル]−2−メチル−マロン酸ジメチルエステルを白色固形物として得た
。1
H NMR(CDCl3)δ6.83(s,2 H),6.01(s,1 H),5.00(m,1 H),3.70(s,6 H),3
.40(s,2 H),3.25(m,1 H),2.27(s,3 H),2.12(s,3 H),2.05(s,6 H),1.5
−1.7(m,4 H),1.48(s,3 H),0.94(t,6 H)ppm.
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考)
A61K 31/4375 A61K 31/435 606
31/4985 31/495 605
31/519 31/505 606
31/5365 31/535 603
C07D 217/24 C07D 217/24
471/04 104 471/04 104Z
113 113
117 117N
118 118Z
120 120
491/048 491/048
498/04 498/04 112T
(81)指定国 EP(AT,BE,CH,DE,
DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,IT,L
U,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ,CF
,CG,CI,CM,GA,GN,ML,MR,NE,
SN,TD,TG),AP(GH,KE,LS,MW,S
D,SZ,UG,ZW),UA(AM,AZ,BY,KG
,KZ,MD,RU,TJ,TM),AL,AM,AT
,AU,AZ,BA,BB,BG,BR,BY,CA,
CH,CN,CU,CZ,DE,DK,EE,ES,F
I,GB,GE,HU,IL,IS,JP,KE,KG
,KP,KR,KZ,LC,LK,LR,LS,LT,
LU,LV,MD,MG,MK,MN,MW,MX,N
O,NZ,PL,PT,RO,RU,SD,SE,SG
,SI,SK,TJ,TM,TR,TT,UA,UG,
US,UZ,VN,YU
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1. 下記一般式の化合物又はこのような化合物の薬学的に許容することので きる塩 [破線は、任意の二重結合を表し; Aは、窒素またはCR7であり; Bは、−NR1R2、−CR1R2R10、−C(=CR2R11)R1、−NHCR1 R2R10、−OCR1R2R10、−SCR1R2R10、−CR2R10NHR1、−CR2 R10OR1、−CR2R10SR1またはCOR2であり、そしてDに単結合している か;またはBは、−CR1R2であり、そしてDに二重結合しており、Dは炭素で あり; Dは、窒素またはCR4であり、それが結合している全ての原子に単結合して いるが、またはDは、炭素であり、Eに二重結合しているかBに二重結合してお り; Eは、酸素、窒素、硫黄、C=O、C=S、CR6R12、NR6またはCR6で あるか;またはEは、原子の一方が、酸素、窒素、硫黄、C=O、C=S、CR6 R12、NR6またはCR6であり、他方が、CR6R12またはCR9である、2個 の原子のスペーサーであり; KおよびGは、両方の隣接する環原子に単結合している場合、それぞれ独立に 、C=O、C=S、硫黄、酸素、CHR8もしくはNR8であり、または隣接する 環原子に二重結合している場合、窒素もしくはCR8であり; D、E、KおよびGを有する6員または7員の環は、1個から3個の二重結合 、酸素、窒素および硫黄から選ばれる0個から2個のヘテロ原子、ならびに0個 から2個のC=OまたはC=S基を有することができ、このような基の炭素原子 は、 環の一部であり、酸素および硫黄原子は、環上で置換され; R1は、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C1−C4アルコキ シ、CF3、−C(=O)(C1−C4アルキル)、−C(=O)−O−(C1−C4 )アルキル、−OC(=O)(C1−C4アルキル)、−OC(=O)N(C1− C4アルキル)(C1−C2アルキル)、−NHCO(C1−C4アルキル)、−C OOH、−COO(C1−C4アルキル)、−CONH(C1−C4アルキル)、− CON(C1−C4アルキル)(C1−C2アルキル)、−S(C1−C4アルキル) 、−CN、−NO2、−SO(C1−C4アルキル)、−SO2(C1−C4アルキル )、−SO2NH(C1−C4アルキル)および−SO2N(C1−C4アルキル)( C1−C2アルキル)から独立に選ばれる1個または2個の置換基で任意に置換さ れたC1−C6アルキルであり、ここで、前述のR1基におけるC1−C4アルキル 基のそれぞれは、1個または2個の二重または三重結合を任意に有することがで き; R2は、1個から3個の二重または三重結合を任意に有してもよいC1−C12ア ルキル、アリールまたは(C1−C4アルキレン)アリール{ここで、当該アリー ルおよび当該(C1−C4アルキレン)アリールのアリール部分は、フェニル、ナ フチル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラジニル、ピリミ ジニル、イミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、イソチ アゾリル、ピラゾリル、ピロリル、インドリル、ピロロピリジル、オキサゾリル およびベンゾオキサゾリルから選ばれる};C3−C8シクロアルキルまたは(C1− C6アルキレン)(C3−C8シクロアルキル){ここで、当該シクロアルキルお よび当該(C1−C6アルキレン)(C3−C8シクロアルキル)の5から8員のシ クロアルキル部分の1個または2個の炭素原子は、酸素または硫黄により任意且 つ独立に置換することができる}であり、ここで、前述のR2基のそれぞれは、 クロロ、フルオロ、ヒドロキシおよびC1−C4アルキルから独立に選ばれる1個 から3個の置換基、またはC1−C6アルコキシ、−OC(=O)(C1−C6アル キル)、−OC(=O)N(C1−C4アルキル)(C1−C2アルキル)、−S( C1−C6アルキル)、アミノ、−NH(C1−C2アルキル)、−N(C1−C2ア ルキル)(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)−CO−(C1 −C4アルキル)、−NHCO(C1−C4アルキル)、−COOH、−COO( C1−C4アルキル)、−CONH(C1−C4アルキル)、−CON(C1−C4ア ルキル)(C1−C2アルキル)、−SH、−CN、−NO2、−SO(C1−C4 アルキル)、−SO2(C1−C4アルキル)、−SO2NH(C1−C4アルキル) および−SO2N(C1−C4アルキル)(C1−C2アルキル)から選ばれる1個 の置換基で任意に置換することができ; −NR1R2またはCR1R2R10は、飽和した3から8員の環から選ばれる1つ の環を形成することができ、その中の5から8員の環は、1個または2個の二重 結合を任意に有することができ、ここで、このような5から8員の環の1個また は2個の環炭素原子は、酸素もしくは硫黄原子により、またはZ3が水素もしく はC1−C4アルキルであるNZ3により任意且つ独立に置換することができ; R3は、水素、C1−C4アルキル、−O(C1−C4アルキル)、クロロ、フル オロ、ブロモ、ヨード、−S(C1−C4アルキル)または−SO2(C1−C4ア ルキル)であり; R4は、水素、C1−C2アルキル、ヒドロキシまたはフルオロであり; 炭素原子に結合している各R6、R8およびR9は、水素、C1−C2アルキル、 フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ホルミル 、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロ、−O(C1−C2アルキル)、 −N(C1−C2アルキル)(C1−C2アルキル)、−S(C1−C2アルキル)、 −CO(C1−C2アルキル)、−C(=O)Hまたは−C(=O)O(C1−C2 アルキル)から独立に選ばれ、ここで、前述のR6、R8およびR9基のそれぞれ のC1−C2アルキル部分は、1個の二重または三重結合を任意に有することがで き;窒素原子に結合している各R6、R8およびR9は、水素およびC1−C4アル キルから独立に選ばれ; R5は、置換されたフェニル、ナフチル、ピリジルまたはピリミジルであり、 ここで、前述のR5基のそれぞれは、2個から4個の置換基R15で置換され、こ こで、当該置換基の1個から3個は、クロロ、C1−C6アルキル、−O(C1− C6アルキル)および−(C1−C6アルキレン)O(C1−C6アルキル)から独 立に選ぶことができ、ここで、当該置換基の1個は、ブロモ、ヨード、ホルミル 、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、−NH(C1−C4アルキル) 、−N(C1−C2アルキル)(C1−C6アルキル)、−C(=O)O(C1−C4 アルキル)、−C(=O)(C1−C4アルキル)、−COOH、−SO2NH( C1−C4アルキル)、−SO2N(C1−C2アルキル)(C1−C4アルキル)、 −SO2NH2、−NHSO2(C1−C4アルキル)、−S(C1−C6アルキル) および−SO2(C1−C6アルキル)から独立に選ぶことができ、ここで、前述 のR5基のC1−C4アルキルおよびC1−C6アルキル部分のそれぞれは、フルオ ロ、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびアセチルから独 立に選ばれる1個から2個の置換基で任意に置換することができ; R7は、水素、メチル、ハロ(例えば、クロロ、フルオロ、ヨードまたはブロ モ)、ヒドロキシ、メトキシ、−C(=O)(C1−C2アルキル)、−C(=O )O(C1−C2アルキル)、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシメチル、トリフ ルオロメチルまたはホルミルであり; R10は、水素、ヒドロキシ、メトキシまたはフルオロであり; R11は、水素またはC1−C4アルキルであり; R12は、水素またはメチルであり;そして Zは、NH、酸素、硫黄、−N(C1−C4アルキル)、またはCR13R14であ り、ここで、R13およびR14は、水素およびメチルから独立に選ばれるが、但し 、R13およびR14の一方は、任意にシアノであってもよく; 但し、(a)一般式Iの構造の6または7員環において、互いに隣接する2つ の二重結合が存在してはならず;そして(b)Dが炭素でありBに二重結合して いる場合、Bは、CR1R2である]。 2. Bが、−CHR1R2または−NR1R2であり、R1が、1個のヒドロキ シ、フルオロ、トリフルオロメチルまたはC1−C4アルコキシ基で任意に置換す ることができ且つ任意に二重または三重結合を有することができるC1−C6アル キルであり;そしてR2が、ベンジルまたは任意に1個の二重もしくは三重結合を 有することのできるC1−C6アルキルであり、ここで、当該C1−C6アルキルお よび当該ベンジルのフェニル部分が、1個のフルオロ、C1−C2アルキル、 C1−C2アルコキシまたはクロロ基で任意に置換することができる、請求項1に 記載の化合物。 3. R3が、メチル、エチル、クロロまたはメトキシであり;R6、R8およ びR9が、水素およびメチルから独立に選ばれ;R5が、3個までの置換基を、C1 −C4アルキル、−O−(C1−C4アルキル)および(C1−C2アルキレン)− O−(C1−C4アルキル)から独立に選ぶことのできるジ−またはトリ−置換フ ェニル、ピリジルまたはピリミジルであり、ここで、1個の置換基を、トリフル オロメチル、トリフルオロメトキシ、−CHO、(C1−C4アルキル)−OH、 シアノ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨードおよびニトロから独立に選ぶことが でき、ここで、前述の(C1−C4)アルキル基のそれぞれが、1個の二重または 三重結合を任意に有することができ;そしてZが、酸素またはNHである、請求 項1に記載の化合物。 4. Aが、NまたはCHである、請求項1に記載の化合物。 5. Dが窒素であり、E−Kが、CH2CH2、CH2−C=Oまたは(C= O)−CH2であり、Gが、CH2、CHCH3またはC(CH3)2である、請求 項1に記載の化合物。 6. Dが窒素であり、E−Kが、CH2CH2、CH=CH、CH2−C=O 、(C=O)−CH2またはCH2−Oであり、Gが、NHまたはNCH3である 、請求項1に記載の化合物。 7. 以下のものから選ばれる、請求項1に記載の化合物: 1−(1−エチル−プロピル)−4,7−ジメチル−5−(2,4,6−トリ メチル−フェノキシ)−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,4−b]ピラジ ン−3−オン; 1−(1−エチル−プロピル)−4,7−ジメチル−5−(2,4,6−トリ メチル−フェノキシ)−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,4−b]ピラジ ン−3−オン; 1−(1−エチル−プロピル)−4,7−ジメチル−5−(2,4,6−トリ メチル−フェノキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリド[3,4−b] ピラジン; 1−(1−エチル−プロピル)−7−メチル−5−(2,4,6−トリメチル −フェノキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリド[3,4−b]ピラジ ン; 1−(1−エチル−プロピル)−7−メチル−2−オキソ−5−(2,4,6 −トリメチル−フェノキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−[1,6]ナフ チリジン−3−カルボン酸メチルエステル; 1−(1−エチル−プロピル)−7−メチル−2−オキソ−5−(2,4,6 −トリメチル−フェノキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−[1,6]ナフ チリジン−3−カルボン酸イソプロピルエステル; 1−(1−エチル−プロピル)−7−メチル−5−(2,4,6−トリメチル −フェノキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−[1,6]ナフチリジン−2−オン ; 1−(1−エチル−プロピル)−7−メチル−5−(2,4,6−トリメチル −フェノキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−[1,6]ナフチリジン; 1−(1−エチル−プロピル)−7−メチル−5−(2,4,6−トリメチル −フェノキシ)−1,4−ジヒドロ−2H−3−オキサ−1,6−ジアザ−ナフ タレン; 1−(1−エチル−プロピル)−4,7−ジメチル−5−(2,4,6−トリ メチル−フェノキシ)−1,4−ジヒドロ−2H−3−オキサ−1,6−ジアザ −ナフタレン; 1−(1−エチル−プロピル)−3,7−ジメチル−5−(2,4,6−トリ メチル−フェノキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−3−オキサ−[1,6]−ナ フチリジン−2−オン;および 1−(1−エチル−プロピル)−3,3,6−トリメチル−4−(2,4,6 −トリメチル−フェノキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c] ピリジン。 8. 哺乳類における、(a)それらに限定される訳ではないがCRFにより 誘導もしくは助長される疾患を含む、CRFを拮抗することによりその治療を達 成もしくは容易にすることのできる疾患、または(b)慢性関節リウマチおよび 変形関節症のような炎症性疾患、疼痛、喘息、乾癬およびアレルギー;全般不安 障 害;恐慌;恐怖症;強迫障害、心的外傷後ストレス反応、ストレスにより誘導さ れる睡眠障害;線維筋肉痛のような疼痛知覚;重症型うつ病、単一エピソードう つ病、周期性うつ病、幼児***が誘導するうつ病、月経前症候群が関係する気分 障害、および産褥期うつ病を含むうつ病のような気分障害;気分変調;両極性障 害;循環気質;慢性疲労症候群;ストレスが誘導する頭痛;癌;過敏性腸症候群 ;クローン病;結腸痙攣;術後イレウス;潰瘍;下痢;ストレスが誘導する発熱 ;ヒト免役不全ウィルス(HIV)感染症;アルツハイマー病、パーキンソン病 およびハンチントン病のような神経消耗性疾患;胃腸疾患;神経性食思不振症お よび大食症のような食行動異常;出血性ストレス;化学物質依存症および嗜癖( 例えば、アルコール、コカイン、ヘロイン、ベンゾジアゼピン類、または他の薬 物に対する依存症);薬物およびアルコール離脱症候群;ストレスが誘導する精 神病性エピソード;トリヨードサイロニン低下状態;不適合下痢止めホルモン( ADH)症候群;肥満;不育症;頭部損傷;脊髄損傷;虚血性神経損傷(例えば 、脳海馬虚血のような脳虚血);興奮毒性神経損傷;てんかん;卒中;ストレス 誘導免役機能障害を含む免役機能障害(例えば、ブタのストレス症候群、ウシ輸 送熱、ウマ発作性線維性攣縮、およびニワトリにおける拘禁、ヒツジにおける刈 込ストレスまたはイヌにおけるヒト−動物相互作用が関係するストレスにより誘 導される機能障害);筋肉痙攣;尿失禁;アルツハイマー型の老年痴呆;多発性 梗塞性痴呆;筋萎縮性側索硬化症;高血圧;頻脈;うつ血性心不全;骨粗鬆症; 早産;ならびに低血糖症から選ばれる疾患の治療、予防または阻止のための医薬 組成物であって、このような疾患の治療に効果的である量の請求項1に記載の化 合物および薬学的に許容することのできる担体を含む、前記医薬組成物。 9. 哺乳類における、(a)それらに限定される訳ではないがCRFにより 誘導もしくは助長される疾患を含む、CRFを拮抗することによりその治療を達 成もしくは容易にすることのできる疾患、または(b)慢性関節リウマチおよび 変形関節症のような炎症性疾患、疼痛、喘息、乾癬およびアレルギー;全般不安 障害;恐慌;恐怖症;強迫障害、心的外傷後ストレス反応、ストレスにより誘導 される睡眠障害;線維筋肉痛のような疼痛知覚;重症型うつ病、単一エピソード うつ病、周期性うつ病、幼児***が誘導するうつ病、月経前症候群が関係する気 分 障害、および産褥期うつ病を含むうつ病のような気分障害;気分変調;両極性障 害;循環気質;慢性疲労症候群;ストレスが誘導する頭痛;癌;過敏性腸症候群 ;クローン病;結腸痙攣;術後イレウス;潰瘍;下痢;ストレスが誘導する発熱 ;ヒト免役不全ウィルス(HIV)感染症;アルツハイマー病、パーキンソン病 およびハンチントン病のような神経消耗性疾患;胃腸疾患;神経性食思不振症お よび大食症のような食行動異常;出血性ストレス;化学物質依存症および嗜癖( 例えば、アルコール、コカイン、ヘロイン、ベンゾジアゼピン類、または他の薬 物に対する依存症);薬物およびアルコール離脱症候群;ストレスが誘導する精 神病性エピソード;トリヨードサイロニン低下状態;不適合下痢止めホルモン( ADH)症候群;肥満;不育症;頭部損傷;脊髄損傷;虚血性神経損傷(例えば 、脳海馬虚血のような脳虚血);興奮毒性神経損傷;てんかん;卒中;ストレス 誘導免役機能障害を含む免役機能障害(例えば、ブタのストレス症候群、ウシ輸 送熱、ウマ発作性線維性攣縮、およびニワトリにおける拘禁、ヒツジにおける刈 込ストレスまたはイヌにおけるヒト−動物相互作用が関係するストレスにより誘 導される機能障害);筋肉痙攣;尿失禁;アルツハイマー型の老年痴呆;多発性 梗塞性痴呆;筋萎縮性側索硬化症;高血圧;頻脈;うっ血性心不全;骨粗鬆症; 早産;ならびに低血糖症から選ばれる疾患の治療、予防または阻止のための方法 であって、このような疾患の治療に効果的である量の請求項1に記載の化合物を 当該治療を必要とする対象者に投与することを含む、前記方法。 10. ヒトを含む哺乳類におけるCRH結合蛋白質を阻害することにより、 その治療または予防を達成または容易にすることのできる疾患または症状を治療 または予防する方法であって、当該哺乳類にCRH結合蛋白質を阻害する量の請 求項1に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。 11. ヒトを含む哺乳類における、CRH結合蛋白質を阻害することにより 、その治療または予防を達成または容易にすることのできる疾患または症状を治 療または予防する医薬組成物であって、CRH結合蛋白質を阻害する量の請求項 1に記載の化合物および薬学的に許容することのできる担体を含む、前記医薬組 成物。 12. BがCHR1R2である、請求項2に記載の化合物。 13. BがNR1R2である、請求項2に記載の化合物。 14. R3が、メチル、エチル、クロロ、またはメトキシである、請求項1 2に記載の化合物。 15. R3が、メチル、エチル、クロロ、またはメトキシである、請求項1 3に記載の化合物。 16. AがNまたはCHである、請求項14に記載の化合物。 17. AがNまたはCHである、請求項15に記載の化合物。 18. DがNであり;E-K-Gが、CR6=CH−C(=O)、CR6R12C HR8、CR6=C8−NH、CR6=CR8−NCH3、CR6R12C(=O)−N H、CR6R12C(=O)−NCH3、CR6R12−CHR8−CHR8、C(=O )−CR8=CR8、CR6R12−CHR8−O、CR6R12−CHR8−S、CR6 =CR8−S、C(=O)−CHR8−S、C(=O)−CHR8NH、C(=O )−CHR8−NCH3、CR6R12−O−CHR8、CR6R12−S−CHR8、C (=O)−CHR8−O、C(=O)−C(=O)−NH、C(=O)−C(= O)−CH3、CR6R12−N−CHR8である、請求項16に記載の化合物。 19. CR6R12がCH2であり、CR6がCHである、請求項18に記載の 化合物。 20. CHR8がCH2であり、CR8がCHである、請求項18に記載の化 合物。 21. CR6R12がCH2であり、CR6がCHであり、CHR8がCH2であ り、CR8がCHである、請求項18に記載の化合物。 22. R5は、2個または3個の置換基が、C1−C4アルキル、−O−(C1 −C4アルキル)、(C1−C2アルキレン)−O−(C1−C4アルキル)、トリ フルオロメチル、トリフルオロメトキシ、CH(=O)、(C1−C4アルキル) −OH、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨードおよびニトロから独立に選ばれるジ −またはトリ−置換フェニル、ピリジルまたはピリミジルであり、そして、前述 の(C1−C4)アルキル基のそれぞれは、1個の二重または三重結合を任意に有 することができる、請求項21に記載の化合物。 23. Bは、NR1R2またはCHR1R2であり;そしてD、E、KおよびG を有する環は、ベンゾ、ピリド、またはピリミド環である、請求項2に記載の化 合物。 24. Bは、NR1R2、CHR1R2であり;そしてD−E−K−Gは、C= CH−C(=O)−NH、C=CH−C(=O)−NMe、C=CH−C(=O )−O、またはC=CH−C(=O)−Sである、請求項2に記載の化合物。 25. R5は、2個または3個の置換基が、C1−C4アルキル、−O−(C1 −C4アルキル)、(C1−C2アルキレン)−O−(C1−C4アルキル)、トリ フルオロメチル、トリフルオロメトキシ、CH(=O)、(C1−C4アルキル) −OH、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨードおよびニトロから独立に選ばれるジ −またはトリ−置換フェニルであり、そして、前述の(C1−C4)アルキル基の それぞれは、1個の二重または三重結合を任意に有することができる、請求項2 3に記載の化合物。 26. R5は、2個または3個の置換基が、C1−C4アルキル、−O−(C1 −C4アルキル)、(C1−C2アルキレン)−O−(C1−C4アルキル)、トリ フルオロメチル、トリフルオロメトキシ、CH(=O)、(C1−C4アルキル) −OH、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨードおよびニトロから独立に選ばれるジ −またはトリ−置換フェニルであり、そして、前述の(C1−C4)アルキル基の それぞれは、1個の二重または三重結合を任意に有することができる、請求項2 4に記載の化合物。
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