SK14099A3 - Substituted pyrido- or pyrimido-containing 6,6- or 6,7-bicyclic derivatives - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týká pyrido- nebo pyrimido-6,6- alebo -6,7-bicyklických derivátov, ich použitia na liečbu chorôb a farmaceutických kompozícií na báze týchto zlúčenín pre podávánie subjektom, ktoré potrebujú antagonizovať účinnosť faktoru uvoíňujúceho kortikotropin.

Substituované heterocyklické deriváty podlá vynálezu vykazujú antagonistickú účinnosť proti faktoru (hormónu) uvolňujúcemu kortikotropin, CRF, (CRH).

Doterajší stav techniky

Antagonisty CRF sú zmieňované v US patentoch č.

605 642 a 5 063 245, ktoré sa týkajú peptidov a pyrazolinónov. Antagonistov CRF sa rovnako týkajú nasledujúce dokumenty: patentová prihláška PCT/IB95/00439 podaná 6. júna 1995 a zverejnená 14. decembra 1995, kde sú USA určeným štátom; patentová prihláška PCT/IB95/00373 podaná 18. mája 1995 a zverejnená 21. decembra 1995, kde sú USA určeným štátom, US patentová prihláška 08/448 539, ktorá bola podaná podlá PCT 12. novembra 1993 a do národnej fázy v USA vstúpila 14. júna 1995; PCT patentová prihláška W095/10506 podaná 12. októbra 1993 a zverejnená 20. apríla 1995 a US patentová prihláška 08/481 413, ktorá bola podaná podlá PCT 26. novembra 1993 a do národnej fázy v USA vstúpila 24. júla 1995; US patentová prihláška 08/254 820 podaná 19. apríla 1995; dočasná US patentová prihláška 60/008 396 podaná 8. decembra 1995; a dočasná US patentová prihláška 60/006 333 podaná 8. novembra 1995. Všetky tieto dokumenty sú tu ci2 tované náhradou za prenesenie celého ich obsahu do tohto textu.

Dôležitosť antagonistov CRF je objasnená v literatúre, pozri napríklad P. Black, Scientific American Science & Medicíne, 1995, str. 16 až 25; T. Lovenberg et al., Current Pharmaceutical Design, 1995, 1, 305 až 316 a hore uvedený US patent č. 5 063 245. Nedávny prehľad rôznych účinností, ktoré antagonisty CRF vykazujú, je možné nájsť v publikácii M. J. Owens et al., Pharm. Rev. zv. 43, str. 425 až 473 (1991). Tiež celý obsah tejto citácie je relevantný pre opis tohto vynálezu. Na základe výskumu opísaného v týchto dvoch a v iných citáciách sú antagonisty CRF považované za účinné pri liečbe širokého rozsahu chorôb so vzťahom k stresu, porúch nálady, ako je depresia, depresívne fázy, depresia s jedinou epizódou, rekurentná depresia, depresia u zneužitých detí, popôrodná depresia, dystýmia, bipolárne poruchy a cyklotýmia; syndróm chronickej únavy; poruchy vzťahu k jedlu, ako je anorexia nervóza a bulimia nervóza; generalizovaná úzkostná porucha; panická porucha; fóbia; obsesívne-kompulzívna porucha, posttraumatická stresová porucha, percepcia bolesti, ako je fibromyalgia; bolesť hlavy; gastrointestinálne choroby; hemoragický stres; vredy; psychotické epizódy indukované stresom; horúčka; diarhea; pooperačný ileus, precitlivelá časť hrubého čreva; syndróm dráždivého čreva; Crohnova choroba; spastická časť hrubého čreva; zápalové choroby, ako je reumatoidná artritída a osteoartritída; bolesť; astma; psoriáza; alergia; osteoporóza; predčasný pôrod; hypertenzia, hromadivé srdcové zlyhanie; poruchy spánku; neurodegeneratívne choroby, ako Alzheimerova choroba, senilná demencia Alzheimerovho typu, multiinfarktová demencia, Parkinsonova choroba a Huntingtonova choroba; úraz hlavy; ischemické poškodenie neurónov; excitotoxické poškodenie neurónov; epilepsia; mŕtvica; poranenie miechy; psychosociálny nanizmus; eutyroidný chorobný syndróm; syndróm nevhodného antidiarheického hormónu; obezita; závislosť od chemických látok a návyk na nich; symptómy po odňatí drog a alkoholu; neplodnosť; rakovina; svalové kŕče; inkontinencia moča; hypoglykémia a imunitné dysfunkcie, ako imunitné dysfunkcie indukované stresom, potlačením imunity a infekciou vírusom ľudskej imunitnej nedostatočnosti; a stresom indukovanej infekcie u ludí a zvierat.

O zlúčeninách podľa vynálezu sa tiež predpokladá, že budú pôsobiť ako inhibítory proteínu viazajúceho CRH, a budú preto užitočné pri liečbe porúch, ktorých liečenie je možné vykonávať alebo uľahčovať inhibíciou tohto proteínu.

Ako príklady takých porúch je možné uviesť Alzheimerovu chorobu a obezitu.

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu sú pyrido- alebo pyrimido-6,6alebo -6^7-bicyklické deriváty všeobecného vzorca I

kde prerušovaná čara predstavuje vždy prípadnú dvojnú väzbu;

A predstavuje dusík alebo skupinu CR⁷;

B predstavuje skupinu -NR^R², -CR¹R²R¹⁰, -C(=CR²R¹¹)R¹,

-nhcr¹r²r¹⁰, -ΟΟΡ^^¹⁰, -SCR^R¹⁰, -CaA^NHR¹,

-CI^R^OR¹, -CR²R¹⁰SR¹ alebo -COR² a k D je viazaný jednoduchou väzbou; alebo B predstavuje skupinu -CR¹R² a k D je viazaný dvojnou väzbou, pričom D je uhlík;

D predstavuje dusík alebo skupinu CR⁴ a je viazaný jednoduchou väzbou k všetkým atómom, ku ktorým je pripojený, alebo D predstavuje uhlík a je dvojnou väzbou viazaný k E alebo je dvojnou väzbou viazaný k B;

E predstavuje kyslík, dusík, síru, skupinu C=0, C=S,

CR⁶R¹², NR⁶ alebo CR⁶, alebo E predstavuje rozširujúcu skupinu s dvojatómovým reťazcom, pričom jeden z dvoch členov tejto rozširujúcej skupiny predstavuje kyslík, dusík, síru, skupinu C=0, C=S, CR⁶R¹², NR⁶ alebo CR⁶ a druhý predstavuje skupinu CR⁶R¹² alebo CR⁹;

K a G predstavuje každý nezávisle skupinu C=0, C=S, síru, kyslík, skupinu CHR⁸ alebo NR⁸, ked je viazaný jednoduchou väzbou k obidvom susedným kruhovým atómom, alebo dusík alebo skupinu CR⁸, keď je k susednému kruhovému atómu viazaný dvojnou väzbou;

šesť- alebo sedemčlenný kruh, ktorý obsahuje D, E, K a G môže obsahovať 1 až 3 dvojné väzby, 0 až 2 heteroatómy zvolené zo súboru skladajúceho sa z kyslíka, dusíka a síry a 0 až 2 skupiny C=0 alebo C=S, pričom uhlíkové atómy týchto skupín tvoria časť kruhu a kyslíkové a sírové atómy sú substituentmi na kruhu;

R-l predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanú jedným až dvoma substitu5 entmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z hydroxyskupiny, fluóru, chlóru, brómu, jódu, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, skupiny CF₃, -C(=O)-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -C(=O)-O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -OC(=O)-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -OC(=O)N(alkyl)-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v prvej a 1 až 2 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, -NHCO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -COOH, -COO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -CONH-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -CON(alkyl)-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v prvej a 1 až 2 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, -S-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, -CN, -N0₂, -SO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, -SO₂-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, -SO₂NH-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka a SO₂N(alkyl)-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v prvej a 1 až 2 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, pričom každá z alkylskupín s 1 až 4 atómami uhlíka uvedená v definícii prípadne obsahuje jednu alebo dve dvojné alebo trojné väzby;

R² predstavuje alkylskupinu s 1 až 12 atómami uhlíka, ktorá prípadne obsahuje jednu až tri dvojné alebo trojné väzby; arylskupinu alebo alkylénarylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti, pričom arylskupina a arylová časť uvedenej alkylénarylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti sú zvolené zo súboru skladajúceho sa z fenyl-, naftyl-, tienyl-, benzotienyl-, pyridyl-, chinolyl-, pyrazinyl-, pyrimidinyl-, imidazolyl-, furyl-, benzofuryl-, benzotiazolyl-, izotiazolyl-, pyrazolyl-, pyrolyl-, indolyl-, pyrolopyridyl-, oxazolyl- a benzoxazolyl6 skupiny; cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka alebo alkyléncykloalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylénovej a 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, pričom jeden alebo dva atómy uhlíka v uvedenej cykloalkylskupine a pät- až osemčlennej cykloalkylovej časti uvedenej alkyléncykloalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylénovej a 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti sú prípadne nezávisle nahradené atómami kyslíka alebo síry a každá z hore uvedených skupín R² je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z chlóru, fluóru, hydroxyskupiny a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka alebo jedným substituentom zvoleným zo súboru skladajúceho sa z alkoxyskuplny s 1 až 6 atómami uhlíka, skupiny -OC(=O)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, -OC(=O)N(alkyl)-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v prvej a 1 až 2 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, -S-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoskupiny, -NH-alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka, -N(alkyl)-alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka v prvej a 1 až 4 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, -N-(alkyl)-CO-(alkyl) s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, -NHCO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -COOH, -C00alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -CONH-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -CON-(alkyl)-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v prvej a 1 až 2 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, -SH, -CN, -N0₂, -SO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, -SO₂-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, -SO₂NHalkyl s 1 až 4 atómami uhlíka a -SO₂N-(alkyl)-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v prvej a 1 až 2 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti;

-NR¹R² alebo -03¾¾¹⁰ môžu tvoriť nasýtený troj- až osemčlenný karbocyklický kruh, pričom také kruhy pokiaľ sú päť- až osemčlenné, môžu prípadne obsahovať jednu alebo dve dvojné väzby a jeden alebo dva kruhové atómy uhlíka takých päť- až osemčlenných kruhov sú prípadne nezávisle nahradené atómami kyslíka alebo síry alebo skupinou NZ³, kde Z³ predstavuje vodík, alebo alkylskupinu s i až 4 atómami uhlíka;

R³ predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, -O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, chlór, fluór, bróm, jód, skupinu -s-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka alebo -SO₂-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka;

R⁴ predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, hydroxy skupinu alebo fluór;

R⁶, R⁸, R⁹, pripojený k atómu uhlíka, predstavuje nezávisle vždy vodík, alkylskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, fluór, chlór, bróm, jód, hydroxyskupinu, hydroxymetylpinu, formylskupinu, trifluórmetylskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, skupinu -O-alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka, -N-(alkyl)-alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, -S-alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka, -CO-alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti, -C(=O)H alebo -C(=0)O-alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom každá z alkylových častí s 1 až 2 atómami uhlíka v hore uvedenej definícii R⁶, R⁸ a R⁹ prípadne obsahuje jednu dvojnú alebo trojnú väzbu; a každý z R ,R a R , ked je pripojený k atómu dusíka, predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

R⁵ predstavuje fenyl-, naftyl-, pyridyl- alebo pyrimidinylskupinu, z ktorých každá je substituovaná dvoma až štyrmi substituentmi R¹⁵, pričom jeden až tri také substituenty môžu byt nezávisle zvolené zo súboru skladajúceho sa z chlóru, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, -O-alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a alkylén-O-alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylénovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovéj časti, a jeden z takých substituentov môže byt zvolený zo súboru skladajúceho sa z brómu, jódu, formylskupiny, kyanoskupiny, trifluórmetylskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, skupiny -NH-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, -N(alkyl)-alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka v prvej a 1 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, -C(=O)O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -C(=O)-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -COOH, -SO₂NH-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, -SO₂N(alkyl)-alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka v prvej a 1 až 4 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, -SO₂NH₂, -NHSO₂-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, -S-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka a SO₂-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka pričom každá z alkylových častí s 1 až 4 atómami uhlíka a 1 až 6 atómami uhlíka v hore uvedenej definícii R^ je prípadne substituovaná jedným alebo dvoma substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z fluóru, hydroxyskupiny, aminoskupiny, metylaminoskupiny, dimetylaminoskupiny a acetylskupiny;

R⁷ predstavuje vodík, metylskupinu, halogén (napríklad chlór, fluór, jód alebo bróm), hydroxyskupinu, metoxyskupinu, skupinu -C(=0)-alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti, -C(=0)0-alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti, trifluórmetoxy9 skupinu, hydroxymetylskupinu, trifluórmetylskupinu alebo formylskupinu;

R¹⁰ predstavuje vodík, hydroxyskupinu, metoxyskupinu alebo fluór; a

R¹¹ predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

R¹² predstavuje vodík alebo metylskupinu; a

Z predstavuje skupinu NH, kyslík, síru, skupinu

-N-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo skupinu CR¹³R³·⁴, kde r1² a R^·⁴ predstavuje nezávisle vždy vodík alebo metylskupinu, pričom jeden z R¹³ a R¹⁴ prípadne môže predstavovať kyanoskupinu;

pričom však (a) v šesť- alebo sedemčlenných kruhoch vo všeobec nom vzorci I sa nemôžu vyskytovať dve dvojné väzby popri seba a (b) keď D predstavuje uhlík a k B je pripojený dvojnou väzbou, potom B predstavuje skupinu CR^-R²;

a ich farmaceutický vhodné soli.

Ako príklady konkrétnejších významov zlúčenín všeobecného vzorca I je možné uviesť zlúčeniny nasledujúcich všeobecných vzorcov, kde (R)_n predstavuje 0 až 2 substituenty definované hore pri všeobecnom vzorci I

<R>n

<R>n

ti *

·/

A- I

4>

V konkrétnejšom rozpracovaní sú predmetom vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde B predstavuje skupinu -CHR^-R² alebo -NR^-R² a R¹ predstavuje alkylskupinu s 1 až atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná jednou hydroxyskupinou, fluórom, trifluórmetylskupinou alebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka a prípadne obsahuje jednu dvojnú alebo trojnú väzbu; a R² predstavuje benzylskupinu alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá prípadne obsahuje jednu dvojnú alebo trojnú väzbu, pričom uvedená alkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka a fenylová čas£ uvedenej benzylskupiny sú prípadne monosubstituované fluórom, alkylskupinou s 1 až 2 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 2 atómami uhlíka alebo chlórom.

V inom konkrétnejšom rozpracovaní sú predmetom vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R³ predstavuje metylskupinu, etylskupinu, chlór alebo metoxyskupinu; R⁶, R⁸ a R⁹ predstavuje každý nezávisle vodík vodík alebo metylskupinu; R⁵ predstavuje di- alebo trisubstituovanú fenylskupinu, pyridylskupinu alebo pyrimidinylskupinu, z ktorých každá je substituovaná až tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, skupiny -O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, a alkylén-O-alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylénovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, a jeden zo substituentov je nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa z trifluórmetylskupiny, trifluórmetoxyskupiny, skupiny CHO, alkyl-OH s 1 až 4 atómami uhlíka, kyanoskupiny, chlóru, fluóru, brómu, jódu a nitroskupiny, pričom každá z hore uvedených alkylskupín s 1 až 4 atómami uhlíka prípadne obsahuje jednu dvojnú alebo trojnú väzbu; a Z predstavuje kyslík alebo skupinu NH.

V inom konkrétnejšom rozpracovaní sú predmetom vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde A predstavuj dusík alebo skupinu CH.

Ako príklady prednostných zlúčenín všeobecného vzorca I je možné uviesť:

1-(1-etylpropyl)-4,7-dimetyl-5-(2,4,6-trimetylfenoxy)1.4- dihydro-2H-pyrido[3,4-b]pyra z ín-3-on;

1- (1-etylpropyl)-4,7-dimetyl-5-(2,4,6-trimetylfenoxy)1.4- dihydro-2H-pyrido[3,4-b]pyrazín-3-on;

1-(1-etylpropyl)-4,7-dimetyl-5-(2,4,6-trimetylfenoxy)1.2.3.4- tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazín;

1- (1-etylpropyl)-7-metyl-5-(2,4,6-trimetylfenoxy)-1,2,3,4 tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazín;

metylester 1-(1-etylpropyl)-7-metyl-2-oxo-5-(2,4,6-trimetylfenoxy)-l,2,3,4-tetrahydro[1,6]naftyridín-3-karboxylovej kyseliny;

izopropylester 1-(1-etylpropyl)-7-metyl-2-oxo-5-(2,4,6trimetylfenoxy)-1,2,3,4-tetrahydro[1,6]naftyridín-3-karboxylovej kyseliny;

1-(1-etylpropyl)-7-metyl-5-(2,4,6-trimetylfenoxy)-3,4dihydro-lH-[1,6]naftyridín-2-on;

1- (1-etylpropyl)-7-metyl-5-(2,4,6-trimetylfenoxy)-1,2,3,4 tetrahydro[1,6]naftyridín;

1-(1-etylpropyl)-7-metyl-5-(2,4,6-trimetylfenoxy)-1,4dihydro-2H-3-oxa-l,6-diazanaftalén;

1-(1-etylpropyl)-4,7-dimetyl-5-(2,4,6-trimetylfenoxy )-1,4dihydro-2H-3-oxa-l,6-diazanaftalén;

1-(1-etylpropyl)-3,7-dimetyl-5-(2,4,6-trimetylfenoxy)-3,4dihydro-lH-3-oxa-[1,6]-naftyridín-2-on a

1-(1-etylpropyl)-3,3,6-trimetyl-4-(2,4,6-trimetylfenoxy)2.3- dihydro-lH-pyrolo[3,2-c]pyridín.

Ako príklady ďalších zlúčenín všeobecného vzorca I je možné uviesť:

1-(1-etylpropyl)-4,7-dimetyl-5-(4-bróm-2,6-dimetylfenoxy) 1.4- dihydro-2H-pyrido[3,4-b]pyrazín-3-on;

1-(1-etylpropyl)-4,7-dimetyl-5-(4-bróm-2,6-dimetylfenoxy)1.4- dihydro-2H-pyrido[3,4-b]pyra z ín-3-on;

1-(1-etylpropyl)-4,7-dimetyl-5-(4-bróm-2,6-dimetylfenoxy)1.2.3.4- tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazín;

1-(1-etylpropyl)-7-metyl-5-(4-bróm-2,6-dimetylfenoxy)1,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazín;

metylester 1-(1-etylpropyl)-7-metyl-2-oxo-5-(4-bróm-2,6-dimetylf enoxy ) -1 ,2,3,4-tetrahydro[1,6]naftyridín-3-karboxylovej kyseliny;

izopropylester 1-(1-etylpropyl)-7-metyl-2-oxo-5-(4-bróm-2,6 dimetylf enoxy )-1,2,3,4-tetrahydro [ 1,6 ] naf tyridí n-3-karboxylovej kyseliny;

1-(1-etylpropyl)-7-metyl-5-(4-bróm-2,6-dimetylfenoxy)—3,4dihydro-lH-[1,6]naftyridín-2-on;

1- (1-etylpropyl) -7-metyl-5-( 4-bróm-2,6-dimetylfenoxy)-1,2,3,4 tetrahydro[1,6]naftyridín;

1- (1-etylpropyl) -7-metyl-5-(4-bróm-2,6-dimetylf enoxy) -1,4dihydro-2H-3-oxa-l,6-diazanaftalén;

1- (1-etylpropyl) -4,7-dimetyl-5- (4-bróm-2,6-dimetylf enoxy) 1.4- dihydro-2H-3-oxa-l,6-diazanaftalén;

1- (1-etylpropyl) -3,7-dimetyl-5- (4-bróm-2,6-dimetylf enoxy) 3.4- dihydro-lH-3-oxa[1,6]naftyridín-2-on;

1- (1-etylpropyl )-3,3,6-trimetyl-4- (4-bróm-2,6-dimetylf enoxy) 2.3- dihydro-lH-pyrolo[3,2-c]pyridín?

1-(1-etylpropyl)-4,7-dimetyl-5-(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)1.4- dihydro-2H-pyrido[3,4-b]pyrazín-3-on;

1- (1-etylpropyl) -4,7-dimetyl-5- (4-chlór-2,6-dimetylf enoxy) 1.4- dihydro-2H-pyrido[3,4-b]pyra z ín-3-on;

1- (1-etylpropyl) -4,7-dimetyl-5- (4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)1.2.3.4- tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazín;

1- (1-etylpropyl) -7-metyl-5- (4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)1,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazín;

metylester 1- (1-etylpropyl) -7-metyl-2-oxo-5- (4-chlór-2,6dimetylf enoxy )-l ,2,3,4-tetrahydro[ 1,6 ] naf tyridín-3-karboxylovej kyseliny;

izopropylester 1- (1-etylpropyl) -7-metyl-2-oxo-5- (4-chlór2,6-dimetylf enoxy) -1,2,3,4-tetrahydro[ 1,6 ]naf tyridín-3karboxylovej kyseliny;

1- (1-etylpropyl) -7-metyl-5- (4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-3,4dihydro-ΙΗ-[1,6]naftyridín-2-on;

1-(1-etylpropyl)-7-metyl-5-(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)1.2.3.4- tetrahydro-[l,6]naftyridín;

1-(1-etylpropyl)-7-metyl-5-(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-1,4dihydro-2H-3-oxa-l,6-diazanaftalén;

1- (1-etylpropyl) -4,7-dimetyl-5- (4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)1.4- dihydro-2H-3-oxa-l,6-diazanaftalén;

1- (1-etylpropyl) -3,7-dimetyl-5- (4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)3.4- dihydro-lH-3-oxa-[1,6]naftyridín-2-on;

1- (1-etylpropyl )-3,3,6-trimetyl-4- (4-chlór-2,6-dimetylf enoxy)

2,3-dihydro-lH-pyrolo[3,2-c]pyridín;

1- (1-etylpropyl) -7-metyl-5- (2,4,6-trimetylf enoxy) -1,4-dihydro 2H-pyrimido[4,5-d][l,3]oxazín;

[ i- (1-etylpropyl) -7-mety 1-1,4-dihydro-2H-3-oxa-l, 6-diazanaftalén-5-yl]-(2,4,6-trimetylfenyl)amín;

[ i- (l-etylpropyl) -7-metyl-l, 4-dihydro-2H-pyrimido [ 4,5-d ] [1,3] oxazín-5-yl ] - (2,4,6-trimetylf enyl) amín ,·

3-[7-metyl-5-(2,4,6-trimetylfenoxy)-4H-3-oxa-l,6-diazanaftalén-l-yl]pentán-l-ol?

2- [7-metyl-5-(2,4,6-trimetylfenoxy)-4H-3-oxa-l,6-diazanaftalén-l-yl]bután-l-ol?

1-(1-etylbutyl)-7-metyl-5-(2,4,6-trimetylfenoxy)-1,4-dihydro-2H-3-oxa-l,6-diazanaftalén;

7- metyl-l- (1-propylbutyl) -5- (2,4» 6-trimetylfenoxy)-1,4dihydro-2H-3-oxa-l,6-diazanaftalén;

1- (1-etylpropyl) -7-metyl-5- (2,4,6-trimetylfenylamino )-1,4dihydro-2H-pyrido[3,4-b]pyrazín-3-on;

8- (1-etylpropyl) -2-metyl-4- (2,4,6-trimetylf enylamino )-7,8dihydro-5H-pteridíη-6-οη;

8-(1-etylpropyl-2-mety1-4-(2,4,6-trimetylfenoxy)-7,8-dihydro-5H-pteridín-6-on;

8- (1-etylpropyl) -2-metyl-4- (2,4,6-trimetylf enoxy )-5,6,7,8tetrahydropteridín;

[ 8- (1-etylpropyl) -2-metyl-5,6,7,8-tetrahydropteridín-4-yl ] (2,4,6-trimetylfenyl)amín;

[1-(1-etylpropyl)-7-metyl-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b ] pyrazín-5-yl ] - (2,4,6-trimetylf enyl) amín;

[1-(1-etylpropyl)-7-metyl-l,2,3,4-tetrahydropyrido [3,4-b]pyrazín-5-yl]-(2,4,6-trimetylfenyl) amín;

1- (1-etylpropyl) -7-metyl-5- (2,4,6-trimetylf enoxy )-1,2,3,4tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazín;

8- (1-etylpropyl) -2-metyl-4- (2,4,6-trimetylf enoxy )-5,6,7,8tetrahydropteridín;

[ 8- (1-etylpropyl) -2-metyl-5,6,7,8-tetrahydropteridín-4-yl ] (2,4,6-trimetylfenyl)amín;

[ 1- (1-etylpropyl) -7-metyl-l ,2,3,4-tetrahydro [ 1,6]naftyridín 5-y1]-(2,4,6-trimetylfenyl)amín;

8- (1-etylpropyl)-2-metyl-4- (2,4,6-trimetylf enoxy) -5,6,7, βίε trahydropyrido [2,3-d]pyrimidín;

[ 8- (1-etylpropyl) -2-metyl-5,6,7,8-tetrahydropyrido [ 2,3-d] pyrimidín-4-yl ] - (2,4,6-trimetylf enyl) amín;

1- (1-etylpropyl) -4,7-dimetyl-5- (2,4,6-trimetylf enoxy )-1,4dihydro-2H-pyrimido[4,5-d][1,3 ]oxazín;

[ 1- (1-etylpropyl) -4,7-dimetyl-l, 4-dihydro-2H-pyrimido [ 4,5-d ] [1,3] oxazín-5-yl ] - (2,4,6-trimetylf enyl) amín ;

[ 1- (1-etylpropyl) -4,7-dimetyl-l, 4-dihydro-2H-3-oxa-l, 6-diazanaftalén-5-yl ] - (2,4,6-trimetylf enyl) amín ;

1- (1-hydroxymetylpropyl) -7-metyl-5- (2,4,6-trimetylf enoxy) 1,4 -dihydro- 2H-pyr ido [ 3,4 -b ] pyra z í n- 3 -on;

1- (1-hydroxymetylpropyl) -4,7-dimetyl-5- (2,4,6-trimetylf enoxy)

1,4-dihydro-2H-pyr ido [ 3,4-b]pyrazín-3-on;

2- [ 4,7-dimetyl-5- (2,4,6-trimetylf enoxy) -3,4-dihydro-2Hpyrido[ 3,4-b]pyrazín-l-yl]bután-l-ol;

2-[7-metyl-5-( 2,4,6-trimetylfenoxy)-3,4-dihydro-2H-pyrido[ 3,4-b ] pyra z í n-1-y 1 ]bután-l-ol;

2- [ 7-metyl-5- (2,4,6-trimetylf enoxy) -3,4-dihydro-2H- [1,6]naftyridín-l-yl]bután-l-ol;

2- [ 4,7-dimetyl-5-(2,4,6-trimetylfenoxy)-4H-3-oxa-l,6-diazanaftalén-l-yl]bután-l-ol;

5- (1-etylpropyl)-3-mety1-1-(2,4,6-trimetylfenoxy)izochinolín;

dietyl-[3-metyl-l-(2,4,6-trimetylfenoxy)izochinolín-5-yl]amín;

[ 5- (1-etylpropyl)-3-metylizochinolín-l-yl ] - (2,4,6-trimetylfenyl)amín;

N-5-butyl-N-5-etyl-3-metyl-Nl- (2,4,6-trimetylf enyl) izochinolín-l,5-diamín;

5-(1-etylpropyl)-3-metyl-l-(2,4,6-trimetylfenoxy)[2,6]naftyridín ,*

5-(1-etylpropyl)-3-metyl-l-(2,4,6-trimetylfenoxy)[2,7]naftyridín;

4- (1-etylpropyl)-6-metyl-8-(2,4,6-trimetylfenoxy) [ 1,7 ]naftyridín;

[ 5-(1-etylpropyl)-3-metyl-[2,6]naftyridín-l-yl]-(2,4,6-trimety1fenyl)amín;

1- (1-etylpropyl) -7-metyl-5- (2,4,6-trimetylf enylamino) -1H[1,6]naftyridín-2-on;

4—(1-etylpropyl) -6-metyl-8- (2,4,6-trimetylf enoxy) -1H- [1,7]naftyridíη-2-οη;

4-dietylamino-6-metyl-8- (2,4,6-trimetylf enoxy) -1H- [1,7]naftyridín-2-on;

4-dietylamino-6-metyl-8- (2,4,6-trimetylf enoxy) -1H- [1,7]naftyridín-2-on;

1-(1-etylpropyl)-7-metyl-5-(2,4,6-trimetylfenoxy)-1,2,3,4tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazín;

1- (1-etylpropyl) -7-metyl-5- (2,4,6-trimetylfenoxy)-2,3-dihydro-lH-4-oxa-l,6-diazanaftalén;

1- (1-etylpropyl) -7-metyl-5- (2,4,6-trimetylf enoxy) -2,3-dihydro-lH-4-tia-l,6-diazanaftalén;

[ 1- (1-etylpropyl) -7-metyl-l ,2,3,4-tetrahydro- [ 1,6 ]naf tyridín-5-yl ] - (2,4,6-trimetylf enyl) amín ;

[ 1- (1-etylpropyl)-7-mety 1-2,3-dihydro-lH-4-oxa-l, 6-diazanaf talén-5-yl ] -2,4,6-trimetylf enyl) amín;

[ 1- (1-etylpropyl) -7-metyl-2,3-dihydro-lH-4-tia-l, 6-diazanaf talén-5-yl ] -2,4,6-trimetylfenyl)amín;

[ 1- (1-etylpropyl) -7-metyl-l ,2,3,4-tetrahydropyrido [ 3,4-b ] pyrazín-5-yl ] - (2,4,6-trimetylf enyl) amín;

[ 1—(1-etylpropyl)-7-metyl-l ,2,3,4-tetrahydropyrido[ 3,4-b]pyrazín-5-yl ] - (2,4,6-trimetylf enyl) amín;

1- (1-etylpropyl) -7-metyl-5- (2,4,6-trimetylf enoxy) -1,4-dihydro-2H-3-tia-l,6-diazanaftalén;

1- (1-etylpropyl) -7-metyl-5- (2,4,6-trimetylf enoxy) -1,2,3,4tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidín;

1- (1-etylpropyl) -3,7-dimetyl-5- (2,4,6-trimetylfenoxy)1.2.3.4- tetrahydropyrido [ 4,3-d ] pyrimidín;

1- (1-etylpropyl) -4,7-dimetyl-5- (2,4,6-trimetylf enoxy) 1.2.3.4- tetrahydro [1,6] naf tyridintetrahydropyrido [4,3-d]pyrimidín;

1- (1-etylpropyl) -4,7-dimetyl-5- (2,4,6-trimetylfenoxy )-1,4dihydro-2H-3-tia-l,6-diazanaftalén;

1- (1-etylpropyl) -4,7-dimetyl-5- (2,4,6-trimetylf enoxy) 1,2,3,4-tetrahydropyrido[ 4,3-d]pyrimidín;

4- (1-etylpropyl) -6-metyl-8- (2,4,6-trimetylf enoxy) pyrano[2,3-c]pyridín-2-on;

1-sek. butyl-7-metyl-5- (2,4,6-trimetylf enoxy) -1,4-dihydro2H-pyrido[3,4-b]pyrazín-3-on;

1-sek. butyl-7-metyl-5- (2,4,6-trimetylf enoxy )-1,2,3,4-tetrahydro[1,6]-3-naftyridín;

1-sek. butyl-7-metyl-5- (2,4,6-trimetylf enoxy) -1,4-dihydro-2H3-oxa-l,6-diazanaftalén;

1-sek. butyl-7-metyl-5- (2,4,6-trimetylf enoxy )-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]pyraz ín;

1-sek. butyl-4,7-dimetyl-5- (2,4,6-trimetylf enoxy) -1,4-dihydro 2H-3-oxa-l,6-diazanaftalén;

1-sek. butyl-4,7-dimetyl-5- (2,4,6-trimetylf enoxy )-1,2,3,4tetrahydropyrido[3,4-b]pyraz in;

7-metyl-l- (1-propylbutyl )-5-(2,4,6-trimetylf enoxy )-1,2,3,4tetrahydro[l,6]naftyridín;

5- sek .butyl-3-metyl-l- (2,4,6-trimetylf enoxy) izochinolín;

dietyl- [ 3-metyl-l- (2,4,6-trimetylf enoxy) izochinolín-5-yl ] amí n;

[5-sek.butyl-3-metylizochinolín-l-yl]-(2,4,6-trimetylfenyl)amín;

N-5-butyl-N-5-etyl-3-metyl-Nl-(2,4,6-trimetylfenyl)izochinolín-1,5-diamín;

5-sek.butyl-3-metyl-l-(2,4,6-trimetylfenoxy)-[2,6]naftyridín;

5-sek.butyl-3-mety1-1-(2,4,6-trimetylfenoxy)-12,7]naftyridín;

4-sek.butyl-6-metyl-8-(2,4,6-trimetylfenoxy)-11,7]naftyridín;

[5-sek.butyl-3-mety1-[2,6]naftyridín-l-yl]-(2,4,6-trimetylfenyl)amín;

1-sek.butyl-7-metyl-5-(2,4,6-trimetylfenylamino)-1H-[1,6]naftyridín-2-on;

4-sek.butyl-6-metyl-8-(2,4,6-trimetylfenoxy)-1H-[1,7]naftyridín-2-on;

4-dietylamino-6-metyl-8-(2,4,6-trimetylfenoxy)-1Η-[1,7]nafty ridín-2-on;

4-dietylamino-6-metyl-8-(2,4,6-trimetylfenoxy)-1Η-[1,7]nafty ridín-2-on;

1-sek.butyl-7-metyl-5-(2,4,6-trimetylfenoxy)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazín;

1-sek.butyl-7-metyl-5-(2,4,6-trimetylfenoxy)-2,3-dihydro-lH4-oxa-l,6-diazanaftalén;

1-sek. butyl-7-metyl-5- (2,4,6-trimetylf enoxy) -2,3-dihydro-lH4- tia-l,6-diazanaftalén;

[ 1-sek. butyl-7-metyl-l ,2,3,4-tetrahydro- [1,6] naf tyr idín-5-yl ] (2,4,6-trimetylfenyl)amín;

[ 1-sek. butyl-7-metyl-2,3-dihydro-lH-4-oxa-l, 6-diazanaftalén5- y1]-(2,4,6-trimetylfenyl) amín;

[ 1-sek. butyl-7-metyl-2,3-dihydro-lH-4-tia-l, 6-diazanaf talén5-y 1 ] - (2,4,6-trimetylf enyl) amín;

[ 1-sek. butyl-7-metyl-l ,2,3,4-tetrahydropyrido [ 3,4-b ] pyrazín5-y1]-(2,4,6-trimetylfenyl)amín;

[ 1-sek. butyl-7-metyl-l ,2,3,4-tetrahydropyrido [ 3,4-b]pyrazín5-y 1 ] - (2,4,6-trimetylf enyl) amín;

1-sek. butyl-7-metyl-5- (2,4,6-trimetylf enoxy) -1,4-dihydro-2H3-tia-l,6-diazanaftalén;

1-sek. butyl-7-mety 1-5- (2,4,6-trimetylf enoxy )-1,2,3,4-tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidín;

1-sek.butyl-3,7-dimetyl-5-(2,4,6-trimetylfenoxy)-1,2,3,4tetrahydropyrido [ 4,3-d ] pyrimidín;

1-sek. butyl-4,7-dimetyl-5- (2,4,6-trimetylf enoxy )-1,2,3,4tetrahydro-[ 1,6 ]naf tyridintetrahydropyrido[ 4,3-d] pyrimidín;

1-sek. butyl-4,7-dimetyl-5- (2,4,6-trimetylf enoxy) -1,4-dihydro2H-3-tia-l,6-diazanaftalén;

1-sek. butyl-4,7-dimetyl-5- (2,4,6-trimetylf enoxy )-1,2,3,4tetrahydropyrido [ 4,3-d ] pyrimidín a

4-sek.butyl-6-metyl-8-(2,4,6-trimetylfenoxy)pyrano[2,3-c]pyridín-2-on.

Alkylskupiny, ako tiež alkylové časti iných skupín uvádzané v tomto texte (napr. v alkoxyskupine) môžu byt lineárne alebo rozvetvené alebo cyklické (napr. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl alebo cyklohexyl), alebo môžu byt lineárne alebo rozvetvené a obsahovať cyklické zvyšky.

Predmetom vynálezu je ďalej farmaceutická kompozícia pre liečbu, prevenciu alebo inhibíciu (a) chorôb, ktorých liečbu je možné vykonávať alebo uľahčovať antagonizáciou CRF, ako sú napríklad choroby, ktorých vznik je vyvolaný alebo uľahčený CRF, alebo (b) chorôb zvolených zo súboru skladajúceho sa zo zápalových chorôb, ako je reumatoidná artritída a osteoartritída, bolesť, astma, psoriáza a alergia; generalizovaných úzkostných porúch; paniky; fóbií; obsesívne-kompulživnej poruchy; posttraumatickej stresovej poruchy; porúch spánku indukovaných stresom; percepcie bolesti, ako je fibromyalgia; porúch nálady, ako sú depresie, ako depresívne fázy, depresia s jedinou epizódou, rekurentná depresia, depresia u zneužitých detí, poruchy nálady spojené s premenštruačným syndrómom a popôrodné depresie; dystýmia; bipolárnych porúch; cyklotýmie; syndrómu chronickej únavy; bolesti hlavy vyvolanej stresom; rakoviny; syndrómu dráždivého čreva; Crohnovej choroby; spastickej časti hrubého čreva; pooperačnej nepriechodnosti čriev; vredov; diarhey; horúčky vyvolanej stresom; infekcií vírusom ľudskej imunitnej nedostatočnosti (HIV); neurodegeneratívnych chorôb, ako Alzheimerovej choroby, Parkinsonovej choroby a Huntingtonovej choroby; gastrointestinálnych chorôb; porúch vzťahu k jedlu, ako je anorexia a bulímia nervóza; hemoragického stresu; závislostí a návykov od chemických látok (napríklad závislosti od alkoholu, nikotínu, kokaínu, heroínu, benzodi29 azepínov alebo iných látok)? symptómov po odňatí alkoholu a drog; psychotických epizód indukovaných stresom; eutyroidného chorobného syndrómu; syndrómu nevhodného antidiarheického hormónu; obezity; neplodnosti; poranenia hlavy; poranenia miechy; ischemického poškodenia neurónov (napríklad cerebrálnej ischémie, ako ischémie podmozgovej žľazy); excitotoxického poškodenia neurónov; epilepsie; mŕtvice; imunitných dysfunkcií, ako imunitných dysfunkcií indukovaných stresom (napríklad stresového syndrómu ošípaných, kinetóz hovädzieho dobytka, paroxyzmálnej fibrilácie u koní, dysfunkcie indukovanej obmedzeným pohybom u kuriat, stresu po ostrihaní u oviec alebo stresu u psov vyvolaného interakciou človek-zviera); svalových krčí; inkontinencie moča; senilnej demencie Alzheimerovho typu; multiinfarktovej demencie; amyotrofickej laterálnej sklerózy; hypertenzie; tachykardie; hromadivého srdcového zlyhania; osteoporózy; predčasného pôrodu; a hypoglykémie u cicavcov, vrátane človeka, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnú soľ v množstve účinnom pre liečbu takej choroby, a farmaceutický vhodný nosič.

Predmetom vynálezu je ďalej tiež spôsob liečby, prevencie alebo inhibície (a) chorôb, ktorých liečbu je možné vykonávať alebo uľahčovať antagonizáciou CRF, ako sú napríklad choroby, ktorých vznik je vyvolaný alebo uľahčený CRF, alebo (b) chorôb zvolených zo súboru skladajúceho sa zo zápalových chorôb, ako je reumatoidná artritída a osteoartritída, bolesť, astma, psoriáza a alergia; generalizovaných úzkostných porúch; paniky; fóbií; obsesívne-kompulzívnej poruchy; posttraumatickej stresovej poruchy; porúch spánku indukovaných stresom; percepcie bolesti, ako je fibromyalgia; porúch nálady, ako sú depresie, ako depresívna fáza, depresia s jedinou epizódou, rekurentná depresia, depresia u zneužitých detí, poruchy nálady spojené s pre30 menštruačným syndrómom a popôrodná depresia; dystýmia; bipolárnych porúch; cyklotýmie; syndrómu chronickej únavy; bolesti hlavy vyvolanej stresom; rakoviny; syndrómu dráždivého čreva; Crohnovej choroby; spastickej časti hrubého čreva; pooperačnej nepriechodnosti čriev; vredov; diarhey; horúčky vyvolanej stresom; infekciou vírusom ludskej imunitnej nedostatočnosti (HIV); neurodegeneratívnych chorôb, ako Alzheimerovej choroby, Parkinsonovej choroby a Huntingtonovej choroby; gastrointestinálnych chorôb; porúch vzťahu k jedlu, ako je anorexia a bulímia nervóza; hemoragického stresu; závislostí a návykov od chemických látok (napríklad závislosti od alkoholu, nikotínu, kokaínu, heroínu, benzodiazepínov alebo iných látok); symptómov po odňatí alkoholu a drôg; psychotických epizód indukovaných stresom; eutyroidného chorobného syndrómu; syndrómu nevhodného antidiarheického hormónu; obezity; neplodnosti; poranenia hlavy; poranenia miechy; ischemického poškodenia neurónov (napríklad cerebrálnej ischémie, ako ischémie podmozgovej žľazy); excitotoxického poškodenia neurónov; epilepsie; mŕtvice; imunitných dysfunkcií, ako imunitných dysfunkcií indukovaných stresom (napríklad stresového syndrómu ošípaných, kinetóz hovädzieho dobytka, paroxyzmálnej fibrilácie u koní, dysfunkcie indukovanej obmedzeným pohybom u kuriat, stresu po ostrihaní u oviec alebo stresu u psov vyvolaného interakciou človek-zviera); svalových krčí; inkontinencie moča; senilnej demencie Alzheimerovho typu; multiinfarktovej demencie; amyotrofickej laterálnej sklerózy; hypertenzie; tachykardie; hromadivého srdcového zlyhania; osteoporózy; predčasného pôrodu; a hypoglykémie u cicavcov, vrátane človeka, pri ktorom sa subjektu, ktorý takú liečbu potrebuje, podáva zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodná soľ v množstve účinnom pre liečbu takej choroby.

Ďalej je predmetom vynálezu spôsob liečby alebo prevencie chorôb alebo stavov u cicavcov, vrátane človeka, kečf toto liečenie alebo prevenciu je možné vykonával alebo uľahčovať inhibícií väzbového proteínu CRH, pri ktorom sa takému cicavcovi podáva zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodná soľ v množstve inhibujúcom väzbový proteín CRH.

Ďalej je predmetom vynálezu farmaceutická kompozícia pre liečbu alebo prevenciu chorôb alebo stavov u cicavcov, vrátane človeka, kečf toto liečenie alebo prevenciu je možné vykonávať alebo uľahčovať inhibíciou väzbového proteínu CRH, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnú soľ v množstve inhibujúcom väzbový proteín CRH, a farmaceutický vhodný nosič.

Ďalej sú predmetom vynálezu intermediárne zlúčeniny všeobecného vzorca Iľ a III

kde T predstavuje chlór, bróm jód alebo skupinu OSO₂CF₃;

U predstavuje kyanoskupinu, skupinu -COO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, chlór, bróm, jód, skupinu OSO₂CF₃, hydroxyskupinu alebo aminoskupinu, kedf D predstavuje uhlík, alebo U predstavuje vodík, kedf D predstavuje dusík.

Do rozsahu vynálezu spadajú všetky optické izoméry a iné stereoizoméry zlúčenín všeobecného vzorca I. V prípade, že zlúčeniny obsahujú jedno alebo viac center chirality, sú predmetom vynálezu racemické zmesi, ako tiež jednotlivé enantioméry a diastereoméry takých zlúčenín, a čťalej ich zmesi.

Do rozsahu vynálezu rovnako spadajú zlúčeniny, ktoré sú inak zhodné s hore opísanými zlúčeninami, ale jeden alebo viac atómov vodíka, dusíka alebo uhlíka v nich je nahradených ich izotopmi (napríklad trítiom alebo uhlíkom C₁₄). Také zlúčeniny sú užitočné ako prostriedky pri výskumu a diagnostike, pri metabolických farmakokinetických štúdiách a väzbových skúškach.

Nasleduje podrobnejší opis vynálezu.

Zlúčeniny všeobecných vzorcov II, III a IV

IV kde M predstavuje chlór, bróm, jód alebo skupinu -OSO₂CF₃; alebo ZR⁵, P predstavuje skupinu NH, CHCN alebo CHCOO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti; Q predstavuje aminoskupinu, skupinu (alkyl)CH(COO-alkyl)₂ s 1 až 2 atómami uhlíka v prvej a 1 až 4 atómami uhlíka v každej ďalšej alkylovej časti, alkyl-CN s 2 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, hydroxyskupinu alebo merkaptoskupinu a A, B, D, E,

K a G majú význam uvedený hore, sú užitočné ako medziprodukty pre syntézu zlúčenín všeobecného vzorca I.

Zlúčeniny a kompozície podlá vynálezu je možné pripravoval ďalej opísanými postupmi. V nasledujúcich schémach a nadväzujúcej diskusii majú všeobecné symboly R¹ až R¹⁴, A,

B, D, E, K, G, Z, T, M, P, Q a U, prerušovaná čara a všeobecné vzorce I, II, III a IV význam uvedený hore, pokial nie je uvedené inak.

Schéma l

Y = O,S alebo NR⁸ n = 1,2

I-d

Schéma 2

Zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné pripravovať reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca II so zodpovedajúcou zlúčeninou všeobecného vzorca R⁵ZH. Táto reakcia sa zvyčajne vykonáva prípadne pri použití rozpúšťadla, v prítomnosti bázy, pri teplote od asi 0 do asi 270“C za tlaku od asi 96, 18 do asi 2061 kPa. Ako vhodné rozpúšťadlá je možné uviesť tetrahydrofurán (THF), acetonitril, N,N-dimetylformamid (DMF), dimetylsulfoxid (DMSO), acetón, alkoholy s 2 až 15 atómami uhlíka, chloroform, dioxán, chlórbenzén, benzén, toluén, xylén, sulfolán, pyridín, chinolín, 2,4,6-trimetylpyridín, acetamid, dialkylacetamid s 1 až 2 atómami uhlíka v každej z alkylových častí a l-metyl-2-pyrolidinón (NMP).

Keď Z predstavuje skupinu NH, potom zlúčenina všeobecného vzorca R⁵ZH použitá v prebytku môže slúžiť ako reakčné činidlo aj ako báza. Ako príklady ďalších báz odlišných od zlúčeniny všeobecného vzorca R⁵ZH je možné uviesť uhličitan draselný, hydrid sodný, hydrid draselný, alkoxidy sodné s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxidy draselné s l až 4 atómami uhlíka, sodík, amid sodný, trialkylamíny s l až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, organické zlúčeniny lítia alebo sodíka, ako n-butyllítium, sek.butyllítium, terc.butyllítium, lítiumdiizopropylamid, lítiumbis(trimetylsilyl)amid, nátriumdiizopropylamid alebo nátriumbis(trimetylsilyl)amid a organokovové bázy, ako Grignardove činidlá. Táto reakcia sa zvyčajne vykonáva vo vhodnom rozpúšťadle (napríklad tetrahydrofuráne, dioxáne, sulfoláne, dimetylsulfoxide, toluéne, dimetylformamide alebo l-metyl-2pyrolidinóne, za prípadnej prítomnosti prídavného katalyzátoru, ako halogenidu, oxidu alebo síranu medi (napríklad jodidu meďného, bromidu meďného, oxidu meďného, chloridu meďného, síranu meďného, jodidu meďnatého, bromidu meďnatého, chloridu meďnatého alebo oxidu meďnatého), soli paládia v oxidačnom stave 0, ako tetrakis(trifenylfosfín)paládia(O), paladnatej soli, ako octanu paladnatého (Pd(OAc)₂, kde OAc predstavuje acetátovú skupinu) s racexnickým alebo (R)- alebo (S)-2, 2-bis(difenylfosfino)-l,lbinaftylom (BINAP), pri asi teplote miestnosti až asi 270*C.

Kedf Z predstavuje kyslík alebo síru, je možné použiť bázu, ktorá je schopná deprotónovať zlúčeninu všeobecného vzorca R⁵ZH, ako je uhličitan draselný, uhličitan sodný, sodík, amid sodný, hydrid alkalického kovu, ako hydrid sodný alebo draselný, alkoxid sodný s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxid draselný s 1 až 4 atómami uhlíka, amid sodný, trialkylamín s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí alebo organokovovú bázu, ako je n-butyllítium, sek.butyllítium, terc.butyllítium, lítiumdiizopropylamid, litiumbis(trimetylsilyl)amid, nátriumdiizopropylamid alebo nátriumbis(trimetylsilyl)amid. Táto reakcia sa vykonáva pri teplote od asi 0 do asi 180, prednostne od asi 50 do asi 140^eC. Ako vhodná rozpúšťadlá je možné uviesť dimetylsulfoxid, tetrahydrofurán, sulfolán, dioxán a l-metyl-2-pyrolidinón.

Keóf Z predstavuje skupinu CHCN alebo CHCOO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, je možné použiť bázu, ktorá je schopná deprotónovať zlúčeninu všeobecného vzorca R⁵ZH, ako hydrid alkalického kovu (napríklad hydrid sodný alebo draselný), alkoxid sodný s 1 až 4 atómami uhlíka alebo organokovové bázy, ako je n-butyllítium, sek.butyllítium, terc.butyllítium, lítiumdiizopropylamid, lítiumbis(trimetylsilyl)amid, nátriumdiizopropylamid alebo nátriumbis(trimetylsilyl)amid, vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad tetrahydrofuráne, dimetylsulfoxide, dioxáne, metylénchloride, chloroformu, toluéne, xyléne, benzéne alebo alkanole s 1 až 6 atómami uhlíka.

Keď Z predstavuje skupinu CR¹³CN, je zlúčeniny všeobecného vzorca I možné pripravovať reakciou zodpovedajúcich zlúčenín, kde Z predstavuje skupinu CHCN, najskôr s bázou, ako je hydrid alkalického kovu, ako hydrid sodný alebo draselný, n-butyllítium, sek.butyllítium, terc.butyllítium, lítiumdiizopropylamid, lítiumbis(trimetylsilyl)amid alebo nátriumdiizopropylamid, a následnou reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca R¹³L, kde L predstavuje odstupujúcu skupinu, ako jód, chlór, bróm, metánsulfonátovú skupinu (OMs) alebo toluénsulfonátovú skupinu (OTs).

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde Z predstavuje skupinu CHR¹³, je možné pripravovať kyslou hydrolýzou (napríklad pri použití 85% kyseliny fosforečnej) zodpovedajúcej zlúčeniny, kde Z predstavuje CR¹³CN, a následnou dekarboxyláciou za zahrievania v olejovom kúpeli s teplotou od asi 120 do asi 180’C. Ďalšou alkyláciou v prítomnosti bázy a zlúčeniny všeobecného vzorca R¹⁴L, kde L má hore uvedený význam, sa získa zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca I, kde Z predstavuje skupinu CR¹³R¹⁴.

Keď Z predstavuje skupinu N-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, je zlúčeniny všeobecného vzorca I možné pripravovať reakciou zodpovedajúcej zlúčeniny, kde Z predstavuje skupinu NH, najskôr s bázou a potom so zlúčeninou všeobecného vzorca alkyl-L s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, kde L má hore uvedený význam. Ako bázu je napríklad možné použiť lítiumdiizopropylamid, lítiumbis(trimetylsilyl)amid alebo nátriumdiizopropylamid. Ako príklady vhodných rozpúšťadiel je možné uviesť tetrahydrofurán, metylénchlorid (CH₂C1₂), dimetylsulfoxid, DMP, l-metyl-2-pyrolidinón a dioxán. Reakčná teplota leží v rozmedzí od asi 20 do asi 150 C, prednostne od asi teploty miestnosti do asi 100*c.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde D predstavuje uhlík a B predstavuje skupinu -NR¹R², -00101¼² alebo -80101¼², je možné pripravovať reakciou zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca III, kde U predstavuje chlór, bróm alebo jód, so zlúčeninou všeobecného vzorca BH v prítomnosti bázy, podobnými postupmi, aké sú opísané hore pre premenu zlúčenín všeobecného vzorca II na zlúčeniny všeobecného vzorca I.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde D predstavuje uhlík a B predstavuje skupinu -CR¹R²R¹⁰, -C(=CR²R^1:L)R^·, -CR²R¹⁰NHR¹, -CR²R¹⁰OR¹, -CR²R^1oSR¹ alebo -COR², je možné pripravovať reakciou zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca III, kde U predstavuje kyanoskupinu, s Grignardovým činidlom obsahujúcom požadovanú skupinu R² za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde B predstavuje skupinu COR². Následnou reakciou s Grignardovým činidlom, ktoré obsahuje požadovanú skupinu R¹, sa získa zlúčenina všeobecného vzorca I, kde B predstavuje skupinu -CR¹R²(OH).

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde B predstavuje skupinu -CR^R²R¹¹ alebo -C(C=CR²R¹¹)R¹, je možné pripravovať pri použití obvyklých postupov známych odborníkom v tomto odbore. Tak sa napríklad zlúčenina všeobecného vzorca I, kde B predstavuje skupinu -0((^1)11¼², nechá reagovať s kyselinou, ako koncentrovanou kyselinou sírovou, v kyseline octo« vej, alebo Burgessovou vnútornou solou, ako metylesterom (kaŕboxysulfamoyl)trietylamóniumhydroxidu, za vzniku zlú» čeniny všeobecného vzorca I, kde B predstavuje skupinu

-C(=CR²R¹¹)R¹. Hydrogenáciou zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde B predstavuje skupinu -C(=CR²R¹¹)R¹, pri použití paládia na uhlíku (Pd/C) alebo oxidu platičitého, ako katalyzátoru, postupmi známymi odborníkom v tomto odbore sa získa zlúčenina všeobecného vzorca I, kde B predstavuje skupinu -CHR^R². Reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde B predstavuje skupinu -CR¹R²(OH), s dietylaminosulfurtrifluoridom alebo trifenylfosfínom/tetrachlórmetánom, sa získa zlúčenina všeobecného vzorca I, kde B predstavuje skupinu (pri použití dietylaminosulfurtrifluoridu) alebo -CR¹R²C1 (pri použití trifenylfosfínu/tetrachlórmetánu).

Redukciou zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde B predstavuje skupinu -COR², tetrahydroboritánom sodným, vo vhodnom inertnom rozpúšťadle, ako alkanole s 1 až 4 atómami uhlíka, tetrahydrofuráne alebo dioxáne, prednostne metanole, pri teplote od asi teploty miestnosti do asi 100’c, prednostne pri asi teplote miestnosti až asi 60*C, sa získa zlúčenina všeobecného vzorca I, kde B predstavuje skupinu -CHR²OH. Alkyláciou zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde B predstavuje skupinu -CHR²0H, alkylhalogenidom (ako alkyljodidom) v prítomnosti bázy, ako hydridu sodného, hydridu sodného alebo draselného alebo nátrium- alebo lítiumbis(trimetylsilylamidu, pri asi teplote miestnosti, sa získa zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca I, kde B predstavuje skupinu -CHR²OR¹. Zlúčeniny všeobecného vzorca i, kde B predstavuje skupinu -CR²R¹⁰NHR¹, je tiež možné pripravovať obvyklými postupmi, ako reduktívnou amináciou zodpovedajúcich zlúčenín všeobecného vzorca I, kde B predstavuje skupinu -COR², vhodným amínom a redukčným činidlom (ako nátriumkyánbórhydridom alebo nátriumtriacetoxybórhyridom) vo vhodnom inertnom rozpúšťadle, ako nižšom alkanole alebo kyseline octovej.

Zlúčeniny všeobecného vzorca III, kde U predstavuje skupinu CN, je možné pripraviť reakciou zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca III, kde U predstavuje chlór, bróm, jód alebo skupinu -OCOCF₃, s kyanidom draselným alebo kyanidom medným v dimetylsulfoxide, tetrahydrofuráne, metylénchloride, toluéne alebo dimetylformamide, prípadne v prítomnosti katalyzátoru na báze paládia v oxidačnom stave 0 alebo dvojmocného paládia pri teplote od asi teploty miestnosti do asi 180C, prednostne pri asi teplote spätného toku.

Zlúčeniny všeobecného vzorca III, kde U predstavuje chlór, bróm, jód alebo skupinu -OCOCF₃, je možné pripravovať zo zodpovedajúcich zlúčenín všeobecného vzorca III, kde U predstavuje hydroxyskupinu alebo aminoskupinu. Zlúčeniny všeobecného vzorca III, kde U predstavuje halogén alebo skupinu -OCOCF₃, je možné pripravovať reakciou zlúčenín všeobecného vzorca III, kde U predstavuje aminoskupinu, so zlúčeninou všeobecného vzorca alkyl-O-N=O s 1 až 5 atómami uhlíka a halogenidom meďnatým vo vhodnom rozpúšťadle, ako acetonitrile, acetóne, toluéne, metylénchloride alebo dichlóretáne, pri teplote od asi teploty miestnosti do asi teploty spätného toku. Táto reakcia sa prednostne vykonáva v acetonitrile pri teplote spätného toku.

Zlúčeniny všeobecného vzorca III, kde U predstavuje chlór alebo bróm, je možné pripravovať reakciou zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca III, kde U predstavuje hydroxyskupinu, so zlúčeninou všeobecného vzorca POX₃, kde X predstavuje chlór alebo bróm, prípadne v prítomnosti dialkylanilínu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí. Túto reakciu je možné vykonávať in substancia alebo v rozpúšťadle, ako dimetylformamide, dlchlóretáne alebo metylénchloride, pri teplote od asi 100 do asi 180°C. Zlúčeniny všeobecného vzorca III, kde U predstavuje skupinu -OTf (kde Tf predstavuje trifluórmetánsulfonátovú skupinu), je možné vyrábať reakciou zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca III, kde U predstavuje hydroxyskupinu, so zlúčeninou Tf₂O, v prítomnosti bázy, ako trialkylamínu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí alebo pyridínu alebo vhodného derivátu pyridínu (napríklad dimetylaminopyridínu) vo vhodnom rozpúšťadle, ako metylénchloride, dimetylf ormamide, dimetylsulfoxide, chloroformu alebo tetra42 hydrofuráne. Reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca III, kde U predstavuje skupinu OTf, sa zlúčeninou všeobecného vzorca KX, NaX alebo CuX (kde X predstavuje chlór, bróm alebo jód) vo vhodnom rozpúšťadle, ako dimetylformamide, dimetylacetamide, N-metylpyrolidóne (NMP) alebo dimetylsulfoxide, pri teplote od asi teploty miestnosti do asi 180^eC sa získa zlúčenina všeobecného vzorca III, kde U predstavuje chlór, bróm alebo jód.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, II a III, kde Z a R® majú význam uvedený hore pri všeobecnom vzorci I a R³ predstavuje skupinu -O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka alebo -S-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka (ďalej označovanú ako R²⁰), je možné pripravovať reakciou zodpovedajúcich zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R³ predstavuje chlór, bróm, skupinu OTs alebo jód, s nukleofilným činidlom všeobecného vzorca R²⁰H, kde R²⁰H predstavuje alkanol s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkántiol s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne v prítomnosti organickej alebo anorganickej bázy. Ako vhodné bázy je možné uviesť sodík, hydrid sodný, hydrid draselný, lítiumdiizopropylamid, lítiumbis(trimetylsilyl)amid a nátriumdiizopropylamid. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R³ predstavuje fluór, je možné pripravovať reakciou zodpovedajúcej zlúčeniny, kde R³ predstavuje chlór, bróm, jód, skupinu -OCOCF₃ alebo -OSO₂CF₃, s tetrabutylamóniumfluoridom, fluoridom draselným alebo iným vhodným fluoridovým činidlom, pri použití obvyklých postupov známych odborníkom v tomto odbore.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde G predstavuje O, S alebo NR⁸, je možné pripravovať zo zlúčenín všeobecného vzorca IV-a, spôsobom znázorneným v schéme 1. Pri postupu podía schémy 1 je zlúčeniny všeobecného vzorca IV-b možné pripraviť reakciou vhodnej zlúčeniny všeobecného vzorca IV-a, kde B predstavuje skupinu -CR-h^R¹⁰, )R¹,

-CrIr-^OR¹, -CR²R^1oSR¹ alebo -COR²; Y predstavuje kyslík, síru alebo skupinu NR⁸? a A predstavuje skupinu CR⁷ alebo dusík, s acylhalogenidom, ako zlúčeninou všeobecného vzorca L-(CH₂)_n-COX (kde X predstavuje chlór, bróm, jód, metánsulfonátovú skupinu, toluénsulfonátovú skupinu, trifluórmetánsulfonátovú skupinu alebo OCOCF₃? a L predstavuje chlór, bróm, jód, hydroxyskupinu, metánsulfonátovú skupinu, toluénsulfonátovú skupinu, trifluórmetánsulfonátovú skupinu alebo trifluóracetátovú skupinu) alebo anhydridom (ako zlúčeninou všeobecného vzorca (alkyl-CO)₂O s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti) v prítomnosti bázy, ako trialkylamínu s 1 až 4 v každej z alkylových častí, pyridínu alebo substituovaného pyridínu, vo vhodnom rozpúšťadle, ako metylénchloride, chloroformu, tetrahydrofuráne, dimetylsulfoxide, dioxáne, étere alebo dimetoxyetáne, pri teplote od asi 0 do asi 180°C, prednostne pri asi teplote miestnosti až asi 60C.

Zlúčeniny všeobecného vzorca la je možné pripravovať reakciou zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca IV-b s bázou. Ako bázy vhodné pre túto reakciu je možné uviesť sodík, hydrid sodný, hydrid draselný, lítiumdiizopropylamid, butyllítium, lítiumbis(trimetylsilyl)amid, nátriumdiizopropylamid a uhličitan sodný a draselný. Alkyláciou výslednej zlúčeniny všeobecného vzorca la a následným rozložením (báza a alkylhalogenid vo vhodnom rozpúšťadle, ako étere, tetrahydrofuráne, metylénchloride, dioxáne, benzéne, toluéne alebo dimetoxyetáne, prípadne pri použití hexametylfosforamidu, pri teplote od asi -78'C do asi teploty miestnosti) sa získa zlúčenina všeobecného vzorca I-c. Ako báze vhodné pre tuto reakciu je možné uviesť lítiumdiizopropylamid, lítiumbis(trimetylsilylamid), nátriumdiizopropylamid a butyllítium. Redukciou zlúčeniny všeobecného vzorca I-a alebo I-c redukčným činidlom, ako borándimetylsulfidovým komplexom (BH^.DMS), boránom (BH₃), borántetrahydrofuránovým komplexom (BH₃.THF), diizobutylalumíniumhydridom alebo lí44 tiumalumíniumhydridom, sa získa zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca I-b (zo zlúčeniny la) alebo I-d (zo zlúčeniny Ic).

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde G predstavuje uhlík, je možné pripravovať zo zlúčenín všeobecného vzorca IV-c, spôsobom znázorneným v schéme 2. Pri postupu podlá schémy 2 je možné pripraviť zlúčeniny všeobecného vzorca 1-e cyklizáciou zlúčenín všeobecného vzorca IV-c, kde Q predstavuje skupinu alkyl-CR⁴-(COO-alkyl)2 s 1 až 2 atómami uhlíka v prvej a 1 až 4 atómami v každej z ďalších alkylových častí, alkyl-CR⁴-(COO-alkyl) s 1 až 2 atómami uhlíka v prvej a 1 až 4 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, alkyl-CR⁴(CN)2 s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-CR⁴(CN) s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo alkyl-CR⁴COOH s 1 až 2 atómami uhlíka, pri použití obvyklých postupov prípravy amidov známych z literatúry.

Ako príklad takých postupov je možné uviesť cyklizáciu za kyslých podmienok, ako napríklad (a) zahrievanie v 40 až 85% kyseline fosforečnej pri teplote od asi 100 do asi 150“C;

(b) zahrievanie vo vodnej kyseline octovej/kyseline chlorovodíkovej; alebo (c) bázickú hydrolýzu; potom nasleduje dekarboxylácia a amidová cyklizácia. Zlúčeniny všeobecného vzorca I-f je možné získať redukciou zodpovedajúcich zlúčenín všeobecného vzorca I-e podobnými postupmi, aké sú opísané hore pre konverziu zlúčenín všeobecného vzorca I-a na zlúčeniny všeobecného vzorca I-b.

Zlúčeniny všeobecného vzorca IV-c, kde Q predstavuje skupinu alkyl-CR⁴-(COO-alkyl)2 s 1 až 2 atómami uhlíka v prvej a 1 až 4 atómami v každej z ďalších alkylových častí, alebo alkyl-CR⁴ (CN) 2 s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti, je možné pripravovať reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca Na-, K- alebo Li-CR⁴(COO-alkyl)₂ s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí alebo Na-, K- alebo

Li-CR⁴(CN)₂ so zlúčeninou všeobecného vzorca IV-c, kde Q predstavuje skupinu CHR⁸X alebo CHR⁸CHR^X, kde X predstavuje chlór, bróm alebo jód, pri teplote od asi 0 do asi 150^eC, prednostne pri asi 10 až asi 60”C, vo vhodnom rozpúšťadle, ako tetrahydrofuráne, dimetylsulfoxide, dimetylformamide, alkanole s 1 až 5 atómami uhlíka, acetonitrile, acetóne, toluéne, N-metylpyrolidinóne alebo dimetylacetamide. Prednostným rozpúšťadlom je dimetylsulfoxid. Ďalšie zlúčeniny všeobecného vzorca IV je možné pripravovať podobnými postupmi, aké sú opísané vo WO 95/33750, kde sú USA určeným štátom, zverejnené 18. mája 1995. Táto publikácia je tu citovaná náhradou za prenesenie celého jej obsahu do tohto textu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde E predstavuje skupinu vzorca CR⁸, G predstavuje skupinu CR⁸, D predstavuje dusík a K predstavuje kyslík, je možné pripravovať reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca IV-c, kde Q predstavuje skupinu CHR^SOH, s vodným formaldehydom alebo zlúčeninou všeobecného vzorca R⁶CH0 vo vhodnom rozpúšťadle, ako benzéne, toluéne, xyléne, alkanole s 1 až 5 atómami uhlíka alebo acetonitrile, v prítomnosti kyslého katalyzátoru, ako kyseliny p-toluénsulfónovej, kyseliny sírovej alebo kyseliny chlorovodíkovej, pri teplote od asi teploty miestnosti do asi 160°C, prednostne pri asi teplote spätného toku. Prednostnými rozpúšťadlami sú toluénu alebo benzén.

Zlúčeniny všeobecného vzorca IV-c je možné vyrábať postupmi opísanými vo WO 95/33750, kde sú USA určeným štátom, zverejnenej 18. mája 1995.

Adičné soli zlúčenín všeobecného vzorca I sa vyrábajú konvenčným spôsobom tak, že sa na roztok alebo suspenziu voínej bázy zlúčeniny všeobecného vzorca I pôsobí jedným chemickým ekvivalentom farmaceutický vhodnej kyseliny. Pri izolácii solí sa používajú bežné koncentračné alebo kryštalizačné techniky. Ako ilustratívne príklady vhodných kyselín na tvorbu farmaceutický vhodných solí je možné uviesť kyselinu octovú, kyselinu mliečnu, kyselinu jantárovú, kyselinu maleínovú, kyselinu vínnu, kyselinu citrónovú, kyselinu glukónovú, kyselinu askorbovú, kyselinu benzoovú, kyselinu škoricovú, kyselinu fumarovú, kyselinu sírovú, kyselinu fosforečnú, kyselinu chlorovodíkovú, kyselinu bromovodíkovú, kyselinu jodovodíkovú, kyselinu amidosulfónovú, sulfónové kyseliny, ako je kyselina metánsulfónová, kyselina benzénsulfónová a kyselina p-toluénsulfónová a podobné kyseliny.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmaceutický vhodné soli (tieto zlúčeniny sú ďalej označované ako účinné zlúčeniny podlá vynálezu) je možné podávať samotné alebo v kombináciách s farmaceutický vhodnými nosičmi buď vo forme jednorázových alebo niekoľkonásobných dávok. Ako vhodné farmaceutické nosiče je možné uviesť interné pevné riedidlá alebo plnivá, sterilné vodné roztoky a rôzne orgahické rozpúšťadlá. Farmaceutické kompozície (prostriedky) vyrobené zmiešaním nových zlúčenín všeobecného vzorca I s farmaceutický vhodnými nosičmi môžu mať rôznu podobu, napríklad podobu tabliet, práškov, pastiliek, sirupov, injekčných roztokov apod. Tieto farmaceutické prostriedky môžu prípadne obsahovať prídavné zložky, ako sú látky na zlepšenie a vône, spojivá, excipienty apod. Pre orálne podávanie sa napríklad môžu použiť tablety, ktoré ako rôzne excipienty môžu obsahovať citran sodný, uhličitan vápenatý a fosforečnan vápenatý. Ďalej môžu tablety obsahovať rôzne rozvoľňujúce látky, ako je škrob, metylcelulóza, kyselina algínová a niektoré komplexné silikáty a spojivá, ako je polyvinylpyrolidón, sacharóza, želatína a glej. Výrobu tabliet je možné často uľahčiť tiež prídavkom lubrikantov, ako je stearan horečnatý, laurylsulfát sodný a mastenec. Pevné prostriedky podobného typu sa tiež môžu použiť ako náplne toboliek z mäkkej a tvrdej želatíny. Na túto aplikáciu sa prednotne používa laktóza a vysokomolekulárne polyetylénglykoly. Vo vodných suspenziách alebo elixíroch, ktoré sú určené na orálne podávanie, môže byť hlavná účinná zlúčenina zmiešaná s rôznymi sladidlami alebo látkami zlepšujúcimi chuť, farbiacimi činidlami a prípadne emulgátormi alebo suspenznými činidlami a ďalej tiež riedidlami, ako je voda, etanol, propylénglykol, glycerol a ich zmesi.

Na parenterálne podávanie sa môžu používať roztoky účinnej zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnej soli v sezamovom alebo arašídovom oleji, vodnom propylénglykole alebo sterilných vodných roztokoch. Také vodné roztoky by mali byť účelne tlmené a kvapalné riedidlo by malo byť izotonizované dostatočným množstvom roztoku chloridu sodného alebo glukózy. Také vodné roztoky sa hodia osobitne na intravenózne, intramuskulárne, subkutánne a intraperitoneálne podávanie. Sterilné vodné médiá potrebné na výrobu týchto prostriedkov sú ľahko dostupné štandardnými technológiami známymi z doterajšieho stavu techniky.

Účinná dávka zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu je závislá od zvolenej cesty podávania a iných faktorov, ako je vek a hmotnosť pacienta. Tieto okolnosti sú lekárom známe. Dávkovanie tiež závisí od konkrétnej choroby, ktorá je liečená. Napríklad pre liečbu chorôb indukovaných stresom, zápalových chorôb, Alzheimerovej choroby, gastrointestinálnych chorôb, anorexie nervózy, hemoragického stresu a symptómov po odňatí drogy a alkoholu bude denná dávka ležať v rozmedzí od asi 0,1 do asi 50 mg/kg telesnej hmotnosti pacienta, ktorý má byt liečený.

Spôsoby skúšania účinných zlúčenín a ich farmaceutický vhodných solí na antagonistickú účinnosť proti CRF sú opísané v Endocrinology 116, 1653 až 1659 (1985) a Pep48 tides 10, 179 až 188 (1985). Pri tomto skúšaní sa zisťuje väzbová aktivita skúšanej zlúčeniny k receptoru CRF. Hodnoty väzbovej aktivity zlúčenín všeobecného vzorca I podlá vynálezu, vyjadrené ako hodnoty IC_5Q zvyčajne ležia v rozmedzí od asi 0,5nM do asi ΙΟμΜ koncentrácie.

Spôsoby, ktoré je možné použiť na stanovenie inhibičnej aktivity zlúčenín všeobecného vzorca I na CRF väzbový proteín, sú opísané v Brain Research, 1997, 745 (1,2), 248 až 255.

Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch rozpracovania. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú. Teploty topenia uvádzané v týchto príkladoch sú nekorigované. Spektra protónovej nukleárnej magnetickej rezonancie (¼ NMR) a spektra C¹³ nukleárnej magnetickej rezonancie (¹³C NMR) boli namerené pre roztoky v deuterochloroformu (CDC1₃) a polohy pikov sú vyjadrené v dieloch na milión dielov (ppm) smerom dole od tetrametylsilánu (TMS). Tvary pikov sú označované nasledujúcimi skratkami: s - singlet, d - dublet, t - triplet, q - kvartet, m - multiplet, br - široký. HRMS označuje hmotnostné spektra s vysokým rozlíšením.

Príklady rozpracovania vynálezu

Príklad 1

1-(1-Etylpropyl)-7-metyl-5-(2,4,6-trimetylfenoxy)-1,4dihydro-2H-pyrido[3,4-b]pyrazín-3-on

K roztoku 2-chlór-N-[4-(l-etylpropylamino)-6metyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)pyridín-3-yl]acetamidu (170 mg, 0,42 mmol) v 2 ml suchého tetrahydrofuránu sa pri -78°C pridá roztok IM lítiumbis(trimetylsilyl)amidu v tetrahydrofuráne (0,84 ml, 0,84 mmol). Reakčná zmes sa postupne zahreje na teplotu miestnosti, pri tejto teplote 2 hodiny mieša, a potom sa k nej pri -78’C pridá ďalších 0,42 ml IM lítiumbis(trimetylsilyl)amidu v tetrahydrof uráne. Výsledná zmes sa cez noc mieša pri teplote miestnosti a rozloží vodou. Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa vysuší a skoncentruje do sucha. Získa sa 160 mg žltej pevnej látky, ktorá sa prečistí chromátografiou na stĺpci silikagélu pri použití 15% etylacetátu v hexáne, ako elučného činidla. Získa sa 91 mg (59 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bielych kryštálov.

^ΣΗ NMR (CDC1₃); δ 7,84 (s, 1H), 6,88 (s, 2H), 6,22 (s, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,58 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2, (s, 6H), 1,63 (m, 4H), 0,95 (m, 6H) ppm.

Príklad 2

1-(1-Etylpropyl)-4,7-dimetyl-5-(2,4,6-trimetylfenoxy)1,4-dihydro-2H-pyrido[3,4-b]pyrazín-3-on

K roztoku l-(l-etylpropyl)-7-metyl-5-(2,4,6-trime ty lf enoxy )-1,4 -dihydro- 2H-pyr ido [ 3,4 -b ] pyra z í n- 3 -onu (50 mg, 0,136 mmol) v 2 ml suchého tetrahydrof uránu sa pri -78’C pridá IM lítiumbis(trimetylsilyl)amid v tetrahydrof uráne (0,14 ml). Vzniknutá zmes sa 20 minút mieša pri tejto teplote. K vzniknutej zmesi sa pri -78°C pridá prebytok metyljodidu. Reakčná zmes sa 20 minút mieša pri -78’C, postupne zahreje na teplotu miestnosti, ďalšie 2 hodiny mieša a rozloží vodou. Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa vysuší a skoncentruje. Získa sa 61 mg svetle žltej pevnej látky, ktorá sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití 10% etylacetátu v hexáne, ako elučného činidla. Získa sa 28 mg zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia 112 až 114C.

¹H NMR (CDC1₃): S 6,89 (s, 2H), 6,29 (s, 1H), 3,63 (s, 2H), 3,59 (s, 3H), 3,48 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2, 10 (s, 6H), 1,60 (m, 4H), 0,94 (t, 6H) ppm.

Príklad 3

1-(1-Etylpropyl) -4,7-dimetyl-5-(2,4,6-trimetylfenoxy)1,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin

Zmes 1-(1-etylpropyl)-4,7-dimetyl-5-(2,4,6-trimetylf enoxy )-l ,4-dihydro-2H-pyrido[3,4-b]pyrazín-3-onu (21 mg, 0,055 mmol) a 2M borándimetylsulfidového komplexu (BH^.DMS) (0,07 ml, 0,14 mmol) v 2 ml suchého tetrahydrofuránu sa 3 hodiny zahrieva k spätnému toku, ochladí na O’C a rozloží 0,2 ml metanolu a 0,2 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Vzniknutá zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti a skoncentruje do sucha. Zvyšok sa rozloží vodou a vodná zmes sa extrahuje chloroformom. Organická vrstva sa vysuší a skoncentruje. Získa sa 19 mg číreho oleja, ktorý sa prečistí chromátografiou na stĺpci silikagélu pri použití 10% etylacetátu v hexáne, ako elučného činidla. Získa sa 11 mg zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia 78 až 80°C.

^XH NMR (CDC1₃): δ 6,85 (s, 2H), 6,28 (s, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,12 (m, 4H), 2,85 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2, (s, 6H), 1,61 (m, 4H), 0,90 (t, 6H) ppm.

Príklad 4

1-(1-Etylpropyl)-7-metyl-5-(2,4,6-trimetylfenoxy)-1,2,3,4tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazín

Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí vo forme zlatohnedých kryštálov s teplotou topenia 138 až 140°C podobným postupom, aký je opísaný v príklade 3, pri použití 1-(1etylpropyl) -7-metyl-5- (2,4,6-tr imetylf enoxy) -1,4-dihydro2H-pyrido[3,4-b]pyrazín-3-onu, ako východiskovej látky.

¹H NMR (CDC1₃): S 6,87 (s, 2H), 6,17 (s, 1H), 3,62 (m, 1H), 3, 39 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2, 11 (s, 6H), 1,59 (m, 4H), 0,91 (t, 6H) ppm.

Príklad 5

Metylester 1-(1-etylpropyl)-7-metyl-2-oxo-5-(2,4,6-trimetylfenoxy)-l,2,3,4-tetrahydro-[1,6]naftyridín-3-karboxylovej kyseliny

Zmes dimetylesteru 2-[4-(1-etylpropylamino)-6metyl-2- (2,4,6-tr imetylf enoxy )pyridín-3-ylmetyl ]malónove j kyseliny (22 mg, 0,048 mmol) a 2 ml kyseliny octovej, ktorou sa vedie prúd plynného chlorovodíka, sa 30 hodín zahrieva na 130C, ochladí a skoncentruje do sucha. Zvyšok sa rozloží vodou a vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa vysuší a skoncentruje. Získa sa 7 mg zlúčeniny uvedenej v nadpise.

¹H NMR (CDCI3): δ 6,89 (s, 2H), 6,59 (s, 1H), 4,4 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,6 - 3,8 (m, 1H), 3,4 - 3,6 (m, 1H), 3,1 3,2 (dd, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,06 (s, 6H), 1,8 - 2,2 (m, 4H), 0,92 (t, 6H) ppm.

Príklad 6

Izopropylester 1-(1-etylpropyl)-7-metyl-2-oxo-5-(2,4,6trimetylfenoxy)-l,2,3,4-tetrahydro-[1,6)naftyridín-3karboxylovej kyseliny

Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí podobným postupom, aký je opísaný v príklade 5, pri použití diizopropylesteru 2-[4-(1-etylpropylamino)-6-metyl-2-(2,4,6-trimetyl52 fenoxy)pyrid ín-3-ylmetyl]malónovej kyseliny, ako východiskovej látky.

¹H NMR (CDC1₃): δ 6,88 (s, 2H), 6,57 (s, 1H), 5,00 (m, 1H), 3,4 - 3,6 (m, 2H), 3,15 (dd, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,24 (s,

3H), 2,05 (s, 6H), 2,0 - 2,3 (m, 3H), 1,75 - 1,95 (m, 2H), 1,22 (d, 3H), 1,14 (d, 3H), 0,94 (t, 6H) ppm.

Príklad 7

1-(1-Etylpropyl)-7-metyl-5-(2,4,6-trimetylfenoxy)-3,4dihydro-lH-[1,6]naftyridín-2-on

Zmes diizopropylesteru 2-[4-(l-etylpropylamino)6-metyl-2- (2,4,6-trimetylf enoxy )pyridín-3-ylmetyl )malónovej kyseliny (40 mg, 0,078 mmol) a 85% kyseliny fosforečnej sa cez noc zahrieva na 73°C, potom 1 hodinu na 133°C, ochladí a rozloží vodou. Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodným roztokom chloridu sodného, vysuší a skoncentruje na hnedý olej. Olejovitý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromátografiou na silikagéli pri použití 3% etylacetátu v hexáne, ako elučného činidla. Získa sa 28 mg (98 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise.

¹H NMR (CDC1₃): δ 6,89 (s, 2H), 6,56 (s, 1H), 4,4 (m, 1H), 3,00 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,25 (s, 3H),

2,07 (S, 6H), 1,86 (m, 4H), 0,90 (t, 6H) ppm.

Príklad 8

1-(1-Etylpropyl)-7-metyl-5-(2,4,6-trimetylfenoxy)-1,2,3,4tetrahydro-(1,6]naftyridín

Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí vo forme bielej pevnej látky podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 3, pri použití l-(l-etylpropyl)-7-metyl-5-(2,4,653 trimetylfenoxy )-3,4-dihydro-lH- [1,6] naftyridín-2-onu, ako východiskovej látky.

^ΧΗ NMR (CDC1₃): δ 6,83 (s, 2H), 6,14 (s, 1H), 3,63 (m, 1H), 3,08 (m, 2H), 2,75 (m, 2H) , 2,26 (s, 3H) , 2,10 (s, 3H) , 2,07 (s, 6H), 1,90 (m, 2H), 1,54 (m, 4H), 0,87 (t, 6H) ppm.

Príklad 9

1- (1-Etylpropyl) -7-metyl-5- (2,4,6-trimetylf enoxy )-1,4dihydro-2H-3-oxa-l,6-diazanaftalén

Zmes 1- (1-etylpropylamino)-6-metyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)pyridín-3-yl]metanolu (42 mg, 0,122 mmol) a 37% formaldehydu (0,05 ml) a p-toluénsulfónovej kyseliny (p-TsOH) (35 mg) v 3,5 ml toluénu sa pri použití Dean-Starkovho odlučovača 15 hodín zahrieva k spätnému toku a potom rozloží vodou a nasýteným hydrogenuhličitanom sodným. Vzniknutá zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa vysuší a skoncentruje. Získa sa 52 mg surového produktu vo forme svetle zelenej pevnej látky, ktorá sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití zmesi hexánu a chloroformu v pomere 1:1, ako elučného činidla. Získa sa 34 mg (86 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia 112 až 114°C.

¹H NMR (CDC1₃): 8 6,86 (s, 2H), 6,25 (s, 1H), 4,92 (s, 2H), 4,68 (s, 2H), 3,54 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,07 (s, 6H), 1,5 - 1,7 (m, 4H), 0,95 (t, 6H) ppm.

Príklad 10

1- (1-Etylpropyl) -4,7-dimetyl-5- (2,4,6-trimetylf enoxy )-1,4dihydro-2H-3-oxa-l,6-diazanaftalén

Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí vo forme bielej pevnej látky podobným postupom, aký je opísaný v príklade

9, pri použití 1-[4-(1-etylpropylamino)-6-metyl-2-(2,4,6-trimetylf enoxy )pyridí n-3-y 1] etanolu, ako východiskovej látky.

^XH NMR (CDC1₃): δ 6,87 (s, 2H), 6,62 (s, 1H), 5,16 (q, 1H), 4,7 (Abq, 2H), 3,63 (m, 1H), 2,29 (s, 3H) , 2,15 (s, 3H) , 2,08 (s, 6H), 1,65 (d, 3H), 1,5 - 1,8 (m, 4H), 0,96 (m, 6H) ppm.

Príklad 11

1- (1-Etylpropyl) -3,7-dimetyl-5- (2,4,6-trimetylf enoxy )-3,4dihydro-lH-3-oxa-[1,6]naftyridín-2-on

Zmes dimetylesteru 2-[ 4-(1-etylpropylamino )-6-metyl2- (2,4,6-trimetylf enoxy )pyridín-3-yl ]metyl ] -2-metylmalónovej kyseliny (130 mg) a 85% kyseliny fosforečnej (4ml) a vody (4 ml) sa 16 hodín zahrieva k spätnému toku a potom rozloží vodou. Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodou, nasýteným hydrogenuhličitanom sodným a vodným chloridom sodným, vysuší a skoncentruje na 80 mg číreho oleja. Olejovitý zvyšok sa prečistí chromátografiou na stĺpci silikagélu pri použití 10% etylacetátu v hexáne, ako elučného činidla. Získa sa 67 mg (64 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bielej pevnej látky.

¹H NMR (CDC1₃); δ 6,87 (s, 2H), 6,53 (s, 1H), 4,3 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 2,69 (m, 2H) , 2,29 (s, 3H) , 2,22 (s, 3H) , 2,05 (s, 6H), 1,83 (m, 4H), 1,25 (d, 3H), 0,86 (t, 6H) ppm.

Príklad 12

1- (1-Etylpropyl )-3,3,6-trimetyl-4- (2,4,6-trimetylf enoxy) 2,3-dihydro-lH-pyrolo[3,2-c]pyridín

Roztok 1- (1-etylpropyl) -3,7-dimetyl-5- (2,4,6-trimetylfenoxy) -3,4-dihydro-lH-3-oxa-[ 1,6 ]naftyridín-2-onu (56 mg) v 4 ml suchého tetrahydrofuránu sa zmieša s 2,0M borándimetylsulfidovým komplexom v tetrahydrof uráne (0,3 ml).

Vzniknutá zmes sa 1 hodinu zahrieva k spätnému toku, rozloží vodou a extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa vysuší a skoncentruje na 50 mg zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bezfarbého oleja. Olejovitý zvyšok sa prečistí chromátografiou na stĺpci silikagélu pri použití 10% etylacetátu v hexáne, ako elučného činidla. Získa sa 22 mg titulnej zlúčeniny vo forme bielej pevnej látky.

¹H NMR (CDC1₃): δ 6,83 (s, 2H), 6,15 (s, 1H) , 3,65 (m, 1H) , 3,12 (m, 1H), 2,98 (m, 1H) , 2,62 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,23 (m, 1H), 2,12 (S, 3H), 2,06 (s, 6H), 1,95 (m, 1H), 1,57 (m, 4H), 1,07 (d, 3H), 0,87 (t, 6H) ppm.

Príklad 13 [ 1- (1-Etylpropyl) -7-metyl-l, 4-dihydro-2H-3-oxa-l, 6-diazanaftalén-5-yl)-(2,4,6-trimetylfenyl)amín

Zmes [4—(1-etylpropylamino)-6-metyl-2-(2,4,6-trimetylf enylamino)pyridín-3-yl]metanolu (280 mg, 0,82 mmol),

37% vodného formaldehydu (0,35 ml) a p-toluénsulfónovej kyseliny (78 mg, 0,41 mmol) v 10 ml toluénu sa pri použití Dean-Starkovho odlučovača 3 hodiny zahrieva k spätnému toku a rozloží vodou. Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa oddelí, vysuší a skoncentruje na 280 mg zeleného oleja. Olejovitý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití etylacetátu, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme hnedého oleja.

^ΧΗ NMR (CDC1₃): δ 6,89 (s, 2H), 6,09 (s, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,19 (s, 2H), 3,53 (m, 1H), 2,25 (s, 6H), 2,15 (s, 6H), 1,55 (m, 4H), 0,90 (t, 6H) ppm.

Príklad 14

1-(1-Etylpropyl)-7-metyl-5-(2,4,6-trimetylfenylamino)-3,4dihydro-lH-[1,6]naftyridín-2-on

Zmes dimetylesteru 2-[4-(l-etylpropylamino)-6metyl-2-(2,4,6-trimetylfenylamino)pyridín-3-ylmetyl]malónovej kyseliny (100 mg, 0,219 mmol), 85% kyseliny fosforečnej (3 ml) a vody (3 ml) sa 2 hodiny zahrieva k spätnému toku, ochladí na teplotu miestnosti a zriedi vodou. Vodná zmes so zriedeným hydroxidom sodným zneutralizuje na pH 6 a extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodným roztokom chloridu sodného, vysuší bezvodým síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje do sucha. Získa sa 61 mg žltej peny. Olejovitý zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití 10% etylacetátu v hexáne, ako elučného činidla. Získa sa 41 mg zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme zlaťohnedej pevnej látky s teplotou topenia 44 až 46°C.

^XH NMR (CDC1₃): S 6,87 (s, 2H), 6,36 (s, 1H), 5,64 (brs,

1H), 4,21 (m, 1H), 2,51 (m, 2H), 2,37 (m, 2H), 2,29 (s, 3H) , 2, 27 (s, 3H), 2,11 (s, 6H), 2,02 (m, 2H), 1,76 (m, 2H),

0,86 (t, 6H) ppm.

Príklad 15

1-(1-Etylpropyl)-7-metyl-5-(2,4,6-trimetylfenoxy)-3,4-dihydro-lH-pyrido[4,3-d]pyrimidín-2-on

K zmesi [3-aminometyl-6-metyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)pyridín-4-yl]-(l-etylpropyl)amínu (100 mg, 0,292 mmol) v suchom tetrahydrofuránu sa pri 0^eC pridá trifosgén (34 mg, 0,114 mmol). Reakčná zmes sa nechá postupne zahriať na teplotu miestnosti, 2 hodiny mieša a potom rozloží vodou.

Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa vysuší a skoncentruje do sucha. Získa sa 130 mg číreho oleja. Pevná látka sa prečistí chromátografiou na stĺpci silikagélu pri použití 10% etylacetátu v hexáne, ako elučného činidla. Získa sa 89 mg (82,4 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bielej kryštalickej pevnej látky s teplotou topenia 197 až 199*C.

^ΤΗ NMR (CDC1₃): δ 6,86 (s, 2H), 6,44 (s, 1H), 5,14 (brs, 1H), 4,49 (S, 2H), 4,20 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,04 (s, 6H), 1,6 (m, 4H), 0,94 (t, 6H) ppm.

Preparatívny postup A

2-Chlór-N-[4-(1-etylpropylamino)-6-metyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)pyridín-3-yl]acetamid

Zmes 2-(2,4,6-trimetylfenoxy)-N4-(1-etylpropyl)6-metylpyridín-3,4-diamínu (250 mg, 0,76 mmol) a trietylamínu (0,11 ml, 0,76 mmol) v 5 ml suchého tetrahydrofuránu sa pri 0’C zmieša s chlóracetylchloridom (0,06 ml, 0,76 mmol) Výsledná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti a rozloží vodou. Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa vysuší a skoncentruje. Získa sa 310 mg zelených kryštálov, ktoré sa prečistia chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití 10% etylacetátu v hexáne, ako elučného činidla. Získa sa 280 mg (90 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme zlatohnedých kryštálov s teplotou topenia 152 až 154‘C.

^ΧΗ NMR (CDC1₃); δ 8,07 (s, 1H), 6,88 (s, 2H), 6,16 (s, 1H), 4,75 (brs, 12H), 4,25 (s, 2H), 3,33 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,08 (s, 6H), 1,4 - 1,8 (m, 4H), 0,97 (t, 6H) ppm.

Preparatívny postup B

Dimetylester 2-[4-(1-etylpropylamino)-6-metyl-2-(2,4,6trimety1fenoxy)pyridín-3-y1]mety1]-2-metylmaIónovéj kyseliny

Zmes metyldimetylmalonátu (260 mg) a 60% hydridu sodného v oleji (70 mg) v 4 ml dimetylsulfoxidu sa 10 minút mieša pri teplote miestnosti a pridá sa k nej roztok 3-chlór metyl-6-metyl-2-(2,4,6-trimety1fenoxy)pyridín-4-yl]-(1-etylpropy1)amínu (200 mg) v 2 ml dimetylsulfoxidu. Reakčná zmes sa 3 hodiny mieša pri teplote miestnosti a potom rozloží vodou. Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa vysuší a skoncentruje. Surový produkt sa prečistí na silikagéli pri použití hexánu až 10% etylacetátu v hexáne, ako elučného činidla. Získa sa 137 mg dimetylesteru 2-[4-(letylpropylamino)-6-metyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)pyridín3-yl]metyl]-2-metylmalónovej kyseliny vo forme bielej pevnej látky.

¹H NMR (CDC1₃): S 6,83 (s, 2H), 6,01 (s, 1H), 5,00 (m, 1H), 3,70 (s, 6H), 3,40 (s, 2H), 3,25 (m, 1H), 2,27 (s, 3H),

2,12 (s, 3H), 2,05 (s, 6H), 1,5 - 1,7 (m, 4H), 1,48 (s, 3H), 0,94 (t, 6H) ppm.

jtf-o -77

Claims (26)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Pyrido- alebo pyrimido-6,6- alebo -6,7-bicyklické deriváty všeobecného vzorca I kde prerušovaná čara predstavuje vždy prípadnú dvojnú väzbu;

   A predstavuje dusík alebo skupinu CR⁷;

   B predstavuje skupinu -NR^R², -CR^-rZr¹⁰, -C(=CR²R^í1)R¹,

   -nhcr^r²r¹⁰, -οα^ιΛ¹⁰, -εα^ιΛ¹⁰, -cr²r¹⁰nhr¹, -ΟΗ^^θΟΚ¹, -CR²R¹⁰SR¹ alebo -COR² a k D je viazaný jednoduchou väzbou; alebo B predstavuje skupinu -CR-’-R² a k D je viazaný dvojnou väzbou, pričom D je uhlík;

   D predstavuje dusík alebo skupinu CR⁴ a je viazaný jednoduchou väzbou k všetkým atómom, ku ktorým je pripojený, alebo D predstavuje uhlík a je dvojnou väzbou viazaný k E alebo je dvojnou väzbou viazaný k B;

   E predstavuje kyslík, dusík, síru, skupinu C=0, C=S,

   CR⁶R¹², NR⁶ alebo CR⁶, alebo E predstavuje rozširujúcu skupinu s dvojatómovým reťazcom, pričom jeden z dvoch členov tejto rozširujúcej skupiny predstavuje kyslík, dusík, síru, skupinu C=O, C=S, CR⁶r1², NR⁶ alebo CR⁶ a druhý predstavuje skupinu CR⁶R¹² alebo CR⁹;

   K a G predstavuje každý nezávisle skupinu C=O, C=S, síru, kyslík, skupinu CHR⁸ alebo NR⁸, keď je viazaný jednoduchou väzbou k obidvom susedným kruhovým atómom, alebo dusík alebo skupinu CR⁸, keď je k susednému kruhovému atómu viazaný dvojnou väzbou;

   šesť- alebo sedemčlenný kruh, ktorý obsahuje D, E, K a G môže obsahovať 1 až 3 dvojné väzby, 0 až 2 heteroatómy zvolené zo súboru skladajúceho sa z kyslíka, dusíka a síry a 0 až 2 skupiny C=0 alebo C=S, pričom uhlíkové atómy týchto skupín tvoria časť kruhu a kyslíkové a sírové atómy sú substituentmi na kruhu;

   R¹ predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanú jedným až dvoma substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z hydroxyskupiny, fluóru, chlóru, brómu, jódu, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, skupiny CF₃, -C(=O)-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -C(=0)-O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -0C(=0)-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -OC(=O)N(alkyl)-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v prvej a 1 až 2 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, -NHCO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -COOH, -COO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -CONH-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -CON(alkyl)-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v prvej a 1 až 2 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, -S-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, -CN, -N0₂, -SO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, -SO₂-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, -SO₂NH-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka a SO₂N(alkyl)-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v prvej a 1 až 2 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, pričom každá z alkylskupín s 1 až 4 atómami uhlíka uvedená v definícii R¹ prípadne obsahuje jednu alebo dve dvojné alebo trojné väzby;

   R² predstavuje alkylskupinu s 1 až 12 atómami uhlíka, ktorá prípadne obsahuje jednu až tri dvojné alebo trojné väzby; arylskupinu alebo alkylénarylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti, pričom arylskupina a arylová časť uvedenej alkylénarylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti sú zvolené zo súboru skladajúceho sa z fenyl-, naftyl-, tienyl-, benzotienyl-, pyridyl-, chinolyl-, pyrazinyl-, pyrimidinyl-, imidazolyl-, furyl-, benzofuryl-, benzotiazolyl-, izotiazolyl-, pyrazolyl-, pyrolyl-, indolyl-, pyrolopyridyl-, oxazolyl- a benzoxazolylskupiny; cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka alebo alkyléncykloalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylénovej a 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, pričom jeden alebo dva atómy uhlíka v uvedenej cykloalkylskupine a pät- až osemčlennej cykloalkylovej časti uvedenej alkyléncykloalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylénovej a 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti sú prípadne nezávisle nahradené atómami kyslíka alebo síry a každá z hore uvedených skupín R² je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z chlóru, fluóru, hydroxyskupiny a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka alebo jedným substituentom zvoleným zo súboru skladajúceho sa z alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, skupiny -0C(=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, -OC(=O)N(alkyl)-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v prvej a 1 až 2 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, -S-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoskupiny, -NH-alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka, -N(alkyl)-alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka v prvej a 1 až 4 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, -N-(alkyl)-CO-(alkyl) s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, -NHCO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -COOH, -COOalkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -CONH-alkyl s l až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -CON-(alkyl)-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v prvej a 1 až 2 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, -SH, -CN, -N0₂, -SO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, -SO₂-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, -SO₂NHalkyl s 1 až 4 atómami uhlíka a -SO₂N-(alkyl)-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v prvej a 1 až 2 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti;

   NR¹!?² alebo -CR¹R²R¹⁰ môžu tvoriť nasýtený troj- až osemčlenný karbocyklický kruh, pričom také kruhy pokial sú päť- až osemčlenné, môžu prípadne obsahovať jednu alebo dve dvojné väzby a jeden alebo dva kruhové atómy uhlíka takých päť- až osemčlenných kruhov sú prípadne nezávisle nahradené atómami kyslíka alebo síry alebo skupinou NZ^{3 * * *}, kde Z³ predstavuje vodík, alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

   ³ predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, -O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, chlór, fluór, bróm, jód, skupinu -S-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka alebo -SO₂-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka;

   R⁴ predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, hydroxy skupinu alebo fluór;

   R⁶, R⁸, R⁹, pripojený k atómu uhlíka, predstavuje nezávisle vždy vodík, alkylskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, fluór, chlór, bróm, jód, hydroxyskupinu, hydroxymetylpinu, formylskupinu, trifluórmetylskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, skupinu

   -O-alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka, -N-(alkyl)-alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka v každej z alkylových častí,

   -S-alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka, -CO-alkyl s 1 až
2. 2 atómami uhlíka v alkylovej časti, -C(=O)H alebo

   -C(—O)O-alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom každá z alkylových častí s 1 až 2 atómami uhlíka v hore uvedenej definícii R⁶, R⁸ a R⁹ prípadne obsahuje jednu dvojnú alebo trojnú g 8 q väzbu; , a každý z R ,R a R·, kedf je pripojený k atómu dusíka, predstavuje vodík alebo alkylskupinu s i až 4 atómami uhlíka;

   R⁵ predstavuje fenyl-, naftyl-, pyridyl- alebo pyrimidinylskupinu, z ktorých každá je substituovaná dvoma až štyrmi substituentmi R³·⁵, pričom jeden až tri také substituenty môžu byt nezávisle zvolené zo súboru skladajúceho sa z chlóru, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, -O-alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a alkylén-O-alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylénovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, a jeden z takých substituentov môže byt zvolený zo súboru skladajúceho sa z brómu, jódu, formylskupiny, kyanoskupiny, trifluórmetylskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, skupiny -NH-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, -N(alkyl)-alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka v prvej a 1 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti,

   -C(=O)O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -C(=O)-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -COOH, -SO₂NH-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, -SO₂N(alkyl)-alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka v prvej a 1 až 4 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, -SO₂NH₂, -NHSO₂-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, -S-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka a SO₂-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka pričom každá z alkylových častí s 1 až 4 atómami uhlíka a 1 až 6 atómami uhlíka v hore uvedenej definícii R⁵ je prípadne substituovaná jedným alebo dvoma substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z fluóru, hydroxyskupiny, aminoskupiny, metylaminoskupiny, dimetylaminoskupiny a acetylskupiny;

   R⁷ predstavuje vodík, metylskupinu, halogén (napríklad chlór, fluór, jód alebo bróm), hydroxyskupinu, metoxyskupinu, skupinu -C(=O)-alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti, -C(=O)O-alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti, trifluórmetoxyskupinu, hydroxymetylskupinu, trifluórmetylskupinu alebo formylskupinu;

   _R10 predstavuje vodík, hydroxyskupinu, metoxyskupinu alebo fluór; a

   R¹¹ predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

   R¹² predstavuje vodík alebo metylskupinu; a

   Z predstavuje skupinu NH, kyslík, síru, skupinu

   -N-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo skupinu CR¹³R¹⁴, kde R¹³ a R¹⁴ predstavuje nezávisle vždy vodík alebo metylskupinu, pričom jeden z R·¹·^{3 *} a R¹⁴ prípadne môže predstavovať kyanoskupinu;

   pričom však

   I (a) v šesť- alebo sedemčlenných kruhoch vo všeobecnom vzorci I sa nemôžu vyskytovať dve dvojné väzby popri seba a (b) keď D predstavuje uhlík a k B je pripojený

   1 9 dvojnou väzbou, potom B predstavuje skupinu CR^AR ;

   a ich farmaceutický vhodné soli.

   2. Pyrido- alebo pyrimido-6,6- alebo -6, 7-bicyklické deriváty podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde B predstavuje skupinu -CHR¹R² alebo -NR¹R² a R¹ predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná jednou hydroxyskupinou, fluórom, trifluórmetylskupinou alebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka a prípadne obsahuje jednu dvojnú alebo trojnú väzbu; a R² predstavuje benzylskupinu alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá prípadne obsahuje jednu dvojnú alebo trojnú väzbu, pričom uvedená alkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka a fenylová časť uvedenej benzylskupiny sú prípadne monosubstituované fluórom, alkylskupinou s 1 až 2 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 2 atómami uhlíka alebo chlórom; a ich farmaceutický vhodné soli.
3. 3. Pyrido- alebo pyrimido-6,6- alebo -6,7-bicyklické deriváty podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde R³ predstavuje metylskupinu, etylskupinu, chlór alebo metoxyskupinu; R^{6 *}, R⁸ a R⁹ predstavuje každý nezávisle vodík alebo metylskupinu; R⁵ predstavuje disubstituovanú alebo trisubstituovanú fenylskupinu, pyridylskupinu alebo pyrimidinyl66 skupinu, z ktorých každá je substituovaná až tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, skupiny -O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, a alkylén-O-alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylénovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej části, a jeden zo substituentov je nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa z trifluórmetylskupiny, trifluórmetoxyskupiny, skupiny CHO, alkyl-OH s 1 až 4 atómami uhlíka, kyanoskupiny, chlóru, fluóru, brómu, jódu a nitroskupiny, pričom každá z hore uvedených alkylskupín s 1 až 4 atómami uhlíka prípadne obsahuje jednu dvojnú alebo trojnú väzbu; a Z predstavuje kyslík alebo skupinu NH; a ich farmaceutický vhodné soli.
4. 4. Pyrido- alebo pyrimido-6,6- alebo -6,7-bicyklické deriváty podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde A predstavuje dusík alebo skupinu CH; a ich farmaceutický vhodné soli.
5. 5. Pyrido- alebo pyrimido-6,6- alebo -6,7-bicyklické deriváty podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde

   D predstavuje dusík, E---K predstavuje skupinu CH₂CH₂,

   CH₂-C=O alebo (C=O)-CH₂ a G predstavuje skupinu CH₂, CHCH₃ alebo C(CH₃)₂; a ich farmaceutický vhodné soli.
6. 6. Pyrido- alebo pyrimido-6,6- alebo -6,7-bicyklické deriváty podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde

   D predstavuje dusík, E---K predstavuje skupinu CH₂CH₂,

   CH=CH, CH₂“C=O, (C=O)-CH₂ alebo CH₂-0 a G predstavuje skupinu NH alebo NCH₃; a ich farmaceutický vhodné soli.
7. 7. Pyrido- alebo pyrimido-6,6- alebo -6,7-bicyklické deriváty podľa nároku 1, ktorými sú

   1-(1-etylpropyl)-4,7-dimetyl-5-(2,4,6-trimetylfenoxy)-1,4dihydro-2H-pyrido[3,4-b]pyrazín-3-on;

   1-(1-etylpropyl)-4,7-dimetyl-5-(2,4,6-trimetylfenoxy)-1,4dihydro-2H-pyrido[3,4-b]pyrazín-3-on;

   1-(1-etylpropyl)-4,7-dimetyl-5-(2,4,6-trimetylfenoxy)1,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazín;

   1-(1-etylpropyl)-7-metyl-5-(2,4,6-trimetylfenoxy)-1,2,3,4tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazín;

   metylester 1-(1-etylpropyl)-7-metyl-2-oxo-5-(2,4,6-trimetyl fenoxy)-l,2,3,4-tetrahydro[1,6]naftyridín-3-karboxylovej kyseliny;

   izopropylester 1-(1-etylpropyl)-7-metyl-2-oxo-5-(2,4,6trimetylfenoxy)-1,2,3,4-tetrahydro[1,6]naftyridín-3-karboxylovej kyseliny;

   1-(1-etylpropyl)-7-metyl-5-(2,4,6-trimetylfenoxy)-3,4-dihydro-ΙΗ-[1,6]naftyridín-2-on;

   1-(1-etylpropyl)-7-metyl-5-(2,4,6-trimetylfenoxy)-1,2,3,4tetrahydro[1,6]naftyridín;

   1-(1-etylpropyl)-7-metyl-5-(2,4,6-trimetylfenoxy)-1,4-dihydro-2H-3-oxa-l,6-diazanaftalén;

   1-(1-etylpropyl)-4,7-dimetyl-5-(2,4,6-trimetylfenoxy)-1,4dihydro-2H-3-oxa-l,6-diazanaftalén;

   1-(1-etylpropyl)-3,7-dimetyl-5-(2,4,6-trimetylfenoxy)-3,4dihydro-lH-3-oxa-[1,6]-naftyridín-2-on a

   1- (1-etylpropyl )-3,3,6-trimetyl-4- (2,4,6-trimetylf enoxy) -2,3dihydro-lH-pyrolo[3,2-c]pyridín;

   a ich farmaceutický vhodné soli.
8. 8. Farmaceutická kompozícia pre liečbu, prevenciu alebo inhibíciu (a) chorôb, ktorých liečbu je možné vykonávať alebo uľahčovať antagonizáciou CRF, ako sú choroby, ktorých vznik je vyvolaný alebo uľahčený CRF, alebo (b) chorôb zvolených zo súboru skladajúceho sa zo zápalových chorôb, ako je reumatoidná artritída a osteoartritída, bolesť, astma, psoriáza a alergia; generalizovaných úzkostných porúch; paniky; fóbií; obsesívne-kompulživnej poruchy; posttraumatickej stresovej poruchy; porúch spánku indukovaných stresom; percepcie bolesti, ako je fibromyalgia; porúch nálady, ako sú depresie, ako depresívne fázy, depresie s jedinou epizódou, rekurentné depresie, depresie u zneužitých detí, poruchy nálady spojené s premenštruačným syndrómom a popôrodná depresia; dystýmia; bipolárnych porúch; cyklotýmie; syndrómu chronickej únavy; bolesti hlavy vyvolanej stresom; rakoviny; syndrómu dráždivého čreva; Crohnovéj choroby; spastickej časti hrubého čreva; pooperačnej nepriechodnosti čriev; vredov; diarhey; horúčky vyvolanej stresom; infekciou vírusom ľudskej imunitnej nedostatočnosti (HIV); neurodegeneratívnych chorôb, ako Alzheimerovej choroby, Parkinsonovej choroby a Huntingtonovej choroby; gastrointestinálnych chorôb; porúch vzťahu k jedlu, ako je anorexia a bulímia nervóza; hemoragického stresu; závislostí a návykov od chemických látok (napríklad závislosti od alkoholu, kokaínu, heroínu, benzodiazepínov alebo iných látok); symptómov po odňatí alkoholu a drog; psychotických epizód indukovaných stresom; eutyroidného chorobného syndrómu; syndrómu nevhodného antidiarheického hormónu (ADH); obezity; neplodnosti; poranenia hlavy; poranenia miechy; ischemického poškodenia neurónov (napríklad cerebrálna ischémia, ako is69 chémia podmozgovej žíazy); excitotoxického poškodenia neu- * rónov; epilepsie; mŕtvice; imunitných dysfunkcií, ako imunitných dysfunkcií indukovaných stresom (napríklad stresového syndrómu ošípaných, kinetóz hovädzieho dobytka, paroxyzmálnej fibrilácie u koní, dysfunkcie indukovanej uzatvorením v malom priestore u kuriat, stresu po ostrihaní u oviec alebo stresu u psov vyvolaného interakciou človek-zviera); svalových krčí; inkontinencie moča; senilnej demencie Alzheimerovho typu; multiinfarktovej demencie; amyotrofickej laterálnej sklerózy; hypertenzie; tachykardie; hromadivého srdcového zlyhania; osteoporózy; predčasného pôrodu; a hypoglykémie u cicavcov, vyznačujúca sa tým, že obsahuje obsahuje pyrido- alebo pyrimido-6,6- alebo -6,7bicyklický derivát všeobecného vzorca I pódia nároku 1 alebo jeho farmaceutický vhodnú soí v množstve účinnom na liečbu takej choroby, a farmaceutický vhodný nosič.
9. 9. Pyrido- alebo pyrimido-6,6- alebo -6,7-bicyklické deriváty všeobecného vzorca I podía nároku 1 na liečbu, prevenciu alebo inhibíciu (a) chorôb, ktorých liečbu je možné vykonávať alebo uíahčovat antagonizáciou CRF, ako sú napríklad choroby, ktorých vznik je vyvolaný alebo uíahčený CRF, alebo (b) chorôb zvolených zo súboru skladajúceho sa zo zápalových chorôb, ako je reumatoidná artritída a osteoartritída, bolesť, astma, psoriáza a alergia; generalizovaných úzkostných porúch; paniky; fóbií; obsesívne-kompulzívne poruchy; posttraumatickej stresovej poruchy; porúch spánku indukovaných stresom; percepcie bolesti, ako je fibromyalgia; porúch nálady, ako sú depresie, ako depresívne fázy, depresie s jedinou epizódou, rekurentné depresie, depresie u zneužitých detí, poruchy nálady spojené s premenštruačným syndrómom a popôrodné depresie; dystýmia; bipolárnych porúch; cyklotýmie; syndrómu chronickej únavy; bolesti hlavy vyvolanej stresom; rakoviny; syndrómu dráždivého čreva; Crohnovej choroby; spastickej časti hrubého čreva; pooperačnej nepriechodnosti čriev; vredov; diarhey; horúčky vyvolanej stresom; infekciou vírusom íudskej imu70 nitnej nedostatočnosti (HIV); neurodegeneratívnych chorôb, ako Alzheimerovej choroby, Parkinsonovej choroby a Huntingtonovej choroby; gastrointestinálnych chorôb; porúch vzťahu k jedlu, ako je anorexia a bulímia nervóza; hemoragického stresu; závislostí a návykov od chemických látok (napríklad závislosti od alkoholu, nikotínu, kokaínu, heroínu, benzodiazepínov alebo iných látok); symptómov po odňatí alkoholu a drôg; psychotických epizód indukovaných stresom; eutyroidného chorobného syndrómu; syndrómu nevhodného antidiarheického hormónu; obezity; neplodnosti; poranenia hlavy; poranenia miechy; ischemického poškodenia neurónov (napríklad cerebrálne ischémie, ako ischémia podmozgovej žíazy); excitotoxického poškodenia neurónov; epilepsie; mŕtvice; imunitných dysfunkcií, ako imunitných dysfunkcií indukovaných stresom (napríklad stresového syndrómu ošípaných, kinetóz hovädzieho dobytka, paroxyzmálnej fibrilácie u koní, dysfunkcie indukovanej obmedzeným pohybom u kuriat, stresu po ostrihaní u oviec alebo stresu u psov vyvolaného interakciou človek-zviera); svalových krčí; inkontinencie moča; senilnej demencie Alzheimerovho typu; mul tiinfarktovej demencie; amyotrofickej laterálnej sklerózy; hypertenzie; tachykardie; hromadivého srdcového zlyhania; osteoporózy; predčasného pôrodu; a hypoglykémie u cicavcov, vyznačujúci sa tým, že sa subjektu, ktorý takú liečbu potrebuje, podáva pyrido- alebo pyrimido-6,6- alebo -6,7-bicyklický derivát všeobecného vzorca I podlá nároku 1 alebo jeho farmaceutický vhodná soí v množstve účinnom pre liečbu takej choroby.
10. 10. Pyrido- alebo pyrimido-6,6- alebo -6,7-bicyklické deriváty všeobecného vzorca I podía nároku 1 na liečbu alebo prevenciu chorôb alebo stavov u cicavcov, vrátane človeka, ked túto liečbu alebo prevenciu je možno vykonávať alebo uíahčovať inhibíciou väzbového proteínu CRH, pri ktorej sa takému cicavcovi podáva pyrido- alebo pyrimido-6,6- alebo -6,7-bi- cyklické deriváty všeobecného vzorca I podía nároku 1 alebo jeho farmaceutický vhodná sol v množstve inhibujúcim väzbový proteín CRH.
11. 11. Farmaceutická kompozícia na liečbu alebo prevenciu chorôb alebo stavov u cicavcov, vrátane človeka, ked túto liečbu alebo prevenciu je možné uskutočňovať alebo ulahčovať inhibíciou väzbového proteínu CRH, v y z n a č u júcasatým, že obsahuje pyrido- alebo pyrimido-6,6alebo -6,7-bicyklický derivát všeobecného vzorca I podlá nároku 1 alebo jeho farmaceutický vhodnú sol v množstve inhibujúcom väzbový proteín CRH, a farmaceutický vhodný nosič.
12. 12. Pyrido- alebo pyrimido-6,6- alebo -6,7-bicyklické deriváty podlá nároku 2 všeobecného vzorca I, kde B predstavuje skupinu CHR^XR²; a ich farmaceutický vhodné soli
13. 13. Pyrido- alebo pyrimido-6,6- alebo -6,7-bicyklické deriváty podlá nároku 2 všeobecného vzorca I, kde B predstavuje skupinu NR^XR²; a ich farmaceutický vhodné soli.
14. 14. Pyrido- alebo pyrimido-6,6- alebo -6,7-bicyklické deriváty podlá nároku 12 všeobecného vzorca I, kde R predstavuje metylskupinu, etylskupinu, chlór alebo metoxyskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.

    •
15. 15. Pyrido- alebo pyrimido-6,6- alebo -6,7-bicy<· klické deriváty podlá nároku 13 všeobecného vzorca I, kde » R³ predstavuje metylskupinu, etylskupinu, chlór alebo metk oxyskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.
16. 16. Pyrido- alebo pyrimido-6,6- alebo -6,7-bicyklické deriváty podlá nároku 14 všeobecného vzorca I, kde A predstavuje dusík alebo skupinu CH; a ich farmaceutický vhodné soli.
17. 17. Pyrido- alebo pyrimido-6,6- alebo -6,7-bicyklické deriváty podľa nároku 15 všeobecného vzorca I, kde A predstavuje dusík alebo skupinu CH; a ich farmaceutický vhodné soli.
18. 18. Pyrido- alebo pyrimido-6,6- alebo -6,7-bicyklické deriváty podľa nároku 16 všeobecného vzorca I, kde D predstavuje dusík; E---K---G predstavuje skupinu cr⁶=ch-c(=o), cr⁶r¹²chr⁸, cr⁶=cr⁸-nh, cr⁶=cr⁸-nch3, CR⁶R¹²C(=O)-NH, cr⁶r¹²c(=o)-nch3, cr⁶r¹²-chr⁸-chr⁸, c(=o)cr⁸=cr⁸, cr⁶r¹²-chr⁸-o, cr⁶r¹²-chr⁸-s, cr⁶=cr⁸-s, c(=o)-chr⁸-s, c(=o)-chr⁸nh, c(=o)-chr⁸-nch3, cr⁶r¹²-o-chr⁸, cr⁶r¹²-s-chr⁸, c(=o)-chr⁸-o, c(=o)-c(=o)-nh, c(=o)-c(=o)-ch3 alebo CR⁶R¹²-N-CHR⁸; a ich farmaceutický vhodné soli.
19. 19. Pyrido- alebo pyrimido-6,6- alebo -6,7-bicyklické deriváty podľa nároku 18 všeobecného vzorca I, kde CR⁶R¹² predstavuje skupinu CH₂ a CR⁶ predstavuje skupinu CH; a ich farmaceutický vhodné soli.
20. 20. Pyrido- alebo pyrimido-6,6- alebo -6,7-bicyklické deriváty podľa nároku 18 všeobecného vzorca I, kde CHR⁸ predstavuje skupinu CH₂ a CR⁸ predstavuje skupinu CH; a ich farmaceutický vhodné soli.
21. 21. Pyrido- alebo pyrimido-6,6- alebo -6,7-bicyklické deriváty podľa nároku 18 všeobecného vzorca I, kde CR⁶R¹² predstavuje skupinu CH2, CR⁶ predstavuje skupinu CH, CHR⁸ predstavuje skupinu CH2 a CR⁸ predstavuje skupinu CH; a ich farmaceutický vhodné soli.
22. 22. Pyrido- alebo pyrimido-6,6- alebo -6,7-bicyklické deriváty podľa nároku 21 všeobecného vzorca I, kde R⁵ predstavuje di- alebo trisubstituovanú fenylskupinu, pyridylskupinu alebo pyrimidinylskupinu, pričom dva alebo tri substituenty sú nezávisle zvolené zo súboru skladajúceho sa z alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, 0-alky1 s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylén-O-alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylénovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, trifluórmetylskupiny, trifluórmetoxyskupiny, CH(=O), alkyl-OH s 1 až 4 atómami uhlíka, chlóru, fluóru, brómu, jódu a nitroskupiny a každá z hore uvedených alkylskupín k

    „i s 1 až 4 atómami uhlíka prípadne obsahuje jednu dvojnú * alebo trojnú väzbu; a ich farmaceutický vhodné soli.

    v
23. 23. Pyrido- alebo pyrimido-6,6- alebo -6,7-bicyklické deriváty podía nároku 2 všeobecného vzorca I, kde

    B predstavuje skupinu NR¹R² alebo CHR^R² a kruh obsahujúci D, E, K a G je benzo, pyrido alebo pyrimido kruh; a ich farmaceutický vhodné soli.
24. 24. Pyrido- alebo pyrimido-6,6- alebo -6,7-bicyklické deriváty podía nároku 2 všeobecného vzorca I, kde

    B predstavuje skupinu NR¹R² alebo CHR¹R²; a D---E---K---G predstavuje skupinu C=CH-C(=O)-NH, C=CH-C(=0)-NMe, kde Me predstavuje metylskupinu, C=CH-C(=0)-0 alebo C=CH-C(=0)-S; a ich farmaceutický vhodné soli.
25. 25. Pyrido- alebo pyrimido-6,6- alebo -6,7-bicyklické deriváty podlá nároku 23 všeobecného vzorca I, kde > R⁵ predstavuje di- alebo trisubstituovanú fenylskupinu, ** v ktorej dva alebo tri substituenty sú nezávisle zvolené » zo súboru skladajúceho sa z alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, 0-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylén-O-alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylénovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, trifluórmetylskupiny, trifluórmetoxyskupiny, CH(=0), alkyl-OH s 1 až 4 atómami uhlíka, chlóru, fluóru, brómu, jódu a nitroskupiny a každá z hore uvedených alkylskupín s 1 až 4 atómami uhlíka prípadne obsahuje jednu dvojnú alebo trojnú väzbu; a ich farmaceutický vhodné soli.
26. 26. Pyrido- alebo pyrimido-6,6- alebo -6,7-bicyklické deriváty podlá nároku 24 všeobecného vzorca I, kde R⁵ predstavuje di- alebo trisubstituovanú fenylskupinu, v ktorej dva alebo tri substituenty sú nezávisle zvolené zo súboru skladajúceho sa z alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, 0-alky1 s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylén-O-alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylénovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, trifluórmetylskupiny, trifluórmetoxyskupiny, CH(=O), alkyl-OH s 1 až 4 atómami uhlíka, chlóru, fluóru, brómu, jódu a nitroskupiny a každá z hore uvedených alkylskupín s 1 až 4 atómami uhlíka prípadne obsahuje jednu dvojnú alebo trojnú väzbu; a ich farmaceutický vhodné soli.