JP2000136197A - 安定性に優れたアスパルテーム誘導体結晶の晶析方法 - Google Patents
安定性に優れたアスパルテーム誘導体結晶の晶析方法Info
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- JP2000136197A JP2000136197A JP10310226A JP31022698A JP2000136197A JP 2000136197 A JP2000136197 A JP 2000136197A JP 10310226 A JP10310226 A JP 10310226A JP 31022698 A JP31022698 A JP 31022698A JP 2000136197 A JP2000136197 A JP 2000136197A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 安定性に優れたN−(3,3−ジメチルブチ
ル)− APM結晶を低コストで且つ安定的に得る。 【解決手段】 N−(3,3−ジメチルブチル)−AP
M結晶を晶析する際、水もしくは水と低級アルコールの
混合物を晶析溶媒として用い、少なくとも6.0°、2
4.8°、8.2°及び16.5°の回折角度(2θ、
CuKα線)において回折X線の特有のピークを示す
N−(3,3−ジメチルブチル)−APM結晶を種結晶
として添加し、安定性に優れた前記結晶を優先的に析出
せしめる。
ル)− APM結晶を低コストで且つ安定的に得る。 【解決手段】 N−(3,3−ジメチルブチル)−AP
M結晶を晶析する際、水もしくは水と低級アルコールの
混合物を晶析溶媒として用い、少なくとも6.0°、2
4.8°、8.2°及び16.5°の回折角度(2θ、
CuKα線)において回折X線の特有のピークを示す
N−(3,3−ジメチルブチル)−APM結晶を種結晶
として添加し、安定性に優れた前記結晶を優先的に析出
せしめる。
Description
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、高甘味度甘味物質
N−[ N−(3,3−ジメチルブチル)−L−α−ア
スパルチル]−L−フェニルアラニンメチルエステル
の、安定性に優れた結晶の製造方法に関するものであ
る。因みに、 L−α−アスパルチル−L−フェニルア
ラニンメチルエステルは、周知の通り、既に商業化の確
立されたアミノ酸系高甘味度甘味料の一種でAPMもし
くはアスパルテームと略称されている。従って、本発明
に係わる前記甘味物質は、 APMまたはアスパルテー
ムの誘導体と考えることができる。そこで以下、これ
を、 N−(3,3−ジメチルブチル)− APMと略記
する。また、この甘味物質は、文献によってはNM(ネ
オテーム Neotame)と略称されていることもあ
る。
N−[ N−(3,3−ジメチルブチル)−L−α−ア
スパルチル]−L−フェニルアラニンメチルエステル
の、安定性に優れた結晶の製造方法に関するものであ
る。因みに、 L−α−アスパルチル−L−フェニルア
ラニンメチルエステルは、周知の通り、既に商業化の確
立されたアミノ酸系高甘味度甘味料の一種でAPMもし
くはアスパルテームと略称されている。従って、本発明
に係わる前記甘味物質は、 APMまたはアスパルテー
ムの誘導体と考えることができる。そこで以下、これ
を、 N−(3,3−ジメチルブチル)− APMと略記
する。また、この甘味物質は、文献によってはNM(ネ
オテーム Neotame)と略称されていることもあ
る。
【0002】
【従来の技術】N−(3,3−ジメチルブチル)− A
PMは、甘味効力が、重量比でアスパルテームの少なく
とも50倍であり、シュークロース(食卓砂糖)の約1
0000倍であるため、非常に強力な甘味剤を構成する
ことができる。
PMは、甘味効力が、重量比でアスパルテームの少なく
とも50倍であり、シュークロース(食卓砂糖)の約1
0000倍であるため、非常に強力な甘味剤を構成する
ことができる。
【0003】甘味剤は、主として、食品中に使用して人
によって消費されることを目的とするものであるので、
不純物や分解物を事実上含まない高純度のものを得るこ
とができるような手法で製造されなければならない。ま
た、N−(3,3−ジメチルブチル)− APMのよう
な比較的分解しやすい甘味剤の場合には、製品出荷後の
分解を防ぐために、何らかの工夫が必要である。
によって消費されることを目的とするものであるので、
不純物や分解物を事実上含まない高純度のものを得るこ
とができるような手法で製造されなければならない。ま
た、N−(3,3−ジメチルブチル)− APMのよう
な比較的分解しやすい甘味剤の場合には、製品出荷後の
分解を防ぐために、何らかの工夫が必要である。
【0004】そこで、本発明者等は、N−(3,3−ジ
メチルブチル)− APMを適当な結晶型に制御するこ
とで、製品としての安定性を増すことができないかと考
えた。
メチルブチル)− APMを適当な結晶型に制御するこ
とで、製品としての安定性を増すことができないかと考
えた。
【0005】既に知られているN−(3,3−ジメチル
ブチル)− APMの結晶構造は、WO95/3068
9にIRスペクトルデータとして記載されている。ま
た、本発明者等は、この結晶は、単結晶構造解析の結
果、1水和物であり、粉末X線回折法で測定した場合
に、少なくとも6.0゜、24.8゜、8.2゜、1
6.5゜の回折角度(2θ、CuKα線)において回折
X線の特有のピークを示すことを確認した。そして、本
発明者等は、便宜上この結晶をA型結晶と称することに
した。
ブチル)− APMの結晶構造は、WO95/3068
9にIRスペクトルデータとして記載されている。ま
た、本発明者等は、この結晶は、単結晶構造解析の結
果、1水和物であり、粉末X線回折法で測定した場合
に、少なくとも6.0゜、24.8゜、8.2゜、1
6.5゜の回折角度(2θ、CuKα線)において回折
X線の特有のピークを示すことを確認した。そして、本
発明者等は、便宜上この結晶をA型結晶と称することに
した。
【0006】一方、N−(3,3−ジメチルブチル)−
APMの製法に関しては、 US5,728,862に
も記載されている。ここでは、メタノールと水を用いた
晶析により、結晶を自然起晶させることによって、高純
度(97% HPLC)のN−(3,3−ジメチルブチ
ル)− APMを得ている。
APMの製法に関しては、 US5,728,862に
も記載されている。ここでは、メタノールと水を用いた
晶析により、結晶を自然起晶させることによって、高純
度(97% HPLC)のN−(3,3−ジメチルブチ
ル)− APMを得ている。
【0007】そこで、本発明者がUS5,728,86
2記載の実施例1を追試したところ、純度に関しては再
現性があることが確認された(98% HPLC)もの
の、A型晶の生成を確認することは出来なかった。
2記載の実施例1を追試したところ、純度に関しては再
現性があることが確認された(98% HPLC)もの
の、A型晶の生成を確認することは出来なかった。
【0008】即ち、湿結晶の状態で、少なくとも5.1
°、21.1°、21.3°及び8.3°の回折角度
(2θ、CuKa線)において回折X線の特有のピーク
を示した。このときの粉末X線回折図を図1に示す。以
下、このものをB型結晶と称することにする。
°、21.1°、21.3°及び8.3°の回折角度
(2θ、CuKa線)において回折X線の特有のピーク
を示した。このときの粉末X線回折図を図1に示す。以
下、このものをB型結晶と称することにする。
【0009】さらに、 US5,728,862記載の
実施例1に従って上で得られたB型結晶を乾燥させる
と、少なくとも5.6°、8.4°、17.1°、1
8.8°の回折角度(2θ、CuKα線)において回折
X線の特有のピークを示す結晶が得られた。このときの
粉末X線回折図を図2に示す。この結晶の水分量をカー
ルフィッシャー法で測定したところ、0.6重量%であ
った。以下、このものをG型結晶と称することにする。
実施例1に従って上で得られたB型結晶を乾燥させる
と、少なくとも5.6°、8.4°、17.1°、1
8.8°の回折角度(2θ、CuKα線)において回折
X線の特有のピークを示す結晶が得られた。このときの
粉末X線回折図を図2に示す。この結晶の水分量をカー
ルフィッシャー法で測定したところ、0.6重量%であ
った。以下、このものをG型結晶と称することにする。
【0010】次に、得られたG型結晶とA型結晶におけ
る、N−(3,3−ジメチルブチル)− APMの安定
性試験を、70 ゜Cにおいて実施した。その結果、16
0時間後には、G型結晶ではN−(3,3−ジメチルブ
チル)− APMの残存率が34wt%であったのに対し
て、A型結晶では94wt%であったことから、A型結晶の
方が N−(3,3−ジメチルブチル)− APMが安定
に存在することが示唆された。このときの保存時間と、
N−(3,3−ジメチルブチル)− APMの残存率と
の関係を表1に示す。
る、N−(3,3−ジメチルブチル)− APMの安定
性試験を、70 ゜Cにおいて実施した。その結果、16
0時間後には、G型結晶ではN−(3,3−ジメチルブ
チル)− APMの残存率が34wt%であったのに対し
て、A型結晶では94wt%であったことから、A型結晶の
方が N−(3,3−ジメチルブチル)− APMが安定
に存在することが示唆された。このときの保存時間と、
N−(3,3−ジメチルブチル)− APMの残存率と
の関係を表1に示す。
【0011】
【表1】
【0012】このように、 US5,728,862の
実施例1は、A型結晶と比較すると安定性に劣る、 N−
(3,3−ジメチルブチル)− APMのG型結晶が得ら
れることが判明した。
実施例1は、A型結晶と比較すると安定性に劣る、 N−
(3,3−ジメチルブチル)− APMのG型結晶が得ら
れることが判明した。
【0013】
【発明が解決しようとする課題】上に述べてきたよう
に、安定性に優れたN−(3,3−ジメチルブチル)−
APMのA型結晶を、低級アルコール/水混合溶媒から
晶析によって、安定的に且つ簡便に製造する手法はまだ
十分には確立されていない。
に、安定性に優れたN−(3,3−ジメチルブチル)−
APMのA型結晶を、低級アルコール/水混合溶媒から
晶析によって、安定的に且つ簡便に製造する手法はまだ
十分には確立されていない。
【0014】そこで、本発明の課題は、高甘味度甘味料
であるN−(3,3−ジメチルブチル)− APMの安
定性に優れたA型結晶を、低級アルコール/水混合溶媒
からの晶析によって、安定的に且つ簡便に製造する手法
を提供することである。
であるN−(3,3−ジメチルブチル)− APMの安
定性に優れたA型結晶を、低級アルコール/水混合溶媒
からの晶析によって、安定的に且つ簡便に製造する手法
を提供することである。
【0015】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、上記課題
を解決するために鋭意検討した。その結果、水もしくは
水/低級アルコール混合溶媒系でN−(3,3−ジメチ
ルブチル)− APMの晶析を行うときに、A型結晶を
種結晶として用いることで、析出する結晶の結晶型を目
的のA型結晶に制御できるという事実を見いだし、本発
明を完成するに至った。
を解決するために鋭意検討した。その結果、水もしくは
水/低級アルコール混合溶媒系でN−(3,3−ジメチ
ルブチル)− APMの晶析を行うときに、A型結晶を
種結晶として用いることで、析出する結晶の結晶型を目
的のA型結晶に制御できるという事実を見いだし、本発
明を完成するに至った。
【0016】
【発明の実施の形態】本発明において用いることができ
る低級アルコール溶媒は、メタノール、エタノール、イ
ソプロパノール等であり、さらに好ましくはメタノール
である。
る低級アルコール溶媒は、メタノール、エタノール、イ
ソプロパノール等であり、さらに好ましくはメタノール
である。
【0017】本発明では、溶液に対する低級アルコール
の含量について特に制限はないが、アルコール濃度が高
すぎると結晶が析出しにくくなることから、溶液全体に
対して35重量%以下が望ましい。
の含量について特に制限はないが、アルコール濃度が高
すぎると結晶が析出しにくくなることから、溶液全体に
対して35重量%以下が望ましい。
【0018】本発明において、 A型結晶を種結晶とし
て加える温度は、その温度で溶液に過飽和が架かってい
る限りにおいて特に限定はないが、好ましくは20゜C
以上であり、更に好ましくは25゜C以上である。
て加える温度は、その温度で溶液に過飽和が架かってい
る限りにおいて特に限定はないが、好ましくは20゜C
以上であり、更に好ましくは25゜C以上である。
【0019】加える種結晶としてのA型結晶の量は特に
限定はないが、溶質の重量に対して0.2〜30%が好
ましい。
限定はないが、溶質の重量に対して0.2〜30%が好
ましい。
【0020】加える種結晶としてのA型結晶の形態に特
に限定はないが、固体若しくはスラリー溶液として添加
するのが望ましい。また、連続晶析において、残存する
スラリーをそのまま種結晶として用いるのも良い方法で
ある。
に限定はないが、固体若しくはスラリー溶液として添加
するのが望ましい。また、連続晶析において、残存する
スラリーをそのまま種結晶として用いるのも良い方法で
ある。
【0021】本発明は、バッチ晶析、連続晶析、撹拌晶
析、静置晶析等の晶析操作の如何に係わらず適用できる
ことは言うまでもない。
析、静置晶析等の晶析操作の如何に係わらず適用できる
ことは言うまでもない。
【0022】本発明において、結晶を濾取する前に何゜
Cまで冷却するかについては、特に限定はない。
Cまで冷却するかについては、特に限定はない。
【0023】N−(3,3−ジメチルブチル)− AP
MのA型の湿結晶を得た後に、乾燥させることによっ
て、水分量が3〜6重量%の乾燥A型結晶を得るための
装置には特別の制限はなく、通気乾燥機、流動乾燥機、
真空乾燥機、スプレードライヤー、ミクロンドライヤー
等を広く用いることができる。
MのA型の湿結晶を得た後に、乾燥させることによっ
て、水分量が3〜6重量%の乾燥A型結晶を得るための
装置には特別の制限はなく、通気乾燥機、流動乾燥機、
真空乾燥機、スプレードライヤー、ミクロンドライヤー
等を広く用いることができる。
【0024】
【実施例】以下、実施例により本発明を更に詳細に説明
する。
する。
【0025】
【参考例1】: N−(3,3−ジメチルブチル)− A
PMの調製 ガス状の水素を液体槽へ極めて良好に移行することが確
実にできるような攪拌羽根を装備した反応容器の中へ、
攪拌しながら連続的に以下のものを投入した。即ち、イ
オン交換水550mL、メタノール1100mL、アス
パルテーム61g、10%パラジウム炭素20g、及び
3,3−ジメチルブチルアルデヒド19gである。
PMの調製 ガス状の水素を液体槽へ極めて良好に移行することが確
実にできるような攪拌羽根を装備した反応容器の中へ、
攪拌しながら連続的に以下のものを投入した。即ち、イ
オン交換水550mL、メタノール1100mL、アス
パルテーム61g、10%パラジウム炭素20g、及び
3,3−ジメチルブチルアルデヒド19gである。
【0026】上記混合物を室温下で攪拌しながら、流速
200mL/分で水素ガスを導入した。反応の進行を、
反応混合物をサンプリングし、高速液体クロマトグラフ
ィー(HPLC)で生成物を分析することによってモニ
ターした。6時間の反応の後、窒素ガス気流で反応容器
を満たし、触媒を微細孔フィルター(0.50μm)で
濾過した。得られた濾過液(1460g)を分析した結
果、 N−(3,3−ジメチルブチル)− APMの生成
量は64g(収率は85%)であった
200mL/分で水素ガスを導入した。反応の進行を、
反応混合物をサンプリングし、高速液体クロマトグラフ
ィー(HPLC)で生成物を分析することによってモニ
ターした。6時間の反応の後、窒素ガス気流で反応容器
を満たし、触媒を微細孔フィルター(0.50μm)で
濾過した。得られた濾過液(1460g)を分析した結
果、 N−(3,3−ジメチルブチル)− APMの生成
量は64g(収率は85%)であった
【0027】次に、この濾過液を514gまで濃縮した
ところ、結晶が析出した。得られたスラリー溶液を70
゜Cで加熱して結晶を溶解させた後、溶液中のメタノー
ル含量をガスクロマトグラフィーによって分析したとこ
ろ8.15重量%であった。
ところ、結晶が析出した。得られたスラリー溶液を70
゜Cで加熱して結晶を溶解させた後、溶液中のメタノー
ル含量をガスクロマトグラフィーによって分析したとこ
ろ8.15重量%であった。
【0028】続いて、この N−(3,3−ジメチルブ
チル)− APMの均一溶液を70゜Cから徐々に冷却
し、40゜Cで1時間保持して自然起晶させた。
チル)− APMの均一溶液を70゜Cから徐々に冷却
し、40゜Cで1時間保持して自然起晶させた。
【0029】得られたスラリー溶液を5゜C/時間の冷
却速度で5゜Cまで冷却した。続いて、そのままの温度
で一晩熟成させた後に結晶を濾取した。次に、上記記載
の湿結晶を減圧下、50゜Cで結晶中の水分量が5.8
重量%になるまで乾燥させたところ、58g(収率72
%: HPLC純度97% )のN−(3,3−ジメチル
ブチル)− APMが得られた。
却速度で5゜Cまで冷却した。続いて、そのままの温度
で一晩熟成させた後に結晶を濾取した。次に、上記記載
の湿結晶を減圧下、50゜Cで結晶中の水分量が5.8
重量%になるまで乾燥させたところ、58g(収率72
%: HPLC純度97% )のN−(3,3−ジメチル
ブチル)− APMが得られた。
【0030】
【実施例1】参考例1によって得られたN−(3,3−
ジメチルブチル)− APMを22g、三つ口フラスコ
に入れた。続いて、メタノールと水をそれぞれ22g、
104g加えた後に、70゜Cに加熱して完全に結晶を
溶解させ、溶液全体に対するメタノールの含量が15重
量%であるような溶液を調製した。この容器に攪拌羽
根、及び温度計等を装備し、25゜Cのウォーターバス
に浸けて溶液を冷却した。実液温度が28゜Cのときに
0.4gのA型結晶を種結晶として添加した。このまま
25゜Cのウォーターバスで結晶を2時間熟成させた後
に、結晶を濾取した。
ジメチルブチル)− APMを22g、三つ口フラスコ
に入れた。続いて、メタノールと水をそれぞれ22g、
104g加えた後に、70゜Cに加熱して完全に結晶を
溶解させ、溶液全体に対するメタノールの含量が15重
量%であるような溶液を調製した。この容器に攪拌羽
根、及び温度計等を装備し、25゜Cのウォーターバス
に浸けて溶液を冷却した。実液温度が28゜Cのときに
0.4gのA型結晶を種結晶として添加した。このまま
25゜Cのウォーターバスで結晶を2時間熟成させた後
に、結晶を濾取した。
【0031】得られた湿結晶をCuKα線を用い、粉末
X線回折法で回折X線を測定したところ、少なくとも
6.0°、24.8°、8.2°及び16.5°の回折
角度(2θ、CuKα線)において回折X線の特有のピ
ークを示したことから、A型結晶であった。このときの
粉末X線回折図を図3に示す。
X線回折法で回折X線を測定したところ、少なくとも
6.0°、24.8°、8.2°及び16.5°の回折
角度(2θ、CuKα線)において回折X線の特有のピ
ークを示したことから、A型結晶であった。このときの
粉末X線回折図を図3に示す。
【0032】続いて、この湿A型結晶を減圧下、50゜
Cで結晶中の水分が4.5%になるまで乾燥させて、乾
燥A型結晶を得た。このときの粉末X線回折図を図4に
示す。
Cで結晶中の水分が4.5%になるまで乾燥させて、乾
燥A型結晶を得た。このときの粉末X線回折図を図4に
示す。
【0033】
【比較例1】実施例1と全く同じ溶液を25゜Cのウォ
ーターバスに浸けたところ、実液温度が25゜Cのとき
に自然起晶した。このまま25゜Cのウォーターバスで
結晶を2時間熟成させた後に、結晶を濾取した。
ーターバスに浸けたところ、実液温度が25゜Cのとき
に自然起晶した。このまま25゜Cのウォーターバスで
結晶を2時間熟成させた後に、結晶を濾取した。
【0034】得られた湿結晶をCuKα線を用い、粉末
X線回折法で回折X線を測定した。その結果、少なくと
も5.2°、8.4°、10.2°、18.2°の回折
角度において回折X線の特有のピークを示したことか
ら、このものはB型結晶であった。
X線回折法で回折X線を測定した。その結果、少なくと
も5.2°、8.4°、10.2°、18.2°の回折
角度において回折X線の特有のピークを示したことか
ら、このものはB型結晶であった。
【0035】
【実施例2】実施例1と同様にして、N−(3,3−ジ
メチルブチル)− APMを8.0g、メタノールと水
をそれぞれ24.2g、129.4g加え、70゜Cに
加熱して完全に結晶を溶解させ、溶液全体に対するメタ
ノールの含量が15重量%であるような溶液を調製し
た。続いて、この溶液を20゜Cのウォーターバスに浸
け、実液温度が22゜Cになったときに、0.16gの
A型結晶を種晶として添加した。そのまま20゜Cのウ
ォーターバスで2時間、結晶を熟成させた後に、結晶を
濾取した。
メチルブチル)− APMを8.0g、メタノールと水
をそれぞれ24.2g、129.4g加え、70゜Cに
加熱して完全に結晶を溶解させ、溶液全体に対するメタ
ノールの含量が15重量%であるような溶液を調製し
た。続いて、この溶液を20゜Cのウォーターバスに浸
け、実液温度が22゜Cになったときに、0.16gの
A型結晶を種晶として添加した。そのまま20゜Cのウ
ォーターバスで2時間、結晶を熟成させた後に、結晶を
濾取した。
【0036】得られた湿結晶をCuKα線を用い、粉末
X線回折法で回折X線を測定した。その結果、得られた
湿結晶はA型結晶であった。その後、得られた湿結晶を
実施例1と同様にして乾燥させ、乾燥A型結晶を得た。
X線回折法で回折X線を測定した。その結果、得られた
湿結晶はA型結晶であった。その後、得られた湿結晶を
実施例1と同様にして乾燥させ、乾燥A型結晶を得た。
【0037】
【比較例2】実施例2と同じ溶液を、20゜Cのウォー
ターバスに浸けたところ、実液温度が21゜Cになった
ときに自然起晶した。このまま20゜Cのウォーターバ
スで2時間熟成させた後に、結晶を濾取した。
ターバスに浸けたところ、実液温度が21゜Cになった
ときに自然起晶した。このまま20゜Cのウォーターバ
スで2時間熟成させた後に、結晶を濾取した。
【0038】得られた湿結晶をCuKα線を用い、粉末
X線回折法で回折X線を測定した。その結果、得られた
湿結晶はB型結晶で、A型結晶を確認することはできな
かった。
X線回折法で回折X線を測定した。その結果、得られた
湿結晶はB型結晶で、A型結晶を確認することはできな
かった。
【0039】
【発明の効果】N−(3,3−ジメチルブチル)− A
PMのA型結晶を種結晶として加えることで、高甘味度
甘味料であるN−(3,3−ジメチルブチル)− AP
Mの安定性に優れた結晶を、低コスト且つ簡便に製造す
ることができた。
PMのA型結晶を種結晶として加えることで、高甘味度
甘味料であるN−(3,3−ジメチルブチル)− AP
Mの安定性に優れた結晶を、低コスト且つ簡便に製造す
ることができた。
【図1】B型結晶の粉末X線回折図である。
【図2】G型結晶の粉末X線回折図である。
【図3】湿A型結晶の粉末X線回折図である。
【図4】乾燥A型結晶の粉末X線回折図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 竹本 正 神奈川県川崎市川崎区鈴木町1−1 味の 素株式会社アミノサイエンス研究所内 Fターム(参考) 4B047 LB08 LE10 LG17 LP01 LP02 LP05 LP06 LP07 LP20 4H045 AA20 BA11 EA02 GA40 HA31
Claims (2)
- 【請求項1】 水もしくは水と低級アルコールの混合物
を晶析溶媒として用い、少なくとも6.0°、24.8
°、8.2°及び16.5°の回折角度(2θ、 Cu
Kα線)において回折X線の特有のピークを示すN−
[ N−(3,3−ジメチルブチル)−L−α−アスパ
ルチル]−L−フェニルアラニンメチルエステル結晶を
種結晶として添加し、安定性に優れた前記結晶を優先的
に析出せしめることを特徴とするN−[ N−(3,3
−ジメチルブチル)−L−α−アスパルチル]−L−フ
ェニルアラニンメチルエステルの晶析法。 - 【請求項2】 低級アルコールがメタノールである請求
項1に記載の方法。
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KR1020017003945A KR20010075419A (ko) | 1998-10-30 | 1999-11-01 | 안정성이 우수한 아스파르탐 유도체 결정의 결정 석출법 |
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