JP2000007673A - 抗マラリア活性を有する新規化合物又はその塩 - Google Patents
抗マラリア活性を有する新規化合物又はその塩Info
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Abstract
の塩を提供する。 【解決手段】下記の一般化学式(1)で示される新規物
質又はその塩。 【化1】 尚、式中、R1、R2は同一又は相異なっている水素又は
炭化水素、R3、R4は一方が水素、他方が水酸基、アシ
ルオキシ基、又は一緒になって形成されるケト基、R5
はアシル基又はエーテル型保護基である。
Description
よる感染症の予防及び治療に有用な新規化合物又はその
塩に関するものである。
るマラリアは人類最大の寄生原虫感染症である。世界保
健機構(WHO)の最新統計によると地球上の8.3%
の人口である3億6500万人が何のマラリア対策も立
てられない地区(主としてアフリカ)に住み、全人口の
46%に当たる22億1700万人がマラリアの流行地
に居住しており、毎年、世界中で2億6700万人もの
人々がマラリアに感染し、その内200万人が死亡して
いる(WHO報告)。マラリアの起因病原体は、プラス
モジウム(Plasmodium)属に属する原虫であ
り、例えば、アフリカ、アジア、ラテンアメリカの熱帯
地域全体に分布する熱帯熱マラリア原虫(P.falc
iparum)、世界各地の熱帯と温帯の一部に分布す
る三日熱マラリア原虫(P.vivax)、主として熱
帯西アフリカに分布する卵形マラリア原虫(P.ova
le)及び世界各地に分布する四日熱マラリア原虫
(P.malariae)等の原虫が挙げられ、これら
の原虫がハマダラ蚊を媒介として人に感染する。それ
故、媒介者であるハマダラ蚊を殺虫剤で駆除することが
マラリア撲滅の決め手と考えられてきた。ところが殺虫
剤を広く散布したところ環境破壊を引き起こし、殺虫剤
を散布するベクターコントロールプロジェクトは破綻し
てしまった(Chemotherapy of Par
asitic Diseases及びModern P
arasitology)。
れ適切な治療がなされれば完治できる疾病であるとされ
ていたが、近年、多剤耐性株がタイ国を中心に蔓延し、
マラリアの治療及び予防にはクロロキン、プリマキン、
メフロキン、ドキシサイクリン、アルテミシニン及びピ
リメサミン等が用いられているが、いかなる予防剤をも
ってしても感染からの保護を保証することはできず、多
剤耐性マラリアに唯一有効な治療薬は腎不全を引き起こ
す可能性が極めて高いキニーネであり、これが最終治療
手段として用いられているが、現在の医療水準から見て
リスクの高い治療薬である。そのため、毒性が低く、マ
ラリア感染を治療し、治療後の再燃がないような薬剤の
開発が望まれている。
が低く、極めて高い抗マラリア活性を有する新規化合物
を提供することにある。
な課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、生薬・
常山(原植物:ジョウザンアジサイ=Dichroa
febrifugaLour.)に含まれる植物アルカ
ロイドの一種であるフェブリフギン(Febrifug
ine、化合物(2))又はイソフェブリフギン(Is
ofebrifugine、化合物(3))から誘導さ
れる新規化合物が、極めて高い抗マラリア活性を有する
ことを見いだし、本発明を完成するに至った。
される新規化合物(以下「本発明化合物」と称す)又は
その塩に関するものである。
は炭化水素、R3、R4は一方が水素、他方が水酸基、ア
シルオキシ基、又は一緒になって形成されるケト基、R
5はアシル基又は選択的に離脱可能なエーテル型保護基
である。
一又は相異なっている炭化水素である場合、該炭化水素
は、炭素数1〜6の直鎖状又は分枝状の脂肪族炭化水
素、炭素数7〜9のアリールアルキル基、炭素数6〜1
4の芳香族炭化水素であり、R 3、R4の何れかがアシル
オキシ基である場合、該アシルオキシ基は、炭素数2〜
7の脂肪族アシルオキシ基、炭素数7〜11の芳香族ア
シルオキシ基、総炭素数8〜12のアリールアルキルカ
ルボニルオキシ基、アミノ酸の水素が離脱した残基であ
るカルボニルオキシ基であり、R5がアシル基である場
合、該アシル基は、炭素数2〜18の脂肪族アシル基、
炭素数7〜11の芳香族アシル基、総炭素数8〜12の
アリールアルキルカルボニル基、アミノ酸の水酸基が離
脱した残基であるカルボニル基であり、またR5が選択
的に離脱可能なエーテル型保護基である場合、該エーテ
ル型保護基は、置換メチルエーテル型保護基、置換ベン
ジル型保護基である(R1〜R5について以下同じ)。
化水素が炭素数1〜6の直鎖状又は分枝状の脂肪族炭化
水素である場合に、該脂肪族炭化水素は、メチル基、エ
チル基、n−プロピル基、i−プロピル基、n−ブチル
基、i−ブチル基、s−ブチル基、t−ブチル基、直鎖
又は各種分枝したペンチル基、直鎖又は各種分枝したヘ
キシル基等のものが例としてあげられる。また、炭化水
素が炭素数7〜11のアリールアルキル基である場合
に、該アリールアルキル基は、ベンジル基、フェニルエ
チル基、フェニルプロピル基、ナフチルメチル基等のも
のが例としてあげられる。そしてこれらの芳香環には、
炭素数1〜6のアルキル基、ハロゲン基、ニトロ基、炭
素数1〜6のアルキルオキシ基等の各種置換基の一つま
たは複数に置換されていてもされていなくても良いもの
である。さらにまた、炭化水素が炭素数6〜14の芳香
族炭化水素である場合、該芳香族炭化水素は、フェニル
基、ナフチル基、アントラニル基等のものが例としてあ
げられ、これらの芳香環には、炭素数1〜6のアルキル
基、ハロゲン基、ニトロ基、炭素数1〜6のアルキルオ
キシ基等の置換基の一つまたは複数に置換されていても
されていなくても良いものである。
である場合に、該アシルオキシ基は、炭素数2〜7の脂
肪族アシルオキシ基、炭素数7〜11の芳香族アシルオ
キシ基、総炭素数8〜12のアリールアルキルカルボニ
ルオキシ基、アミノ酸の水素が離脱した残基であるカル
ボニルオキシ基が例としてあげられる。そしてアシルオ
キシ基が炭素数2〜7の脂肪族アシルオキシ基である場
合に、該脂肪族アシルオキシ基としては、アセチルオキ
シ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソ
ブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、ピバロイルオキ
シ基、ヘキサノイルオキシ基等が例としてあげられる。
また、アシルオキシ基が炭素数7〜11の芳香族アシル
オキシ基である場合に、該芳香族アシルオキシ基として
は、ベンゾイルオキシ基、ナフトイルオキシ基等が例と
してあげられる。これらの芳香環は、炭素数1〜6のア
ルキル基、ハロゲン基、ニトロ基、炭素数1〜6のアル
キルオキシ基等の置換基の一つまたは複数に置換されて
いてもされていなくても良いものである。さらにアシル
オキシ基が総炭素数8〜12のアリールアルキルカルボ
ニルオキシ基である場合に、該アリールアルキルカルボ
ニルオキシ基としては、フェニルアセチルオキシ基、フ
ェニルプロピオニルオキシ基、ナフチルアセチルオキシ
基等が例としてあげられる。これらの芳香環は、炭素数
1〜6のアルキル基、ハロゲン基、ニトロ基、炭素数1
〜6のアルキルオキシ基等の置換基の一つまたは複数に
置換されていてもされていなくても良いものである。さ
らにまた、アシルオキシ基がアミノ酸の水素が離脱した
残基のカルボニルオキシ基で有る場合に、該アミノ酸の
カルボニルオキシ基としては、グリシルオキシ基、アラ
ニルオキシ基、バリルオキシ基、ロイシルオキシ基、イ
ソロイシルオキシ基、β−アミノプロピオニルオキシ
基、γ−アミノブチリルオキシ基等のものが例としてあ
げられる。
は、炭素数2〜18の脂肪族アシル基、炭素数7〜11
の芳香族アシル基、総炭素数8〜12のアリールアルキ
ルカルボニル基、アミノ酸の水酸基が離脱した残基であ
るカルボニル基が例としてあげられる。そしてアシル基
が炭素数2〜18の脂肪族アシル基である場合に、該脂
肪族アシル基としては、アセチル基、プロピオニル基、
ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリ
ル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、ラウロイル基、
ミリストイル基、ステアロイル基等が例としてあげられ
る。また、アシル基が炭素数7〜11の芳香族アシル基
である場合に、該芳香族アシル基としては、ベンゾイル
基、ナフトイル基等が例としてあげられる。これらの芳
香環は、炭素数1〜6のアルキル基、ハロゲン基、ニト
ロ基、炭素数1〜6のアルキルオキシ基等の置換基の一
つまたは複数に置換されていてもされていなくても良い
ものである。さらに、アシル基が総炭素数8〜12のア
リールアルキルカルボニル基である場合に、該アリール
アルキルカルボニル基としては、フェニルアセチル基、
フェニルプロピオニル基、ナフチルアセチル基等が例と
してあげられる。これらの芳香環は、炭素数1〜6のア
ルキル基、ハロゲン基、ニトロ基、炭素数1〜6のアル
キルオキシ基等の置換基の一つまたは複数に置換されて
いてもされていなくても良いものである。さらに、アシ
ル基がアミノ酸の水酸基が離脱した残基のカルボニル基
である場合に、該アミノ酸のカルボニル基としては、グ
リシル基、アラニル基、バリル基、ロイシル基、イソロ
イシル基、β−アミノプロピオニル基、γ−アミノブチ
リル基等が例としてあげられる。一方、R5が選択的に
離脱可能なエーテル型保護基である場合、該エーテル型
保護基としては、置換メチルエーテル型保護基、置換ベ
ンジル型保護基が例としてあげられる。そしてR5が置
換メチルエーテル型保護基である場合に、該置換メチル
エーテル型保護基としては、メトキシメチル基、メチル
チオメチル基、ベンジルオキシメチル基、t−ブトキシ
メチル基、2−メトキシエトキシメチル基等が例として
あげられる。また、置換ベンジル型保護基である場合
に、該置換ベンジル型保護基としては、ベンジル基、p
−メトキシベンジル基、p−ニトロベンジル基、p−ハ
ロベンジル基、p−シアノベンジル基等が例としてあげ
られる。
て詳細に説明する。上記の一般化学式(1)で示される
本発明化合物は、前述したようにフェブリフギン又はイ
ソフェブリフギンを出発原料として簡単に調製される。
このフェブリフギン、イソフェブリフギンについては、
Chem.Pharm.Bull.,46(1),1−
5(1998)にその分析データ等が詳しく掲載されて
おり、また該文献に引用されるJ.Am.Chem.S
oc.,69,1837−1838(1947)、J.
Org.Chem.,17,14−18(1952)、
J.Org.Chem.,17,132−140(19
52)、J.Org.Chem.,18,153−17
7(1953)、J.Org.Chem.,18,17
8−183(1953)、J.Org.Chem.,3
8,1937−1940(1973)、生薬学雑誌,4
4,288−292(1990)等の文献において既に
調製もされている公知の化合物であり、これらに記載さ
れる通常の方法によっても得ることもできる。そしてフ
ェブリフギン(2)又はイソフェブリフギン(3)を、
アルデヒドあるいはケトン化合物(R1COR2)とマ
ンニッヒ型の反応をさせることで、6’位が前述したよ
うな置換基R1,R2に置換された状態で環化縮合して
8’位の置換基R3、R4がケト基となった本発明化合物
の一つであるケトニルフェブリフギン(化学式(4
a))またはケトニルイソフェブリフギン(化学式(4
b))を得ることができる。これらのものは、後述する
ようにR1、R2が何れもメチル基のもの(化学式(1
0)(11))についてのNMR等の分析結果から、第
10’位の水素の立体配置が異なるだけで、残りは同じ
立体配置をとるものと判断され、そこでこれらのものは
一般化学式(1a)として記載される。
することで、R3、R4の何れか一方が水酸基で他方が水
素になった本発明化合物(一般化学式(5))を得るこ
とができる。また、前記一般化学式(1a)の1’位の
水酸基の水素を、前述したような保護基(置換基)R5
で保護(置換)することで本発明化合物(一般化学式
(6))を得ることができ、このものをさらに還元する
ことで、R3,R4の何れか一方が水酸基で他方が水素に
なった本発明化合物(一般化学式(7))を得ることが
でき、さらにこの水酸基を、前述したような保護基(置
換基)R3(またはR4)で保護(置換)することで本発
明化合物(一般化学式(8))を得ることができる。さ
らに、このものを脱R5化することで、本発明化合物
(一般化学式(9))を得ることができる。
ルデヒド又はケトン化合物としては、ホルムアルデヒ
ド、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、ベンズ
アルデヒド、フェニルアセトアルデヒド等の各種アルデ
ヒド化合物、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチル
ケトン、アセトフェノン等の各種ケトン化合物を用いる
ことができ、これらアルデヒド化合物、ケトン化合物の
選択により、前述したように6’位がR1,R2の置換
基で置換された一般化学式(1)の新規化合物を得るこ
とができる。そしてこれらアルデヒドまたはケトン化合
物は、単独若しくはメタノール、エタノール、クロロホ
ルム、四塩化炭素、ヘキサン等の溶媒中で反応させるこ
とになるが、これら溶媒については、前記マンニッヒ型
の環化反応を阻害しないもので有れば特に制限はない。
フェブリフギンを、アルデヒド又はケトン化合物の溶液
中、シリカゲル存在下で反応させ、得られた反応生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製
することで得ることができる。また本発明化合物は、フ
ェブリフギン又はイソフェブリフギンを含むアルデヒド
又はケトン溶液を、アルデヒド又はケトン溶液にて作成
したシリカゲルカラムにのせ、原料のフェブリフギン又
はイソフェブリフギンが溶出しなくなるまでアルデヒド
又はケトン−アルコールの系によりアルコール濃度を徐
々に高くしながら溶出し、溶出液を減圧濃縮後、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで分画することによって
も得ることができる。
例えば、無機酸との塩、有機酸との塩等の薬学的に許容
される塩が用いられる。無機酸との塩としては、例え
ば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、りん酸等との塩が
用いられる。有機酸との塩としては、例えば、酢酸、ト
リフルオロ酢酸、マレイン酸、フマル酸、シュウ酸、酒
石酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等と
の塩が用いられる。本発明化合物を合成するための出発
原料となるフェブリフギン又はイソフェブリフギンは、
生薬・常山より通常知られた抽出、分離の手法により精
製して得ることができる。さらに、フェブリフギン又は
イソフェブリフギンは、生薬・常山以外に、アマチャ、
アジサイ等のアジサイ属の植物からも同様の方法で得る
ことができる。
陰に生える常緑低木であるジョウザンアジサイ(Dic
hroa febrifuga Lour.)の根を日
干しにしたものであり、古くから薬用に供されている。
生薬・常山はフェブリフギン、イソフェブリフギンなど
のアルカロイドを約0.1%含み、抗マラリア作用をも
つ生薬として有名である。その有効成分はフェブリフギ
ンなどのアルカロイドであり、いくつかの動物マラリア
に対してはキニーネよりも強い作用を示すが、ヒトマラ
リアに対しては効力が弱い。また、毒性はキニーネより
もはるかに強いことが知られている。また、アマチャ
は、日本全国の山林や山中に自生する落葉低木で、葉を
発酵乾燥させたもので、甘味薬として使用される。また
アジサイは、一般に野生種を改良、育成し園芸種とした
ものである。何れもフェブリフギン、イソフェブリフギ
ン等のアルカロイドが含まれていることが知られてい
る。
原虫類による感染症の予防及び治療に使用する場合、投
与経路としては、経口、皮下注射、静脈注射、局所投与
等のいずれでもよい。また、製剤としては、通常、製薬
的に許容される担体や賦形剤、その他添加剤を用いて製
造した散剤、錠剤、細粒剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤
等の経口剤、点眼剤、注射剤、坐剤等の非経口剤が挙げ
られる。製薬的に許容される担体や賦形剤、その他添加
剤としては、グルコース、ラクトース、ゼラチン、マン
ニトール、でんぷんペースト、トリケイ酸マグネシウ
ム、コーンスターチ、ケラチン、コロイド状シリカ等が
あり、さらには、安定剤、増量剤、着色剤及び芳香剤の
様な補助剤を含有してもよい。これらの製剤は、各々当
業者に公知慣用の製造方法により製造できる。本発明化
合物又はその塩の製剤中の配合量としては、0.1〜1
00重量%が好ましく、さらに好ましくは0.1〜80
重量%であり、0.1〜50重量%が好適である。ま
た、1日当たりの投与量は、患者の症状、体重、年齢、
性別等によって異なり一概に決定できないが、通常成人
1日当り本発明化合物を0.1〜1000mg、好まし
くは1〜600mgを1回又は2〜4回程度に分けて投
与するのが好ましい。
する。
の抽出・精製>生薬・常山の細片10kgをメタノール
約20lに3日間浸した後、濾過し、溶媒を減圧留去し
粗抽出物138gを得た。この粗抽出物に0.1M塩酸
水溶液500mlを加え、酢酸エチル500mlで3回
抽出し、中性〜酸性画分を除いた。中性〜酸性画分を除
いた後の水層を、アンモニア水によりアルカリ性(pH
8〜9)とした後、酢酸エチル500mlで3回抽出
し、その抽出液を浴温約30℃で溶媒を減圧留去し、粗
アルカロイド画分15gを得た。この粗アルカロイド画
分を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘ
キサン−酢酸エチル(1:1)〜酢酸エチル、酢酸エチ
ル−メタノール(9:1〜1:1)の順に、溶媒の極性
を段階的に高くすることにより分画し、酢酸エチル−メ
タノール(9:1〜1:1)で溶出される画分を集め、
溶媒を減圧留去し、粗フェブリフギン及びイソフェブリ
フギンを得た。更に、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(クロロホルム−メタノール=49:1〜9:1)
により、分離精製を行うことにより、純粋なフェブリフ
ギン(27mg)及びイソフェブリフギン(50mg)
を得た。得られたフェブリフギン(2)又はイソフェブ
リフギン(3)については、質量分析、NMR分析等の
結果により同定したが、この結果は、前記文献に記載さ
れるものと一致していることを確認し、その詳細の掲載
を省略する。
セトニルフェブリフギン(10)の合成 フェブリフギン(2)6mgのアセトン溶液2mlにシ
リカゲル300mgを加え、室温で7時間撹拌した。反
応溶液を濾過してシリカゲルを除去した後、シリカゲル
カラムを用い、クロロホルム−メタノール(49:1〜
19:1)により分画し、アセトニルフェブリフギン
(10)4.3mgを得た。 アセトニルフェブリフギン(10)の分析結果 EI-MS m/z 341[M]+ 1 H-NMR(500MHz,CDCl3)δ8.30(1H,dd,J=1.3,7.9), 8.0
3(1H,s), 7.77(1H,dt,J=1.3,7.6), 7.72(1H,br.d,J=7.
9), 7.49(1H,dt,J=1.3,7.6), 6.12(1H,s), 3.52(1H,m),
3.12(1H,dt,J=11.8,3.9), 3.04(1H,dd,J=3.9,14.1),
2.77(1H,ddd,J=3.9,7.1,10.2), 2.57(1H,dd,J=10.6,14.
9), 2.35(1H,dt,J=3.4,10.6), 2.02,1.83,1.69(each l
H,m), 1.17,1.14(each 3H,s)
らアセトニルイソフェブリフギン(11)の合成 イソフェブリフギン(3)10mgを含むアセトン溶液
1mlを、シリカゲルカラムにのせ、原料のイソフェブ
リフギンが溶出しなくなるまでアセトン−メタノールの
系にてメタノール比率を徐々に高くしながら(10:0
〜8:2)6時間以上かけて溶出し、溶出液を減圧濃縮
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホル
ム−メタノール=10:0〜8:2)で分画することに
よってアセトニルイソフェブリフギン(11)5.0m
gを得た。 アセトニルイソフェブリフギン(11)の分析結果 白色非晶質固体 EI-MS m/z 341[M]+ 高分解能EI-MS m/z 341.1721(m/z 341.1739 calcd. for
C19H23N3O 3) CD(MeOH)λmax(Δε) 308.0nm(3.168), 264.2nm(3.36
6), 230.6nm(6.053), 199.8nm(-0.8909) UV(MeOH)λmax(ε) 315.8nm(1841), 304.0nm(2349), 26
5.4nm(5517), 225.6nm(19097), 201.2nm(17298), 193.2
nm(14648) IR(neat)3470(OH), 1726, 1680(C=O)cm−1 [α]D+212.06○(cO.232,CHCl3)1 H-NMR(600MHz,CDCl3)δ8.3(1H,ddd,J=0.8,1.3,7.9,H
-5), 8.06(1H,s,H-2),7.77(1H,ddd,J=1.3,6.9,8.5,H-
7), 7.72(1H,ddd,J=0.8,1.6,8.5,H-8), 7.49(1H,ddd,J=
1.6,6.9,7.9,H-6), 6.05(1H,s,H-7'), 3.63(1H,br.s,w
H=10,H-1'), 3.18(1H,dd,J=1.1,11.1,15.9,H-9'), 3.1
6(1H,br.d,J=8.0,H-4'), 2.99(1H,ddd,J=1.8,4.8,11.1,
H-10'), 2.56(1H,dd,J=4.4,15.6,H-9'), 2.32(1H,dt,J=
3.0,10.9,H-4'), 1.94(1H,br.dd,J=3.8,13.8,H-2'), 1.
91(1H,br.tq,J=4.0,13.0,H-3'), 1.66(1H,br.d,J=13.8,
H-3'), 1.53(1H,ddt,J=2.5,5.0,13.3,H-2'), 1.16(3H,
s,H-12'), 1.13(3H,s,H-11')13 C-NMR(150MHz,CDCl3)δ203.4(s,C-8'), 161.6(s,C
-4), 146.3(s,C-8), 146.2(d,C-2), 134.7(d,C-7), 12
7.5(d,C-8), 127.3(d,C-5), 127.1(d,C-6), 121.6(s,C-
4), 68.1(d,C-1'), 66.1(d,C-7'), 63.8(s,C-6'), 59.9
(d,C-10'), 45.8(t,C-4'), 42.2(t,C-9'), 30.7(t,C-
2'), 25.1(q,C-12'), 20.2(t,C-3'), 15.1(q,C-11').
(10)の合成(別法) フェブリフギン(10mg)を用い、実施例2と同様に
してアセトニルフェブリフギン3mgを得た。
ン(11)の合成(別法) イソフェブリフギン(10mg)を用い、実施例1と同
様にしてアセトニルイソフェブリフギン5mgを得た。
ンの還元体(12)の合成 アセトニルイソフェブリフギン(11)5mgをメタノ
ール1mlに溶解し、氷冷下にて水素化硼素ナトリウム
2mgを添加した。15分間撹拌した後、反応溶液に水
1mlを加え、3mlの酢酸エチルで抽出した。減圧下
溶媒を留去した後、残渣を2%メタノール−クロロホル
ムを用いたアルミナカラムクロマトグラフィーにて精製
し、8’位のケト基が水酸基に還元された還元体である
8’−ヒドロキシ−アセトニルイソフェブリフギン(1
2)2mgを得た。このものは、一般式(1)で示され
るR3が水酸基になったα型(12a)とR4が水酸基に
なったβ型(12b)の混合物であるが、前記精製では
分離することはできなかった。これらの生成比は1H−
NMRスペクトルの結果からα型:β型=約1:9であ
ることが観測された。 8’−ヒドロキシ−アセトニルイソフェブリフギン(1
2)の分析結果 白色針状結晶 EI-MS m/z 343 8’−β−ヒドロキシ−アセトニルイソフェブリフギン
(12b)の1H−NMRスペクトル分析結果1 H-NMR(CDCl3,300MHz)δ9.16(s), 8.32(1H,dd,J=8.0,
1.4), 7.75(1H,dd,J=8.5,1.6), 7.66(1H,d,J=8.0), 7.4
9(1H,l,J=8.0), 5.14(1H,d,J=2.2), 4.31(1H,m), 3.60
(1H,m), 3.04(1H,m), 2.94(1H,m), 2.64(1H,m), 2.44(1
H,dt,J=14.8,3.0), 2.29(1H,dt,J=11.0,3.0), 1.92(1H,
m), 1.35(3H,s), 1.03(3H,s).
ンのアセチル化 アセトニルイソフェブリフギン(11)1gを2mlの
ピリジンに溶解し、氷冷下1gの無水酢酸を滴下した。
滴下後、室温にて6時問撹拌した後、反応溶液を酢酸エ
チルで抽出し、滅圧下、溶媒を留去した。粗生成物はシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーによりへキサン−酢
酸エチルの混合溶媒系により精製し、1’位の水酸基の
水素がアセチル化した1’−アセチル−アセトニルイソ
フェブリフギン(13)0.9gを得た。 1’−アセチル−アセトニルイソフェブリフギン(1
3)の分析結果 EI-MS 383[M]+ 1 H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.30(1H, br.d, J=8.3), 8.0
3(1H, s), 7.78(1H, br.t, J=8.3), 7.72(1H, d, J=8.
3), 7.49(1H, t, J=8.3), 6.18(1H, s), 4.95(1H, dt,
J=6.0,2.9), 3.40(1H, br.d, J=11.9), 3.10(1H,m), 2.
83(1H,dd,J=11.9,13.0), 2.67(1H,br.t,J=8.0), 2.47(1
H,dd,J=3.6,14.8), 2.14,1.25,1.19(each3H,s)
ブリフギン(13)の還元 アセチルアセトニルイソフェブリフギン(13)5.7
mgを実施例5と同様、水素化硼素ナトリウム2mgを
用いて還元し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに
て精製し、8’位のケト基が還元された8’−ヒドロキ
シ−アセチルアセトニルイソフェブリフギン(14)を
得た。このものは前記精製の過程で、前記一般式(1)
においてR3が水酸基になったα−型である8’−α−
ヒドロキシ−アセチルアセトニルイソフェブリフギン
(14a)0.7mgと、R4が水酸基になったβ−型
である8’−β−ヒドロキシ−アセチルアセトニルイソ
フェブリフギン(14b)1.6mgとに分離すること
ができた。 8’−α−ヒドロキシ−アセチルアセトニルイソフェブ
リフギン(14a)の分析結果 EI-MS 385[M]+ 1 H-NMR(CDCl3,300MHz)δ9.97(1H,s), 8.31(1H,ddd,J=
0.4,1.7,7.8), 7.78(1H,ddd,J=1.7,6.8,8.4), 7.71(1H,
ddd,J=1.0,8.4), 7.50(1H,ddd,J=1.3,6.7,8.4), 4.93(1
H,br.s,WH=7.6), 4.84(1H,dd,J=1.5,2.5), 3.98(1H,br.
t,J=3.4), 3.09(1H,m), 3.05(1H,m), 2.20(3H,s), 1.49
(3H,s), 1.14(3H,s) 8’−β−ヒドロキシ−アセチルアセトニルイソフェブ
リフギン(14b)の分析結果 EI-MS 385[M]+ 1 H-NMR(CDCl3,300MHz)δ9.10(1H,s), 8.32(1H,dd,J=
1.3,8.4), 7.75(1H,dd,J=1.6,6.7), 7.66(1H,br.d,J=7.
4), 7.49(1H,ddd,J=1.3,6.7,8.0), 5.28(1H,d,J=2.1),
4.96(1H,br.d,J=3.2), 4.31(1H,br.t,J=3.2), 3.23(1H,
br.d,J=11.6), 3.07(1H,m), 2.16(3H,s), 1.38(3H,s),
1.04(3H,s)
ルフェブリフギン(15)の合成 アセトンをホルムアルデヒドにした以外は実施例1と同
様に反応、精製をすることで、R1,R2が水素に置換
されたメタナリルフェブリフギン(15)を合成した。 メタナリルフェブリフギンの分析結果 EI-MS 313[M]+ 1 H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.27(1H,dd,J=1.1,8.1), 7.8
6(1H,s), 7.76(1H,ddd,J=1.5,7.0,8.1), 7.70(1H,dd,J=
0.7,8.4), 7.49(1H,ddd,J=1.5,7.0,8.4), 5.71(1H,br.d
d,J=6.5,11.5), 3.33(1H,dd,J=6.6,10.6), 3.16(1H,dd,
J=3.3,15.4), 2.92(1H,br.d,J=11.4), 2.80(1H,t,J=11.
4), 2.48(1H,dd,J=11.4,15.0), 2.25(1H,ddd,J=3.7,8.
1,11.7), 2.17(1H,dt,J=2.9,12.1), 2.06(1H,br.dq,J=1
2.5,3.2),1.77(1H,m), 1.71(1H,dt,J=12.5,6.4)
は、P.falciparum FCR−3 stra
in(ATCC30932)及び、P.falcipa
rum Honduras−1 strain(ATC
C30935)の原虫を用いた。実験に用いた培地は、
濾過滅菌したRPMI1640培地で、pHを7.4に
合わせ、ヒト血清を10%となるように添加した。マラ
リア原虫の培養はO2濃度5%、CO2濃度5%、N2
濃度90%、温度は36.5℃で行った。ヘマトクリッ
ト値(赤血球浮遊液中に占める赤血球の体積の割合)は
5%にして用いた。培養開始時の熱帯熱マラリア原虫の
初期感染率は0.1%とした。24穴培養プレートを用
いて培養し、培地は毎日交換し、感染率4%で植継ぎを
行った。感染率は薄層塗末標本を作成し、ギムザ染色あ
るいはDiff−Qick染色を行った後、顕微鏡(油
侵、1,000×)下で計測し、マラリア原虫感染率を
下記式から算出した。 マラリア原虫感染率(%)={(感染赤血球数)/(総
赤血球数)}×100
ーニング試験 培養したマラリア原虫感染赤血球を遠心分離で集め、血
清を含む培地で洗浄を行った後、非感染赤血球を加え、
初期感染率を0.3%とした。このときのヘマトクリッ
ト値は3%とした。試験に用いる本発明化合物(アセト
ニルフェブリフギン、アセトニルイソフェブリフギン、
アセトニルイソフェブリフギンの還元体)又は陽性対照
薬(キニーネ(Quinine)、ピリメタミン(Pyrimethamin
e)、メフロキン(Mefloquine)、アルテスナート(Artesun
ate))は、滅菌水、N,N−ジメチルホルムアミド(D
MF、以下同じ)、あるいはジメチルスルホキシド(D
MSO、以下同じ)に溶解し、所定濃度の試験液とし
た。24穴培養プレートに試験液を5〜10μlずつ加
えた。試験液はduplicateあるいはtripl
icateにとった。コントロールは滅菌水、DMF、
あるいはDMSOを10μl/ウェル加えた。次に、あ
らかじめ所定濃度に調製した熱帯熱マラリア原虫培養液
を990〜995μlずつ加え、静かにピッペッティン
グを行い培地に一様に懸濁させた。培養プレートはCO
2−O2−N2(5%、5%、90%)インキュベータ
ー中で72時間培養した後、それぞれのウェルについて
薄層塗末標本を作成し、ギムザ染色あるいはDiff−
Qick染色した後、顕微鏡下で観察し、試験液添加群
及びコントロールのマラリア原虫感染率を算出した。上
記で求めたマラリア原虫感染率から次式によって増殖阻
害率を算出し、50%増殖阻害濃度(EC50)を求め
る。 増殖阻害率(%)={1−(b−a)/(c−a)}×
100 a:初期感染率 b:試験液添加時の感染率 c:コントロールの感染率
試験 マウス乳癌由来FM3A細胞の野生株であるF28−7
株を用いた。培地はES培地に非働化した胎児牛血清を
2%となるように添加し、CO2濃度5%、37℃で培
養した。この条件下でのFM3A細胞の倍加時間は約2
時間であった。前培養を行い、対数増殖期に入った細胞
を5×104cells/mlになるように培地で希釈
する。サンプルはマラリア活性測定時に調整したものを
用いた。24穴培養プレートにサンプル溶液を5〜10
μlずつ加えた(培地等を加えると最終濃度は1×10
−4〜1×10−5Mとなった)。化合物はdupli
cateあるいはtriplicateにとり、コント
ロールとして滅菌水、DMF、あるいはDMSOを10
μl加えたウェルも同時に用意した。次に、用意してお
いた培養細胞浮遊液を990〜995μlずつ加え、静
かにピペッティングを行い培地に一様に懸濁させた。4
8時間培養した後、それぞれのウェルについて細胞数を
セルコントローラー(CC−108,Toa Medi
cal Electrics社製)で計数し、下記式に
より増殖率を算出し、50%増殖阻害率(IC50)を算
出した。 増殖率(%)={(C−A)/(B−A)}×100 A:初期細胞数 B:2日後のコントロールの細胞数 C:サンプル添加した2日後の細胞数 細胞増殖阻害活性は、サンプルを添加したウェルの細胞
数及びコントロールの細胞数から算出する。これによ
り、サンプルの細胞毒性を評価する。
マウスFM3A細胞に対するサンプルのEC50値、IC
50値からサンプルの抗マラリア作用を評価する。マラリ
ア原虫に対する選択毒性の指標として用いられる化学療
法係数を下記式により算出し、薬効判定を行った。 化学療法係数=(マウスFM3A細胞に対するサンプル
のIC50値)÷(熱帯熱マラリア原虫に対するサンプル
のEC50値) 各サンプルについての熱帯熱マラリア原虫とマウスFM
3A細胞に対するサンプルのEC50値、IC50値、並び
に化学療法係数を表1に示す。
く、極めて優れたマラリア原虫増殖阻害活性を有してい
る。
虫作用を有し、マラリア等の原虫類による感染症の予防
及び治療薬として有用である。
Claims (2)
- 【請求項1】下記の一般化学式(1)で示される新規物
質又はその塩。 【化1】 尚、式中、R1、R2は同一又は相異なっている水素又
は炭化水素、R3、R4は一方が水素、他方が水酸基、ア
シルオキシ基、又は一緒になって形成されるケト基、R
5はアシル基又は選択的に離脱可能なエーテル型保護基
である。 - 【請求項2】 請求項1に示される一般化学式(1)に
おいて、R1、R2が同一又は相異なっている炭化水素
である場合、該炭化水素は、炭素数1〜6の直鎖状又は
分枝状の脂肪族炭化水素、炭素数7〜9のアリールアル
キル基、炭素数6〜14の芳香族炭化水素であり、
R3、R4の何れかがアシルオキシ基である場合、該アシ
ルオキシ基は、炭素数2〜7の脂肪族アシルオキシ基、
炭素数7〜11の芳香族アシルオキシ基、総炭素数8〜
12のアリールアルキルカルボニルオキシ基、アミノ酸
の水素が離脱した残基であるカルボニルオキシ基であ
り、R 5がアシル基である場合、該アシル基は、炭素数
2〜18の脂肪族アシル基、炭素数7〜11の芳香族ア
シル基、総炭素数8〜12のアリールアルキルカルボニ
ル基、アミノ酸の水酸基が離脱した残基であるカルボニ
ル基であり、またR5が選択的に離脱可能なエーテル型
保護基である場合、該エーテル型保護基は、置換メチル
エーテル型保護基、置換ベンジル型保護基である。
Priority Applications (1)
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---|---|---|---|
JP17257898A JP3740284B2 (ja) | 1998-06-19 | 1998-06-19 | 抗マラリア活性を有する新規化合物又はその塩 |
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Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6710074B2 (en) | 2000-03-03 | 2004-03-23 | Japan Science And Technology Corporation | Compound having antimalarial activity |
US6852479B2 (en) | 2002-04-24 | 2005-02-08 | Fuji Photo Film Co., Ltd. | Silver halide color photographic photosensitive material and image forming method |
CN102600217A (zh) * | 2012-01-18 | 2012-07-25 | 中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所 | 一种常山碱的提取工艺 |
-
1998
- 1998-06-19 JP JP17257898A patent/JP3740284B2/ja not_active Expired - Fee Related
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US6852479B2 (en) | 2002-04-24 | 2005-02-08 | Fuji Photo Film Co., Ltd. | Silver halide color photographic photosensitive material and image forming method |
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CN102600217A (zh) * | 2012-01-18 | 2012-07-25 | 中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所 | 一种常山碱的提取工艺 |
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