ITUB20155616A1 - Procedimento per la preparazione della forma amorfa dell?ibrutinib e nuova forma cristallina. - Google Patents

Procedimento per la preparazione della forma amorfa dell?ibrutinib e nuova forma cristallina. Download PDF

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ITUB20155616A1 ITUB2015A005616A ITUB20155616A ITUB20155616A1 IT UB20155616 A1 ITUB20155616 A1 IT UB20155616A1 IT UB2015A005616 A ITUB2015A005616 A IT UB2015A005616A IT UB20155616 A ITUB20155616 A IT UB20155616A IT UB20155616 A1 ITUB20155616 A1 IT UB20155616A1
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    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Description

“Procedimento per la preparazione della forma amorfa dell’ibrutinib e nuova forma cristallina”
Riassunto dell’invenzione
L’invenzione ha per oggetto un procedimento per la preparazione della forma amorfa dell’ibrutinib e una nuova forma cristallina.
Contesto tecnico
L’ibrutinib è un composto antitumorale, attualmente utilizzato nella terapia di alcuni linfomi. La sua Denominazione Comune Internazionale (DCI) è l-[(3R)-3-[4-ammino-3-(4-fenossifenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il]piperidin-l-il]prop-2-en-l-one ed ha la formula di struttura seguente:
Varie fonne cristalline dell’ibrutinib e la forma amorfa sono state descritte in WO2015/081180, WO2013/184572 e in “ip.com Numero IPCOM000238881D”. In questo documento, la Forma amorfa veniva ottenuta per essiccamento sotto un flusso di aria di una soluzione di ibrutinib in acetone o metil-tetraidrofurano, mentre in WO2013/184572 si ottiene sciogliendo la Forma A dell’ibrutinib in diclorometano ed evaporando velocemente al rotavapor.
Scopi dell’invenzione
È uno scopo dell’ invenzione fornire nuovi procedimenti per la preparazione della forma amorfa deiribrutinib che siano riproducibili e industrialmente convenienti.
È un altro scopo dell’invenzione fornire una nuova forma cristallina deiribrutinib e dei procedimenti per la sua preparazione.
Breve descrizione delle Figure
La Figura 1 mostra lo spettro XRPD della Forma amorfa deiribrutinib.
La Figura 2 mostra Io spettro FT-IR della Forma amorfa deiribrutinib.
La Figura 3 mostra il profilo DSC della Forma amorfa deiribrutinib.
La Figura 4 mostra lo spettro XRPD della nuova Forma L dell’ibrutinib.
La Figura 5 mostra lo spettro FT-IR della nuova Forma L deiribrutinib.
La Figura 6 mostra il profilo DSC della nuova Forma L deiribrutinib.
Descrizione dell’invenzione
Secondo uno dei suoi aspetti, l’invenzione ha per oggetto un procedimento per la preparazione della forma amorfa deiribrutinib che comprende sciogliere l’ibrutinib in un solvente scelto tra 1 ,2,-dimetossi-etano e etanolo fino ad ottenere una soluzione satura, aggiungere acqua alla detta soluzione ed isolare il precipitato così ottenuto.
La soluzione satura può essere ottenuta sciogliendo l’ibrutinib nel solvente a temperatura ambiente.
Alternativamente al procedimento sopra descritto, la forma amorfa deiribrutinib può essere ottenuta per evaporazione di una soluzione, vantaggiosamente non satura, di ibrutinib in uno o più solventi, ad esempio in un solvente scelto tra 1,4 diossano, metil etil chetone, metanolo, dimetilsolfossido, etanolo, 2-butanolo, acetonitrile, acetato di etile, nitrometano, 2-metossietanolo, 1,2-dimetossi-etano, dimetilformammide, cloruro di metilene e acetone. L’1,2-dimetossi-etano è utilizzabile solo in miscela con altri solventi, come si vedrà in seguito.
1 solventi 1 ,4 diossano, metil etil chetone sono preferiti e quando si opera con detti solventi si può effettuare Γ evaporazione della soluzione sostanzialmente a qualsiasi temperatura e pressione. A titolo di esempio, si può operare nelle seguenti condizioni:
bassa temperatura e pressione ambiente (4-10°C/l atm)
temperatura e pressione ambiente (17-25°C/1 atm)
alta temperatura e pressione ambiente (60°C/1 atm)
temperatura ambiente e bassa pressione (17-25°C/10-2 atm)
alta temperatura e bassa pressione (40°C/10-2 atm)
Quando invece si opera con gli altri solventi sopra menzionati l’evaporazione è effettuata nelle seguenti condizioni:
- temperatura e pressione 17-25°C/1 atm in metanolo, acetone;
temperatura e pressione 60°C/1 atm in un solvente scelto tra 2-butanolo, 2-metossietanolo, acetonitrile, dimetillbrmammide, dimetilsolfossido, e acetato d’etile; - temperatura e pressione 17-25°C/10<~2>atm in un solvente scelto tra 2-butanolo, acetonitrile, cloruro di metilene, metanolo, etanolo, nitrometano e acetato d’etile;
- temperatura e pressione 40°C/10<'2>atm in un solvente scelto tra 2-butanolo, 2-metossietanolo, acetonitrile, dimetilformammide, dimetilsolfossido, acetato d’etile, etanolo e nitrometano;
Come detto, è altresì possibile evaporare una miscela di solventi per ottenere la Forma amorfa. Delle miscele di solventi preferite sono le seguenti:
- metil etil chetone/l,2-dimetossi-etano;
metil etil chetone/l,4-diossano;
È anche possibile ottenere la Forma amorfa per evaporazione alla temperatura ambiente, ad una temperatura intorno a 60°C e a pressione ambiente, o a bassa pressione (circa IO<"2>atmosfere) a temperatura ambiente o a circa 40°C, nelle seguenti miscele di solventi: - 2-propanolo/l,4-diossano;
metil etil chetone/2-propanolo;
- metil etil chetone/acetonitrile; e
metil etil chetone/etanolo.
È anche possibile ottenere la Forma amorfa per evaporazione ad una temperatura intorno a 60°C e a pressione ambiente, o a bassa pressione (circa IO<"2>atmosfere) a temperatura ambiente o a circa 40°C, nelle seguenti miscele di solventi:
- metil etil chetone/acetato di etile;
- metil etil chetone/2-butanolo;
- 2-propanolo/l,2-dimetossi-etano;
2-propanolo /acetato di etile; e
2-propanolo/2 -butano lo.
È anche possibile ottenere la Forma amorfa per evaporazione alla pressione e temperatura ambiente o a circa 40° a bassa pressione (circa IO<'2>atmosfere), nella seguente miscela di solventi:
2-propanolo/acetonitrile
È anche possibile ottenere la Forma amorfa per evaporazione a 60°C e a pressione ambiente o a circa 40° a bassa pressione (circa IO<"2>atmosfere), nella seguente miscela di solventi
2-propanolo/ etanolo
È anche possibile otenere la Forma amorfa per evaporazione alla pressione e temperatura ambiente o alla temperatura ambiente e a bassa pressione (circa 10<"2>atmosfere) o a bassa temperatura (4-10°C), nella seguente miscela di solventi:
metil etil chetone/acetone.
È infine anche possibile otenere la Forma amorfa per evaporazione alla pressione e temperatura ambiente o alla temperatura ambiente e a bassa pressione (circa 10<"2>atmosfere), nella seguente miscela di solventi:
- 2-propanolo/acetone .
La Forma amorfa dell’ibrutinib ottenibile e/o ottenuta con i procedimenti sopra descriti rappresenta un ulteriore oggeto de 1Γ invenzione.
Lo spettro XRPD della forma amorfa è mostrato nella Figura 1 e mostra che non è presente nessuna forma cristallina; lo spettro FT-IR è riportato nella Figura 2 e il profilo DSC è riportato nella Figura 3. La Forma amorfa dell’ibrutinib caratterizzata da detto spetro FT-IR e da deto profilo DSC rappresenta un ulteriore oggetto dell’invenzione.
Come si può apprezzare dall’analisi DSC, la forma amorfa ottenuta dal procedimento sopra descrito mostra un picco endotermico a circa 58°C dovuto all’acqua intrappolata. Durante un secondo riscaldamento, un picco esotermico si rileva a circa 144°C a causa della degradazione della molecola.
La forma amorfa è particolarmente stabile, sia alla macinazione e all’impastamento (in inglese “kneading”), sia all’esposizione a svariate combinazioni di temperatura e umidità.
Secondo un altro dei suoi aspetti, l’invenzione ha per oggetto Fuso della Forma amorfa dell’ibrutinib in terapia ed in particolare nel trattamento dei tumori come i linfomi e le leucemie. L’invenzione ha altresì per oggetto una composizione farmaceutica che comprende la Forma amorfa dell’ibrutinib insieme a veicoli e/o eccipienti convenzionali, preferibilmente una composizione orale ad esempio una compressa o una capsula. Tali composizioni comprenderanno da 40 a 300 mg di Forma amorfa dell’ibrutinib, ad esempio 120-150 mg, vantaggiosamente circa 140 mg e saranno somministrate da 1 a 5 volte al giorno, vantaggiosamente 3 volte al giorno. Altri dosaggi e somministrazioni potranno comunque essere previsti a seconda della patologia e delle condizioni del soggetto da trattare.
Secondo un altro dei suoi aspetti, Tinvenzione ha per oggetto un metodo per il trattamento dei tumori, come i linfomi e le leucemie, che comprende somministrare ad un soggetto che lo necessita una dose efficace della Forma amorfa deU’ibrutinib.
Per “soggetto” si intende qui indicare un mammifero, preferibilmente un essere umano.
Secondo un altro dei suoi aspetti, l’invenzione ha per oggetto un solvato di ibrutinib con 1,2-dimetossi-etano.
Secondo una forma di realizzazione preferita, il solvato di ibrutinib con 1,2 -dimetossi-etano è in forma cristallina e rappresenta una nuova forma cristallina dell’ ibrutinib, qui denominata “Forma L”, che presenta lo spettro di diffrazione ai raggi X allegato alla presente descrizione come Figura 4, lo spettro FT-IR della Figura 5 e il profilo DSC della Figura 6.
In particolare, la nuova Forma L dell’ibrutinib presenta i seguenti picchi principali:
La nuova Forma L contiene del 1 ,2-dimetossi-etano nel cristallo.
La nuova Forma L dell’ibrutinib si è mostrata stabile anche dopo manipolazioni meccaniche come la macinazione e l’impastamento (kneading) ed ha un punto di fusione di 104,5°C.
In alcune condizioni tuttavia la Forma L si converte nella Forma A o nella Forma amorfa e per questo motivo la Forma L può essere utilizzata come intermedio nella preparazione della Forma amorfa o della Forma A.
Si è infatti osservato che riscaldando la Forma L in presenza di umidità, ad esempio mantenendola a 60°C/75% di umidità relativa, detta Forma si converte in Forma A. La stessa conversione si ottiene sospendendo ed agitando una sospensione di Forma L in acqua per parecchie ora, ad esempio 50-300 ore, preferibilmente circa 200-250 ore.
Alternativamente, è possibile ottenere la Forma amorfa delFibrutinib scaldando il campione a 60-120 °C preferibilmente 80-100° per un periodo di 1-12 ore preferibilmente 2-10 ore.
L’uso della Forma L delFibrutinib come intermedio per la preparazione della Forma amorfa rappresenta un ulteriore oggetto dell’invenzione.
Secondo un altro dei suoi aspetti, l’invenzione ha per oggetto un procedimento per la preparazione della Forma L delFibrutinib che comprende far passare dei vapori di isopropiletere su una soluzione satura di ibrutinib in 1,2-dimetossi-etano fino ad ottenere una precipitazione e isolare la Forma L così ottenuta.
Il procedimento dell’invenzione può essere condotto a temperatura ambiente.
La soluzione satura può essere ottenuta sciogliendo Fibrutinib nel solvente a temperatura ambiente. La soluzione è vantaggiosamente filtrata prima di procedere alia vaporizzazione di isopropiletere e il tempo di vaporizzazione può durare da 2 a 24 ore, ad esempio circa 7-10 ore. L’isolamento della Forma L può essere effettuato per filtrazione, ad esempio per filtrazione sottovuoto.
Una qualsiasi forma delFibrutinib può essere utilizzata come prodotto di partenza nel procedimento sopra descritto.
Alternativamente, la nuova Forma L può anche essere ottenuta per semplice agitazione (“slurry”) di ibrutinib in 1 ,2-dimetossi-etano, Una qualsiasi forma dell’ibrutinib, può essere utilizzata. Il tempo di agitazione va da 24 a 100 ore, ad esempio intorno a 50-70 ore. L’esperto del ramo è comunque in grado di seguire l’andamento della reazione con le tecniche convenzionali.
Degli esempi di preparazione sono fomiti nella sezione sperimentale della presente descrizione. La Forma L deH’ibrutinib ottenibile e/o ottenuta con il procedimento sopra descritto rappresenta un ulteriore oggetto dell’invenzione.
Sezione sperimentale
XRPD
I campioni sono stati sottoposti a diffrazione ai raggi X su polvere sui campioni non trattati. Strumento: X’Pert PRO
Asse di scansione (Scan Axis) Gonio Posizione di partenza (Start Position ) [°2Th.] 3,0094 Posizione finale (End Position ) [°2Th.] 39,9844 Dimensione dei passaggi (Step Size ) [°2Th.] 0,0170
Tempo dei passaggi di scansione (Scan Step Time ) [sj 12,9218
Tipo di scansione (Scan Type) continuo Modalità PSD (PSD Mode) Scansione Lunghezza PSD (PSD Length ) [°2Th.] 2, 12
Offset [°2Th.J 0,0000
Tipo di fessura di divergenza (Divergence Slit Type) Fissa Dimensione della fessura di divergenza (Divergence Slit Size) [°] 0,4354 Lunghezza del campione (Specimen Length) [mm] 10,00 Misurazione della ternepratura (Measurement Temperature ) [°C] 25,00 Materiale dell’anodo (Anode Material) Cu
K-Alphal [A] 1,54060
K-Alpha2 [A] 1,54443
K-Beta [A] 1,39225 Rapporto K-A2 / K-Al 0,50000 Parametri del generatore (Generator Settings) 40 mA, 40 kV Tipo di diffrattometro (Diffractometer Type) 0000000011019590 Numero di diffrattomero (Diffractometer Number) 0
Radio Goniometro (Goniometer Radius ) [mm] 240,00
Dist. Focus-Diverg. Siit [mm] 100,00 Monocromatore a raggio incidente (Incident Beam Monochromator) No
Spinning Si
PT-IR
L’analisi è stata condotta su campioni non trattati usando un Thermo Nicolet 6700 FT-IT spettrometro dotato di Smart performer ZnSe; DTGS Kbr Detector; IR Source; KBr Beam Splitter.
DSC
L’analisi è stata condotta su campioni non trattati usando un DSC 200 F3 Maia<®>
II campione è stato pesato in un contenitore di alluminio e sigillato con un coperchio di alluminio. L’analisi è stata condotta scaldando il campione da 25°C a 350°C a 10K/minuto.
TGA
L’analisi è stata condotta su campioni non trattati usando il Mettler Toledo Star<6>System. Il campione è stato pesato in un contenitore di alluminio e sigillato con un coperchio di alluminio forato. L’analisi è stata condotta scaldando il campione da 25°C a 450°C a 10K/minuto.
EGA
L’analisi è stata condotta sui gas prodotti con la TGA.
Automazione 34 posizioni dei campioni
TGA-FTIR accoppiato con spettrometro Thermo Nicolet 6700
“Bai ance data” XP5
Intervallo di misurazione <5 g
Risoluzione 1,0 μg
Accuratezza della pesata 0,005%
Precisione della pesata 0,0025%
Pesi deH’anello interno 2
Riproducibilità della curva controllo: superiore a ±10 pg su tutto l’intervallo di temperatura Esempio 1
Preparazione generale per le prove di precipitazione
Un campione di ibrutinib è stato sciolto in 2 mi di solvente per ottenere una soluzione satura a temperatura ambiente o scaldando se necessario. La sospensione è stata lasciata in agitazione per una notte ed è stata poi filtrata su un filtro Whatman da 0,45 micron. Alla soluzione trasparente così ottenuta sono stati aggiunti 10 mi dell’ antisolvente alla temperatura ambiente sotto agitazione meccanica. Il precipitato è stato isolato per filtrazione ed essiccato sotto vuoto.
Esempio 2
Preparazione della Forma amorfa delPibrutinib per precipitazione
Operando come descritto nella procedura generale dell’esempio 1, utilizzando 1 ,2-dimetossietano come solvente e acqua come antisolvente, si ottiene la Forma amorfa delPibrutinib.
Esempio 3
Preparazione della Forma amorfa deiribrulinib per precipitazione
Operando come descritto nella procedura generale dell’esempio 1, utilizzando etanolo come solvente e acqua come antisolvente, si ottiene la Forma amorfa dell’ibrutinib.
Esempio 4
Preparazione generale per le prove di evaporazione
Un campione di 50 mg di ibrutinib è stato sciolto in 5 mi di solvente o di una miscela di due solventi 1/1 (v/v), scaldando quando necessario. La soluzione è stata agitata alla temperatura ambiente per circa 60 minuti, filtrata su un filtro Whatman da 0,45 micron e lasciata evaporare nelle seguenti condizioni:
- Bassa temperatura e pressione ambiente (4- 10°C/ 1 atm)
- Temperatura e pressione ambiente (17-25°C/1 atm)
- Alta temperatura e pressione ambiente (60°C/1 atm)
- Temperatura ambiente e bassa pressione (1 7-25°C/10<'2>atm)
- Alta temperatura e bassa pressione (40°C/10<'2>atm)
Esempio 5
Preparazione della Forma amorfa dell’ ibrutinib per evaporazione in un solo solvente
Operando come descritto nella procedura generale dell’esempio 4, in qualsiasi condizione di temperatura e pressione riportate nell’esempio 4, utilizzando un solvente scelto tra 1 ,4 diossano e metil etil cbetone si ottiene la Forma amorfa dell’ ibrutinib.
Esempio 6
Preparazione della Forma amorfa deH’ibrutinib per evaporazione in un solo solvente
Esempio 6. a
Operando come descritto nella procedura generale dell’esempio 4, utilizzando le condizioni di temperatura e pressione 17-25°C/1 atm in metanolo o in acetone si ottiene la Forma amorfa deH’ibrutinib.
Esempio 6.b
Operando come descritto nella procedura generale dell’esempio 4, utilizzando le condizioni di temperatura e pressione 60°C/1 atm in un solvente scelto tra 2-butanolo, 2-metossietanolo, acetonitrile, dimetilformammide, dimetilsolfossido, e acetato d’etile si ottiene la Forma amorfa dell’ibrutinib.
Esempio 6.c
Operando come descritto nella procedura generale dell’esempio 4, utilizzando le condizioni di temperatura e pressione 17-25°C/10<"2>atm in un solvente scelto tra 2-butanolo, acetonitrile, cloruro di metilene, metanolo, etanolo, nitrometano e acetato d’etile si ottiene la Forma amorfa dell’ibrutinib.
Esempio 6.d
Operando come descritto nella procedura generale dell’esempio 4, utilizzando le condizioni di temperatura e pressione 40°C/10<'2>atm in un solvente scelto tra 2-butanolo, 2-metossietanolo, acetonitrile, dimetilformammide, dimetilsolfossido, acetato d’etile, etanolo e nitrometano si ottiene la Forma amorfa dell’ibrutinib.
Esempio 7
Preparazione della Forma amorfa deH’ibrutinib per evaporazione in miscele di solventi Operando come descritto nella procedura generale dell’esempio 4, utilizzando le seguenti miscele di solventi:
- miscela di metil etil chetone/l-2-dimetossi-etano
metil etil chetone/l,4-diossano
si ottiene la Forma amorfa dell’ibrutinib.
Esempio 8
Si ottiene la forma amorfa dell’ibrutinib secondo gli esempi che seguono.
Esempio 8. a
Operando come descritto nella procedura generale dell’esempio 4, alla temperatura ambiente, ad una temperatura intorno a 60°C e a pressione ambiente, o a bassa pressione (circa 10-2 atmosfere) a temperatura ambiente o a circa 40°C, nelle seguenti miscele di solventi:
2-propanolo/l,4-diossano;
metil etil chetone/2-propanolo;
- metil etil chetone/acetonitrile; e
metil etil chetone/etanolo.
Esempio 8.b
Operando come descritto nella procedura generale dell’esempio 4, ad una temperatura intorno a 60°C e a pressione ambiente, o a bassa pressione (circa 10-2 atmosfere) a temperatura ambiente o a circa 40°C, nelle seguenti miscele di solventi:
metil etil chetone/acetato di etile;
metil etil cheto ne/2-butano lo;
2-propanolo/1 ,2-dimetossi-etano;
2-propanolo /acetato di etile; c
- 2-propanolo/2-butanolo.
Esempio 8.c
Operando come descritto nella procedura generale dell’esempio 4, a temperatura ambiente o a circa 40°, in entrambi i casi a bassa pressione (circa IO<*2>atmosfere), nella seguente miscela di solventi:
2-propanolo/acetonitrile.
Esempio 8.d
Operando come descritto nella procedura generale dell’esempio 4, ad una temperatura intorno a 60°C e a pressione ambiente o a circa 40° a bassa pressione (circa 10<'2>atmosfere), nella seguente miscela di solventi:
- 2-propanolo/etanolo. 2-propanolo/acetonitrile
Esempio 8. e
Operando come descritto nella procedura generale dell’esempio 4, alla pressione e temperatura ambiente o alla temperatura ambiente e a bassa pressione (circa 10-2 atmosfere) o a bassa temperatura (4-10°C), nella seguente miscela di solventi:
metil etil chetone/acetone.
Esempio 8.f
Operando come descritto nella procedura generale dell’esempio 4, alla pressione e temperatura ambiente o alla temperatura ambiente e a bassa pressione (circa 10-2 atmosfere), nella seguente miscela di solventi:
2-propanolo/acetone.
Esempio 9
Preparazione della Forma cristallina L dell’ibrutinih
Un campione di ibrutinib è stato sciolto in 1,2-dimetossi -etano per ottenere una soluzione satura, a temperatura ambiente. Ea sospensione è stata lasciata in agitazione per una notte ed è stata poi filtrata su un filtro Whatman da 0,45 micron. La soluzione trasparente così ottenuta, è stata esposta a vapori di isopropil etere per 8 giorni. 11 precipitato è stato isolato per filtrazione ed essiccato sotto vuoto fornendo la Forma L deiribrutinib.
Esempio 10
Preparazione della Forma cristallina L delPibrutinib
Un campione di 1 g ibrutinib è stato sciolto in 20 mi di 1,2-dimetossi-etano per ottenere una soluzione a temperatura ambiente. Alla soluzione sono stati aggiunti 25 mi di isopropil etere a temperatura ambiente, sotto agitazione. La soluzione è stata quindi raffreddata velocemente a 0°C. Il precipitato ottenuto è stato isolato per filtrazione ed essiccato sotto vuoto fornendo la Forma L dell’ibrutinib.
Esemnio 11
Preparazione della Forma cristallina L dell<1>ibrutinib
Un campione di 100 mg ibrutinib è stato sospeso in 1 mi di 1 ,2-dimetossi-etano. La sospensione è stata lasciata in agitazione per 65 ore. Il precipitato formatosi è stato isolato per filtrazione ed essiccato sotto vuoto fornendo la Forma L dell’ ibrutinib.
Esempio 12
Prove di stabilità
La forma amorfa, debitamente essiccata, si è mostrata stabile nel tempo.
Sono state in particolare effettuate le seguenti prove:
- stabilità a 25°C/40% Umidità Relativa per 7 giorni
stabilità a 40°C/75% Umidità Relativa per 7 giorni
stabilità a 25°C/60% Umidità Relativa per 7 giorni
stabilità a 60°C/40% Umidità Relativa per 7 giorni
In tutte le prove, la Forma amorfa è risultata stabile.
La Forma amorfa è risultata stabile anche dopo macinazione e impastamento (kneading).

Claims (11)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per la preparazione della Forma amorfa delFibratinib che comprende sciogliere Fibrutinib in un solvente scelto ha 1,2,-dimetossi-etano e etanolo fino ad ottenere una soluzione satura, aggiungere acqua alla detta soluzione ed isolare il precipitato cosi ottenuto.
  2. 2. Procedimento per la preparazione della Forma amorfa dell’ibrutinib che comprende evaporare una soluzione di ibruhnib in un solvente scelto ha 1 ,4 diossano, mehl ehi chetone, metanolo, dimehlsolfossido, etanolo, 2-butanolo, acetonitrile, acetato di etile, nitrometano, 2 -metossi etanolo, dimehlformammide e cloruro di mehlene.
  3. 3. Procedimento per la preparazione della Fonna amorfa dell’ibrutinib che comprende evaporare una soluzione di ibruhnib in una miscela di solvenh scelta ha mehl ehi chetone/l,2-dimetossi-etano; mehl ehi chetone/ 1 , 4 - di os s ano ; 2-propanolo/l,4-diossano; mehl ehi chetone/ acetone; mehl ehi chetone/2 - propanol o ; mehl ehi chetone/etanolo; 2 -propanol o/acetone ; mehl ehi chetone/acetato di etile; mehl ehi chetone/2 -butanolo; 2-propanolo/l,2-dimetossi-etano; 2-propanolo/acetato di ehle; e 2 -propanol o/2-butanolo, 2 -propanol o/etanolo e 2-propanolo/acetonitrile.
  4. 4. Procedimento secondo le rivendicazioni 2 o 3, caratterizzato dal fatto che detta soluzione non è satura.
  5. 5. Forma amorfa delFibrutinib ottenibile e/o ottenuta con il procedimento di una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 4.
  6. 6. Forma amorfa delFibrutinib caratterizzata dallo spettro FT-IR della Figura 2 e dal profilo DSC della Figura 3.
  7. 7. Fonna amorfa dell’ ibruhnib di una qualsiasi delle rivendicazioni 5 o 6 per il suo uso in terapia e nel trattamento dei tumori come i linfomi e le leucemie.
  8. 8. Composizione farmaceutica che comprende la Fonna amorfa delFibrutinib di una qualsiasi delle rivendicazioni 5 o 6 insieme a veicoli e/o eccipienti convenzionali.
  9. 9. Ibrutinib 1,2-dimetossi-etano solvato.
  10. 10. Fonna cristallina L delFibrutinib che presenta lo spettro di diffrazione ai raggi X allegato alla presente descrizione come Figura 4, lo spettro FT -IR della Figura 5 e il Profilo DSC della Figura 6.
  11. 11. Uso delFibrutinib 1,2-dimetossi-etano solvato o della Forma cristallina L delFibrutinib come intermedio per la preparazione della Fonna amorfa delFibrutinib.
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