JP2018510914A - ジシクロプラチンの製造方法 - Google Patents

ジシクロプラチンの製造方法 Download PDF

Info

Publication number
JP2018510914A
JP2018510914A JP2018503718A JP2018503718A JP2018510914A JP 2018510914 A JP2018510914 A JP 2018510914A JP 2018503718 A JP2018503718 A JP 2018503718A JP 2018503718 A JP2018503718 A JP 2018503718A JP 2018510914 A JP2018510914 A JP 2018510914A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
carboplatin
dicycloplatin
solvent
cyclobutanedicarboxylic acid
combining step
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2018503718A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2018510914A5 (ja
JP6925318B2 (ja
Inventor
シャオジョン リウ，
シャオジョン リウ，
ジールイ シー，
ジールイ シー，
イェ チャオ，
イェ チャオ，
リィァン チャン，
リィァン チャン，
Original Assignee
シン−ナット プロダクツ エンタープライズ エルエルシー
シン−ナット プロダクツ エンタープライズ エルエルシー
メドンケアー ファーマスーティカル カンパニー リミテッド
メドンケアー ファーマスーティカル カンパニー リミテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by シン−ナット プロダクツ エンタープライズ エルエルシー, シン−ナット プロダクツ エンタープライズ エルエルシー, メドンケアー ファーマスーティカル カンパニー リミテッド, メドンケアー ファーマスーティカル カンパニー リミテッド filed Critical シン−ナット プロダクツ エンタープライズ エルエルシー
Publication of JP2018510914A publication Critical patent/JP2018510914A/ja
Publication of JP2018510914A5 publication Critical patent/JP2018510914A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6925318B2 publication Critical patent/JP6925318B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic System
    • C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic System compounds of the platinum group
    • C07F15/0086—Platinum compounds
    • C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/28—Compounds containing heavy metals
    • A61K31/282—Platinum compounds

Abstract

本発明は、穏和な反応条件下でかつ迅速な反応速度でジシクロプラチンを調製するための方法に関する。この方法は、再現性があり、工業的な適用にスケールアップすることが容易である。【選択図】なし

Description

本発明は、ジシクロプラチンと称される二重ジカルボン酸ジアミノプラチン錯体の抗腫瘍誘導体を製造するための新規な方法に関する。
シスプラチンは、抗腫瘍効果がシスジクロロジアミノプラチンに対して発見されて以来、抗腫瘍薬として臨床医学において幅広く使用されてきた（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ他，Ｎａｔｕｒｅ，１９６５，２０５：６９８；Ｎａｔｕｒｅ，１９７２，２２２：３８５）。このタイプの薬は、泌尿生殖器がん、鼻咽腔がん、頭部がん、及び肺がんなどのがんにおいて治療効果を示すが、それは、毒性があり、深刻な副作用に導く。腎臓毒性、神経毒性、耳毒性、吐き気、及び嘔吐のような幾つかの望ましくない効果は、その投与量及び長期間使用に対する全ての制約である。カルボプラチンは、プラチンアナログの第二世代抗腫瘍薬の一つであるが、シスプラチンと同様の抗腫瘍スペクトルを有し、薬剤耐性を作り出しにくい。カルボプラチンの治療効果は、シスプラチンよりわずかに劣る。カルボプラチンの毒性及び関連する副作用は、シスプラチンよりわずかに小さいが、骨髄機能抑制がなお存在し、シスプラチンは水溶液として安定しない。結果として、低い毒性及び広いスペクトル効果を持つプラチンアナログからの高い能力の抗腫瘍薬の探索において能動的な研究が継続している。
ジシクロプラチン（ＤＣＰ）は、水素結合によって一緒に結合されたカルボプラチン（ＣＢＰ）と１，１−シクロブタンジカルボキシレート（ＣＢＤＣＡ）から構成された超分子である。プラチナ錯体の溶解性及び安定性は、それらの活性、毒性、及び薬物動態に直接的な影響を有する。前臨床研究は、ＤＣＰがＣＢＰの抗がん効果を維持しながら水溶液におけるＣＢＰの不安定性の問題を克服することを示した。腫瘍を有する患者におけるフェーズＩの用量増加研究の臨床評価は、ＤＣＰが１００〜５５０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で耐えられたことを示し、中国人のがん患者に潜在的な有効性を示した。ＤＣＰは、４５０ｍｇ／ｍ２のＤＣＰ含有化学療法に対して推奨されるフェーズＩＩの用量でインビボで好ましいバイオアベイラビリティ及び安定性を示した。ＤＣＰは、現在、前立腺がんのような幾つかのがんタイプにおいて単剤療法として、そしてフェーズＩＩの非肺がん研究においてパクリタキセルと組み合わせて調査されている。ＤＣＰの化学構造は、以下の式Ｉとして示される：
ジシクロプラチン（ＤＣＰ）は、最初に米国特許第６６９９９０１号に報告され、それは、ＤＣＰの化学構造及び製造のための方法を開示した。
ＤＣＰの結晶構造は、「Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ ｄｉｃｙｃｌｏｐｌａｔｉｎ−ａｎ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ｓｕｐｒａｍｏｌｅｃｕｌｅ」Ｙａｎｇ Ｘ．他，Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｃｈｉｎａ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４０（５）：４８５−４９１（２０１０）において決定されかつ報告され、それは、カルボプラチンと１，１−シクロブタンジカルボキシレートから構成された共結晶としてジシクロプラチンを示す。
しかしながら、本発明の発明者によって試験された米国特許第６６９９９０１号に開示された方法は、満足すべき結果を生み出さず、工業的規模の製造にスケールアップすることが困難である。米国特許第６６９９９０１号の方法によるジシクロプラチンの製造は、カルボプラチンとジシクロプラチンの混合物を生成し、高い毒性及び許容できない生成物を生じる。
それゆえ、高収率で純粋なジシクロプラチンを効率的に得るための頑健で容易にスケールアップすることができる結晶化法を提供することが望ましい。
本発明は、容易な操作性、穏やかな反応条件、短い反応時間、及び高い再現性の利点を有する、ジシクロプラチンを製造するための新規な方法を驚くべきことに発見し、提供する。
従って、本発明は、単位あたりのカルボプラチンを、対応する割合の１，１−シクロブタンジカルボン酸及び溶媒中に懸濁し、その後、攪拌しながらジシクロプラチンを結晶化又は沈殿させ、溶媒を蒸発させ、かつ／又は冷却することを含む、ジシクロプラチンの製造方法を提供する。
本発明の方法は、以下の式（Ｉ）のジシクロプラチンの製造方法であり：
前記方法が、カルボプラチンを、対応する割合の１，１−シクロブタンジカルボン酸、及び溶媒と組み合わせて懸濁液を形成させ；懸濁液から形成された沈殿固形物を分離し；そして固形物を乾燥することを含み、
前記固形物が、ＸＲＰＤによって検出可能なカルボプラチンの量なしで式（Ｉ）のジシクロプラチンを含む。
一実施形態では、前記方法は、分離工程の前に沈殿固形物を冷却することをさらに含む。
一実施形態では、前記方法は、組み合わせ工程の後で分離工程の前に懸濁液を攪拌することをさらに含む。
一実施形態では、固形物は、本質的にジシクロプラチンからなる。
一実施形態では、固形物は、ジシクロプラチンからなる。
一実施形態では、工程で使用される溶媒は、水である。
一実施形態では、組み合わせ工程におけるカルボプラチンと１，１−シクロブタンジカルボン酸のモル比は、約１：１５〜約１：５０の範囲である。
一実施形態では、組み合わせ工程におけるカルボプラチンと１，１−シクロブタンジカルボン酸のモル比は、約１：１．１５〜１：２の範囲である。
一実施形態では、組み合わせ工程におけるカルボプラチンと１，１−シクロブタンジカルボン酸のモル比は、１：３〜約１：５０の範囲である。
一実施形態では、組み合わせ工程におけるカルボプラチンと１，１−シクロブタンジカルボン酸のモル比は、１：５〜１：１０の範囲である。
一実施形態では、組み合わせ工程におけるカルボプラチンのグラム重量と溶媒のｍＬ体積の割合は、約１：２〜約１：５０の範囲である。
一実施形態では、組み合わせ工程におけるカルボプラチンのグラム重量と溶媒のｍＬ体積の割合は、約１：３〜約１：５の範囲である。
一実施形態では、ジシクロプラチンは、実質的に図２に描かれるようなＸ線粉末回折パターンを有する。
一実施形態では、組み合わせ工程の反応温度は、０〜８０℃の範囲である。
一実施形態では、組み合わせ工程の反応温度は、１０〜２５℃の範囲である。
一実施形態では、溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、イソプロパノール、エタノール、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、１，４−ジオキサン、アセトン、トルエン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、クロロホルム、２−メトキシエタノール、イソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、メチルターシャリブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、１，２−ジクロロエタン、及びそれらの混合物からなる群から選択される有機溶媒である。
一実施形態では、溶媒は、水と、ＴＨＦ，ＤＣＭ、イソプロパノール、エタノール、ＥｔＯＡｃ，ＤＭＦ，１，４−ジオキサン、アセトン、トルエン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、クロロホルム、２−メトキシエタノール、ＭＩＢＫ，ＭＴＢＥ，１，２−ジクロロエタン、及びそれらの混合物からなる群から選択された有機溶媒の混合物である。
一実施形態では、組み合わせ工程の反応温度は、０〜８０℃の範囲である。
一実施形態では、組み合わせ工程の反応温度は、２０〜３５℃の範囲である。
ある実施形態では、最終生成物は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）で検出可能な量でカルボプラチンを含有しない。
ある実施形態では、最終生成物は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）で検出可能な量でカルボプラチンを含有しない。
ある実施形態では、最終生成物は、ＸＲＰＤ又はＤＳＣのいずれでも検出可能な量でカルボプラチンを含有しない。
以下の図面は、ここに記載される実施例７〜９に根拠があり、本発明の特定の実施形態を示したものにすぎず、本発明の範囲を限定することを意図しない。
図１は、生成物の代表的な１Ｈ−ＮＭＲスペクトル図を示し、生成物は、ジシクロプラチンを含み、ＤＭＳＯ−ｄ６に溶解される。
図２は、生成物の代表的なＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示し、生成物は、ジシクロプラチン（下部のパターン）を含み、ジシクロプラチンの標準的なＸＲＰＤパターン（上部のパターン）と比較される。
図３は、生成物の代表的なＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示し、生成物は、ジシクロプラチン（下部のパターン）を含み、カルボプラチンのＸＲＰＤパターン（上部のパターン）と比較される。
図４は、生成物の代表的な示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示し、生成物は、ジシクロプラチン（下部のパターン）を含み、１，１−シクロブタンジカルボキシレートのＤＳＣサーモグラム（上部のパターン）と比較される。
図５は、生成物の代表的な熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示し、生成物は、ジシクロプラチン（下部のパターン）を含む。
図６は、生成物の代表的なＸＲＰＤパターンを示し、このパターンは、標準的なジシクロプラチン及びカルボプラチンのパターンと比較される。
図７は、生成物の代表的なＸＲＰＤパターンを示し、生成物は、ジシクロプラチンを含み、ジシクロプラチン及びカルボプラチンの標準的なＸＲＰＤパターンと比較される。
特定の実施形態の以下の記述は、本来的に例示のためだけにすぎず、いかなる点でも本発明やその適用や用途を制限するものではない。本明細書中、範囲は、その範囲内にあるそれぞれのかつ全ての値を記述するための簡略システムとして使用される。範囲内のいかなる値も、この範囲の境界として選択されることができる。それに加えて、本明細書中で引用される全ての参考文献は、それらの全体を参照によって本明細書中に組み入れられる。本明細書中の定義と引用された参考文献中の定義が相反する場合は、本明細書中の定義が優先される。
本発明は、容易な操作性、穏やかな反応条件、短い反応時間を有する、ジシクロプラチンを製造するための新規な方法を提供する。この新規の方法は、再現可能であり、工業的規模の適用に容易にスケールアップされる。ある実施形態では、水のみが溶媒として使用される（つまり、有機溶媒は使用されない）。ある実施形態では、一種類の有機溶媒又は複数の有機溶媒の混合物が使用される。ある実施形態では、有機溶媒と水の混合物が使用される。
例示的な実施形態では、本発明は、以下のことを含むジシクロプラチンの製造方法を提供する：カルボプラチンを、対応する割合の１，１−シクロブタンジカルボン酸、及び溶媒中で懸濁して懸濁液を形成させ；懸濁液を攪拌して沈殿固形物を形成し；そして固形物を乾燥する。ここで、固形物は、式Ｉのジシクロプラチンを含むが、カルボプラチンは含まない。
ある実施形態では、方法は、沈殿固形物を冷却することをさらに含む。ある実施形態では、方法は、沈殿固形物を濾過することをさらに含む。ある実施形態では、方法は、沈殿固形物を再結晶化することをさらに含む。
ある実施形態では、溶媒は、水である。
ある実施形態では、カルボプラチンと１，１−シクロブタンジカルボン酸のモル比は、１：１より低い。ある実施形態では、カルボプラチンと１，１−シクロブタンジカルボン酸のモル比は、１：１．５，１：２，１：２．５，１：３，１：３．５，１：４，１：４．５，１：５，１：５．５，１：６，１：６．５，１：７，１：７．５，１：８，１：８．５，１：９，１：９．５，１：１０，１：１１，１：１２，１：１３，１：１４，１：１５，１：２０，１：２５，１：３０，１：３５，１：４０，１：４５又は１：５０より低い。
ある実施形態では、カルボプラチンと１，１−シクロブタンジカルボン酸のモル比は、約１：１．１５〜約１：２，約１：１．１５〜約１：３，約１：１．１５〜約１：４，約１：１．１５〜約１：５，約１：１．１５〜約１：６，約１：１．１５〜約１：７，約１：１．１５〜約１：８，約１：１．１５〜約１：９，約１：１．１５〜約１：１０，約１：１．１５〜約１：１５，約１：１．１５〜約１：２０，約１：１．１５〜約１：２５，約１：１．１５〜約１：３０，約１：１．１５〜約１：４０，約１：１．１５〜約１：５０の範囲である。
ある実施形態では、カルボプラチンのグラム重量と溶媒のｍＬ体積の割合は、約１：２〜約１：５０の範囲である。ある実施形態では、カルボプラチンのグラム重量と溶媒のｍＬ体積の割合は、約１：３〜約１：５の範囲である。
ある実施形態では、最終のジシクロプラチン生成物は、最終生成物の重量の５％，３％，１％，０．５％，０．１％，０．０５％，０．０１％，０．００５％又は０．００１％より多い量のカルボプラチンを含まない。
ある実施形態では、最終のジシクロプラチン生成物は、少なくとも９５％，９６％，９７％，９８％，９９％又は９９．９％純粋である。
反応は通常、中程度の温度で行なわれる。しかし、反応は、高温又は低温下で行なわれることもできる。反応は通常、正常圧力下で行なわれる。しかし、反応は、高められた圧力又は低下された圧力下で行なわれることもできる。
ある実施形態では、有機溶媒が、所望の生成物を製造するための溶媒として使用されることができる。例示的な有機溶媒は、ＴＨＦ，ＤＣＭ、イソプロパノール、エタノール、ＥｔＯＡｃ，ＤＭＦ，１，４−ジオキサン、アセトン、トルエン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、クロロホルム、２−メトキシエタノール、ＭＩＢＫ，ＭＴＢＥ，１，２−ジクロロエタン、及びこれらのうちの二種類以上の溶媒の混合物、又は水とこれらの溶媒の混合物を含むが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、有機溶媒は、ＤＣＭである。
以下の非限定的な実施例は、本発明の特定の側面をさらに記述する。
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
分析機器：Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｅｍｐｙｒｅａｎ。Ｘ線粉末回折は、結晶材料のサンプルをＳｉ単結晶低バックグラウンドホルダー上に設置して、顕微鏡スライドの助けを借りてサンプルを薄層に広げることによって行なわれた。２シータ（２−θ）位置は、Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ ６４０ Ｓｉ粉末標準に対して校正された。４５ｋＶ及び４０ｍＡで作動する銅の長精密焦点管によって生成されたＸ線でサンプルは照射された。Ｋα１の波長は１．５４０５８９オングストロームであり、Ｋα２の波長は、１．５４４４２６オングストロームであった（Ｋα２／Ｋα１の強度比は、０．５０）。視準されたＸ線源は、プログラムされた１０ｍｍの発散スリットの組を通過させられ、反射された放射は、５．５ｍｍの散乱防止スリットを通して指向された。サンプルは、シータ−シータモードで３°〜４０° ２シータの範囲にわたって０．０１３° ２シータ増分あたり１６．３秒間露光された（連続走査モード）。作動時間は、３分５７秒であった。機器は、ＲＴＭＳ検出器（Ｘ′Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ）を備えていた。制御及びデータ取得は、データ収集ソフトウェアを使用して作動するＤｅｌｌ Ｏｐｔｉｐｌｅｘ ７８０ ＸＰによって行なわれた。
当該技術分野では、ピークの相対強度は、例えば３０ミクロンより上の大きさの粒子によって影響を受けることがあること、及び非一元アスペクト比は、サンプルの分析に影響を与えることがあることは公知である。また、反射の位置は、サンプルが回折計中に位置する正確な高さ、及び回折計のゼロ校正によって影響を受けることがあることも公知である。また、サンプルの表面平滑性も、限定された影響を有することがある。その結果として、示される回折パターンのデータは、絶対値に限定されることを意図されない。
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
ＤＳＣは、サンプルの温度を増加させるために必要な熱の量の差を測定するための熱分析方法として使用された。参照は、温度の関数として測定された。ＤＳＣの一般的なプロセスは、公知である。記述された実施例で使用された特定の機器及び条件は、以下の通りである：
分析機器：ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ２０００ ＤＳＣ；
加熱速度：１０℃／分；及び
パージガス：窒素。
熱重量分析（ＴＧＡ）
ＴＧＡは、増加する温度（一定の加熱速度での）の関数としての、又は時間（一定の温度及び／又は一定の質量損失での）の関数としての、サンプルの物理的及び化学的特性の変化を測定するために使用された。ＴＧＡの一般的なプロセスは、公知である。記述された実施例で使用された特定の機器及び条件は、以下の通りである：
分析機器：ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ５０００ ＴＧＡ；
加熱速度：１０℃／分；及び
パージガス：窒素。
１Ｈ核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）
１Ｈ ＮＭＲ分光分析の一般的なプロセスは、公知である。記述された実施例で使用された特定の機器及び条件は、以下の通りである：溶液ＮＭＲは、ＤＭＳＯ−ｄ６を使用して、Ｂｒｕｋｅｒ−４００Ｍ ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ上で収集された。
実施例１：ジシクロプラチンのための調製手順
１）５．０ｇのカルボプラチン（１３．４７ｍｍｏｌ）及び２．２３２ｇの１，１−シクロブタンジカルボン酸（１５．５０ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのガラス瓶中に充填した。
２）１２．５ｍＬの脱イオン水を同じガラス瓶中に添加し、混合物をＲＴ（室温）で、ガラス瓶を光から離れて維持しながら攪拌し、均一な懸濁液を形成させた。
３）混合物を０．３３℃／分の速度で５℃まで冷却し、５℃で２０時間エージングさせて、沈殿ケークを形成させた。
４）ケークを減圧濾過して、５ｍＬの脱イオン水で洗浄し、湿ったケークを減圧乾燥させた。
５）乾燥したケークから固形物を収集し、ジシクロプラチンの量を測定した。
６）６．４９ｇのジシクロプラチンが得られた。全収率は、９３．２％であった。
生成物は、ＸＲＰＤ，ＤＳＣ，ＴＧＡ及び１Ｈ ＮＭＲによって分析された。
１Ｈ ＮＭＲの結果：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６３（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，６Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，４Ｈ），２．３７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），１．９５−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．５５（ｍ，２Ｈ）。
ＸＲＰＤのデータは、表１に示される。
実施例２：ジシクロプラチンのための調製手順
１）１．０ｇのカルボプラチン（２．６９ｍｍｏｌ）及び７７６．４ｍｇの１，１−シクロブタンジカルボン酸（５．３９ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのガラス瓶中に充填した。
２）５ｍＬの脱イオン水を同じガラス瓶中に添加し、懸濁液をＲＴで６時間、ガラス瓶を光から離れて維持しながら攪拌し、沈殿ケークをを形成させた。
３）ケークを減圧濾過して、２．８ｍＬの脱イオン水で迅速に洗浄し、湿ったケークを減圧乾燥させた。
４）乾燥したケークから固形物を収集し、ジシクロプラチンの量を測定した。
生成物は、ＸＲＰＤ，ＤＳＣ，ＴＧＡ及び１Ｈ ＮＭＲによって分析された。
１Ｈ ＮＭＲの結果：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６５（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，６Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，４Ｈ），２．３７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），１．９２−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．５７（ｍ，２Ｈ）。
ＸＲＰＤのデータは、表２に示される。
実施例３：ジシクロプラチンのための調製手順
１）５．０ｇのカルボプラチン（１３．４７ｍｍｏｌ）及び２．５２３ｇの１，１−シクロブタンジカルボン酸（１７．５２ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬのガラス瓶中に充填した。
２）２５ｍＬの脱イオン水を同じガラス瓶中に添加し、混合物をＲＴで５時間、ガラス瓶を光から離れて維持しながら攪拌し、沈殿ケークを形成させた。
３）ケークを減圧濾過して、５ｍＬの脱イオン水で迅速に洗浄し、湿ったケークを減圧乾燥させた。
４）乾燥したケークから固形物を収集し、ジシクロプラチンの量を測定した。
５）５．８８ｇのジシクロプラチンが得られた。全収率は、８４．２％であった。
生成物は、ＸＲＰＤ，ＤＳＣ，ＴＧＡ及び１Ｈ ＮＭＲによって分析された。
１Ｈ ＮＭＲの結果：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６３（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，６Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，４Ｈ），２．３７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），１．９０−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．５９（ｍ，２Ｈ）。
ＸＲＰＤのデータは、表３に示される。
実施例４：ジシクロプラチンのための調製手順
１）５．０ｇのカルボプラチン（１３．４７ｍｍｏｌ）及び２．５２３ｇの１，１−シクロブタンジカルボン酸（１７．５２ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬのガラス瓶中に計量した。
２）２５ｍＬの脱イオン水を同じガラス瓶中に添加し、混合物をＲＴで、ガラス瓶を光から離れて維持しながら攪拌し、均一な懸濁液を形成させた。
３）混合物を０．３３℃／分の速度で５℃まで冷却し、５℃で１９時間エージングさせて、沈殿ケークを形成させた。
４）ケークを減圧濾過して、湿ったケークを減圧乾燥させた。
５）乾燥したケークから固形物を収集し、ジシクロプラチンの量を測定した。
６）６．１１ｇのジシクロプラチンが得られた。全収率は、８７．１％であった。
生成物は、ＸＲＰＤ，ＤＳＣ，ＴＧＡ及び１Ｈ ＮＭＲによって分析された。
１Ｈ ＮＭＲの結果：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６５（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，６Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，４Ｈ），２．３７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），１．９４−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．５１（ｍ，２Ｈ）。
ＸＲＰＤのデータは、表４に示される。
実施例５：ジシクロプラチンのための調製手順
１）６０．０８ｇの１，１−シクロブタンジカルボン酸（４１７．２２ｍｍｏｌ）及び５９３ｍＬの脱イオン水を、１Ｌの遮光された結晶生成機中に添加した。
２）１１８．６ｇのカルボプラチン（３１９．４６ｍｍｏｌ）を同じ結晶生成機中に充填し、混合物をＲＴで６時間、攪拌した。
３）混合物を０．３３℃／分の速度で５℃まで冷却し、５℃で１９時間エージングさせて、沈殿ケークを形成させた。
４）ケークを減圧濾過して、１２０ｍＬの脱イオン水で洗浄し、湿ったケークを減圧乾燥させた。
５）乾燥したケークから固形物を収集し、ジシクロプラチンの量を測定した。
６）１４８．５２ｇのジシクロプラチンが得られた。全収率は、９０．２％であった。
生成物は、ＸＲＰＤ，ＤＳＣ，ＴＧＡ及び１Ｈ ＮＭＲによって分析された。
１Ｈ ＮＭＲの結果：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６３（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，６Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，４Ｈ），２．３７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），１．９５−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．５５（ｍ，２Ｈ）。
ＸＲＰＤのデータは、表５に示される。
実施例６：ジシクロプラチンのための調製手順
１）２．２３９ｇの１，１−シクロブタンジカルボン酸（１５．５５ｍｍｏｌ）及び１５ｍＬの脱イオン水を、２０ｍＬのガラス瓶中に添加した。
２）５．０ｇのカルボプラチン（１３．４７ｍｍｏｌ）を同じガラス瓶中に充填し、混合物をＲＴで攪拌した。
３）混合物を０．３３℃／分の速度で５℃まで冷却し、５℃で１９時間エージングさせて、沈殿ケークを形成させた。
４）ケークを減圧濾過して、５ｍＬの脱イオン水で洗浄し、湿ったケークを減圧乾燥させた。
５）乾燥したケークから固形物を収集し、ジシクロプラチンの量を測定した。
６）６．４０ｇのジシクロプラチンが得られた。全収率は、９２．２％であった。
生成物は、ＸＲＰＤ，ＤＳＣ，ＴＧＡ及び１Ｈ ＮＭＲによって分析された。
１Ｈ ＮＭＲの結果：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６３（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，６Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，４Ｈ），２．３７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），１．９３−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．５１（ｍ，２Ｈ）。
ＸＲＰＤのデータは、表６に示される。
実施例１〜６からの代表的な結果
実施例１〜６からの１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、極めて類似している。図１は、実施例１で得られた生成物の代表的な１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。この１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、生成物がジシクロプラチンを含むこと、及びジシクロプラチン中の二つの成分（１，１−シクロブタンジカルボン酸及びカルボプラチン）のモル比が１：１であることを示す。
実施例１〜６からのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンも、極めて類似している。図２は、ジシクロプラチンの標準的なＸＲＰＤパターン（Ｙａｎｇ他，Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｃｈｉｎａ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４０（５）：４８５−４９１（２０１０）に基づく）と比較した、実施例１及び２で得られた生成物の代表的なＸＲＰＤパターンを示す。この結果は、サンプルがジシクロプラチンであるということを示す。
図３は、カルボプラチンの標準的なＸＲＰＤパターンと比較した、実施例５で得られた生成物の代表的なＸＲＰＤパターンを示す。この結果は、上記の実施例で得られたサンプル中には、検出可能なカルボプラチンはなかったということを示す。
実施例１〜６からの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムも、極めて類似している。図４は、実施例５で得られたジシクロプラチンの代表的なＤＳＣサーモグラムを示し、上記の実施例で得られた生成物中には１，１−シクロブタンジカルボン酸が存在するという証拠はなかったこと（つまり、１５９．７℃の１，１−シクロブタンジカルボン酸の融点の徴候はなかったこと）を示す。
実施例１〜６からの代表的な熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムも、極めて類似している。図５は、実施例５で得られた生成物の代表的なＴＧＡサーモグラムを示す。ジシクロプラチンは、１５０℃までに約０．５重量％の損失を含むＴＧＡサーモグラムを有する。
実施例７：ジシクロプラチンのための調製手順
１）５０．０ｍｇのカルボプラチン（１３５μｍｏｌ）を、３ｍＬのガラス瓶中の２．８ｍＬの水にＲＴで溶解させた。
２）１９．４ｍｇの１，１−シクロブタンジカルボン酸（１３５μｍｏｌ）を同じガラス瓶中に添加した。
３）懸濁液をＲＴで攪拌して、清澄な溶液を得た。
４）清澄な溶液を２５ｍＬの丸底フラスコに移し、５０℃〜５５℃の温度で回転蒸発させて、白色の結晶固形物を得た。
５）固形物を風乾して、生成物を得た。
生成物は、ＸＲＰＤ，ＤＳＣ及びＴＧＡによって分析された。
ＸＲＰＤのデータは、表７に示される。
実施例８：ジシクロプラチンのための調製手順
１）１５．１ｍｇのカルボプラチン（４１μｍｏｌ）及び５．９ｍｇの１，１−シクロブタンジカルボン酸（４１μｍｏｌ）を、３ｍＬのガラス瓶中の１．０ｍＬの水に溶解させた。
２）０．４５μｍの濾過膜で濾過した後、濾過物は、４ｍＬのガラス瓶に移された。
３）ガラス瓶をアルミ箔で覆って溶液を光から離れて維持し、溶液をＲＴで自由に蒸発させた。
生成物は、ＸＲＰＤ，ＤＳＣ及びＴＧＡによって分析された。
ＸＲＰＤのデータは、表８に示される。
実施例９：ジシクロプラチンのための調製手順
１）４９．７ｍｇのカルボプラチン（１３４μｍｏｌ）を、３ｍＬのガラス瓶中の２．８ｍＬの水に充填し、懸濁液を攪拌して、清澄な溶液をＲＴで得た。
２）１９．４ｍｇの１，１−シクロブタンジカルボン酸（１３５μｍｏｌ）を同じガラス瓶に添加した。
３）アルミニウム箔で覆われたガラス瓶中の溶液をＲＴで攪拌した。
４）攪拌の約１５分後に固形物が観察され、遠心分離によって単離された。
生成物は、ＸＲＰＤ，ＤＳＣ及びＴＧＡによって分析された。
ＸＲＰＤのデータは、表９に示される。
報告された方法による試験
実施例７〜９は、米国特許第６６９９９０１号で報告されたプロセスに従って行なわれた実験を示す。簡潔に述べると、カルボプラチンは、水に溶解され、シクロブタンジカルボン酸が、攪拌されながら溶液に添加された。カルボプラチンとシクロブタンジカルボン酸のモル比は、１：１であった。混合物は、完全に溶解され、溶液は蒸発されて、乾燥生成物を生じた。生成物についてのＸＲＰＤパターンの結果は、図６に示されている。
ＸＲＰＤの結果は、図６に示されている。約２５０ｍｇ以上の規模では、最終生成物は、ジシクロプラチンだけでなく、図６のＸＲＰＤパターンによって示されるように、有意な量のカルボプラチンも含む。図６では、生成物のＸＲＰＤパターンは、標準的なカルボプラチンのＸＲＰＤと比較して、類似のピークを示す。さらに、カルボプラチンは、除去するのが困難であるとわかった。これは、生成物全体を使用不可能にする。
最終生成物中に存在する高いレベルのカルボプラチンは、いくつかの理由によるのかもしれない。１：１のモル比の使用は、カルボプラチンがなおも存在する理由の一つかもしれない。
報告された方法では蒸発が必要とされるため、高温感受性のジシクロプラチンは、生成物中で分解された。
さらに、ジシクロプラチンの追加の多形研究において、メタノール、エタノール、イソプロパノール及びブタノールなどの短鎖脂肪酸アルコール（米国特許第６６９９９０１号で報告されたような）の使用は、不均化のために有意な量のカルボプラチンが生成物中に残ることをもたらした。それに加えて、ジシクロプラチンの水への溶解性は、制限されており（室温で４０ｍｇ／ｍＬ）、熱水中でジシクロプラチンのスラリーが部分的な加水分解を生じたことが観察された。従って、水中での再結晶化は有効ではなく、スケールアップすることは困難であった。
本実施例の結果によって示されるように、報告された方法は、頑健ではなく、スケールアップすることは困難であった。
実施例１０：ジクロロメタン（ＤＣＭ）を溶媒として使用したジシクロプラチンのための調製手順
１）５００ｍｇのカルボプラチン（１．３４７ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのフラスコ中の２０ｍＬのＤＣＭに充填し、懸濁液を攪拌して、清澄な溶液をＲＴで得た。
２）５８２ｍｇの１，１−シクロブタンジカルボン酸（４．０３８ｍｍｏｌ）を同じガラス瓶に添加した。
３）アルミニウム箔で覆われたガラス瓶中の溶液を２０〜３５℃で攪拌した。
４）１２時間にわたって攪拌し、濾過し、ＤＳＭで洗浄した。
この実施例によって得られた生成物は、ＸＲＰＤ，ＤＳＣ及びＴＧＡによって分析された。図７は、実施例１０の方法によって得られた生成物の代表的なＸＲＰＤパターンを示す。結果は、生成物がジシクロプラチンを含み、検出可能な量未満のカルボプラチンを含むことを示す。
実施例１１：様々な溶媒を使用したジシクロプラチンの調製
有機溶媒を含む様々な溶媒が、ジシクロプラチンの調製に使用された。生成物のまとめは、表１０に与えられている。
（１）Ａ：カルボプラチン；Ｂ：１，１−ジシクロブタンジカルボン酸；Ｃ：ジシクロプラチン
（２）＊は、濾過、洗浄及び乾燥のようなさらなる処理の後で実質的に純粋なジシクロプラチンが有意な量で得られたことを示す。
表１０は、沈殿後の最初の生成物を示す。１，１−シクロブタンジカルボン酸は、容易に除去されることができるが、カルボプラチンは、除去されることができない。従って、純粋なジシクロプラチンを得るためには、カルボプラチンの共沈殿が防止されるべきである。

Claims (20)

  1. 以下の式（Ｉ）のジシクロプラチンを製造するための方法であって、
    前記方法が、カルボプラチンを、対応する割合の１，１−シクロブタンジカルボン酸、及び溶媒と組み合わせて懸濁液を形成させ；懸濁液から形成された沈殿固形物を分離し；そして固形物を乾燥することを含み、
    前記固形物が、存在するカルボプラチンの検出可能な量なしで式（Ｉ）のジシクロプラチンを含む、方法。
  2. 固形物が、ＸＲＰＤによって検出可能なカルボプラチンの量なしで式（Ｉ）のジシクロプラチンを含む、請求項１に記載の方法。
  3. 分離工程の前に沈殿固形物を冷却することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
  4. 組み合わせ工程の後で分離工程の前に懸濁液を攪拌することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
  5. 固形物が、本質的にジシクロプラチンからなる、請求項１に記載の方法。
  6. 固形物が、ジシクロプラチンからなる、請求項１に記載の方法。
  7. 溶媒が、水である、請求項１に記載の方法。
  8. 組み合わせ工程におけるカルボプラチンと１，１−シクロブタンジカルボン酸のモル比が、約１：１５〜約１：５０の範囲である、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
  9. 組み合わせ工程におけるカルボプラチンと１，１−シクロブタンジカルボン酸のモル比が、約１：１．１５〜１：２の範囲である、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
  10. 組み合わせ工程におけるカルボプラチンのグラム重量と溶媒のｍＬ体積の割合が、約１：２〜約１：５０の範囲である、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
  11. 組み合わせ工程におけるカルボプラチンのグラム重量と溶媒のｍＬ体積の割合が、約１：３〜約１：５の範囲である、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
  12. ジシクロプラチンが、実質的に図２に描かれるようなＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
  13. 組み合わせ工程の反応温度が、０〜８０℃の範囲である、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
  14. 組み合わせ工程の反応温度が、１０〜２５℃の範囲である、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
  15. 溶媒が、ＴＨＦ，ＤＣＭ、イソプロパノール、エタノール、ＥｔＯＡｃ，ＤＭＦ，１，４−ジオキサン、アセトン、トルエン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、クロロホルム、２−メトキシエタノール、ＭＩＢＫ，ＭＴＢＥ，１，２−ジクロロエタン、及びそれらの混合物からなる群から選択される有機溶媒である、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
  16. 溶媒が、水と、ＴＨＦ，ＤＣＭ、イソプロパノール、エタノール、ＥｔＯＡｃ，ＤＭＦ，１，４−ジオキサン、アセトン、及びそれらの混合物からなる群から選択された有機溶媒の混合物である、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
  17. 組み合わせ工程の反応温度が、０〜８０℃の範囲である、請求項１２に記載の方法。
  18. 組み合わせ工程の反応温度が、２０〜３５℃の範囲である、請求項１２に記載の方法。
  19. 組み合わせ工程におけるカルボプラチンと１，１−シクロブタンジカルボン酸のモル比が、１：３〜約１：５０の範囲である、請求項１２又は１３に記載の方法。
  20. 組み合わせ工程におけるカルボプラチンと１，１−シクロブタンジカルボン酸のモル比が、１：５〜１：１０の範囲である、請求項１２又は１３に記載の方法。
JP2018503718A 2015-04-10 2015-04-10 ジシクロプラチンの製造方法 Active JP6925318B2 (ja)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US2015/025334 WO2016164040A1 (en) 2015-04-10 2015-04-10 Process for the preparation of dicycloplatin

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2018510914A true JP2018510914A (ja) 2018-04-19
JP2018510914A5 JP2018510914A5 (ja) 2018-06-07
JP6925318B2 JP6925318B2 (ja) 2021-08-25

Family

ID=56895556

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2018503718A Active JP6925318B2 (ja) 2015-04-10 2015-04-10 ジシクロプラチンの製造方法

Country Status (14)

Country Link
US (1) US9447130B1 (ja)
EP (1) EP3280408B1 (ja)
JP (1) JP6925318B2 (ja)
KR (1) KR102432526B1 (ja)
CN (1) CN106132408B (ja)
AU (1) AU2015390714B2 (ja)
CA (1) CA2981158C (ja)
DK (1) DK3280408T3 (ja)
ES (1) ES2765648T3 (ja)
IL (1) IL254894B (ja)
MX (1) MX2017012985A (ja)
RU (1) RU2676269C1 (ja)
WO (1) WO2016164040A1 (ja)
ZA (1) ZA201706795B (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2018520147A (ja) * 2015-06-25 2018-07-26 シン−ナット プロダクツ エンタープライズ エルエルシー 医薬共結晶組成物及びその用途

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20180018800A (ko) 2015-06-19 2018-02-21 신-낫 프로덕츠 엔터프라이즈 엘엘씨 카보플라틴 계 공-결정의 약제학적 조성물 및 이의 용도
EP3297440A4 (en) 2015-06-19 2019-04-10 Syn-Nat Products Enterprise LLC COMPOSITION WITH CARBOPLATIN AND USE
CN106995467B (zh) * 2017-05-03 2019-06-21 江苏大红鹰恒顺药业有限公司 一种微波催化合成双环铂的方法
CN109053808B (zh) * 2017-06-21 2020-12-29 宋勤华 一种高纯度双环铂针状晶体的工业化制备方法
US20200361973A1 (en) * 2017-11-21 2020-11-19 Medoncare Pharmaceutical Co., Ltd. Combination product comprising dicycloplatin and preparation method and use thereof
CN108780053A (zh) * 2018-02-09 2018-11-09 北京索普兴大医药研究有限公司 双环铂药物检测方法
WO2019161526A1 (zh) * 2018-02-22 2019-08-29 昆明贵研药业有限公司 一锅法制备双二羧酸二氨络铂(ii)衍生物的方法
WO2018171371A2 (zh) * 2018-02-22 2018-09-27 昆明贵研药业有限公司 一种双二羧酸二氨络铂(ii)衍生物的制备方法
CN112262123B (zh) * 2018-09-18 2023-12-15 昆明贵研药业有限公司 一种双二羧酸二氨络铂(ii)衍生物的纯化方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0753368A (ja) * 1993-08-11 1995-02-28 Bristol Myers Squibb Co 白金（ｉｉ）抗腫瘍剤の安定化溶液
JP2003529566A (ja) * 2000-03-03 2003-10-07 シュチン ヤン 二重ジカルボン酸ジアミノプラチン錯体の抗腫瘍誘導体、その調製方法、それを含む薬剤組成物及びその誘導体の適用方法
JP2005515195A (ja) * 2001-11-30 2005-05-26 敬尊 王 超分子カルボプラチン誘導体、その製造方法、活性成分としてその誘導体を含有する薬学的組成物およびその使用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2124251T3 (es) * 1991-03-23 1999-02-01 Sunkyong Ind Ltd Nuevo complejo de platino (ii) y procedimientos para su preparacion.
US20090082438A1 (en) * 2005-03-18 2009-03-26 Kazunori Kataoka Coordination Compound Composed of Diaminocyclohexane Platinum (II) and Block Copolymer and Anti-Cancer Agent Comprising the Same
ATE430564T1 (de) * 2005-03-28 2009-05-15 Dabur Pharma Ltd Stabile pharmazeutische zusammensetzungen aus antitumoralen platin-(ii)-mitteln
US7956208B2 (en) 2006-01-30 2011-06-07 Platco Technologies (Proprietary) Limited Preparation of platinum (II) complexes
EP2170913A1 (en) * 2007-06-18 2010-04-07 Platco Technologies (Proprietary) Limited Platinum (iv) complexes

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0753368A (ja) * 1993-08-11 1995-02-28 Bristol Myers Squibb Co 白金（ｉｉ）抗腫瘍剤の安定化溶液
JP2003529566A (ja) * 2000-03-03 2003-10-07 シュチン ヤン 二重ジカルボン酸ジアミノプラチン錯体の抗腫瘍誘導体、その調製方法、それを含む薬剤組成物及びその誘導体の適用方法
JP2005515195A (ja) * 2001-11-30 2005-05-26 敬尊 王 超分子カルボプラチン誘導体、その製造方法、活性成分としてその誘導体を含有する薬学的組成物およびその使用

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2018520147A (ja) * 2015-06-25 2018-07-26 シン−ナット プロダクツ エンタープライズ エルエルシー 医薬共結晶組成物及びその用途

Also Published As

Publication number Publication date
CA2981158A1 (en) 2016-10-13
EP3280408A1 (en) 2018-02-14
MX2017012985A (es) 2018-05-22
US20160297842A1 (en) 2016-10-13
KR20170134737A (ko) 2017-12-06
ZA201706795B (en) 2019-02-27
ES2765648T3 (es) 2020-06-10
CA2981158C (en) 2022-05-24
EP3280408A4 (en) 2018-10-17
US9447130B1 (en) 2016-09-20
AU2015390714A1 (en) 2017-10-26
EP3280408B1 (en) 2019-10-23
BR112017021590A2 (pt) 2018-07-03
CN106132408A (zh) 2016-11-16
AU2015390714B2 (en) 2021-02-04
JP6925318B2 (ja) 2021-08-25
RU2676269C1 (ru) 2018-12-27
IL254894A0 (en) 2017-12-31
DK3280408T3 (da) 2020-02-03
KR102432526B1 (ko) 2022-08-12
IL254894B (en) 2021-02-28
CN106132408B (zh) 2018-02-13
WO2016164040A1 (en) 2016-10-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6925318B2 (ja) ジシクロプラチンの製造方法
JP2018533617A (ja) 非晶形イブルチニブの製法及び新規の結晶形
EP3344607A1 (en) Solid state forms of selexipag
WO2015067224A1 (en) Salts of 6-[2-(methylcarbamoyl)phenylsulfanyl]-3-e-[2-(pyridin-2-yl)ethanyl] indazole
CZ201629A3 (cs) Krystalické modifikace solí (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propannitrilu a způsoby jejich přípravy
RU2648990C1 (ru) Кристаллы лобаплатина, способы получения и применения в фармацевтике
AU2017283651B2 (en) Solid state forms of spiro-oxindole compounds
TW201829420A (zh) [(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-胺基-2-酮基-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-4-羥基-四氫呋喃-2-基]丙基]乙酸酯之新穎固態形式
EP3322709B1 (en) Crystalline forms of (3r)-3-cyclopentyl-3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propanenitrile salts and preparation thereof
WO2017009316A1 (en) Crystalline forms of n-[(3-amino-3-oxetanyl)methyl]-2-(2,3-dihydro-1,1 -dioxido-1,4-benzothiazepin-4(5 h)-yl)-6-methyl-4-quinazolinamine for the treatment of respiratory syncytial virus (rsv) infections
WO2017032349A1 (en) Salts of 5-fluoro-3-phenyl-2-[(1s)-1-(9h-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-one and preparation thereof
EP2771312B1 (en) Agomelatine-urea complex and crystalline forms thereof
JP2017530107A (ja) ナトリウム・グルコース共輸送体２阻害薬のｌ−プロリン化合物、およびｌ−プロリン化合物の一水和物および結晶
BR112017021590B1 (pt) Processo de preparação de dicicloplatina
WO2020025444A1 (en) Crystalline eltrombopag monoethanolamine salt form d
WO2016188506A1 (en) Solid forms of 5-fluoro-3-phenyl-2-[(1s)-1-(9h-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-one and preparation thereof
CN114773211B (zh) 一种葡甲胺盐的晶型、其制备方法及应用
CA3183361A1 (en) Succinate salts of octahydrothienoquinoline compound and crystals thereof
WO2015169269A1 (en) Salts of 2-chloro-n-(4-chloro-3-(pyridin-2-yl)phenyl)-4-(methylsulfonyl)benzamide
CN116120380A (zh) 葡萄糖胺衍生物的晶型、制备方法及用途
TW202404604A (zh) [(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-胺基-2-酮基-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-4-羥基-四氫呋喃-2-基]丙基]乙酸酯之新穎固態形式
WO2019134970A1 (en) Novel salts of a bcl-2 inhibitor,related crystalline forms,method for preparing the same and pharmaceutical compositions containing the same
WO2011039670A1 (en) Novel forms of (2,8-dimethyl-5-[2-(6-methylpyridin-3-yl)ethyl]-3,4-dihydro-1h-pyrido[4,3-b] indole)
WO2017144029A1 (en) Crystalline modifications of methyl (3z)-3-{[(4-{methyl[(4-methylpiperazin-1-yl)acetyl]amino} phenyl)amino](phenyl)methylidene}-2-oxo-2,3-dihydro-1h-indole-6-carboxylate salts and methods of preparation thereof

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20171010

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20180409

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20180409

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20190411

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20190507

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20190731

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20191220

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20200416

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20200416

C60 Trial request (containing other claim documents, opposition documents)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C60

Effective date: 20200416

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20200417

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20200522

C21 Notice of transfer of a case for reconsideration by examiners before appeal proceedings

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C21

Effective date: 20200526

A912 Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912

Effective date: 20200710

C211 Notice of termination of reconsideration by examiners before appeal proceedings

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C211

Effective date: 20200714

C22 Notice of designation (change) of administrative judge

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C22

Effective date: 20201222

C13 Notice of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C13

Effective date: 20210316

C22 Notice of designation (change) of administrative judge

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C22

Effective date: 20210413

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20210607

C23 Notice of termination of proceedings

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C23

Effective date: 20210629

C03 Trial/appeal decision taken

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C03

Effective date: 20210730

C30A Notification sent

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C3012

Effective date: 20210730

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20210803

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6925318

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150