IT202000018286A1 - Preparazione di erdosteina o di uno dei suoi derivati in processo di flusso continuo - Google Patents
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Description
Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo:
?PREPARAZIONE DI ERDOSTEINA O DI UNO DEI SUOI DERIVATI IN PROCESSO DI FLUSSO CONTINUO?
I composti di formula generale I:
dove R1 pu? essere idrogeno (o un contro-ione), un gruppo alchilico o un gruppo (CH2)n-Ar, dove Ar ? un gruppo arilico sostituito, e dove * contrassegna un atomo di carbonio stereogenico, sono una classe di sostanze con attivit? farmacologica mucolitica di grande importanza a livello terapeutico. Quando R1 = H il composto ? il mucolitico Erdosteina, un farmaco ben noto, altrimenti ? uno dei suoi sali o esteri.
L?invenzione riguarda processo di flusso continuo che presenta il vantaggio di non richiedere isolamento di intermedi o purificazioni intermedie durante il processo, e l?utilizzo di reagenti e condizioni di reazione compatibili.
SFONDO DELL?INVENZIONE
La chimica organica di processo ? una scienza in continua evoluzione che studia la sintesi di molecole complesse tramite procedimenti costantemente volti all?ottimizzazione di tutti i parametri propri di un processo industriale, come ad esempio la resa, la purezza, il numero di operazioni da eseguire, l?utilizzo di materiali sempre pi? eco-compatibili e sostenibili, la produttivit? nell?unit? di tempo e il consumo di energia. Nell?industria chimico-farmaceutica solitamente questi processi vengono eseguiti in modo discontinuo in reattori detti ?batch? o ?semi-batch?, dove l?intero processo viene ripetuto iterativamente allo scopo di produrre diversi lotti di sostanza che combinati restituiscono la quantit? totale propria di una produzione industriale. Per quanto questi metodi siano consolidati e con ottime potenzialit?, producono solitamente un?elevata quantit? di rifiuti e, a causa della discontinuit? della produzione e della presenza di successivi passaggi di isolamento e purificazione alla fine di ogni reazione, posseggono generalmente una produttivit? non ottimale nell?unit? di tempo.
Erdosteina, (acido 2-[N-3-(2-ossotetraidrotienil)]acetamido)-tioglicolico) di formula II, ? un mucolitico molto efficiente descritto in FR 2.502.153 e in US 4,411,909:
Erdosteina possiede un carbonio stereogenico (indicato con * in formula II) e pu? quindi esistere in due forme enantiomericamente distinte, ovvero R-Erdosteina ed S-Erdosteina, con formula rispettivamente III e IV:
Altri derivati di Erdosteina possono includere sali del carbossile con metalli alcalini, alcalino terrosi, o con basi organiche, oppure ancora esteri del carbossile con gruppi alchilici o arilici. Tali derivati sono esplicitati dalla formula generale I, dove * contrassegna un atomo di carbonio stereogenico, e dove R1 ? idrogeno, un gruppo alchilico o un gruppo
dove n ? 0 o 1, e X definisce uno o pi? gruppi scelti tra idrogeno, gruppi alchilici, alcossilici o nitro. Il termine ?alchilico? definisce un gruppo alchilico da 1 a 3 atomi di carbonio, ovvero metile, etile, propile o isopropile. Il termine ?alcossilico? definisce un gruppo ossidrile dove l?idrogeno sia stato sostituito da un gruppo alchilico.
I processi industriali per la produzione di Erdosteina attualmente noti prevedono la condensazione dei due principali sintoni V e VI:
La classica reazione di sintesi utilizzata attualmente a livello industriale prevede la formazione di un legame ammidico tramite attivazione del carbossile mediante un agente condensante, in un solvente organico anidro. L?intermedio cos? ottenuto deve essere privato dei sali dovuti alla reazione di condensazione tramite successivi trattamenti di triturazione da acqua, filtrazione ed essiccamento. La purificazione finale prevede la dissoluzione della molecola come sale in soluzione acquosa tramite correzione del pH, una procedura reiterata di estrazione con solventi clorurati, correzione del pH e successiva filtrazione ed essiccamento.
Metodi come quello sopra descritto, o altri metodi simili riportati in letteratura, soffrono di diversi svantaggi, come l?utilizzo di elevate quantit? di solventi, la dilatazione dei tempi dovuta alle correzioni del pH, l?elevato numero di operazioni richieste per triturazione ed estrazione con solventi, l?utilizzo di solventi clorurati tossici per eliminare impurezze difficili da allontanare, e in definitiva la scarsa produttivit? nell?unit? di tempo.
Vi ? pertanto la necessit? di un procedimento efficiente per la preparazione di Erdosteina che non impieghi solventi tossici, che possa essere applicato su scala industriale, che non preveda la formazione di impurezze difficili da allontanare, abbia un ridotto numero di operazioni e con un?intensificata capacit? produttiva.
DESCRIZIONE DELL?INVENZIONE
La presente invenzione fornisce un processo innovativo ed efficiente per la sintesi di Erdosteina, che non richiede isolamento di intermedi di reazione o passaggi di purificazione intermedia, utilizzando un microreattore di flusso continuo. In un aspetto generale dell?invenzione, il metodo prevede i seguenti passaggi: a) acido tiodiglicolico (di formula VI) viene fatto reagire con un agente condensante opzionalmente in presenza di una base per ottenere una specie attivata alla sostituzione nucleofila del carbossile, o alternativamente viene preventivamente trasformato in una specie attivata alla sostituzione nucleofila (anidride interna); b) la specie attivata viene fatta reagire con omocisteina tiolattone (di formula V) ottenendo Erdosteina per formazione del legame ammidico; c) Erdosteina ottenuta viene precipitata dall?ambiente di reazione o estratta con solventi; opzionalmente d) Erdosteina viene ulteriormente purificata tramite cristallizzazione o metodi noti. Tali passaggi avvengono senza isolamento di intermedi o ulteriori purificazioni. Tutte le reazioni inoltre avvengono in soluzione, opzionalmente con pre-filtrazione degli eventuali sali precipitati, in un microreattore di flusso. I passaggi avvengono sequenzialmente in un microreattore dotato di ingressi e uscite multiple oppure in pi? microreattori connessi sequenzialmente, in cui il primo passaggio avviene nel primo microreattore o suo modulo e il secondo passaggio avviene nel secondo microreattore o suo modulo posizionato a valle. La miscela di fine reazione viene quindi raccolta dall?ultima uscita del microreattore e l?Erdosteina viene precipitata direttamente da tale miscela, o in alternativa estratta con solventi.
Opzionalmente, Erdosteina cos? ottenuta pu? essere ulteriormente purificata tramite cristallizzazione, triturazione in solvente o miscela di tali, o altri metodi noti per ottenere un principio attivo di qualit? farmaceutica.
I vantaggi e le caratteristiche dell?invenzione verranno descritte in relazione alla Erdosteina, con riferimento anche ad aspetti specifici dell?invenzione. Tuttavia, si deve comprendere che tali aspetti possano essere altres? applicati ai derivati di formula I, ovvero una forma salificata, un estere o uno dei due singoli enantiomeri III e IV, a loro volta come tali o sotto forma di sali od esteri, senza che venga modificato lo scopo dell?invenzione stessa, come facilmente comprensibile da un esperto.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL?INVENZIONE
A meno che diversamente indicato, tutti i termini tecnici e scientifici qui indicati hanno il significato comunemente noto. Tutti i valori numerici indicati devono essere intesi come approssimativi e non come valori precisi, potendoli modificare lievemente in positivo o in negativo. Nonostante i valori numerici indicati siano approssimativi, nella descrizione e negli esempi essi vengono indicati con la maggior precisione possibile in base agli strumenti utilizzati.
Il termine ?microreattore? si riferisce a un dispositivo in grado di condurre un processo chimico o fisico pompando un fluido all?interno di tubi o canali di diversa forma e dimensione, in un range da pochi micron a diversi millimetri; tali tubi o canali sono posti all?interno di elementi modulari ovvero preassemblati. Le caratteristiche di un microreattore sono le dimensioni fisiche ridotte rispetto ai reattori chimici convenzionali, e l?elevato rapporto area-volume a cui il fluido di reazione ? sottoposto, il che permette un incremento sostanziale delle caratteristiche di trasporto di massa ed effetto di trasmissione del calore. Utilizzando sistemi di questo tipo, ed ottimizzando forma e dimensione dei canali, flusso dei componenti di reazione (da cui dipende direttamente il tempo di residenza, ossia il tempo di reazione all?interno dei canali), temperatura di reazione e concentrazione dei reagenti, ? possibile incrementare la selettivit? chimica, la velocit? e la produttivit? del processo, la sicurezza intrinseca della reazione chimica e il controllo dei parametri critici di processo.
In un microreattore di flusso, ogni modulo pu? essere connesso a un modulo successivo posto a valle, in modo da poter ricevere la miscela di reazione proveniente dal primo modulo ed opzionalmente effettuare una seconda reazione chimica con l?aggiunta di ulteriori reagenti. I moduli possono essere connessi sia in parallelo, per aumentare la produttivit?, sia in serie, per poter effettuare reazioni successive. Ogni modulo comprende un canale continuo, di varia forma e dimensione, che pu? includere diverse curve e cambi di direzione in modo da creare un cammino tortuoso per facilitare la miscelazione dei componenti di reazione.
Nel processo di flusso continuo per la produzione di Erdosteina (o di uno dei suoi derivatidi formula I), acido tiodiglicolico di formula VI viene trasformato in una specie attivata alla sostituzione nucleofila del carbossile che viene fatta reagire con omocisteina tiolattone di formula V all?interno di un microreattore, utilizzando solventi o loro miscele che permettano di condurre la reazione in soluzione.
Erdosteina viene cos? ottenuta disciolta in soluzione dall?uscita dell?ultimo modulo o microreattore. I metodi per il suo isolamento comprendono tutti quelli noti, come evaporazione, triturazione con solventi, cristallizzazione, estrazione con solventi, cromatografia, e simili. In una realizzazione preferita la soluzione viene evaporata e diluita nuovamente con un solvente o miscela di solventi che permetta la cristallizzazione diretta di Erdosteina dall?ambiente finale di reazione, facilitando cos? le produzioni industriali e riducendo al minimo le operazioni richieste.
Le basi utilizzate a tale scopo possono essere amine terziarie con una pK sufficiente da salificare acido tiodiglicolico. Esempi sono trietilamina, diisopropiletilamina, diazabicicloundecene. I solventi utilizzati devono permettere la dissoluzione completa dei componenti alla concentrazione scelta per la reazione, e possono essere ad esempio tetraidrofurano (THF), acetone, isopropanolo, dimetilsolfossido, diclorometano, acqua o loro miscele.
In un primo aspetto dell?invenzione, l?acido tiodiglicolico viene preventivamente trasformato in una anidride interna, attivata verso la sostituzione nucleofila, secondo metodi noti.
Come riportato ad esempio in Justus Liebigs Annalen der Chemie, 1893, vol. 273, p. 66 o in Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 2002, vol. 50, # 4, p.
558 - 562, ? possibile trattare acido tiodiglicolico con un agente disidratante come acetil cloruro o anidride acetica per ottenere la sua anidride interna, 1,4-ossatian2,6-dione, come molecola stabile, secondo lo schema sotto riportato:
L?anidride interna dell?acido tiodiglicolico cos? ottenuta pu? essere quindi disciolta in un opportuno solvente compatibile o miscela di tali, a concentrazioni tali da ottenere una soluzione anche nel successivo passaggio di reazione di condensazione con omocisteina tiolattone nel microreattore di flusso. Omocisteina tiolattone a sua volta pu? essere disciolta in un solvente o miscele di tali, opzionalmente utilizzando una base per neutralizzarla nel caso venga utilizzata come cloridrato, forma comunemente commerciale, o altro sale di acidi minerali o organici. In una realizzazione preferita, 1,4-ossatian-2,6-dione viene disciolto in acetone o THF mentre omocisteina tiolattone cloridrato viene disciolto in una miscela di acqua, acetone e trietilamina. Le due soluzioni vengono pompate all?interno del microreattore con flusso tale da ottenere un tempo di residenza di circa 2,5 minuti a una temperatura di 60?C. La soluzione cos? ottenuta all?uscita del microreattore viene evaporata e diluita con una miscela di acqua e isopropanolo, quindi raffreddata ottenendo precipitazione di Erdosteina.
In un ulteriore aspetto dell?invenzione, l?acido tiodiglicolico viene convertito nella sua anidride interna come primo passaggio di reazione all?interno del microreattore stesso. Questo primo passaggio prevede la preparazione di una soluzione di acido tiodiglicolico e opzionalmente di una base in un solvente opportuno, e di una seconda soluzione contenente l?agente disidratante con opzionalmente l?aggiunta di una base. Tali due soluzioni vengono pompate all?interno dei canali del primo modulo del microreattore di flusso, ottenendo l?anidride interna come specie transiente in soluzione.
Le due soluzioni possono essere preparate con gli stessi solventi o miscele e con le stesse basi o miscele, purch? chimicamente compatibili con i componenti stessi. L?agente disidratante pu? essere selezionato tra quelli comunemente noti, ad esempio anidride acetica, anidride propionica, anidride butirrica, acetil cloruro, propionil cloruro, fosforil cloruro, eccetera.
Le soluzioni di acido tiodiglicolico e dell?agente disidratante vengono quindi pompate all?interno del microreattore a una temperatura compresa tra -20 e 250?C, utilizzando flussi che permettano di avere un tempo di residenza tale per cui si possa avere una conversione accettabile di acido tiodiglicolico nella sua anidride interna.
L?anidride interna cos? ottenuta reagisce con una soluzione di omocisteina tiolattone, e opzionalmente una base, a formare Erdosteina nel secondo modulo del microreattore ovvero in un secondo microreattore. Lo stesso solvente e la stessa base utilizzati per la reazione di formazione dell?anidride interna possono essere utilizzati per la preparazione di una soluzione di omocisteina tiolattone e per l?eventuale neutralizzazione di un suo sale, o in alternativa un solvente differente ma chimicamente compatibile con la soluzione di detta anidride interna.
La soluzione di omocisteina tiolattone ottenuta viene pompata all?interno del modulo o del microreattore in modo che si misceli con la soluzione di anidride interna proveniente dal primo modulo o microreattore a una temperatura e un flusso che permetta di ottenere una conversione accettabile per la reazione di condensazione a dare Erdosteina. Diverse combinazioni di parametri possono restituire risultati comparabili a seconda dei componenti utilizzati.
In una realizzazione preferenziale, a titolo esemplificativo, vengono utilizzati trietilamina come base e acetone come solvente per acido tiodiglicolico, mentre l?agente condensante viene selezionato tra anidride acetica e anidride butirrica e disciolto sempre in acetone. Quando l?anidride interna viene ottenuta come sopra descritto, omocisteina tiolattone cloridrato viene disciolta in acqua per effettuare la reazione di condensazione. In tale realizzazione la base necessaria alla neutralizzazione viene premiscelata nella soluzione di acido tiodiglicolico. Con queste combinazioni di componenti, a titolo di esempio, il tempo di residenza richiesto per ottenere sufficiente conversione risulta di circa 3,5 minuti per la formazione dell?anidride interna e di 3,5 minuti per la reazione di condensazione, a una temperatura di 60?C per entrambi i passaggi di reazione.
In un?ulteriore realizzazione preferenziale, acido tiodiglicolico viene disciolto in acetone e reagito con una soluzione di anidride acetica in acetone nel primo modulo, mentre omocisteina tiolattone cloridrato viene disciolta in una miscela di acetone e acqua; la trietilamina necessaria alla sua neutralizzazione viene pompata tramite un ulteriore ingresso nel microreattore contemporaneamente alla soluzione di omocisteina tiolattone stessa, e tale miscela viene pompata nel secondo modulo del microreattore. Con queste combinazioni di componenti, a titolo di esempio, il tempo di residenza richiesto per ottenere sufficiente conversione risulta complessivamente di circa 2,5 minuti a una temperatura di 180?C per completare entrambi i passaggi di reazione.
Le soluzioni ottenute con le realizzazioni preferenziali descritte sopra vengono poi evaporate e diluite con una miscela di acqua e isopropanolo, quindi raffreddate per ottenere la precipitazione di Erdosteina che viene isolata per filtrazione. Alternativamente, dopo evaporazione il residuo viene diluito con acqua ed Erdosteina viene estratta con solventi. Dopo rievaporazione e diluizione con una miscela di acqua e isopropanolo si ottiene Erdosteina come solido filtrabile.
In un ulteriore aspetto dell?invenzione, l?acido tiodiglicolico viene convertito preventivamente in una specie attivata sul carbossile secondo lo schema sotto riportato:
dove X rappresenta un gruppo uscente. Tali derivati possono essere cloruri acilici (dove X ? rappresentato da un alogeno), carbodiimidi (dove X ? una acil-isourea), anidridi fosforiche (dove X ? un gruppo fosfonato o alchilfosfonato), anidridi miste (dove X ? un derivato di un acido carbossilico o di un alchil formiato). I reagenti di condensazione utilizzabili a tale scopo sono comunemente noti. A titolo di esempio, per la formazione di un cloruro acilico ? possibile utilizzare tionile cloruro, ossalile cloruro, tricloruro di fosforo o reagenti simili. Esempi di carbodiimidi comprendono dicicloesilcarbodiimide, etil-dimetilaminopropil carbodiimide e simili. Quando si voglia formare una anidride fosforica, si utilizzano anidride polifosforica o suoi derivati alchilici, ad esempio anidride propilfosfonica. Una anidride mista viene comunemente formata utilizzando un alchilalogenoformiato come etilcloroformiato o isobutilcloroformiato e reagenti simili, oppure il cloruro acilico di un acido carbossilico come acetil cloruro o isobutirrilcloruro. Esistono poi innumerevoli reagenti di coupling comunemente noti per la formazione di un legame ammidico come idrossibenzotriazolo e derivati, carbonildiimidazolo e derivati, e molti altri.
Il derivato attivato al carbossile dell?acido tiodiglicolico pu? essere preparato preventivamente facendo reagire l?acido tiodiglicolico con uno di detti reagenti di coupling, in un opportuno solvente compatibile, opzionalmente in presenza di una base. Gli eventuali sali precipitati dalla reazione di attivazione possono essere quindi filtrati. Tale soluzione pu? essere pompata all?interno del microreattore di flusso insieme a una soluzione di omocisteina tiolattone o un suo sale, a una temperatura compresa tra i -20 e i 250?C e a flussi che permettano di avere un tempo di residenza utile al completamento della reazione stessa.
In una realizzazione preferita, l?attivazione del carbossile avviene tramite formazione di una anidride fosforica, miscelando acido tiodiglicolico e trietilamina in acetone e aggiungendo una soluzione di anidride tripropanfosfonica. I sali precipitati vengono filtrati e la soluzione ottenuta viene pompata nel microreattore insieme a una soluzione di omocisteina tiolattone base in acetone. In queste condizioni, il tempo di residenza richiesto per la conversione completa risulta di circa 2 minuti a una temperatura di 50 - 60?C. La soluzione cos? raccolta viene evaporata e diluita con isopropanolo ottenendo Erdosteina come solido filtrabile.
In un?ulteriore realizzazione preferita, l?attivazione del carbossile avviene tramite formazione di una acil-isourea, miscelando acido tiodiglicolico ed etil-dimetilaminopropil carbodiimide in una miscela di isopropanolo e acetato d?etile. La soluzione ottenuta viene pompata nel microreattore insieme a una soluzione di omocisteina tiolattone cloridrato in isopropanolo, acetato d?etile e diazabicicloundecene. In queste condizioni, il tempo di residenza richiesto per la conversione completa risulta di circa 2 minuti a una temperatura di 25?C. La soluzione cos? raccolta viene evaporata e diluita con acqua ottenendo Erdosteina come solido filtrabile.
In un?ulteriore realizzazione preferita, l?attivazione del carbossile avviene tramite formazione di un?anidride mista con l?utilizzo di un alogenuro acilico di un acido carbossilico. A titolo di esempio, acido tiodiglicolico e trietilamina possono essere miscelati in acetone e l?anidride mista ottenuta per aggiunta di isobutirril cloruro. I sali precipitati vengono filtrati e la soluzione ottenuta viene pompata nel microreattore insieme a una soluzione di omocisteina tiolattone cloridrato in una miscela di acetone, acqua e trietilamina. In queste condizioni, il tempo di residenza richiesto per la conversione completa risulta di circa 1,3 minuti a una temperatura di circa 100?C. La soluzione cos? raccolta viene evaporata e diluita con acqua e isopropanolo ottenendo Erdosteina come solido filtrabile.
In un?ulteriore realizzazione preferita, l?attivazione del carbossile avviene tramite formazione di un?anidride mista con l?utilizzo di un alchil formiato. A titolo di esempio, acido tiodiglicolico e trietilamina possono essere miscelati in acetone e l?anidride mista ottenuta per aggiunta di etile cloroformiato o isobutil cloroformiato. I sali precipitati vengono filtrati e la soluzione ottenuta viene pompata nel microreattore insieme a una soluzione di omocisteina tiolattone cloridrato in una miscela di acetone, dimetilsolfossido e trietilamina, con filtrazione dei sali. In queste condizioni, il tempo di residenza richiesto per la conversione completa risulta di circa 5 minuti a una temperatura di 25?C. La soluzione cos? raccolta viene evaporata e diluita con acqua ottenendo Erdosteina come solido filtrabile.
In un ulteriore aspetto dell?invenzione, la specie attivata sul carbossile viene generata come primo passaggio di reazione all?interno del microreattore stesso. Questo primo passaggio prevede la preparazione di una soluzione di acido tiodiglicolico e opzionalmente di una base in un solvente opportuno, e di una seconda soluzione contenente il reagente di coupling. Tali due soluzioni vengono pompate all?interno dei canali del primo modulo del microreattore di flusso, ottenendo la specie attivata come transiente in soluzione, a una temperatura compresa tra i -20 e i 250 ?C e a flussi che permettano di avere un tempo di residenza utile al completamento della reazione stessa. Il solvente o la miscela di solventi di questo primo passaggio di reazione deve essere scelto in modo tale da impedire la precipitazione dei sali all?interno del microreattore. Solventi utili a tale scopo sono ad esempio alcoli come etanolo, propanolo, isopropanolo o butanolo, oppure solventi idrosolubili in miscela con acqua, come miscele acetone/acqua o THF/acqua o alcoli/acqua. Tali solventi o miscele sono altres? reattivi verso la specie attivata per solvolisi, ossia idrolisi nel caso di acqua ed esterificazione nel caso di un alcol. Tuttavia, ? possibile moderare la cinetica di solvolisi utilizzando parametri ottimizzati per massimizzare la formazione del legame ammidico con omocisteina tiolattone, poich? l?azoto primario di tale molecola ? cineticamente favorito rispetto alla reazione di solvolisi stessa.
La specie attivata cos? ottenuta reagisce con una soluzione di omocisteina tiolattone, e opzionalmente una base, a formare Erdosteina nel secondo modulo del microreattore ovvero in un secondo microreattore. Lo stesso solvente e la stessa base utilizzati per la reazione di formazione della specie attivata possono essere utilizzati per la preparazione di una soluzione di omocisteina tiolattone e per l?eventuale neutralizzazione di un suo sale, o in alternativa un solvente differente ma chimicamente compatibile con la soluzione della specie attivata.
La soluzione di omocisteina tiolattone ottenuta viene pompata all?interno del secondo modulo o microreattore in modo che si misceli con la soluzione della specie attivata di acido tiodiglicolico proveniente dal primo modulo o microreattore a una temperatura e un flusso che permetta di ottenere una conversione accettabile per la reazione di condensazione a dare Erdosteina, e che permetta di ridurre la solvolisi della specie attivata.
In una realizzazione preferita, l?attivazione del carbossile avviene tramite formazione di un?anidride mista con l?utilizzo di un alchil formiato. A titolo di esempio, acido tiodiglicolico e trietilamina vengono disciolti in isopropanolo a formare una prima soluzione, mentre etile cloroformiato viene disciolto in isopropanolo a formare una seconda soluzione. Tali soluzioni vengono pompate nel primo modulo del microreattore ottenendo la formazione dell?anidride mista derivata dalla condensazione tra acido tiodiglicolico ed etile cloroformiato, che nel secondo modulo del microreattore reagisce con una soluzione di omocisteina tiolattone cloridrato disciolto in una miscela di acetone, acqua e trietilamina. In queste condizioni, il tempo di residenza richiesto per completare tutte le reazioni chimiche coinvolte risulta di circa 5 minuti a 50?C. La soluzione cos? raccolta viene evaporata e diluita con acqua e isopropanolo ottenendo Erdosteina come solido filtrabile.
Utilizzando isobutil cloroformiato invece di etil cloroformiato il tempo di residenza richiesto per completare il processo risulta di circa 1,5 minuti a 70?C.
Erdosteina ottenuta secondo il processo dell?invenzione ? sostanzialmente priva di impurezze e di materiale estraneo, pertanto ? adatta all?impiego come principio attivo farmaceutico (API) per la preparazione di una forma farmaceutica, compresa anche una forma iniettabile, che notoriamente richiede un grado di purezza pi? elevato.
I vantaggi rispetto a un processo industriale standard sono chiaramente evidenti. Anzitutto, i tempi richiesti per la conversione sono di pochi minuti rispetto alle ore richieste per un processo in batch. Questo permette un?elevata produttivit?, con ordini di grandezza superiore rispetto a un processo classico. Inoltre, nelle realizzazioni descritte, tutti i solventi utilizzati sono eco-compatibili e non tossici. Le operazioni sono semplici, in numero limitato, e si riducono alla semplice preparazioni di alcune soluzioni, mentre tutta la parte di processo non viene gestita dagli operatori di produzione, aumentando la sicurezza intrinseca di impianto e diminuendo la possibilit? di errori. Inoltre, dato il maggior controllo sui parametri di reazione e la velocit? del processo, non si apprezza la formazione di impurezze tali da richiedere lunghi e scomodi passaggi di purificazione successiva, migliorando ancora di pi? la produttivit? e diminuendo ulteriormente il numero di operazioni.
Il procedimento dell?invenzione ? pertanto innovativo, semplice, economico, efficiente, ecologico ed adatto su scala industriale per la produzione in alte rese ed elevata purezza di Erdosteina e dei derivati di formula I.
Gli esempi seguenti illustrano l?invenzione in maggior dettaglio.
ESEMPIO 1
Preparazione di Erdosteina utilizzando 1,4-ossatian-2,6-dione
Si prepara una soluzione di 1,4-ossatian-2,6-dione (47,2 g) in THF (421 mL) e una seconda soluzione di omocisteina tiolattone cloridrato (50 g) in una miscela di THF (166 mL), acqua (166 mL), acetone (166 mL) e trietilamina (32,9 g). Le due soluzioni vengono pompate all?interno di un microreattore di volume interno 5,4 mL a flussi di 1 mL/min per entrambe (corrispondenti a un tempo di residenza di 2,7 minuti) a 60?C. Dopo aver raccolto 640 mL di soluzione, si evapora fino a quando il residuo contiene solo acqua e si diluisce con isopropanolo (160 mL). Dopo raffreddamento, filtrazione ed essiccamento, si ottengono 16,7 g di Erdosteina pura.
ESEMPIO 2
Preparazione di Erdosteina con formazione in situ di anidride interna Si prepara una soluzione di acido tiodiglicolico (45 g) e trietilamina (60,7 g) in acetone (400 mL) e una soluzione di anidride butirrica (47,4 g) e trietilamina (60,7 g) in acetone (400 mL). Una terza soluzione viene preparata con omocisteina tiolattone cloridrato (46 g) in acqua (450 mL). Le prime due soluzioni vengono pompate nel primo modulo di un microreattore di volume interno 2,7 mL a flussi di 0,27 mL/min a 60?C. L?uscita del primo modulo viene pompata contemporaneamente alla terza soluzione nel secondo modulo del microreattore di volume interno 2,7 mL a flussi di 0,27 mL/min (tempo di residenza totale 6,7 minuti) a 60?C. Dopo aver raccolto 300 mL di soluzione, si correggere il pH a 5.5 e si evapora fino a quando il residuo contiene solo acqua. Si estrae con etile acetato e evaporano le fasi organiche riunite, il residuo viene triturato con acetone. Dopo filtrazione ed essiccamento, si ottengono 9,5 g di Erdosteina pura.
ESEMPIO 3
Preparazione di Erdosteina con formazione in situ di anidride interna Si prepara una soluzione di acido tiodiglicolico (45 g) e trietilamina (60,7 g) in acetone (400 mL) e una soluzione di anidride acetica (30,6 g) e trietilamina (60,7 g) in acetone (400 mL). Una terza soluzione viene preparata con omocisteina tiolattone cloridrato (46 g) in acqua (450 mL). Le prime due soluzioni vengono pompate nel primo modulo di un microreattore di volume interno 2,7 mL a flussi di 0,27 mL/min a 60?C. L?uscita del primo modulo viene pompata contemporaneamente alla terza soluzione nel secondo modulo del microreattore di volume interno 2,7 mL a flussi di 0,25 mL/min (tempo di residenza totale 6,8 minuti) a 60?C. Dopo aver raccolto 800 mL si corregge il pH a 5.7 e si evapora fino a quando il residuo contiene solo acqua. Si estrae con etile acetato e evaporano le fasi organiche riunite, il residuo viene triturato con acetone. Dopo filtrazione ed essiccamento, si ottengono 8,4 g di Erdosteina pura.
ESEMPIO 4
Preparazione di Erdosteina con formazione in situ di anidride interna Si prepara una soluzione di acido tiodiglicolico (100 g) in acetone (400 mL), una soluzione di anidride acetica (68,3 g) in acetone (370 mL), una soluzione di omocisteina tiolattone cloridrato (96 g) in acqua (160 mL), acetone (540 mL) e trietilamina (63,2 g). Le prime due soluzioni vengono pompate nel primo modulo di un microreattore di volume interno 2,7 mL a flussi di 0,65 mL/min a 175?C. L?uscita del primo modulo viene pompata contemporaneamente alla terza soluzione nel secondo modulo del microreattore di volume interno 2,7 mL a flussi di 1,2 mL/min (tempo di residenza totale 2,5 minuti) a 175?C. Dopo aver raccolto 450 mL si evapora l?acetone e si diluisce il residuo con isopropanolo. Dopo filtrazione ed essiccamento, si ottengono 24,4 g di Erdosteina pura.
ESEMPIO 5
Preparazione di Erdosteina con attivazione tramite anidride fosforica Si prepara una sospensione di omocisteina tiolattone cloridrato (21,3 g) in acetone (250 mL) e trietilamina (14 g). Dopo 2 ore sotto agitazione la sospensione viene filtrata dai sali ottenendo una soluzione di omocisteina tiolattone base in acetone alla stessa concentrazione molare. Una seconda soluzione viene preparata con acido tiodiglicolico (27 g), acetone (125 mL) e trietilamina 18,2 g), a cui viene aggiunta anidride tripropanfosfonica (114,4 g di soluzione al 50% w/w). Dopo un?ora sotto agitazione la sospensione viene filtrata dai sali ottenendo una soluzione di anidride fosforica di acido tiodiglicolico. Le due soluzioni vengono pompate in un microreattore di volume interno 5,4 mL a flussi di 1,0 mL/min (tempo di residenza totale 2,7 minuti) a temperature tra i 50 e i 60?C. Dopo aver raccolto 500 mL di soluzione, si evapora il solvente e si tritura il residuo con isopropanolo (125 mL). Dopo raffreddamento, filtrazione ed essiccamento, si ottengono 17,2 g di Erdosteina pura.
ESEMPIO 6
Preparazione di Erdosteina con attivazione tramite anidride mista
Si prepara una soluzione di acido tiodiglicolico (5 g) in acetone (60 mL) e trietilamina (3,88 g). Si aggiunge etile cloroformiato (4,23 g) e dopo 1 ora si filtrano i sali ottenendo una soluzione di anidride mista tra acido tiodiglicolico ed etile cloroformiato. Una seconda soluzione viene preparata miscelando omocisteina tiolattone cloridrato (3,58 g), acetone (48 mL), trietilamina (2,36 g) e dimetilsolfossido (12 mL), dopo 30 minuti si filtrano i sali ottenendo una soluzione di omocisteina tiolattone base. Le due soluzioni vengono pompate in un microreattore di volume interno 5,4 mL a flussi di 0,5 mL/min (tempo di residenza totale 5,4 minuti) a temperatura di 25?C. Dopo aver raccolto 75 mL di soluzione, si evapora il solvente e si aggiunge acqua (180 mL). Dopo raffreddamento, filtrazione ed essiccamento, si ottengono 2,4 g di Erdosteina pura.
ESEMPIO 7
Preparazione di Erdosteina con attivazione tramite anidride mista in situ Si prepara una prima soluzione di acido tiodiglicolico (100 g) in isopropanolo (300 mL) e trietilamina (66,8 g). Una seconda soluzione viene preparata miscelando etile cloroformiato (73 g) in isopropanolo (360 mL). Una terza soluzione viene preparata con omocisteina tiolattone cloridrato (100 g) in acetone (600 mL), acqua (120 mL) e trietilamina (66,8 g). Le prime due soluzioni vengono pompate nel primo modulo di un microreattore di volume interno 2,7 mL a flussi di 0,25 mL/min a 50?C. L?uscita del primo modulo viene pompata contemporaneamente alla terza soluzione nel secondo modulo del microreattore di volume interno 2,7 mL a flussi di 0,5 mL/min (tempo di residenza totale 5,4 minuti) a 50?C. Dopo aver raccolto 500 mL di soluzione, si evapora il solvente e si tritura il residuo con isopropanolo (125 mL). Dopo raffreddamento, filtrazione ed essiccamento, si ottengono 17,2 g di Erdosteina pura.
ESEMPIO 8
Preparazione di Erdosteina con attivazione tramite anidride mista in situ Si prepara una prima soluzione di acido tiodiglicolico (100 g) in isopropanolo (300 mL) e trietilamina (66,8 g). Una seconda soluzione viene preparata miscelando isobutile cloroformiato (73 g) in isopropanolo (360 mL). Una terza soluzione viene preparata con omocisteina tiolattone cloridrato (100 g) in acetone (600 mL), acqua (120 mL) e trietilamina (66,8 g). Le prime due soluzioni vengono pompate nel primo modulo di un microreattore di volume interno 2,7 mL a flussi di 0,25 mL/min a 70?C. L?uscita del primo modulo viene pompata contemporaneamente alla terza soluzione nel secondo modulo del microreattore di volume interno 2,7 mL a flussi di 0,5 mL/min (tempo di residenza totale 1,5 minuti) a 50?C. Dopo aver raccolto 500 mL di soluzione, si evapora il solvente e si tritura il residuo con isopropanolo (125 mL). Dopo raffreddamento, filtrazione ed essiccamento, si ottengono 21,2 g di Erdosteina pura.
ESEMPIO 9
Preparazione di Erdosteina con attivazione tramite acil-urea
Si prepara una prima soluzione di acido tiodiglicolico (11,3 g) in isopropanolo (200 mL), quindi si aggiunge etil-dimetilaminopropil carbodiimide (14,4 g) e a seguire acetato d?etile (50 mL). Una seconda soluzione viene preparata miscelando omocisteina tiolattone cloridrato (10,4 g) in isopropanolo (240 mL), acetato d?etile (50 mL) e diazabicicloundecene (10,4 g). Le due soluzioni vengono pompate nel microreattore di volume interno 5,4 mL a un flusso totale di 2,7 mL/min (tempo di residenza totale 2 minuti) a 25?C. Dopo aver raccolto 380 mL di soluzione, si evapora il solvente e si diluisce il residuo con acqua (100 mL). Dopo raffreddamento, filtrazione ed essiccamento, si ottengono 9,8 g di Erdosteina pura.
ESEMPIO 10
Preparazione di Erdosteina con attivazione tramite anidride mista in situ Si prepara una soluzione di acido tiodiglicolico (25,5 g) in acetone (158 mL) e trietilamina (17,2 g). Si aggiunge isobutirril cloruro (18,1 g) e dopo 30 minuti si filtrano i sali ottenendo una soluzione di anidride mista tra acido tiodiglicolico ed acido isobutirrico. Una seconda soluzione viene preparata miscelando omocisteina tiolattone cloridrato (50 g) in acetone (300 mL), acqua (60 mL) e trietilamina (33,4 g). Le due soluzioni vengono pompate in un microreattore di volume interno 5,4 mL a flussi di 2 mL/min (tempo di residenza totale 1,35 minuti) a temperatura di 100?C. Dopo aver raccolto 100 mL di soluzione, si evapora il solvente e si aggiunge acqua (5 mL) e isopropanolo (40 mL). Dopo raffreddamento, filtrazione ed essiccamento, si ottengono 5,7 g di Erdosteina pura.
Claims (9)
1. Processo per la produzione di Erdosteina o di un composto di formula I ,che comprende la reazione fra una soluzione di un derivato attivato dell?acido tiodiglicolico di formula VI con una soluzione di omocisteina tiolattone di formula V o un suo sale, caratterizzato dal fatto che la reazione ? effettuata in flusso continuo all?interno di un microreattore.
2. Processo secondo la rivendicazione 1 in cui il microreattore ? dotato di ingressi e uscite multiple oppure il microreattore comprende pi? microreattori o moduli connessi sequenzialmente.
3. Processo secondo la rivendicazione 2 in cui il primo passaggio avviene in un primo microreattore o suo modulo e il secondo passaggio avviene in un secondo microreattore o suo modulo posizionato a valle.
4. Processo secondo la rivendicazione 1, 2 o 3 in cui il derivato attivato dell?acido tiodiglicolico VI ? l?anidride interna 1,4-ossatian-2,6-dione ottenuta per trattamento dell?acido tiodiglicolico con un agente disidratante.
5. Processo secondo la rivendicazione 4 in cui l?agente disidratante ? acetil cloruro, anidride acetica, anidride propionica, anidride butirrica, acetil cloruro, propionil cloruro o fosforil cloruro.
6. Processo secondo la rivendicazione 4 o 5 in cui 1,4-ossatian-2,6-dione ? disciolto in acetone o THF, preferibilmente acetone e l?agente disidratante ? una soluzione in acetone di anidride acetica o anidride butirrica.
7. Processo secondo la rivendicazione 1 o 2 in cui il derivato attivato ? un alogenuro, preferibilmente un cloruro acilico, una carbodiimide, un?anidride fosforica, un?anidride mista.
8. Processo secondo una delle rivendicazioni da 4 a 7 in cui l?omocisteina tiolattone cloridrato ? disciolto in presenza di trietilammina in acqua o in una miscela di acqua e acetone.
9. Processo secondo una o pi? delle rivendicazioni da 1 a 8 in cui la soluzione del derivato attivato dell?acido tioglicolico ? pompata all?interno del microreattore di flusso insieme a alla soluzione di omocisteina tiolattone o un suo sale, a una temperatura compresa tra -20 e 250?C.
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