CN113698331B - 一种l-硒-甲基硒代半胱氨酸的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种合成L‑硒‑甲基硒代半胱氨酸的方法，该合成方法涉及使用式II化合物或其盐与二甲基二硒醚反应，在MBH4及碱作用下进行“一锅法”反应直接合成L‑硒‑甲基硒代半胱氨酸，或先合成L‑硒‑甲基硒代半胱氨酸衍生物，再经水解得到L‑硒‑甲基硒代半胱氨酸。该合成方法具有应具有反应简单、操作方便、产品收率高、质量好、成本低、适合产业化的优点。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种L-硒-甲基硒代半胱氨酸的合成方法。
背景技术
硒元素是人体必需的微量元素，但在人体内不能合成，完全需要通过外界摄入来补充，人体缺硒会引起某些重要器官的功能失调，导致许多严重疾病的发生。硒是多种酶的重要组成部分，在参与人体内代谢方面具有十分重要的作用，其在抗氧化、抗衰老、解毒、排毒、癌性肿瘤的预防等方面也起着重要的作用。此外，硒在抵抗病毒和增强免疫方面也具有十分独特的疗效。
天然L-硒-甲基硒代半胱氨酸(结构如下所示)，是第21种人体必需氨基酸——L-硒代半胱氨酸的硒甲基化衍生物，它广泛存在于黄芪、大蒜、洋葱和耶菜等植物以及富硒酵母中，相比无机硒的毒性大、吸收差和被限制使用的特性，它具有明确的化学结构、毒性小、生物利用度搞、补硒效果好等优点，并被FDA和CFDA批准推广使用。
目前其合成方法主要有以下几种：
文献J.Med.Chem.，1996，39，2040报道了一种L-硒-甲基硒代半胱氨酸的合成方法，合成路线如下所示，该路线以3-氯-L-丝氨酸为起始原料，与二硒化钠反应生成硒代半胱氨酸，然后用金属钠/液氮(-70℃)还原裂解，再用碘甲烷烷基化得到L-硒-甲基硒代半胱氨酸。该方法使用的原料不易得到，涉及超低温和活泼危险金属钠，反应条件苛刻，对工艺设备要求高，不适合产业化生产。
欧洲专利EP1205471公开了一种L-硒-甲基硒代半胱氨酸的合成方法，合成路线如下所示，以N-叔丁氧酰基-L-丝氨酸为原料，与偶氮二甲酸二酯在三烷(芳)基磷或亚磷酸盐存在下进行缩合反应生成β-内脂，然后与甲硒醇或其盐反应生成N-叔丁氧酰基-L-硒-甲基硒代半胱氨酸，最后脱保护得到产物L-硒-甲基硒代半胱氨酸。该路线中N-叔丁氧酰基-L-丝氨酸-β- 内脂的制备困难，并且涉及的保护剂和试剂价格较高，反应时间长，第二步收率只有28％，工艺总收率较低；甲硒醇沸点低、易挥发、毒性大、难制备、无商品化，其盐不稳定、难于提纯。
中国专利CN101033208公开了一种DL-硒-甲基硒代半胱氨酸的合成方法，合成路线如下。以α-氨基丙烯酸衍生物为起始原料，首先在碳酸氢钠作用下与甲硒醇或甲硒醇盐进行加成反应生产β-甲硒基-α-氨基丙烯酸衍生物，然后水解皂化、酸化得其羧酸化合物；再在盐酸或硫酸加热水解脱去其氨基的乙酰保护基，最后经氨气或三乙胺中和得到DL-硒-甲基硒代半胱氨酸。该路线起始原料来源困难，国内无商品化，自行合成过程复杂且成本高；甲硒醇沸点低、易挥发、毒性大、难制备、无商品化，其盐不稳定、难于提纯、无商品化；得到的最终产物为DL-硒-甲基硒代半胱氨酸，需要拆分获得目标产物L-硒-甲基硒代半胱氨酸，由此会导致整个工艺路线长、收率低、生产成本高、不利于产业化生产。
中国专利CN102146050公开了一种DL-硒-甲基硒代半胱氨酸的合成方法，合成路线如下。该方法首先由甲硒醇盐选择性的与2，3-二卤丙腈发生亲核取代反应生产2-卤-3-甲硒基丙腈，然后酸解得到2-卤-3-甲硒基丙酸，经氨化得到DL-硒-甲基硒代半胱氨酸，再经酶拆分得到光学纯目标物。该反应甲硒醇盐不稳定、难于提纯、无商品化。第一步反应的选择性差，收率低；工艺需要拆分得到单一构型的光学活性物质，因此工艺操作繁琐、冗长、总体收率低、工艺成本高。
上述使用拆分的路线时，消旋体合成方法较复杂，步骤长，而拆分时均需要额外消耗拆分试剂，增加反应步骤和处理环节，收率上损失严重，从而导致拆分制备法的生产成本较高。采用直接化学合成制备法时，相比较具有一定的优势，但存在原料和试剂不易获得、价格昂贵，自制试剂不稳定、纯度差，工艺反应条件苛刻、反应时间长等问题。因此，开发更适合产业化的路线和工艺是十分需要的。
发明内容
为解决现有技术的不足，本发明提供了一种合成L-硒-甲基硒代半胱氨酸的方法，该合成方法具有应具有反应简单、操作方便、产品收率高、质量好、成本低、适合产业化的优点。
根据本发明的目的，本发明提供了一种L-硒-甲基硒代半胱氨酸的合成方法，其特征在于，该合成方法使用式II化合物及其盐与二甲基二硒醚反应，在MBH4及碱的作用下进行“一锅法”反应生成L-硒-甲基硒代半胱氨酸或其衍生物，即式I化合物，化学反应方程式如下：
其中，
X为卤原子，Cl或Br；
MBH4为LiBH4、NaBH4或KBH4；
R为H或C1-C6烷基；
碱为LiOH、NaOH或KOH。
式I化合物的盐包括无机酸盐和有机酸盐，所述无机酸例如氢卤酸(例如，氢氯酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸和磷酸。能通过使化合物与有机酸反应获得药物盐，所述有机酸例如脂肪族或芳香族的羧酸或磺酸，例如甲酸、乙酸、琥珀酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、烟酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸或萘磺酸。
当R为H时，所述式I化合物为L-硒-甲基硒代半胱氨酸或其盐，则L-硒-甲基硒代半胱氨酸或其盐的合成包括以下步骤：
步骤(1)：L-丝氨酸或其盐经卤化反应合成得到3-卤-L-丝氨酸或其盐；
步骤(2)：步骤(1)得到的产物与二甲基二硒醚通过“一锅法”合成L-硒-甲基硒代半胱氨酸或其盐；
以上2步的化学反应方程式如下：
步骤(1)的卤化反应可使用常规的卤化试剂，包括但不限于SOCl2、SOBr2、POCl3和POBr3等直接卤化得到。
步骤(2)中3-卤-L-丝氨酸、二甲基二硒醚、MBH4和碱的摩尔比为1∶(1～5)∶(1～5)∶(2～10)。
当R为C1～C6时，所述式I化合物为L-硒-甲基硒代半胱氨酸酯或其盐，则L-硒-甲基硒代半胱氨酸或其盐的合成包括以下步骤：
步骤(1)：L-丝氨酸或其盐酯化反应得到L-丝氨酸的酯；
步骤(2)：步骤(1)得到的产物经卤化反应合成得到3-卤-L-丝氨酸的酯；
步骤(3)：步骤(2)得到的产物与二甲基二硒醚通过“一锅法”合成得到L-硒-甲基硒代半胱氨酸的酯；
步骤(4)：将步骤(3)得到的产物水解得到L-硒-甲基硒代半胱氨酸或其盐；
以上4步的化学反应方程式如下：
步骤(1)的酯化反应，可通过与醇反应，在催化剂(浓硫酸、氯化氢气体或SOCl2等)作用下得到。
步骤(2)的卤化反应可使用常规的卤化试剂，包括但不限于SOCl2、SOBr2、POCl3和POBr3等直接卤化得到。
步骤(3)中3-卤-L-丝氨酸酯、二甲基二硒醚、MBH4和碱的摩尔比为1∶(1～5)∶(1～5)∶(2～10)。
步骤(3)合成L-硒-甲基硒代半胱氨酸酯的方法中，反应所用的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、 N，N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃和乙腈、甲基四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮。
步骤(3)合成L-硒-甲基硒代半胱氨酸酯的方法中，反应温度为0～50℃。
步骤(3)合成L-硒-甲基硒代半胱氨酸酯的方法中，反应时间为2～8小时。
步骤(4)合成L-硒-甲基硒代半胱氨的方法中，水解反应包括酸性水解和碱性水解反应，反应温度为0～60℃，反应溶剂为醇类溶剂。
现有技术中：制备L-硒-甲基硒代半胱氨酸存在工艺路线冗长、原料和试剂不易获得、价格昂贵、自制试剂不稳定、纯度差、工艺反应条件苛刻、反应时间长等问题。
本发明制备L-硒-甲基硒代半胱氨酸具有显著的优点：具有路线短、原料易得、反应条件温和、工艺操作简单、产品质量高、收率高、成本低，工艺无大量废水和固废的产生，更加绿色环保，适合产业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员应理解，实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。
实施例中未注明具体条件者，按照常规条件、制造商或供应商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1
3-氯-L-丝氨酸盐酸盐的合成：将10g L-丝氨酸加入250mL反应瓶中，再加入60mLSOCl2，升温至70℃回流反应4～6小时，期间注意氯化氢尾气吸收，反应完毕，减压蒸馏除去绝大部分SOCl2，剩余物在0～5℃下缓慢加入100mL乙醇中，搅拌，过滤，得到3-氯-L-丝氨酸盐酸盐14.5g，收率95.3％。
L-硒-甲基硒代半胱氨酸的合成：将3-氯-L-丝氨酸盐酸盐10g、乙腈100mL、NaOH水溶液(7.7g NaOH，15g水)，18g二甲基二硒醚加入250mL反应瓶中，冷却降温至0～5℃，最后加入3.5g NaBH4，加料完毕，逐渐升温至40℃，反应4小时，期间用TLC监控反应进程。反应完毕，用稀盐酸调节pH至7～8，蒸馏除去乙腈，加入100mL乙酸乙酯和水50mL，萃取，水相再用50mL×2乙酸乙酯萃取，弃去有机相，水相中加入50mL乙醇搅拌重结晶，过滤，干燥后得到10.6g目标产物，收率93.1％。
1HNMR(D2O)，δ(ppm)：2.05(s，3H)，3.07(dd，2H)，4.13(t，1H)。
实施例2
L-丝氨酸甲酯盐酸盐的合成：将100mL甲醇加入250mL反应瓶中，冷却降温至0℃，滴加15mL SOCl2，0～5℃搅拌1小时，再加入10g L-丝氨酸，升温至50-55℃反应5～6小时，反应完毕，减压蒸馏，剩余物中加入100mL异丙醇重结晶，过滤，得到L-丝氨酸甲酯盐酸盐9.2g，收率83.6％。
3-氯-L-丝氨酸甲酯盐酸盐的合成：将9g L-丝氨酸甲酯盐酸盐加入250mL反应瓶中，再加入60mL SOCl2，升温至70℃回流反应5～6小时，期间注意氯化氢尾气吸收，反应完毕，减压蒸馏除去绝大部分SOCl2，剩余物在O～5℃下缓慢加入100mL异丙醇中，搅拌，过滤，得到3-氯-L-丝氨酸甲酯盐酸盐9.4g，收率93.4％。
L-硒-甲基硒代半胱氨酸甲酯盐酸盐的合成：将3-氯-L-丝氨酸甲酯盐酸盐9g、N，N-二甲基甲酰胺100mL、30g二甲基二硒醚、KOH水溶液(18g KOH，36g水)加入250mL反应瓶中，冷却降温至0～5℃，加入7.0g KBH4，加料完毕，反应4小时，期间用TLC监控反应进程。反应完毕，加入100mL乙酸乙酯和水50mL，萃取，水相再用50mL×2乙酸乙酯萃取，合并有机相，冷却至0～5℃，滴加浓盐酸6mL，析出固体，过滤，干燥后得到11.1g L-硒-甲基硒代半胱氨酸甲酯盐酸盐，收率92.2％。
1HNMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.8(brs，3H)，4.53(brs，1H)，3.86(s，3H)，3.27(brs，2H)，2.12(s， 3H)。
L-硒-甲基硒代半胱氨酸盐酸盐的合成：将10g L-硒-甲基硒代半胱氨酸甲酯盐酸盐、50mL 乙醇和20mL水加入250ml反应瓶，再加入NaOH水溶液(3.5g NaOH，10.5g水)，30℃搅拌反应2小时。反应完毕，6N盐酸调节至pH值7～8，加入100mL乙醇，冷却至0～5℃结晶，过滤，干燥后得到L-硒-甲基硒代半胱氨酸7.4g，收率94.5％。
1HNMR(D2O)，δ(ppm)：2.05(s，3H)，3.07(dd，2H)，4.13(t，1H)。
Claims (2)
1.一种L-硒-甲基硒代半胱氨酸的合成方法，其特征在于，包含如下步骤：
3-氯-L-丝氨酸盐酸盐的合成：将10g L-丝氨酸加入250mL反应瓶中，再加入60mLSOCl2，升温至70℃回流反应4～6小时，期间注意氯化氢尾气吸收，反应完毕，减压蒸馏除去绝大部分SOCl2，剩余物在0～5℃下缓慢加入100mL乙醇中，搅拌，过滤，得到3-氯-L-丝氨酸盐酸盐14.5g；
L-硒-甲基硒代半胱氨酸的合成：将3-氯-L-丝氨酸盐酸盐10g、乙腈100mL、7.7gNaOH和15g水配制而成的溶液，18g二甲基二硒醚加入250mL反应瓶中，冷却降温至0～5℃，最后加入3.5g NaBH4，加料完毕，逐渐升温至40℃，反应4小时，期间用TLC监控反应进程，反应完毕，用稀盐酸调节pH至7～8，蒸馏除去乙腈，加入100mL乙酸乙酯和水50mL，萃取，水相再用50mL×2乙酸乙酯萃取，弃去有机相，水相中加入50mL乙醇搅拌重结晶，过滤，干燥后得到10.6g目标产物。
2.一种L-硒-甲基硒代半胱氨酸盐酸盐的合成方法，其特征在于，包含如下步骤：
L-丝氨酸甲酯盐酸盐的合成：将100mL甲醇加入250mL反应瓶中，冷却降温至0℃，滴加15mL SOCl2，0～5℃搅拌1小时，再加入10g L-丝氨酸，升温至50-55℃反应5～6小时，反应完毕，减压蒸馏，剩余物中加入100mL异丙醇重结晶，过滤，得到L-丝氨酸甲酯盐酸盐9.2g；
3-氯-L-丝氨酸甲酯盐酸盐的合成：将9g L-丝氨酸甲酯盐酸盐加入250mL反应瓶中，再加入60mL SOCl2，升温至70℃回流反应5～6小时，期间注意氯化氢尾气吸收，反应完毕，减压蒸馏除去绝大部分SOCl2，剩余物在0～5℃下缓慢加入100mL异丙醇中，搅拌，过滤，得到3-氯-L-丝氨酸甲酯盐酸盐9.4g；
L-硒-甲基硒代半胱氨酸甲酯盐酸盐的合成：将3-氯-L-丝氨酸甲酯盐酸盐9g、N,N-二甲基甲酰胺100mL、30g二甲基二硒醚、18gKOH和36g水配制而成的溶液加入250mL反应瓶中，冷却降温至0～5℃，加入7.0g KBH4，加料完毕，反应4小时，期间用TLC监控反应进程，反应完毕，加入100mL乙酸乙酯和水50mL，萃取，水相再用50mL×2乙酸乙酯萃取，合并有机相，冷却至0～5℃，滴加浓盐酸6mL，析出固体，过滤，干燥后得到11.1g L-硒-甲基硒代半胱氨酸甲酯盐酸盐；
L-硒-甲基硒代半胱氨酸盐酸盐的合成：将10g L-硒-甲基硒代半胱氨酸甲酯盐酸盐、50mL乙醇和20mL水加入250ml反应瓶，再加入3.5gNaOH和10.5g水配制而成的溶液，30℃搅拌反应2小时，反应完毕，6N盐酸调节至pH值7～8，加入100mL乙醇，冷却至0～5℃结晶，过滤，干燥后得到L-硒-甲基硒代半胱氨酸7.4g。
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| GR01 | Patent grant | ||
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