HUT75775A

HUT75775A - Medicament with multiple unit tablated dosage form containing omeprazole

Info

Publication number: HUT75775A
Application number: HU9600573A
Authority: HU
Inventors: Arvid John Pontus Bergstrand; Kurt Ingmar Loevgren
Original assignee: Astra Ab
Priority date: 1994-07-08
Filing date: 1995-06-07
Publication date: 1997-05-28
Also published as: PL180395B1; CN1134666A; PL313387A1; CZ289804B6; IL114450A; SK283626B6; AU695966B2; DK1078628T3; YU44895A; FI961057A; ES2316333T3; NO314125B3; ES2100142T3; BR9506018A; HU9600573D0; SK30196A3; SI1078628T1; EP1078628B1; IL114450A0; TR199500821A2

Description

A találmány új, orális alkalmazásra szánt, kisebb egységekből tablettává formált gyógyszerkészítményekre vonatkozik, amelyekben a hatóanyag omeprazol vagy annak egyik tiszta enantiomerje, illetve az omeprazolnak vagy egyik tiszta enantiomerjének valamely alkalikus sója. A találmány tárgya továbbá eljárás ilyen gyógyszerkészítmények előállítására, és ugyancsak a találmány tárgyát képezi ezeknek a készítményeknek a gyógyászati alkalmazása.

Az omeprazol nemzetközi szabadnéven ismert vegyületet, amely kémiailag 2-{}(3,5-dimetil-4-metoxi-piridin-2-il)-metil] - szulfinil }- 5 -metoxi - IH-benzimidazol , többek között az EP-A1-0 005 129 számú szabadalmi iratban hozták nyilvánosságra. Az omeprazol egyes sóit — az alkalikus sókat is beleértve — az EP-A1-0 124 495 és WO 95/01977 számú szabadalmi iratokban írták le, a WO 94/27988 számú szabadalmi iratban pedig a tiszta omeprazol enantiomerek új sóinak előállítását ismertetik.

Az omeprazol, illetve a vegyület tiszta enantiomerjei vagy ezek bármelyikének alkalikus sói — a következőkben a rövidség kedvéért ezeket mind omeprazolnak nevezzük — felhasználhatók emlősökben, így emberben is a gyomorsav-szekréció gátlására. Még általánosabban fogalmazva, a szóban forgó vegyületek emlősöknél, így az embernél is, a gyomorsavval kapcsolatba hozható betegségek — ilyen például a refluxoesophagitis (a gyomornedv visszaáramlása következtében fellépő nyelőcsőgyulladás), a gastritis és duodenitis (gyomornyálkahártya- és nyombélgyulladás), az ulcus ventriculi (gyomorfekély) és az ulcus duodeni (nyombélfekély) — megelőzésére vagy f

kezelésére alkalmas gyógyszerek hatóanyagaiként hasznosíthatók. Az omeprazol azonfelül alkalmazást nyerhet más, a gyomor-bél csatornával összegfüggő rendellenességek kezelésében, különösen azokban az esetekben, ahol kívánatos a gyomorsav- szekréció gátlása. így például említhetjük a nemszteroid gyulladáscsökkentőkkel való kezelés okozta bántalmakat, a fekéllyel nem társult emésztési zavarokat, a gyomornedvnek a nyelőcsőbe történő visszaáramlása tüneteivel jellemezhető betegséget vagy a gastrinoma különböző előfordulásait. Az omeprazol további alkalmazási területei közé sorolhatjuk az intenzív osztályon ápolt betegeket, az emésztőcsatorna felső szakaszát érintő akut vérzések eseteit, de alkalmas lehet az omeprazol frissen műtött vagy műtét előtt álló betegeknél a gyomorsav-aspiráció megelőzésére, illetve a stressz által kiváltott fekélybetegségek megelőzésére vagy kezelésére is. Az omeprazol szerephez juthat továbbá a pszoriázis kezelésében, valamint a Helicobacter-fertőzések és az ilyen fertőzésekkel összefüggésbe hozható betegségek kezelésében.

Az omeprazol azonban bomlásra hajlamos vegyület, savas vagy semleges közegben könnyen elbomlik, illetve átalakul. Ez az átalakulás meglehetősen gyorsan végbemegy, például vizes közegben, 3 alatti pH-értékeknél a bomlás felezési ideje kevesebb, mint 10 perc. Az omeprazol elbomlását a savak katalizálják, ugyanakkor viszont lúgos kémhatású vegyületekkel készült keverékek formájában a hatóanyag stabilnak bizonyult. Az omeprazol stabilitását más tényezők, így a nedvesség, a hő, szerves oldószerek és bizonyos fokig a fény is befolyásolják.

Ismervén az omeprazol stabilitási jellemzőit, teljesen nyilvánvaló, hogy orálisan, szilárd gyógyszerformában alkalmazva, a vegyületet meg kell védenünk attól, hogy a savas kémhatású gyomornedvvel érintkezzék, és a hatóanyagot változatlan formában, sértetlenül kell eljuttatni a gyomor-bél csatorna olyan szakaszába, ahol a pH-érték közel semleges, és ahol az omeprazöl gyors felszívódása megtörténhet.

Az omeprazolt a gyógyászatban alkalmazható orális gyógyszerformák esetében csak a bélben oldódó, úgynevezett enteroszolvens bevonattal védhetjük meg legmegfelelőbben a savas kémhatású gyomornedvvel való találkozástól. Az US-A 4 786 505 számú szabadalmi iratban ilyen enteroszolvens bevonattal ellátott, hatóanyagként omeprazolt tartalmazó gyógyszerkészítményeket írnak le. A szóban forgó gyógyszerkészítményben az omeprazol egy alkalikus magban helyezkedik el, amelyet egy elválasztó réteg és egy enteroszolvens bevonat vesz körül. A hatóanyag stabilitása, a tárolásra tekintettel, adott esetben úgy fokozható, hogy a készítmény valamilyen szárítószert tartalmazó csomagolásban kerül kiszerelésre.

A bejelentő az omeprazolt jelenleg enteroszolvens bevonattal ellátott és kemény zselatin kapszulába töltött pelletként forgalmazza, azonban ez a gyógyszerforma alkalmatlan arra, hogy korszerű, úgynevezett felpattintható buborékcsomagolásban (press-through blister package) kerüljön kiszerelésre. így továbbra is igény van arra, hogy olyan új, enteroszolvens bevonattal ellátott, sokrészes, a hatóanyagot kicsi, elkülöníthető egységek formájában tartalmazó gyógyszerkészítményt fejlesszünk ki az omeprazol forgalmazására, amely megfelelő kémiai stabilitást biztosít, azonfelül a mechanikai stabilitása is jobb, miáltal megfelelő, a beteg szempontjából előnyösebb csomagolásban kerülhet a szer a patikákba. Az is fontos szempont továbbá, hogy az omeprazolt tartalmazó gyógyszerkészítmény a beteg számára olyan előnyöket is nyújtson, mint például egy részekre osztható és/vagy diszpergálható tabletta.

Jobb mechanikai stabilitású, enteroszolvens bevonattal ellátott tablettát előállíthatunk például a WO 95/01783 számú szabadalmi iratban megadottak szerint, azonban tisztában kell lennünk azzal, hogy csak az enteroszolvens bevonatú elkülöníthető egységekből készült tablettával tehetjük meg, hogy részekre osztjuk vagy diszpergáljuk. Az ilyen többrészes, elkülöníthető egységekből készült, kombinált gyógyszerforma további előnyeként említhetjük, hogy miután a beteg lenyelte, az ilyen tabletta a gyomorban sok kis részecskére bomlik fel.

A szakirodalomban már eddig is több különböző típusú, sok kis elkülöníthető egységből álló gyógyszerformát írtak le, mivel általában ilyen módon állíthatók elő szabályozott kioldódású, például késleltetett kioldódású, úgynevezett retard gyógyszerkészítmények. Tipikus esetben az ilyen sokrészes, több elkülöníthető egységből készült gyógyszerforma vagy egy olyan tabletta, amely a gyomorban elemeire esik szét, és több, külön-külön bevonattal ellátott egységként válik a szervezet számára hozzáférhetővé, vagy kapszulába töltött pellet, azaz apró gömböcskék sokasága, amelyek mindegyike egy^_egy mikrokapszulának tekinthető [lásd például az EP 0 080 341 és US-A 4 786 505 számú szabadalmi iratokat].

Az US-A 4 927 640 számú szabadalmi iratban például olyan szabályozott kioldódású gyógyszerformát ismertetnek, amelyből a hatóanyag úgy válik hozzáférhetővé, hogy egy membránon átdiffundál, vagyis arról van szó, hogy egy piciny, semleges anyagból álló szemcsére bevonatként ráviszik a hatóanyagot, majd az egészet ellátják egy polimer bevonattal, amely a szabályozott kioldódást biztosító membránként működik. Az ilyen, sok apró elemi egységből préselt tabletta mechanikai tulajdonságairól a Pharmaceutical Research című folyóiratban [lásd Pharmaceutical Research 10 , S-274 (1993)] jelent meg közlemény. A szabályozott kioldódású gyógyszerformákra még további példákat is leírtak [lásd például M.E. Aulton (Churchill Livingstone), Pharmaceutics: The Science of dosage form design (1988) , p. 316-321] .

Az US-A 4 786 505 számú szabadalmi iratban a végső gyógyszerforma kapcsán, azaz a Final dosage form alcím alatt megemlítik ugyan, hogy a pelletként előállított készítményt tablettává lehet formálni, de sehol nem szerepel leírva, hogy ilyen gyógyszerkészítményt ténylegesen előállítottak volna, nem adnak meg bármiféle adatot ilyen tabletta összetételére vonatkozóan, és ugyancsak nem közölnek semmiféle eljárást ilyen tabletta előállítására. A gyakorlatban ugyanis számos probléma merül fel, amikor enteroszolvens bevonattal ellátott, hatóanyagként savérzékeny benzimidazolokat tartalmazó pelletet akarunk tablettává préselni. Ha ugyanis a pellet enteroszolvens bevonata nem viseli el a tablettává préselés folytán fellépő fizikai behatást, akkor az érzékeny hatóanyag a beszivárgó gyomornedv hatására tönkremegy, vagyis az történik, hogy a savval szemben ellenálló, és a pelletet megvédeni képes ’Μ enteoszolvens réteg a tablettává préselés után már nem nyújt kielégítő védelmet. Erre vonatkozóan később, a hivatkozási példákban meggyőző adatokat ismertetünk, amelyek jól szemléltetik a probléma valódiságát.

Enteroszolvens bevonattal ellátott részecskékből álló, szabályozott kioldódáséi tabletták előállításával is foglalkozik a szakirodalom [lásd Drugs Made in Germany 3 7 , 53 (1994)] . Az idézett publikációban leírják, hogy egy metakrilsav kopolimer (L30D-55) és egy etil-akrilát—metil-metakrilát kopolimer (NE30D) kombinációja alkalmasnak bizonyult olyan polimer bevonat készítéséhez, amely lehetővé teszi, hogy enteroszolvens bevonatú részecskéket tablettává préseljünk. A 3. hivatkozási példa azonban azt mutatja, hogy a közleményben leírt megoldás olyan savérzékeny vegyületek esetében, mint például az omeprazol, nem alkalmazható a hatóanyagot sok kicsi, elkülöníthető egységként tartalmazó tabletta előállítására. A tablettává préselt pellet ugyanis savval szemben nem mutatott kellő ellenállást. A már idézett, a Drugs Made in Germany című folyóiratban megjelent cikk szerzői azt állítják továbbá, hogy ha az L30D-55 jelű kopolimert az NE30D jelű kopolimer hozzáadása nélkül használják enteroszolvns bevonat alapanyagként, akkor az így készült, bevonattal ellátott pellet nem képes ellenállni a tablettázás során, a préselés következtében fellépő erőknek. Erre való hivatkozással nyilván meglepőnek nevezhetjük, hogy a találmány szerinti eljárást alkalmazva — a részleteket később, a példáknál adjuk meg —, az L30D-55 jelű kopolimer bevonattal ellátott pelletből olyan tablettát tudtunk préselni, amely megfelelt a vele szemben támasztott

Ί * követelményeknek, beleértve a tablettának a savakkal szemben mutatott, kielégítőnek mondható ellenálló képességét is.

Az itt tárgyaltak alapján tehát kijelenthetjük, miszerint nincs tudomásunk arról, hogy a technika állását reprezentáló szakirodalomban valaha is részletes leírást közöltek volna hatóanyagként érzékeny benzimidazol-származékot, például omeprazolt tartalmazó, több egymástól elkülöníthető egységből álló, tablettává préselt gyógyszerforma előállításáról.

Legújabban meglepő módon azt találtuk, hogy a találmány szerinti tablettákat, amelyek a savérzékeny omeprazolt vagy annak egyik enantiomerjét, illetve ezek valamely alkalikus sóját tartalmazó, enteroszolvens bevonattal ellátott, sok kis egységből állnak, úgy állíthatjuk elő, hogy ezen kis egységeket az enteroszolvens bevonat tulajdonságainak jelentős megváltozása nélkül tablettává préseljük. Amint azt fentebb részletesen tárgyaltuk, ha a külön-külön enteroszolvens bevonattal ellátott, sok kis egység talbettává formálásakor, a préselés következtében az enteroszolvens réteg megsérül, az így előállított tabletta hatóanyagának védelmét ez a sérült réteg nem képes kielégítően ellátni, következésképpen a tabletta nem felel meg az enteroszolvens bevonatú készítményekkel szemben támasztott követelményeknek, például az Amerikai Gyógyszerkönyvben (United States Pharmacopeia; USP) megadott követelményeknek, amelyeket itt hivatkozási alapnak tekintünk. A félreértések elkerülése végett szükségesnek tartjuk megjegyezni, hogy a következőkben amikor hatóanyagról beszélünk, az omeprazol megnevezést olyan értelemben használjuk, miszerint értjük alatta magát az omeprazolt vagy annak egyik tiszta enantiomerjét, valamint az omeprazolnak, illetve egyik tiszta enantiomerjének valamely alkalikus sóját.

A találmány elsődleges célja tehát, hogy az omeprazolból vagy annak egyik tiszta enantiomerjéből, illetve az omeprazolnak vagy egyik tiszta izomerjének valamely alkalikus sójából olyan sokrészes, kisebb egységekből tablettává formált gyógyszerkészítményt állítsunk elő, amely a hatóanyagot egymástól elválasztható, külön-külön enteroszolvens bevonattal ellátott részecskék formájában tartalmazza, mivel ezeket a részecskéket préseljük tablettává.

A különálló egységeket körülvevő enteroszolvens réteg vagy rétegek mechanikai tulajdonságai olyanok, hogy ezeket az egységeket tablettává préselve, eközben az enteroszolvens réteggel külön-külön bevont egységek savrezisztenciája nem változik lényegesen. A hatóanyag így megfelelően védve van attól, hogy savas közegben elbomoljon vagy feloldódjon, és kielégítő stabilitást mutat még hosszú idejű tárolás során is. Ugyanakkor azonban az enteroszolvens bevonat, amely az egyes elkülöníthető egységeket körülveszi, közel semleges vagy bázikus közegben gyorsan szétesik, illetve beoldódik.

A találmány további célja, hogy omeprazolból vagy annak egyik tiszta enantiomerjéből, illetve az omeprazolnak vagy egyik tiszta enantiomerjének valamely alkalikus sójából olyan sokrészes, kisebb egységekből tablettává formált gyógyszerkészítményt állítsunk elő, amely alkalmas arra, hogy korszerű, úgynevezett boborékcsomagolású formában kerüljön forgalomba, és így a betegek részéről kedvezőbb fogadtatásra találjon.

Végül még további célja a találmánynak, hogy az omepra10 zolból vagy annak egyik tiszta enantiomerjéből, illetve az omeprazolnak vagy egyik tiszta enantiomerjének valamely alkalikus sójából olyan sokrészes, kisebb egységekből tablettává formált gyógyszerkészítményt állítsunk elő, amely részekre osztható, ezért könnyen kezelhető. Egy ilyen kisebb egységekből tablettává préselt gyógyszerforma esetében megengedhető ugyanis, hogy a tablettát vízben vagy vízzel készült ivólevekben diszpergáljuk, és így gyerekeknek, valamint olyan betegeknek is könnyen beadhatjuk, akik nyelési nehézségekkel küszködnek. A diszpergált részecskékből képződött omeprazolszuszpenziót adhatjuk a betegnek orálisan, illetve amennyiben az elemi részecskék megfelelő méretűek, az orron át bevezetett gyomorszondán keresztül is kaphatja a beteg.

Az új, sokrészes, kisebb elkülöníthető egységekből tablettává formált gyógyszerkészítményt, amelynek a hatóanyaga omeprazol vagy annak egyik tiszta enantiomerje, illetve az omeprazolnak vagy egyik tiszta enantiomerjének valamely alkalikus sója, a következőképpen írhatjuk le: A készítmény az omeprazolt vagy annak egyik tiszta enantiomerjét, illetve az omeprazolnak vagy egyik tiszta enantiomerjének valamely alkalikus sóját, valamint adott esetben alkalikus anyagokat tartalmazó, külön-külön enteroszolvens réteggel bevont, elkülöníthető egységekből, kicsiny részecskékből áll, és úgy készül, hogy a részecskéket a tablettázásnál használatos gyógyszerészeti segédanyagokkal összekeverjük, majd a keveréket összetett szerkezetű tablettákká préseljük. Az elkülöníthető egység kifejezés itt jelenthet gyöngyszerű gömböcskéket, parányi részecskéket, darához hasonló granulátumot vagy pelletet, ezeket azonban a következőkben egyöntetűen pelletnek nevezzük.

A sokrészes, kisebb elkülöníthető egységekből álló tabletta gyártásakor a tömörítés folyamatában, azaz a préselés során az enteroszolvens bevonattal ellátott pellet savakkal szemben megnyilvánuló ellenálló képessége nem változhat lényegesen. Más szavakkal ez azt jelenti, hogy a bevonatot képező rétegnek mechanikai tulajdonságai, így a flexibilitása, keménysége, valamint a vastagsága révén biztosítania kell, hogy az enteroszolvens bevonatú készítmény megfeleljen az USP által előírt követelményeknek, azonfelül a savakkal szemben mutatott ellenálló képessége a pellet tablettává préselése következtében nem csökkenhet 10 %-nál nagyobb mértékben.

Az enteroszolvens bevonatot képező réteg flexibilitásának, illetve keménységének jellemzésére a Vickers-keménységet használhatjuk, amelynek a mérése HMV 2000 típusú, Shimadzu mikrokeménységmérő készülékkel történhet.

A savakkal szemben megnyilvánuló ellenálló képesség, azaz a savrezisztencia meghatározása a tablettából vagy pelletből kioldódó hatóanyag mennyisége alapján történik. A vizsgálatot az USP előírása szerinti mesterséges gyomornedvvel vagy 0,1 M vizs sósavval végezzük, és a kioldódott hatóanyag mennyiségét a savval nem kezelt tablettára vagy pelletre vonatkoztatva állapítjuk meg. A vizsgálat során a tablettát vagy pelletet 37 °C-os, mesterséges gyomornedv hatásának tesszük ki, ilyenkor a tabletta szétesik, és az enteroszolvens bevonattal ellátott részecskék egyenletesen, egymástól elkülönítve eloszlanak a közegben. Két óra múlva az enteroszolvens bevonatú pelletet kiszűrjük, és nagynyomású-folyadékkromatográfiás analízissel meghatározzuk az omeprazoltartalmat. Itt a leírásban a megadott számok legalább három párhuzamos meghatározásból számított átlagértékek.

Az egyenként enteroszolvens bevonattal ellátott pellet magjának a kialakítása különböző szempontok figyelembe vételével történhet. A maganyag, amelyet azután a további feldolgozás során alakítunk végső gyógyszerformává, úgy készülhet, hogy valameilyen parányi szemcsére a hatóanyagot, azaz az omeprazolt vagy annak egyik enantiomerjét, illetve az omeprazolnak vagy egyik enantiomerjének valamely alkalikus sóját, adott esetben bázikus kémhatású vegyületekkel összekeverve rárétegezzük.

A parányi szemcse vagy magocska, amelyre a hatóanyagot rétegezzük, lehet valamilyen vízben oldhatatlan anyag, például állhat különböző oxidokból, cellulózból, szerves polimerekből és hasonlókból, akár magában, akár keverékként, illetve lehet valamilyen vízben oldódó anyag, így valamilyen szervetlen só, cukor vagy ezekhez hasonló, és ugyancsak állhat egyetlen összetevőből, vagy lehet valamilyen keverék. Magát a hatóanyagot, illetve annak kristályait, valamint összetömörített vagy összepréselt szemcséit szintén használhatjuk magszemcseként. A szemcse mérete a találmányt illetően nem meghatározó jelentőségű, például hozzávetőleg 0,1 és 2 mm között változhat. A hatóanyagnak a szemcsére rétegezését száraz eljárással — akkor a hatóanyag por formájában kerül felhasználásra —, illetve nedves eljárással, a hatóanyag oldatával vagy szuszpenziójával végezhetjük, megfelelő berendezést, például szárazgranuláló készüléket, illetve porlasztásos vagy más elven működő, bevonat készítésére alkalmas berendezést használva.

Mielőtt a magszemcsére rárétegeznénk, a hatóanyagot összekeverhetjük további összetevőkkel, például kötőanyagokkal, felületaktív anyagokkal, töltőanyagokkal, a szétesést elősegítő anyagokkal, alkalikus adalékanyagokkal vagy más gyógyszerészetileg elfogadható segédanyagokkal, akár önmagukban, akár keverékek formájában alkalmazva ezeket. A kötőanyag lehet például valamilyen cellulózszármazék, így (hidroxi-propil ) -metil -cellulóz , (hidroxi-propil)-cellulóz vagy (karboxi-metil)-cellulóz nátriumsója, továbbá poli(vinil-pirrolidon), illetve valamilyen cukor- vagy keményítőféleség és még sok más gyógyszerészetileg elfogadható anyag, amelynek a kohéziós tulajdonságai megfelelőek. A felületaktív anyagok vagy más néven tenzidek, illetve szurfaktánsok, lehetnek nemionos vagy ionos vegyületek, mint például a nátrium-lauril-szulfát.

Adott esetben az omeprazol valamilyen alkalikus vegyülettel vagy más megfelelő összetevővel készült keverék formájában képezheti a maganyagot. A művelet, amellyel a maganyag megformálása történik, lehet sajtolás, szferonizálás, összetapasztás vagy préselés, és természetesen ezekhez a műveletekhez megfelelő berendezéseket használunk. A megformált maganyag hozzávetőleg 0,1 és 4 mm, előnyösen 0,1 és 2 mm közötti szemcseméretű. A magszemcsékre a hatóanyag rárétegezése után más összetevőkből — hatóanyagot is értve alatta — további réteget vihetünk fel és/vagy további feldolgozási műveleteknek vethetjük alá az így kapott pelletet.

A hatóanyagot rendszerint különböző gyógyszerészeti segédanyagokkal keverjük össze, hogy előnyösen kezelhető és feldolgozható keveréket kapjunk, de például adalékanyagokkal érhetjük el azt is, hogy a végső keverékben a hatóanyag megfelelő koncentrációban legyen jelen. Az ilyen célra használatos gyógyszerészeti segédanyagok közül elsősorban a töltőés kötőanyagokat, az antiadhéziós vagy lubrikáns anyagokat és a szétesést elősegítő anyagokat említhetjük, és ezeken kívül még sok más gyógyszerészetileg elfogadható adalék alkalmazására sor kerülhet.

A hatóanyagot egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható bázissal is összekeverhetjük. A választás lehetősége meglehetősen széles körű, ezért anélkül, hogy ezekre korlátoznánk, csupán néhányat említünk. Ilyenek tehát a foszforsav, a szénsav, a citromsav vagy más gyenge szerves, illetve szervetlen savak nátrium-, kálium-, kalcium-, magnézium- és alumíniumsói; az alumínium-hidroxid—nátrium-hidrogén-karbonát koprecipitátum; a savközömbösítő gyógyszerkészítményekben általánosan használt anyagok, például alumínium-, kalcium- és magnézium-hidroxidok; a magnézium-oxid és különböző addíciós vegyületei, így az Al₂O₃·6MgO·C0₂·12H₂O, [Mg₆Al₂(OH)₁₆CO₃·4H₂O] és MgO·Al₂O₃·2SiO₂·nH₂O képletű vagy hasonló vegyületek; a szerves pufferanyagok, így a 2-amino-2 -(hidroxi-metil)-1,3 -propándiol (TRIS), továbbá a bázisos aminosavak és azok sói, vagy más, gyógyszerészetileg elfogadható, pufférként használható vegyületek.

Egy másik megoldást választva, a maganyag elkészítése a porlasztásos szárítás vagy porlasztásos szinter-granula készítés néven ismert technológiai műveletekkel is lehetséges.

·«· ·

Amint azt már az előzőekben tárgyaltuk, a hatóanyag omeprazol vagy annak egyik tiszta enantiomerje, illetve az omeprazolnak vagy egyik tiszta enantiomerjének valamely alkalikus sója. Az omeprazol molekulájában egy aszimmetriacentrum, nevezetesen a kénazom, található, ezért az omeprazol két optikai izomer — ezek egymásnak enantiomerjei — formában létezhet. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények előállításához a tiszta enantiomereket, a racém elegyet, tehát amelyben az enantiomerek aránya 50-50 %, továbbá a két enantiomer különböző arányú elegyeit egyaránt használhatjuk. A találmány szerinti, omeprazolt tartalmazó, sokrészes, kis egységekből tablettává formált, új gyógyszerkészítmény előállításához különösen alkalmasnak bizonyult az omeprazolt magnéziumsójának egy bizonyos, a kristályosodás adott fokát elért formája, amelynek előállítását és egyéb fizikai tulajdonságait a WO 95/01977 számú szabadalmi iratban hozták nyilvánosságra. Az említett szabadalmi irat szerint, amely hivatkozásként kapcsolódik a találmányhoz, a szóban forgó omeprazol· -magnézium- só röntgen-pordiffrakciós eljárással vizsgálva legalább 70 %-ban, de előnyösen 75 %-ot meghaladóan kristályos formában van jelen. A találmány szerinti gyógyszerkészítmény hatóanyagaként felhasználható omeprazolszármazékok közül említhetjük még a tiszta enantiomerek nátrium-, kálium-, magnézium- vagy kalciumsóit, különösen ezek kristályos formáit, amelyek a WO 94/27988 számú szabadalmi iratból ismertek.

Mielőtt a kicsiny, egymástól elkülöníthető szemcsékből álló, úgynevezett pellet formájában előállított maganyagra felvinnénk az egy- vagy többrétegű enteroszolvens bevonatot, • · adott esetben előbb elválasztó réteget vagy rétegeket alakítunk ki a pellett felületén. Ez a réteg, vagy esetleg több réteg, különböző gyógyszerészeti segédanyagok felhasználásával készülhet, és adott esetben bázikus anyagokat, például pufferanyagokat tartalmazhat, a szerepe pedig annyi, hogy elválasztja a maganyagot a külső enteroszolvens rétegtől vagy rétegektől.

Az elválasztó réteg vagy rétegek felvitele a maganyagra ismert bevonó vagy drazsíroző eljárásokkal, megfelelő berendezésekben, például drazsíroző üstben, illetve porlasztásos vagy fluidizációs elven működő készülékben történhet, a művelethez vizet és/vagy szerves oldószereket használhatunk. Lehetséges azonban olyan megoldás is, hogy a bevonat készítésénél száraz eljárást, más néven poreljárást alkalmazunk. Az elválasztó réteg vagy rétegek készítéséhez különböző gyógyszerészetileg elfogadható vegyületeket, például cukrokat, polietilénglikolt, poli(vinil-pirrolidon)-t, polivinil-alkoholt, polivinil-acetátot, (hidroxi-propil)-cellulózt, metil-cellulózt, etil-cellulózt, (hidroxi-propil)-metil-cellulózt, (karboxi-metil)-cellulóz-nátrium-sót vagy hasonlókat használhatunk alapanyagként, akár önmagukban, akár keverékek formájában. Az elválasztó réteg vagy rétegek készítésénél felhasznált anyagok között különböző adalékok, így lágyítók, színezékek, pigmentek, töltőanyagok, tapadásgátlók vagy antisztatikus szerek is lehetnek, például gyakran tartalmaz az elválasztó réteg magnézium-sztearátot, titán-dioxidot, talkumot és hasonlókat.

Az elválasztó réteg vagy rétegek — ha adott esetben a n# p « maganyagot ellátjuk ilyen bevonattal — vastagsága tág határok között változhat, a maximális vastagságot rendszerint csak az alkalmazott eljárásból adódó lehetőségek korlátozzák. Az elválasztó réteg, esetleg több réteg, szolgálhat diffúziós gátként, de működhet a pH-t befolyásoló pufferként is. Az elválasztó réteg vagy rétegek pH-t befolyásoló tulajdonságát tovább fokozhatjuk, ha olyan anyagokat is beépítünk a rétegbe, amelyek savközömbösítő gyógyszerkészítményekben használatosak. Ilyenek például a magnézium-oxid, -hidroxid vagy -karbonát, illetve az alumínium- vagy kalcium-hidroxid, -karbonát vagy -szilikát; a különböző addíciós alumínium- és magnéziumvegyületek, így az A^Og·6MgO·CO?·12H2O, [MggAl₂(OH)^gCOg·4H₂0] és MgO · Αΐ₂0β · 2SiC>2 · nH₂O képletű vegyületek, valamint az alumínium-hidroxid—nátrium-hidrogén-karbonát koprecipitátum és hasonlók; de lehetnek ezek a vegyületek más, gyógyszerészetilég elfogadható pufferanyagok, így a foszforsav, szénsav, citromsav vagy hasonló gyenge szerves, illetve szervetlen savak nátrium-, kálium-, magnézium-, kalcium- vagy alumíniumsói, továbbá bázisos aminosavak vagy ezek sói. Talkummal vagy hasonló anyagokkal az elválasztó réteg vagy rétegek vastagságát növelhetjük, ami azt eredményezi, hogy a vastagabb réteg erősebb diffúziós gátat képez. Mindazonáltal megjegyezzük, hogy az elválasztó réteg vagy rétegek jelenléte nem alapvető a találmány szempontjából, bár kétségtelen, hogy ilyen módon fokozható a hatóanyag kémiai stabilitása, és/vagy az így előállított sokrészes, elkülöníthető egységekből tablettává formált készítmény fizikai tulajdonságai is kedvezőbbek.

A következő lépésben az adott esetben egy vagy több • ·* *· ·· ·*·· ·· · · « · · 9 • ··· ·«· « » · • · * « » * · ··· «* ·· ·« * elválalsztó réteggel bevont maganyagra, megfelelő eljárásokat alkalmazva, egy vagy több rétegben enteroszolves bevonatot viszünk fel. Az enteroszolvens bevonat alapanyagát oldhatjuk vagy diszpergálhatjuk vízben vagy alkalmas szerves oldószerekben. Az enteroszolvens réteget alkotó bevonat alapanyaga lehet egy vagy több polimer, amelyek külön-külön vagy kombinált formában alkalmazhatók. Használhatjuk például erre a célra metakrilsav kopolimerek, céllulóz-acetát-ftálát, (hidroxi-propil)-metil-cellulóz-ftálát, (hidroxi-propil) -metil-cellulóz-acetát-szukcinát, polivinil-acetát-ftálát, cellulóz-acetát-trimellitát vagy (karboxi-metil)-cellulóz, továbbá sellak vagy más enteroszolvens bevonatot adó polimer, illetve polimerek oldatát vagy diszperzióját.

Az enteroszolvens bevonat általában gyógyszerészetileg elfogadható lágyítószereket is tartalmaz, aminek eredményeképpen a réteg mechanikai tulajdonságai, például a flexibilitása és keménysége elérik a kívánatosnak megfelelő szintet. A lágyítószerek közül, anélkül persze, hogy ezekre korlátoznánk, említhetjük a triacetint, a citromsavésztereket, a ftálsavésztereket, a dibutil-dekándioátot, a cetil-alkoholt, a poliet ilénglikolokat, a poliszorbátokat és még folytathatnánk a felsorolást.

A lágyítószer optimális mennyiségét általában az egyéb összetevők, elsősorban az enteroszolvens bevonatot képző polimer vagy polimerek — ezek aránya is fontos —, továbbá a kiválasztott lágyítószer vagy lágyítószerek ismeretében esetenként kell megállapítani, mégpedig oly módon, hogy a bevonat mechanikai tulajdonságai, vagyis a réteg flexibilitása ·· «· ·· ··«« • · · V · β ··· ··· · · * . · · · · « « ·· ·· ·4 * és keménysége, amely például a Vickers-keménység értékével adható meg, a bevonattal ellátott pelletnek a legkedvezőbb ellenálló képességet biztosítsa savakkal szemben, és ez az ellenálló képesség lényegesen ne csökkenjen a pellet tablettává préselése során. Mindezeket figyelembe véve, a lágyító mennyisége az enteroszolvens bevonatot képző polimer vagy polimerek tömegére vonatkoztatva általában 10 % felett, előnyösen 15 % és 50 % között, de még előnyösebben 20 % és % között van. Az enteroszolvens bevonat is tartalmazhat adalékokat, így diszpergálószereket, színezékeket, pigmenteket, polimereket, például poli(etil-akrilát—metil-metakrilát)-ot, tapadásgátlókat és habzásgátlókat. Azonfelül a filmvastagság növelése céljából egyéb anyagokat is beledolgozhatunk a bevonatot adó rétegbe, miáltal csökkenthető az a veszély, hogy a gyomornedv diffúzió révén átjut a bevonaton, és ennek következtében érintkezésbe kerül a bomlékony hatóanyaggal.

Ahhoz, hogy a savérzékeny hatóanyagot, azaz az omeprazolt vagy annak egyik enantiomerjét, illetve az omeprazolnak vagy egyik tiszta enantiomerjének valamely alkalikus sóját megvédjük a sav okozta bomlástól, és a savakkal szemben kielégítő ellenálló képességű, a találmány tárgyát képező, többrészes, kis egységekből tablettává formált gyógyszerkészítményt kapjunk, az enteroszolvens bevonatnak, ami lehet egy- vagy többrétegű, legalább mintegy 10 μτη vagy azt meghaladó, illetve előnyösen legalább 20 μσι vagy azt meghaladó vastagságúnak kell lennie.

A fent leírtak szerint előkészített pelletet, amely most már egy- vagy többrétegű enteroszolvens bevonatot is kapott, •·· ··* további egy vagy több, úgynevezett fedőréteggel vonhatjuk be. A fedőréteget vagy rétegeket az enteroszolvens bevonatú szemcsékre ismert bevonó vagy drazsírozó eljárásokkal, megfelelő berendezésekben, például drazsírozó üstben, valamint porlasztásos vagy fluidizációs elven működő készülékekben vihetjük fel, a művelethez vizet és/vagy szerves oldószereket használhatunk. A fedőréteg alapanyagaként különböző, gyógyszerészetileg elfogadható vegyületeket, például cukrokat, polietilénglikolt, poli(vinii-pirrolidon)-t, polivinil-alkoholt, polivini1-acetátot, (hidroxi-propil)-cellulózt, metil-cellulózt, etil-cellulózt, íhidroxi-propil)-metil-cellulózt, (karboxi-metil)-cellulóz-nátrium-sót és hasonlókat használhatunk, akár önmagukban, akár keverékek formájában. A fedőréteg vagy rétegek készítéséhez felhasznált anyagok között különböző adalékok, így lágyítók, színezékek, pigmentek, töltőanyagok, tapadásgátlók és antisztatikus szerek is lehetnek, például gyakran tartalmaz a fedőréteg magnézium-sztearátot, titán-dioxidot, talkumot és hasonlókat. A fedőrétegnek az a funkciója, hogy megakadályozza az enteroszolvens bevonatú szemcsék összeállását, azonfelül további védelmet nyújt az enteroszolvens bevonat esetleges sérüléseivel szemben a préselés folyamán, továbbá elősegíti a tablettává formálást. A fedőréteg vastagságának felső határát rendszerint az alkalmazott technológia által elérhető lehetőségek szabják meg.

Az enteroszolvens bevonatú pelletet a következő lépésben a tablettázásnál használatos, ismert gyógyszerészeti segédanyagokkal keverjük össze, majd a keveréket a találmány szerinti, sokrészes, elkülöníthető egységekből álló tablettává préseljük. A gyógyszerészeti segédanyagok közül, amelyek felhasználásával az enteroszolvens bevonatú pelletből — a szemcsékre az alkalmazott technológiától függően fedőréteget is felviszünk, illetve nem viszünk fel — tablettát préselünk, említhetjük a töltőanyagokat, a kötőanyagokat, a szétesést elősegítő anyagokat és a csúsztató vagy lubrikáns anyagokat. A kész tabletta adott esetben még egy filmbevonatot is kaphat, ami sírna felületet biztosít és fokozza a stabilitást, ez utóbbi pedig a csomagolás és szállítás közben előforduló sérülések valószínűségét csökkenti. A szóban forgó filmbevonat tartalmazhat különböző adalékokat, így tapadásgátlókat, színezékeket, pigmenteket vagy hasonlókat, ezekkel ugyanis a tabletta esztétikai hatását javíthatjuk.

Az enteroszolvens bevonatú pellet a tabletta teljes tömegének általában kevesebb, mint 75 %-át, előnyösen kevesebb, mint 60 %-át teszi ki. Ha a gyártás során az enteroszolvens bevonatú pellet méretét úgy választjuk meg, hogy az eléggé kicsi legyen, akkor a találmány szerinti, tablettává formált készítményben a tablettánként! pelletszám magas lesz, miáltal elérhető, hogy a részekre oszthatóság mellett a készítmény megtartja azt az előnyt is, ami a hatóanyag pontos adagolhatóságában nyilvánul meg.

Az enteroszolvens bevonat mechanikai tulajdonságai, azaz a réteg flexibilitása és keménysége meghatározó jelentőségű a sokrészes, elkülöníthető egységekből tablettává formált készítmény savakkal szemben mutatott ellenálló képességét illetően. Az enteroszolvens bevonatot képező réteg felületének flexibilitását, illetve keménységét az előkészítő műveletek során, a tablettává préselést megelőzően, a pellet feldolgozási stádiumban meghatározandó paraméternek tekintjük, és Vickers-keménység formájában adjuk meg. A Vickers-keménységet például egy HMV 2000 típusú, Shimadzu gyártmányú mikro keménységmérő készülékkel (Micro Hardness Testing Machines fór Vickers and Knoop Hardness JIS B 7734-1984 and JIS Z 2251-1980) mérhetjük. Az enteroszolvens bevonatot képező rétegnek vagy rétegeknek az a képessége, hogy ellenállnak a tablettává préseléskor fellépő erőknek, természetesen függ mind a réteget alkotó anyag mennyiségétől, mind a réteg mechanikai tulajdonságaitól. Ahhoz, hogy az igényeknek megfelelő tulajdonságú enteroszolvens bevonattal ellátott pelletet kapjunk, és az enteroszolvens réteget alkotó anyag mennyiségét ésszerű keretek között tartva, úgy lehessen a pelletet tablettává préselni, hogy a savakkal szemben megmutatkozó ellenálló képessége lényegesen ne változzon, a bevonatot képező réteg felületének a Vickers-keménysége nem érheti el a 8-as értéket, annál kisebbnek kell lennie. Abban az esetben, amikor a pellet még egy fedőréteget kap, az enteroszolvens bevonat mechanikai tulajdonságait a fedőréteg felvitele előtt meg kell vizsgálni. A flexibilis és lágyabb enteroszolvens rétegre (a Vickers-keménység kisebb, mint 8) egy keményebb fedőréteget (a Vickers-keménység nagyobb, mint 8) vihetünk fel, így az enteroszolvens bevonat a préselés közben is megtartja a savakkal szemben megnyilvánuló ellenáló képességét.

Az itt részletezett technológiai műveleteket még egyszer áttekintve, a találmány szerinti gyógyszerforma tehát áll egy maganyagból, amely a hatóanyagot, azaz az omeprazolt vagy annak egyik tiszta enantiomerjét, illetve az omeprazolnak vagy egyik tiszta enantiomerjének valamely alkalikus sóját — adott esetben egy vagy több bázisos tulajdonságú vegyülettel készült keverék formájában — és a felhasznált gyógyszerészeti segédanyagokat tartalmazza. Bázisos tulajdonságú anyagokat nem feltétlenül kell a maganyagnak tartalmaznia, mindazonáltal jelenlétükkel növelhetjük a hatóanyag stabilitását. A maganyagra adott esetben egy vagy több elválasztó réteg kerül, amely réteg adott esetben alkalikus összetevőt vagy összetevőket is tartalmazhat. Az adott esetben elválasztó réteggel vagy rétegekkel bevont pelletet ezután egy- vagy többrétegű enteroszolvens bevonattal látjuk el, aminek következtében a pellet savas közegben oldhatatlanná válik, de könnyen szétesik és feloldódik közel semleges vagy bázikus közegben, így például a vékonybél felső szakaszában található testnedvekben, és ez pontosan az a hely, ahol szándékunk szerint a hatóanyagnak fel kell oldódnia. Az enteroszolvens bevonatú pelletre még egy további fedőréteget is felvihetünk, mielőtt a pelletből sokrészes, elkülöníthető egységekből álló tablettát formálunk.

Az eljárás, amellyel a találmány szerinti gyógyszerforma előállítható, szintén a találmány lényeges elemét képezi. A gyógyszertechnológiai műveletek előnyösen teljesen vízbázisra alapozottak, részletes leírásukat a példákban adjuk meg.

A találmány szerinti gyógyszerkészítmény különösen előnyösen használható a gyomosav-szekréció csökkentésére. Az itt tárgyaltaknak megfelelő, sokrészes, elkülöníthető egységekből tablettává formált készítményt naponta egyszer vagy többször kaphatja a beteg. A hatóanyag napi dózisa változó lehet és különböző tényezőktől függ, így mindenekelőtt a páciens egyénre szabott szükségletétől, az alkalmazás módjától és a betegségtől. Általában a hatóanyag, azaz az omeprazol vagy annak egyik tiszta enantiomerje, illetve az omeprazolnak vagy egyik tiszta enantiomerjének valamely alkalikus sója napi 1 és 400 mg közötti dózisban adható a betegeknek.

A találmány szerinti gyógyszerkészítmény alkalmas arra, hogy belőle vízzel vagy vizes oldatokkal, neutrális vagy gyengén savas pH-értékeknél diszperziót készítsünk, és ezt a diszperziót adjuk a betegnek orálisan, illetve gyomorszondán keresztül.

Az omeprazol a találmány szerinti, sokrészes, elkülöníthető egységekből tablettává formált gyógyszerkészítményként már emberen is kipróbálást nyert.

A találmány lényegét még részletesebben a következő példákban mutatjuk be.

1. példa

A maganyag előállításához szükséges összetevők:

Omeprazol magnéziumsója 600 g Mannit 1000 g Mikrokristályos cellulóz 100 g Nátrium-lauril-szulfát 6 g Tisztított víz 802 g

Az elválasztó réteggel bevont pellet előállításához szükséges anyagok:

Maganyag

400 g

(Hidroxi-propil)-metil-cellulóz

Tisztított víz

Az enteroszolvens bevonatú Déliét előállításához szükséges anyagok:

Elválasztó réteggel bevont pellet 200 g

Metakrilsav kopolimex' 100 g

Trietil-citrát 30 g

Mono- és digliceridek 5 g

Poliszorbát 80 0,5 g

Tisztított víz 309 g

A tabletta előállításához szükséges anyagok:

Enteroszolvens bevonatú pellet 200 g

Mikrokristályos cellulóz 299 g

Nátrium-sztearil-fumarát 1,2 g

A nátrium-lauril-szulfátot feloldjuk a tisztított vízben, és ezt az oldatot használjuk granuláló folyadékként. Az omeprazol magnéziumsóját, a mannitot, a mikrokristályos cellulózt és a (hidroxi-propil)-metil-cellulózt szárazon összekeverjük, a porkeverékhez hozzáadjuk a granuláló folyadékot, majd a masszát nedvesen összegyúrjuk. A nedves masszát ezután egy extruder segítségével átsajtoljuk egy 0,5 mm lyukméretű perforált lemezen, majd az így kapott granulákat dörzstányéros szferonizáló berendezésben kicsi, golyó alakú pelletté formáljuk. A maganyagot ezt követően fluidágyas szárítóban megszárítjuk és osztályozzuk, azután ugyancsak egy fluidágyas beΖ, Ο rendezést használva, (hidroxi-propil)-metil-cellulóz vizes oldatával felvisszük rá az elválasztó réteget.

Az enteroszolvens bevonatot, lágy!tószerként trietil-citrátot használva, a metakrilsav kopolimer vizes diszperziójával készítjük, amelyhez előzőleg már hozzáadtuk a monoés digliceridek poliszorbáttal készült diszperzióját. Az enteroszolvens bevonatot az elválasztó réteggel bevont pelletre visszük fel, majd a pelletec fluidágyas szárítóban megszárítjuk. Az így kapott enteroszolvens bevonatú pellet Vickers-keménysége a mérés alapján 2-es értéknek felel meg.

Az enteroszolvens bevonatú pelletet, a mikrokristályos cellulózt és a nátrium-sztearil-fumarátot összekeverjük, és a keveréket egynyomófejes tablettázógépen 10 mm átmérőjű, kerek, 20 mg omeprazolnak megfelelő tömegű tablettákká préseljük. Az így készült tabletták keménysége (Schleuniger keménységmérő)

110-120 N.

2. példa

A maqanyag előállításához szükséges összetevők:

Omeprazol magnéziumsója	15,00	kg
Gömbszemcsés cukor	15,00	kg
(Hidroxi-propil)-metil-cellulóz	2,25	kg
Tisztított víz	40,00	kg

Maganyag (Hidroxi-propil)-cellulóz

15,00 kg 1,50 kg

Talkum 2,57 kg

Magnézium-sztearát 0,21 kg

Tisztított víz 30,00 kg

Az enteroszolvens bevonatul pellet előállításához szükséges anyagok:

Elválasztó réteggel bevont pellet	18,00	kg
Metakrilsav kopolimer	9,00	kg
Trietil-citrát	2,70	kg
Mono- és digliceridek	0,45	kg
Poliszorbát 80	0 , 04	kg
Tisztított víz	19, 00	kg

A tabletta előállításához szükséges anyagok:

Enetroszolvens bevonatú pellet 6,00 kg

Mikrokristályos cellulóz 13,95 kg

Nátrium-sztearil-fumarát 0,05 kg

A bevonatot fluidágyas berendezésben, alsó befúvásos technikát alkalmazva, az omeprazol magnéziumsójának vizes szuszpenziójával készítjük. A szuszpenziót, amely oldott állapotban a kötőanyagot is tartalmazza, a 0,25-0,35 mm méretű, gömbszemcsés cukorra permetezzük. Az így előállított maganyagra talkumot és magnézium-sztearátot tartalmazó (hidroxi -propil ) -cellulóz oldattal, ugyancsak fluidágyas berendezésben visszük fel az elválasztó réteget. Az enteroszolvens réteg metakrilsav kopolimerből, trietil-citrátból, mono- és digliceridekből, valamint poliszorbátból áll, ezt diszperzió formájában, egy fluidágyas berendezésben visszük fel az elválasztó réteggel bevont pelletre. Az így előállított enteroszolvens bevonatú pellet Vickers-keménysége a mérések szerint 2-es értéknek felel meg.

Az enteroszolvens bevonatú pelletet szitán átengedve osztályozzuk, azután a pelletet a mikrokristályos cellulózzal és a nátrium-sztearí1-fumaráttai összekeverjük, majd a keveréket 36 pár nyomófejjel felszerelt, rotációs tablettázógépen 8 mm átmérőjű, kerek tablettákká préseljük. A gép óránként 110 000 tablettát készít, a felső bélyegző nyomóereje 10 kN, és minden egyes tablettában az omeprazol mennyisége hozzávetőleg 10 mg. A tabletták Schleuniger keménységmérővel mért keménysége 55-65 N.

3. példa

A maganyag előállításához szükséges összetevők:

Omeprazol magnéziumsója 1500 g Gömbszemcsés cukor (non-pareils) 1500 g (Hidroxi-propil)-metil-cellulóz 420 g Kolloid szilícium-dioxid 8 g Tisztított víz 4230 g

Az elválasztó réteggel bevont pellett előállításához szükséges anyagok:

Maganyag 500 g (Hidroxi-propil)-cellulóz 40 g Talkum 67 g Magnézium-sztearát 6 g • · · ·

Tisztított víz

300 g

Az enteroszolvens bevonatú pellet előállításához szükséges anyagok:

Elválasztó réteggel bevont pellet 500 g Metakrilsav kopolimer 200 g Trietil-citrát 60 g Tisztított víz 392 g

A tabletta készítéséhez szükséges anyagok:

Enteroszolvens bevonatú pellet 430 g

Mikrokristályos cellulóz 871 g

Nátrium-sztearil-fumarát 3 g

Az omeprazol magnéziumsóját, a (hidroxi-propil)-metil-cellulóz egy részét és a kolloid szilícium-dioxidot összekeverjük, majd a porkeveréket egy centrifugális fluidizációs granuláló készülékben, (hidroxi-propil)-metil-cellulóz 6 tömegszázalékos oldatát bepermetezve, 0,25-0,35 mm szemcseméretű, gömbszemcsés cukorra rárétegezzük. Az így kapott maganyagot megszárítjuk, és egy centrifugális fluidizációs granuláló készülékben rávisszük az elválasztó réteget. Az enteroszolvens bevonatot fluidágyas berendezésben visszük fel a pelletre.

Az enteroszolvens bevonatú pelletet, a mikrokristályos cellulózt és a nátrium-sztearil-fumarátot összekeverjük, majd a keveréket 6 pár nyomófejjei felszerelt, rotációs tablettázógéppel 10 mm átmérőjű, kerek tablettákká préseljük. Az

omeprazol mennyisége egy-egv tablettában hozzávetőleg 20 mg. Az így kapott tabletták keménysége Schleuniger keménységmérővel meghatározva 130-140 N.

4, példa

A macranyaq előállításához szükséges	összetevők:
Omeprazol magnéziumsója	8,00 kg
Szilícium dioxid (szemcsés)	8,00 kg
(Hidroxi-propil)-metil-cellulóz	1,41 kg
Nátrium-lauril-szulfát	0,08 kg
Tisztított víz	28,00 kg

Az elválasztó réteqgel	bevont pellet	előállításához szűk-
séqes anvaqok:
Maganyag		10,00 kg
(Hidroxi-propil)-metil	-cellulóz	0,08 kg
Tisztított víz		10,00 kg

Az enteroszolvens bevonatú pellet előállításához szükséges anyagok:

Elválasztó réteggel bevont pellet 300 g Metakrilsav kopolimer 124 g Polietilénglikol 400 25 g Mono- és digliceridek 3 g Poliszorbát 80 lg

Tisztított víz

63 g

« ·

A tabletta előállításához szükséges anyagok:

Enteroszolvens bevonatú pellet

200 g

Mikrokristályos cellulóz

598 g

Nátrium-sztearil-fumarát

A maganyag előállítása során szuszpenzió formájában, egy fluidágyas berendezésben rétegezzük az omeprazol magnéziumsóját 0,15-0,3 mm méretű sziiícium-dioxid szemcsékre. A szuszpenzió, amelyet rápermetezünk a szemcsékre, oldott állapotban tartalmazza a kötőanyagot és a felületaktív anyagot is.

Az így kapott maganyagra fluidágyas berendezésben, (hidroxi -propil ) -metil -cellulóz -oldattal visszük fel az elválasztó réteget, és ugyancsak fluidágyas berendezést használunk az enteroszolvens bevonat készítéséhez. A bevonóanyagot vizes diszperzió formájában permetezzük a pelletre. Az így készült enteroszolvens bevonatú pellet Vickers-keménysége a mérés alapján 3-as értéknek felel meg.

Az enteroszolvens bevonatú pelletből végül a szükséges segédanyagok hozzáadása után, az 1. példában leírtak szerint tablettákat préselünk.

5. példa

Az enteroszolvens bevonatú pellet előállításához szükséges anyagok:

Elválasztó réteggel bevont pellet 500 g (előállítása és összetétele az

1. példában megadottak szerint)

Metakrilsav kopolimer

250 g • ··· ·<· · · • · * » · · ··· ·· «·

- 32 Polietilénglikol 6000 75 g

Mono- és digliceridek 12,5 g

Poliszorbát 80 1,2 g

Tisztított víz 490 g

A tabletta előállításához szükséges anyagok:

Enteroszolvens bevonatú pellet 600 g

Mikrokristályos cellulóz 1395 g

Nátrium-sztearil-fumarát 5 g

Az enteroszolvens bevonatú pelletet, amelynek a Vickers-keménysége a mérés alapján 2-es értéknek felel meg, a mikrokristályos cellulózzal és a nátrium-sztearil-fumaráttal összekeverjük, majd a keverékből a 3. példában megadottak szerint tablettákat préselünk.

6. példa

Az enteroszolvens bevonatú pellet előállításához szükséges anyagok:

Elválasztó réteggel bevont pellet 500 g (előállítása és összetétele a 2. példában megadottak szerint) (Hidroxi-propil)-metil-cellulóz- 400 g

-ftalát

Dietil-italát 80 g

Etanol 1600 g

Aceton

4000 g

• 4» ♦ »··«

A tabletta előállításához szükséges anyagok:

Enteroszolvens bevonatú pellet 500 g

Mikrokristályos cellulóz 1500 g

Magnézium-sztearát 5 g

Az enteroszolvens bevonatot fluidágyas berendezésben visszük fel a pelletre. A bevonóanyagot oldatként bepermetezzük a készülékbe. Az így előállított enteroszolvens bevonatú pelletet ezután mikrokristályos cellulózzal és magnézium-sztearáttal összekeverve, a 3. példában megadottak szerint tablettákká préseljük.

7. példa

A tabletta előállításához szükséges anyagok:

Enteroszolvens bevonatú pellet 1,000 kg (előállítása és összetétele a 2. példában leírtak szerint)

Kalcium-monohidrogén-foszfát, vízmentes 1,760 kg

Mikrokristályos cellulóz 0,440 kg

Magnézium-sztearát 0,016 kg

Az enteroszolvens bevonatú pelletet, a granulált, vízmentes kalcium-monohidrogén-foszfátot, a mikrokristályos cellulózt és a magnézium-sztearátot összekeverjük, és a keverékből a 3. példában megadottak szerint tablettákat préselünk. A felső bélyegző nyomóerejét úgy állítjuk be, hogy az hozzávetőleg 30 kN legyen.

8. példa

A maganyag előállításához szükséges összetevők:

(-)-Omeprazol 600 g

Gömbszemcsés cukor 300 g

Povidon 100 g

Tisztított víz 2000 g

Az enteroszolvens bevonatú pellet előállításához szükséges anyagok:

Maganyag 600 g

Metakrilsav kopolimer 400 g

Trietil-citrát 120 g

Talkum 120 g

A tabletta előállításához szükséges anyagok:

Enteroszolvens bevonatú pellet 1000 g

Mikrokristályos cellulóz 1450 g Laktóz, vízmentes 140 g Keményítő 230 g Povidon 180 g Tisztított víz 836 g

A (-)-omeprazol vizes szuszpenzióját, amely a feloldott kötőanyagot is tartalmazza, egy fluidágyas berendezésben rápermetezzük gömbszemcsés cukorra.

Az enteroszolvens bevonatot úgy készítjük el, hogy egy fluidágyas berendezésben a metakrilsav kopolimerből, a trietil-citrátból és a talkumból kapott vizes diszperziót rárétegezzük a maganyagra.

A tablettázáshoz szükséges segédanyagok közül a povidont vízben feloldjuk. A mikrokristályos cellulózt, a vízmentes laktózt és a keményítőt szárazon összekeverjük, majd a porkeverékhez adjuk a povidon vizes oldatát, és a megnedvesített masszát összegyúrjuk. A nedves masszát szárítószekrényben megszárítjuk, azután oszcilláló granulátorban granuláljuk.

Az enteroszolvens bevonatú pelletet és a fent leírtak szerint kapott granulátumot összekeverjük, majd a keveréket egy rotációs, 16 pár nyomófejjel felszerelt tablettázógépen 8,5 x 17 mm méretű, ovális, bevéséssel ellátott és rovátkolt tablettákká préseljük.

9. példa

A fedőréteggel bevont pellet előállításához szükséges anyagok:

Enteroszolvens bevonatú pellet 400 g (előállítása és összetétele a 2 példában megadottak szerint) (Hidroxi-propil)-metil-cellulóz

Tisztított víz

120 g

2280 g

A tabletta előállításához szükséges anyagok:

Fedőréteggel bevont pellet

100 g

Mikrokristályos cellulóz

233 g

A (hidroxi-propil)-metil-cellulóz oldatát egy fluidágyas berendezésben rápermetezzük az enteroszolvens bevonatú pelletre. Az így készült pellet Vickers-keménysége a fedőréteg felhordása előtt, a mérések szerint; 2-es értéknek felel meg, a fedőréteggel bevont pellet Vickers-keménysége viszont 11.

A fedőréteggel bevont pelletet és a mikrokristályos cellulózt összekeverjük, majd a keverékből az 1. példában megadottak szerint tablettákat préselünk. A tabletták keménységét Schleuniger keménységmérővel megmérve, azt 170-190 N értékűnek találtuk.

10. példa

A maganyaq előállításához szükséges összetevők:

Omeprazol 225 g Mannit 1425 g (Hidroxi-propil)-cellulóz 60 g Mikrokristályos cellulóz 40 g Laktóz, vízmentes 80 g

Nátrium-lauril-szulfát 5 g Dínátrium-hídrogén-foszfát—víz (1/2) 8 g Tisztított víz 350 g

Maganyag 300 g (Hidroxi-propil)-cellulóz 30 g Talkum 51 g Magnézium-sztearát 4 g

- 37 Az enteroszolvens bevonatú pellet előállításához szükséVíz

600 g ges anyagok:

Elválasztó réteggel bevont pellet 279 g

Metakrilsav kopolimer 140 g

Trietil-citrát 42 g

Mono- és digliceridek 7 g

Poliszorbát 80 0,7 g

Víz 300 g

A tabletta előállításához szükséges anyagok:

Enteroszolvens bevonatú pellet 352 g

Mikrokristályos cellulóz 1052 g

Nátrium-sztearil-fumarát 3 g

A maganyag előállításához szükséges száraz összetevőket egy keverőgépben alaposan összekeverjük, majd a porkeveréket a granuláló folyadékkal összegyúrjuk, hogy megfelelő konzisztenciájú masszát kapjunk. A nedves masszát egy extruder segítségével átnyomjuk egy perforált lemezen, majd az így kapott granulátumot egy szferonizáló berendezésben kis gömböcskékké formáljuk. A maganyagot ezután egy fluidágyas készülékben megszárítjuk, és a részecskéket osztályozzuk. A 0,7-1,0 mm szemcseméretű maganyag kerül további feldolgozásra.

A fenti módon előállított maganyagra a 2. példában leírtak szerint visszük fel az elválasztó réteget és az enteroszolvens réteget. Ezt követően az enteroszolvens bevonatú pelletet a mikrokristályos cellulózzal és a nátrium-sztearil-fumaráttal összekeverjük, majd a keveréket a 3. példában megadottak szerint tablettákká préseljük.

11. példa

Az enteroszolvens bevonatú pellet előállításához szükséges anyagok:

Maganyag (elválasztó réteg nélkül) 500 g

Metakrilsav kopolimer 500 g

Trietil-citrát 150 g

Mono- és digliceridek 25 g

Poliszorbát 80 2,5 g

Tisztított víz 978 g

A tabletta előállításához szükséges anyagok:

Enteroszolvens bevonatú pellet 800 g

Mikrokristályos cellulóz 1860 g

Nátrium-sztearil-fumarát 7 g

A maganyag előállítása a 2. példában leírtak szerint történik. Az enteroszolvens bevonatú pelletet a tablettázáshoz szükséges segédanyagokkal összekeverjük, majd a keveréket a 3. példában megadottak szerint tablettákká préseljük. Minden egyes tabletta 20 mg omeprazolt tartalmaz. A tabletták keménysége 80-100 N.

12. példa

A maganyag előállításához szükséges összetevők:

Omeprazol náriumsója	326	g
Gömbszemcsés cukor	3 00	g
(Hidroxi-propil)-cellulóz	80	g
Tisztított víz	1520	g

Az elválasztó rétecroei bevont pellet előállításához szükséges anyagok:

Maganyag 300 g (Hidroxi-propil)-cellulóz 21 g

Talkum 37 g

Magnézium-sztearát 5 g

Tisztított víz 400 g

Az enteroszolvens bevonatú pellet előállításához szükséges anyagok:

Elválasztó réteggel bevont pellet 270 g Metakrilsav kopolimer 256 g Polietilénglikol 400 64 g Tisztított víz 1217 g

A tabletta előállításához szükséges anyagok:

Enteroszolvens bevonatú pellet 100 g Mikrokristályos cellulóz 200 g Nátrium-sztearil-fumarát 1 g

A maganyag előállításához fluidágyas berendezést haszná40 lünk, a rárétegzést oldatna! végezzük. Ez úgy történik, hogy az omeprazol nátriumsóját és a kötőanyagot tartalmazó vizes oldatot a gömbszemcsés cukorrészecskékre permetezzük.

Az előállított maganyagra az elválasztó réteget ugyancsak fluidágyas készülékben visszük fel, a bevonóanyag (hidroxi-propil)-cellulóz oldata, amely talkumot és magnézium-sztearátot tartalmaz. Az enteroszolvens bevonat úgy készül, hogy az elválasztó réteggel bevont pelietre egy fluidágyas berendezésben, diszperzió formájában visszük fel az újabb réteget. Az enteroszolvens bevonatú pelletet végül a tablettázáshoz szükséges segédanyagokkal összekeverve, az 1. példában leírtak szerint tablettákká préseljük. Az omeprazol-nátrium-só mennyisége minden egyes tablettában hozzávetőleg 15 mg.

13. példa

A maqanyag előállításához szükséges összetevők:

Omeprazol magnéziumsója 15,00 kg

Gömbszemcsés cukor (0,25-0,35 mm) 15,00 kg (Hidroxi-propil)-metil-cellulóz 2,25 kg

Tisztított víz 45,00 kg

Az elválalsztó réteggel bevont pellet előállításához szükséges anyagok:

Maganyag	30,00	kg
(Hidroxi-propil)-cellulóz	3,00	kg
Talkum	5 , 14	kg
Magnézium-sztearát	0,43	kg
Tisztított víz	60 , 00	kg

Az enteroszolvens bevonatú pellet előállításához szükséges anyagok:

Elválasztó réteggel bevont pellet 200 g (Hidroxi-propil)-metil-cellulóz-acetát- 100 g

-szukcinát

Trietil-citrát 30 g

Tisztított víz 309 g

Etanol 720 g

A tabletta előállításához szükséges anyagok:

Enteroszolvens bevonatú pellet 100 g Mikrokristályos cellulóz 227 g Crospovidon 5 g

Nátrium-sztearil-fumarát 1 g

Az elválasztó réteggel bevont pellet előállítása során a 2. példában leírtaknak megfelelően járunk el.

Az enteroszolvens bevonatot fluidágyas berendezésben, vizes-etanolos oldatban visszük fel a pelletre. Az így előállított enteroszolvens bevonatú pellett Vickers-keménysége a mérések szerint 5-ös értéknek felel meg. Az enteroszolvens bevonatú pelletet és a tablettázáshoz szükséges segédanyagokat összekeverjük, majd a keveréket az 1. példában leírtak szerint tablettákká préseljük.

Az enteroszolvens bevonatú oellet előállításához szüksé4. példa ges anyagok:

Elválasztó réteggel bevont pellet 200 g Metakrilsav kopolimer 200 g Trietil-citrát 60 g Mono- és digliceridek 10 g Poliszorbát 80 lg Tisztított víz 391 g

A fedőrét egerei bevont pellet anyagok:

Enteroszolvens bevonatú pellet (Hidroxi-propil)-metil-cellulóz Magnézium-sztearát

Tisztított víz előállításához szükséges

471 g g

0,2 g

120 g

A tabletta előállításához szükséges anyagok:

Fedőréteggel bevont pellet 140 g

Mikrokristályos cellulóz 114 g

Nátrium-sztearil-fumarát 0,4 g

Az elválasztó réteggel bevont pelletet a 13. példában leírtak szerint állítjuk elő, majd fluidágyas berendezésben, porlasztásos eljárással rávisszük előbb az enteroszolvens bevonatot, azután a fedőréteget, végül a fedőréteggel bevont pelletet a tablettázáshoz szükséges segédanyagokkal egynyomófejes tablettázógépen 12 mm átmérőjű, kerek tablettákká préseljük.

15. példa

Az enteroszolvens bevonatú pellet előállításához szükséges anyagok:

Elválasztó réteggel bevont pellet 200 g

Metakrilsav kopolimer 40 g

Trietil-citrát 12 g

Mono- és digliceridek 2 g

Poliszorbát 80 0,2 g

Tisztított víz 78 g

A fedőréteggel bevont pellet előállításához szükséges anyagok:

Enteroszolvens bevonatú pellet 200 g (Hidroxi-propil)-metil-cellulóz 4 g

Magnézium-sztearát 0,1 g

A tabletta előállításához szükséges anyagok:

Fedőréteggel bevont pellet 69 g

Mikrokristályos cellulóz 230 g

Nátrium-sztearil-fumarát 0,7 g

Az elválasztó réteggel bevont pelletet a 13. példában leírtak szerint állítjuk elő, majd fluidágyas berendezésben, porlasztásos eljárással rávisszük előbb az enteroszolvens bevonatot, azután a fedőréteget. Az enteroszolvens bevonat készítéséhez felhasznált anyagok mennyisége úgy van megválaszt44 va, hogy a réteg vastagsága mintegy 20 μιτι legyen. A fedőréteggel bevont pelletet ezután a tablettázáshoz használatos segédanyagokkal összekeverjük, és a keverékből egynyomófejes tablettázógépen 10 mm átmérőjű, kerek tablettákat préselünk.

így készült tabletta tömege	332 mg, a	keménysége
16. példa
A macranvag előállításához	s zükséges	összetevők
(-)-Omeprazol magnéziumsój	a	300 g
Gömbszemcsés cukor		300 g
(Hidroxi-propil)-metil-cél	iulóz	75 g
Tisztított víz		1425 g

Maganyag 295,0 g (Hidroxi-propil)-cellulóz 29,5 g Talkum 50,6 g Magnézium-sztearát 4,2 g Tisztított víz 590,0 g

Az enteroszolvens bevonatú pellet előállításához szükséges anyagok:

Elválasztó réteggel bevont pellet 300 g

Metakrilsav kopolimer 120 g

Trietil-citrát 36 g

Mono- és digliceridek 6 g

Poliszorbát 80 0,6 g

Tisztított víz

235 g

A tabletta előállításához szükséges anyagok:

Enteroszolvens bevonatú pellet

150

Mikrokristályos cellulóz

342

Crospovidon

Nátrium-sztearil-fumará t

0,7 g

Az enteroszolvens bevonatú pelletet fluidágyas berende zésben állítjuk elő, majd a tablettázáshoz szükséges segéd anyagokkal összekeverjük, és az 1. példában leírtaknak megfe lelően tablettákká préseljük.

17. példa

Az enteroszolvens bevonatú pellet előállításához szűksé ges anyagok:

Elválasztó réteggel bevont pellet 500 g

Cellulóz-acetát-ftálát 375 g

Dietil-ftalát 150 g

Aceton 2000 g

Etanol 2000 g

A fedőréteggel bevont pellet előállításához szüksége anyagok:

Enteroszolvens bevonatú pellet 500 g

Povidon 10 g

Tisztított víz

200 g

A tabletta előállításához szükséges anyagok:

Fedőrtéeggel bevont pellet

100 g

Mikrokristályos cellulóz

300 g

Crospovidon

Nátrium-sztearil-fumarát

Az elválasztó réteggel bevont pelletet a 2. példában megadottak szerint állítjuk elő, majd fluídágyas berendezésben, acetonnal és etanollal készült oldatot használva, rávisszük az enteroszolvens bevonatot.

A fedőréteggel bevont pelletet a tablettázáshoz szükséges segédanyagokkal összekeverjük, és a keverékből az 1. példában leírtaknak megfelelően tablettákat préselünk.

Az enteroszolvens bevonatú pellet és a pelletből préselt tabletta savrezisztenciáját megvizsgáltuk, és a példákban megadott esetekben az 1. táblázatban látható eredményeket kaptuk.

t: 4blázat

A példa	A savrezisztencia météke	%-ban kifejezve
száma	peilet	tabletta
1	91	90
2	9 9	96
3	96	90
4	91	99
5	9 4	96
7	95	97
9	9 6	95
10	97	98
11	9 4	93
13	98	95
14	99	95
15	98	99
16	97	94

Megjegyzések:

A tabletták savakkal szemben mutatott ellenálló képessége azt jelzi, hogy meglepő módon, a találmány szerinti enteroszolvens bevonat jól elviseli a préselés körülményeit.

A 7. példával kapcsolatban: a rossz kompresszibilitás miatt a bélyegzők nyomóerejét nagyon meg kell növelni. Meglepő módon, a tablettává préselés következtében a savrezisztencia mértéke nem csökkent.

1. hivatkozási példa

A tabletta előállításához felhasznált anyagok:

Omeprazol, enteroszolvens bevonatú pelletként 180 g

Mikrokristályos cellulóz 219 g

Nátrium-sztearil-fumarát 1 g

A Losecmárkanéven 40 mg-os kapszulába töltve forgalomba hozott, omeprazol hatóanyagot tartalmazó pelletet öszszekeverjük a mikrokristályos cellulózzal és a nátrium-sztearil - fumaráttal , majd a keveréket egynyomófejes tablettázógépen tablettákká préseljük. Az enteroszolvens bevonatú pellet Vickers-keménysége a méréseink szerint 22-es értéknek felel meg. A présszerszám 10 mm átmérőjű, kerek tabletták préselésére alkalmas, a bélyegzők nyomóereje 3,7 kN.

2. hivatkozási példa

A tabletta előállításához felhasznált anyagok:

Lansoprazol, enteroszolvens bevonatú pelletként 276 g (a Lanzo^l márkanéven 30 mg-os kapszulába töltve forgalomba hozott készítmény)

Mikrokristályos cellulóz 644 g

A lansoprazol hatóanyagot tartalmazó pelletet a mikrokristályos cellulózzal összekeverjük, és a keveréket egynyomófejes tablettázógépen tablettákká préseljük. Az enteroszolvens bevonatú pellett Vickers-keménysége a méréseink szerint 18-as értéknek felel meg. A présszerszám 12 mm átmérőjű kerek tabletták préselésére alkalmas, a bélyegzők nyomóereje 3,6 kN.

3. hivatkozási példa

A maganyag előállításához felhasznált anyagok:

Omeprazol magnéziumsója 15,00 kg

Gömbszemcsés cukor	15,00	kg
(Hidroxi-propil)-metil-cellulóz	2,25	kg
Tisztított víz	40,00	kg

Az elválasztó réteggel bevont pellet előállításához felhasznált anyagok:

Maganyag	15,	00	kg
(Hidroxi-propil)-cellulóz	1,	50	kg
Talkum	2,	57	kg
Magnézium-sztearát	0,	21	kg
Tisztított víz	30,	00	kg

Az enteroszolvens bevonatú pellet előállításához felhasznált anyagok:

Elválasztó réteggel bevont pellet 200 g

Az enteroszolvens bevonat készítéséhez a szakirodalomban leírt bevonóanyagot [Drugs Made in Germany 3 7, 53 (1994) ; Table 1, Formulation no. 9] használtuk. A mennyiség megegyezett az idézett közleményben számítottal, vagyis a bevonatot képző polimer 40 tömegszázalékot tett ki.

A fedőréteggel bevont pellet előállításához felhasznált anyagok:

Enteroszolvens bevonatú pellet 291 g (Hidroxi-propil) -metil-cellulóz 4 g

Magnézium-sztearát 0,2 g

Tisztított víz 80 g

A tabletta előállításához felhasznált anyagok:

Fedőréteggel bevont pellet 75 g

Mikrokristályos cellulóz 174 g

Nátrium-sztearil-fumarát 0,6 g

A maganyag előállítása fluidágyas berendezésben történt, szuszpenzió rárétegzésével, vagyis az omeprazol magnéziumsóját a kötőanyag vizes oldatával készült szuszpenzió formájában permetezzük a gömbszemcsés cukorra. Az elválasztó réteg, az enteroszolvens réteg és a fedőréteg felhordását a pelletre egyaránt fluidágyas berendezésben végeztük. A fedőréteg arra szolgált, hogy megakadályozzuk a pellet összetapadását a tablettázást megelőzően. A fedőréteggel bevont pellet és a tablettázáshoz szükséges segédanyagok keverékéből az 1. példában leírtak szerint préseltünk tablettákat, a felső bélyegző nyomóereje 5 kN volt.

A 2. táblázatban közöljük a különböző módon előállított enteroszolvens bevonatú pellettel, valamint az azokból préselt tablettákkal elvégzett savrezisztencia-vizsgálat eredményeit.

- 51 V . táblázat

A hivatkozási	A savrezisztencia mértéke	%-ban kifejezve
példa száma	pellet	tabletta
1	97	6
2	98	25
3	98	82

Megjegyzések:

A 2. táblázat adataiból megállapítható, hogy a vizsgált enteroszolvens bevonatú termékek — a két forgalomba hozott terméket is beleértve (lásd az 1. és 2. hivatkozási példát) — mechanikai tulajdonságai nem megfelelőek ahhoz, hogy a tablettává préselés körülményeit sértetlenül elviseljék.

A gyógyszerkészítmények gyártásához felhasznált hatóanyagokat a következőképpen állítottuk elő:

Az omeprazol magnéziumsóját, amely több példában is szerepel a kiindulási anyagok között, a WO 95/01977 számú szabadalmi iratban közölt eljárással állítottuk elő. A 10. példában alapanyagként felhasznált omeprazol előállítását az EP-Al-0005129 számú szabadalmi iratban hozták nyilvánosságra, ez hivatkozásként képezi a találmány részét. A 12. példában alapanyagként felhasznált omeprazol-nátrium-só az EP-AI-0124495 számú szabadalmi iratból ismert, ezért itt ez ugyancsak hivatkozásként szerepel. Az omeprazol tiszta enantiomerjének sóit — ilyet dolgoztunk fel például a 16. példában — a WO 94/27988 számú szabadalmi iratban közölt eljárásokkal, előnyösen a következőkben az a) és b) pontban leírtak szerint áiíthatjuk elő.

a) A (-) -omeprazol magnéz iumsó~í ának előállítása

0,11 g (4,5 mmol' fémmagnéziumot 40 °C-on, katalitikus mennyiségű metilén-aiklorid jelenlétében 50 ml metanollal reagáltatunk, aminek eredményeképpen a fém oldatba megy. A reagáltatást nitrogéngáz alatt végezzük, a reakcióidő mintegy 5 óra. Ezt követően szobahőmérsékleten 2,84 g (8,2 mmol), a két enantiomer keverékéből álló [90 1 (-)-izomer és 10 % ( + )-izomer] 2 -{ [ (3 ,5-dimet il-4-metoxi-piridin-2-il)-metil] -szulfinil}-5-metoxi-lH-imidazolt adunk a magnézium-metilát oldatához, majd a reakcióelegyet 12 órán át keverjük, azután kevés vizet (0,1 ml) adunk hozzá, hogy a szervetlen magnéziumsókat kicsapjuk. 30 percnyi kevertetés után ezeket a szervetlen sókat kiszűrjük, és az oldatot rotációs bepárlókészülékben betöményítjük. A lombikban a címben megadott enantiomer magnéziumsó tömény metanolos oldata marad vissza, amely azonban a (+)-izomerrel szennyezett, az optikai tisztasága 80 %-os enantiomer feleslegnek felel meg. Ezt a metanolos oldatot 100 ml acetonnal meghígítjuk, ami azt eredményezi, hogy 15 percig szobahőmérsékleten kevertetve az elegyet, fehér csapadék válik le. Újabb 15 percnyi kevertetés után a csapadékot kiszűrjük, és így fehér kristályok formájában 1,3 g (50 %) a címben megnevezett vegyületet kapunk. A kristályos termék és az anyalúg királis analízise, kromatográfiás eljárással, királis oszlopon, azt mutatja, hogy a kristály 98,4 %, az anyalűg pedig • ·» ·

- 53 64,4 % enantiomer feleslegnek megfelelő optikai tisztaságú. Az analízis eredménye szerint tehát az enantiomer felesleg formájában megadott optikai tisztaság 80 %-ról 98,4 %-ra változott, pusztán azáltal, hogy a magnéziumsót aceton és metanol elegyéből átkristályosítottuk. Az elvégzett röntgen-pordiffrakciós vizsgálat azt bizonyítja, hogy a termék kristályos szerkezetű, atomabszorpciós spektrofotometriás mérés alapján a magnéziumtartalom 3,44 % .

[a]²⁰D = -131,5° (c = 0,5; metanol).

b) A (+)-omeprazol magnéziumsójának előállítása

0,11 g (4,5 mmol) fémmagnéziumot 40 °C-on, katalitikus mennyiségű metilén-diklorid jelenlétében 50 ml metanollal reagáltatunk, aminek eredményeképpen a fém oldatba megy. A reagáltatást nitrogéngáz alatt végezzük, a reakcióidő mintegy 5 óra. A magnézium-metilát-oldathoz ezután szobahőmérsékleten 2,84 g (8,2 mmol), a két izomer keverékéből álló [90 % ( + )-izomer és 10 % (-)-izomer] 2-{[(3,5-dimetil-4-metoxi-piridin- 2-il)-metil] -szulfinil}-5-metoxi-ΙΗ-benzimidazolt adunk, a reakcióelegyet 12 órán át keverjük, majd kevés vizet (0,1 ml) adunk hozzá, hogy a szervetlen magnéziumsókat kicsapjuk. Újabb 30 percnyi kevertetés után a szervetlen sókat kiszűrjük, és a szűrletet rotációs bepárlókészülékben betöményítjük. A lombikban visszamarad a címben megadott enantiomer magnéziumsó tömény metanolos oldata, amely azonban a (-)-izomerrel szenynyezett, az optikai tisztasága 80 %-os enantiomer feleslegnek felel meg. Ezt a metanolos oldatot 100 ml acetonnal meghígítjuk, és az elegyet 1 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük.

»· ·*Ρ«

- 54 - —.....

Ez alatt az idő alatt fehér csapadék válik le, amelyet további 30 percnyi kevertetés után kiszűrve, fehér kristályok formájában, 0,35 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk. Az anyalúgot ezután 24 órán át, szobahőmérsékleten keveredni hagyjuk, ami azt eredményezi, hogy újabb 1,0 g magnéziumsó válik ki az oldatból, így az összesített kitermelés 52 %.

Kromatográfiás eljárással, királis, analitikai oszlopot használva, elvégezzük a kristályos anyag és a második anyalúg királis analízisét, ami azt mutatja, hogy a kristályos termék 98,8 %-os, illetve 99,5 %-os enantiomer feleslegnek megfelelő, míg az anyalúgban található anyag 57 % enantiomer feleslegnek megfelelő optikai tisztaságú. Az analízis eredménye szerint tehát az enantiomer felesleg formájában megadott optikai tisztaság 80 %-ról mintegy 99 %-ra változott, pusztán azáltal, hogy a magnéziumsőt aceton és metanol elegyéből kristályosítottuk. Az első generációs termék röntgen-pordiffrakciós vizsgálattal igazolhatóan kristályos szerkezetű, atomabszorpciós spektrofotometriás mérés alapján ennek a frakciónak a magnéziumtartalma 3,49 %.

[a]= -135,6° (c = 0,5; metanol).

Claims

1. Orális alkalmazásra szánt, sokrészes, gekből tablettává préselt gyógyszerforma, amely hoz használatos gyógyszerészeti segédanyagokból, valamint külön-külön enteroszolvens bevonattal ellátott és hatóanyagként adott esetben bázisos vegyületekkel készült keverék formájában omeprazolt vagy annak egyik tiszta enantiomerjét, illetve az omeprazolnak vagy egyik tiszta enantiomerjének valamely alkalikus sóját tartalmazó maganyagból áll, a maganyagot egy vagy több réteg veszi körül, és ezek közül legalább egy réteg enteroszolvens bevonatot képez, amelynek a mechanikai tulajdonságai olyanok, hogy a különálló egységeket a tablettázáshoz használatos gyógyszerészeti segédanyagokkal összekeverve, és a keveréket sokrészes, elkülöníthető egységek bői felépített tablettává préselve, eközben a különálló egységek enteroszolvens bevonatának savrezisztenciája nem változik lényegesen.

2. Egy 1. igénypont szerinti tablettázott gyógyszerforma, amelyben a külön-külön enteroszolvens bevonattal ellátott egységek savrezisztenciája jó egyezést mutat az Amerikai Gyógyszerkönyvnek (United States Pharmacopeia) az enteroszolvens készítményekkel szemben támasztott követelményekre vonatkozó előírásaival.

3. Egy 1. igénypont szerinti tablettázott gyógyszerforma, amelyben a külön-külön enteroszolvens bevonattal ellátott egységek savrezisztenciája a különálló egységek sokrészes, kisebb egységekből felépített tablettává préselésekor nem csökken 10 %-nál nagyobb mértékben.

4. Egy 1. igénypont szerinti tablettázott gyógyszerforma, amelyben az elkülöníthető egységeket körülvevő enteroszolvens réteg lágyított enteroszolvens bevonóanyagból áll.

5. Egy 1. igénypont szerinti tablettázott gyógyszertorma, amelyben az elkülöníthető egységeket körülvevő enteroszolvens réteg vastagsága legalább 10 pn.

6. Egy 1. igénypont szerinti tablettázott gyógyszerforma, amelyben a külön-külön enteroszolvens bevonattal ellátott egységek még egy további, gyógyszerészetileg elfogadható összetevőkből álló bevonatot, úgynevezett fedőréteget kapnak.

7. Egy 1. igénypont szerinti tablettázott gyógyszerforma, amelyben a hatóanyag az omeprazol magnéziumsója, olyan módosulat formájában, amelynek a kristályossági foka röntgen-pordiffrakciós eljárással vizsgálva meghaladja a 70 %-ot.

8. Egy 1. igénypont szerinti tablettázott gyógyszerforma, amelyben a hatóanyag a (+)-omeprazol vagy a (-)-omeprazol valamely alkalikus sója, előnyösen magnéziumsója.

9. Egy 1. igénypont szerinti tablettázott gyógyszerforma, amely részekre osztható.

10. Egy 1. igénypont szerinti tablettázott gyógyszerforma, amely vizes folyadékokban külön-külön enteroszolvens bevonattal ellátott részekből álló szuszpenzióvá diszpergálható.

11. Egy 1. igénypont szerinti tablettázott gyógyszerforma, amelynek előállítása során adott esetben elválaszó réteget is alkalmazunk, amely elválasztó réteg vízben oldható, vagy vízben oldhatatlan, de víz hatására széteső, gyógyszeré·”· ···· ! ·*· · · · ··· «· ·. · szetileg elfogadható anyagokból, valamint adott esetben bázisos vegyületekből áll.

12. Egy 1. igénypont szerinti tablettázott gyógyszerforma, amelyben a maganyag magszemcsére rárétegezett hatóanyag.

13. Egy 12. igénypont szerinti tablettázott gyógyszerforma, amelyben a magszemcse mérete 0,1-2,0 mm.

14. Eljárás sokrészes, kisebb egységekből tablettává formált gyógyszerkészítmény, amely a tablettázáshoz használatos gyógyszerészeti segédanyagokból, valamint külön-külön enteroszolvens bevonattal ellátott és hatóanyagként, adott esetben bázisos vegyületekkel készült keverék formájában, omeprazolt vagy annak egyik tiszta enantiomerjét, illetve az omeprazolnak vagy egyik tiszta enantiomerjének valamely alkalikus sóját tartalmazó maganyagból áll, előállítására, azzal jellemezve, hogy a maganyagot adott esetben egy vagy több elválasztó réteggel, továbbá egy vagy több enteroszolvens réteggel, amely réteg mechanikai tulajdonságai olyanok, hogy a különálló egységeket a tablettázáshoz használatos gyógyszerészeti segédanyagokkal összekeverve, és a keveréket sokrészes, elkülöníthető egységekből felépített tablettává préselve, eközben a különálló egységek enteroszolvens bevonatának savrezisztenciája nem változik lényegesen, vesszük körül, majd ezt követően a külön-külön enteroszolvens bevonattal ellátott egységeket a tablettázáshoz használatos gyógyszerészeti segédanyagokkal összekeverjük, és a keveréket tablettákká préselj ük.

15. A 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a külön-külön enteroszolvens réteggel bevont egységeket ·· • · · egy további fedőréteggel vonjuk be, mielőtt sokrészes, kisebb egységekből felépített tablettává préseljük.

16. Egy, az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti, a gyógyászatban alkalmazható tablettás gyógyszerforma.

17. Egy, az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti tablettázott gyógyszerforma felhasználása olyan gyógyszerkészítmények gyártásához, amelyek emlősökben, így emberben is a gyomorsav-szekréciót gátolják.

18. Egy, az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti tablettázott gyógyszerforma felhasználása olyan gyógyszerkészítmény gyártásához, amely emlősöknél, így embernél is, a gyomor-bél csatorna gyulladásos betegségeinek kezelésére alkalmas.

19. Nyomásra kipattanó, buborékcsomagolású gyógyszerkészítmény, amely ilyen kiszerelésben az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti, sokrészes kisebb, egymástól elkülöníthető egységekből tablettává préselt gyógyszerformát tartalmazza.