Magensaftresistente Verabreichungsform
Die vorliegende Erfindung betrifft eine magensaftresistente Verabreichungsform, vorzugsweise in Form von Granulaten, Pellets oder Tabletten, vorzugsweise als Filmtablette, für die orale Verabreichung, enthaltend mindestens eine 2- [(2- pyridyl)methylsulfinyl]benzimidazolverbindung oder ein Salz dieser Verbindung, insbesondere 5- (Difluormethoxy) -2- [ (3, 4, -dimethoxy-2-pyridyl)methylsulfinyl] -lH-benzimidazol) (Pantoprazol) oder ein Salz davon.
2- [ (2-pyridyl)methylsulfinyl]benzimidazolverbindungen und deren Salze, deren Herstellung sowie deren pharmazeutische Wirkungen sind bekannt. Insbesondere ist es bekannt, diese Verbindungen in Gegenwart von anorganischen alkalischen
Salzen, wie beispielsweise in Gegenwart von Natrium-, Ka- • lium-, Calcium- oder Magnesiumsalzen, zu verwenden, um die Stabilität und Lagerfähigkeit der genannten Benzimidazol- verbindungen zu erhöhen. Salze dieser 2- [ (2-pyridyl)methyl- sulfinyl]benzimidazolverbindungen sind beispielsweise die Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Magnesiumsalze.
Die genannten Benzimidazolverbindungen sind vergleichsweise instabil. In festem Zustand wird deren Stabilität insbeson- dere durch Hitze, Feuchtigkeit und Licht beeinflusst, so dass der Gehalt an Aktivstoff in der pharmazeutischen Verabreichungsform im Laufe der Zeit abnimmt. Zahlreiche Zusatzstoffe, welche üblicherweise für die Formulierung von pharmazeutischen Wirkstoffen verwendet werden, sind für die Formulierung der genannten Benzimidazolverbindungen, insbesondere für die Formulierung von Pantoprazol, aus Gründen der Stabilität und Kompatibilität unbrauchbar. Dies gilt
gleichermassen für die Herstellung von magensaftresistenten (enterischen) Verabreichungsformen.
In EP-A-244 380 werden orale Verabreichungsformen für 2- [ (2-pyridyl)methylsulfinyl]benzimidazolverbindungen beschrieben, welche einen Kern, eine oder mehrere Zwischenschichten und eine magensaftresistente aussere Schicht aufweisen. Analoge Formulierungen sind aus EP 0 247 983 bekannt. Diese Formulierungen sind aufwändig in der Herstel- lung. Zudem soll der Wassergehalt der Pellets gemäss Angabe in EP 0 247 983 nicht über 1.5 Gew.-% liegen, was bedingt, dass auch das Herstellungsverfahren mit möglichst niedrigem Wassergehalt ausgeführt werden uss, was die Qualität des Endprodukts negativ beeinflusst.
Es wurde nun gefunden, dass es möglich ist, eine aus zwei Schichten bestehende magensaftresistente (enterische) Verabreichungsform mit hoher Stabilität für die orale Verabreichung herzustellen, welche eine 2- [ (2-pyridyl)methylsul- finyl]benzimidazolverbindung oder ein Salz dieser Verbindung, insbesondere 5- (Difluormethoxy) -2- [ (3, , -dimethoxy-2- pyridyl)methylsulfinyl]-lH-benzimidazol) (Pantoprazol) oder ein Salz davon, enthält. Insbesondere 5- (Difluormethoxy) -2- • [ (3, 4, -dimethoxy-2-pyridyl)methylsulfinyl] -lH-benzimidazol) (Pantoprazol) oder die Salze davon sind bekannt für die Verwendung als H+/K+-ATPase-Hemmer. Eine solche Verabreichungsform kann in der Form als Granulat oder als Pellets vorliegen. Diese können zu einer Tablette verpresst werden. Das Granulat und die Pellets bestehen aus einem Kern und einem magensaftresistenten Filmüberzug, wobei der Kern gegebenenfalls zusätzlich eine Zwischenschicht aufweisen kann. Für die Herstellung der erfindungsge ässen Verabrei- cmαngsform können genügend Wasser für die Feuchtgranulie-
rung, unter Ausschluss von organischen Lösungsmitteln, ein als trockenes Pulver vorliegendes Bindemittel, sowie ausgewählte kostengünstige Zusatzstoffe verwendet werden. Die erfindungsgemässe magensaftresistente Verabreichungsform weist zudem eine überraschend hohe physikalische und chemische Stabilität auf.
Die vorliegende Erfindung ist in den Patentansprüchen definiert. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung eine magensaftresistente Verabreichungsform, vorzugsweise in der Form als Granulat, als Pellets oder als Tablette, für die orale Verabreichung, enthaltend mindestens eine gegebenenfalls substituierte 2- [ (2-pyridyl)methylsulfinyl]benzimid- azolverbindung oder ein Salz dieser Verbindung, dadurch ge- kennzeichnet, dass
(A) das Granulat und die Pellets aus einem Kern und einem magensaftresistenten Filmüberzug bestehen, wobei der Kern eine innere und eine aussere Phase und gegebenen- falls eine Zwischenschicht aufweist; (i) die innere Phase des Kerns als Wirkstoff mindestens eine der genannten Benzimidazolverbindungen zusammen mit einer anorganischen, alkalisch wirkenden, Verbindung, vorzugsweise Natriumcarbonat, und/oder ein Salz einer der genannten Benzimidazolverbindungen; sowie eine Kombination von mindestens einem Zuckeralkohol mit prägelatinisierter Stärke, vorzugsweise im Gewichtsverhältnis von 1:10 bis 10:1, vorzugsweise im Gewichtsverhältnis von 1:1 bis 5:1; und gegebenenfalls weitere Zusatzstoffe, enthält; (ii) die aussere Phase des Kerns aus mindestens einem Zusatzstoff ausgewählt aus der Gruppe enthaltend Füll-
Stoffe, Fliessregulier-, Schmier- und Form- rennmittel, gebildet ist; (iii) die gegebenenfalls anwesende Zwischenschicht aus mindestens einem polymeren Polyol und/oder einem Poly- alkylenoxid und gegebenenfalls weiteren Stoffen wie vorzugsweise Hydroxypropylcellulose (HPC) , Lecithin, Xanthan Gummi, Methylcellulose, Polyvinylalkohol und/oder Polyethylenglykol besteht; und (iv) der magensaftresistente Filmüberzug, aus mindestens einer Verbindung der Gruppe enthaltend Methacrylsäure- poly ere, Methacrylsäure/Methacrylsäuremethylester- Copolymere, und Ethylacrylat-Copolymer, gebildet ist; und (B) die Tablette (i) aus Granulat und/oder Pellets, welche mit einem magensaftresistenten Filmüberzug versehen sind, wie dies unter (A) (i) , (A) (ii) , (A) (iii) und A(iv) definiert ist, besteht und welche zu einer Tablette verpresst sind; oder (ii) aus Granulatkernen und/oder Pelletkernen (ohne deren magensaftresistenten Filmüberzug) wie dies unter (A) (i) , (A) (ii) und A(iii) definiert ist besteht, welche zu einem Tablettenkern verpresst sind, und dieser Tablettenkern mit einem magensaftresistenten Filmüberzug gemäss der Definition von (A) (iv) und gegebenenfalls einer Zwischenschicht gemäss (A) (iii) versehen ist.
Dabei können sowohl die innere und/oder die aussere Phase der Granulatkerne und/oder der Pelletkerne, die gegebenenfalls anwesende Zwischenschicht, sowie der magensaftresis- tente Filmüberzug, gegebenenfalls weitere Zusatzstoffe enthalten.
Die Granulate und Pellets sind vorzugsweise in Sachets oder Hartgelatinekapseln abgefüllt oder zu Tabletten verpresst. Bevorzugt sind Tabletten, insbesondere Filmtabletten.
Die Erfindung betrifft im Weiteren ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen [vorgehend unter (A) definierten] Granulate oder Pellets bestehend aus einem Kern und einem magensaftresistenten Filmüberzug, wobei deren Kern eine innere und eine aussere Phase aufweist, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man, vorzugsweise im Gra- nulierungsverfahren, zuerst die innere Phase des Kerns, herstellt, anschliessend die Verbindungen der äusseren Phase, gegebenenfalls die Verbindungen der Zwischenschicht und anschliessend die Verbindungen für den Aufbau der magen- saftresistenten Schicht, aufträgt.
Die Erfindung betrifft im Weiteren ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen [vorgehend unter (B) definierten] Tablette, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man (i) Granulate und/oder Pellets, welche mit einem magensaftresistenten Filmüberzug versehen sind, wie dies unter (A) (i) , (A)(ii), (A) (iii) und (A) (iv) definiert ist, verpresst; oder (ii) Granulatkerne und/oder Pelletkerne (ohne deren magensaftresistenten Filmüberzug) gemäss der Defini- tion unter (A) (i), (A) (ii) und (A) (iii) zu einem Tablettenkern verpresst und auf diesen einen magensaftresistenten Filmüberzug gemäss der Definition von (A) (iv) aufträgt. Hierzu können an sich bekannte Techniken verwendet werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch Granulatkerne und/- oder Pelletkerne (ohne deren magensaftresistenten Filmüberzug) gemäss der Definition unter (A) (i) , (A) (ii) und (Ä) (iii) als Ausgangsmaterialien für die Herstellung der
erfindungsgemässen Granulate, Pellets [gemäss der Definition unter (A) ] und Tabletten [gemäss der Definition unter (B) ] sowie die Verwendung dieser Granulatkerne und/oder Pelletkerne (ohne deren magensaftresistenten Filmüberzug) gemäss der Definition unter (A) (i) , (A) (ii) und (A) (iii) für die Herstellung von Tablettenkernen.
Die vorliegende Erfindung betrifft im Weiteren auch die Verwendung der erfindungsgemässen Verabreichungsformen als H+/K+-ATPase-Hemmer.
2- [ (2-pyridyl)methylsulfinyl] benzimidazolverbindungen und deren Salze sind beispielsweise aus EP 0 166 283 bekannt. Die dort genannten Verbindungen sind auch Teil der vorlie- genden Erfindung (incorporated herein by reference) . Bevorzugt enthalten die erfindungsgemässen Verabreichungsformen die Verbindung in Salzform, vorzugsweise als Alkali- oder Erdalkalisalz, z.B. als Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Magnesiumsalz, vorzugsweise als Natriumsalz. Vorzugsweise enthält die erfindungsgemässe Verabreichungsform 5- (Di- fluormethoxy) -2- [ (3, , -dimethoxy-2-pyridyl)methylsulfinyl] - lH-benzimidazol) (Pantoprazol) oder ein Salz davon, vorzugsweise Pantoprazol-Natrium, vorzugsweise Pantoprazol- Natrium Sesquihydrat . Analoges gilt jeweils für andere 2- [ (2-pyridyl)methylsulfinyl]benzimidazol-Verbindungen.
Neben der freien Base der 2- [ (2-pyridyl)methylsulfinyl] - benzimidazolverbindung (d.h. die Verbindung wurde nicht vorgängig in ein Salz umgewandelt) enthält die erfindungs- gemässe Verabreichungsform, bzw. enthalten die Kerne, d.h. die Granulatkerne, Pelletkerne und Tablettenkerne, vorzugsweise als Beimischung, eine anorganische pharmazeutisch annehmbare basisch reagierende Verbindung, vorzugsweise ein
Salz eines Kations mit einem Anion einer schwachen Säure oder ein Hydroxid, beispielsweise Salze von Natrium, Kalium, Calcium oder Magnesium, jeweils als Carbonat oder als Hydroxyd, vorzugsweise Natriumcarbonat, Natriumhydrogencar- bonat oder Natriumhydroxid. Das Molverhältnis der freien Base zur basisch reagierenden Verbindung ist vorzugsweise im Bereich von 1 : 0.5 bis 1 : 3.5, vorzugsweise im Bereich von 1 : 1.5 bis 1 : 3.
Bevorzugt enthält die Verabreichungsform, bzw. enthalten die genannten Kerne, sowohl die 2- [ (2-pyridyl)methylsulfi- nyl]benzimidazolverbindung in Salzform als auch ein anorganisches pharmazeutisch annehmbares basisches Salz. Vorzugsweise enthält die Verabreichungsform, bzw. enthalten die genannten Kerne, die Benzimidazolverbindung zusammen mit dem basischen Salz, vorzugsweise Pantoprazol-Natriumsalz Sesquihydrat (Pantoprazol-Natrium Sesquihydrat) zusammen mit einem Alkalisalz oder Erdalkalisalz, im Gewichtsverhältnis der Benzimidazolverbindung zur basisch reagierenden Verbindung von 1:1 bis 10:1, vorzugsweise von 3:1 bis 10:1.
Dabei beträgt die Menge an 2- [ (2-pyridyl)methylsulfinyl] - benzimidazolverbindung und/oder eines Salzes davon, welche pro Verabreichungsform, z.B. in einer Tablette, anwesend ist, jeweils etwa 5 mg bis 60 mg, vorzugsweise 10 mg, 20 mg oder 40 mg pro Tablette. Die Menge an 2- [ (2-pyridyl)methyl- sulfinyl] benzimidazolverbindung und/oder eines Salzes davon, bezogen z.B. auf den Tablettenkern, ist im Bereich von etwa 1% bis 50%, vorzugsweise von 5% bis 30%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Tablettenkerns.
Das Granulat und die Pellets enthalten wie vorgehend erwähnt einen Kern mit einer inneren Phase und einer äusseren
Phase. Die in der inneren Phase anwesenden Zusatzstoffe sind ausgewählt aus der Gruppe enthaltend Zuckeralkohole, prägelatinisierte Stärke und Natriumcarbonat . Zuckeralkohole sind beispielsweise Mannitol (z.B. Pearlitol®, z.B. Pearlitol 400DC) , Xylitol, Sorbitol und Lactitol. Pearlitol 400DC ist Mannitol mit einem Molekulargewicht von 182.17 Da, einem Schmelzpunkt von 166°C bis 168°C und einer wahren Dichte von 1.514 g/cm3.
Die Verwendung der Kombination eines Zuckeralkohols und gelatinisierter Stärke, wie z.B. von Mannitol und gelatinisierter Stärke in der inneren Phase und die damit erreichte Stabilität der erfindungsgemässen Filmtablette ist überraschend.
Unter dem Begriff "prägelatinisierte" Stärke, auch als "gelatinisierte" Stärke bezeichnet, ist natürliche Stärke pflanzlichen Ursprungs zu verstehen, wie solche beispielsweise aus Kartoffeln, Reis, Weizen, Mais, Bohnen und andern Pflanzen gewonnen wird und welche durch Erhitzen in Wasser, gegebenenfalls unter Zugabe von wenig Säure oder Alkali, behandelt wurde. Diese gelatinisierten Stärken besitzen ein reduziertes Molekulargewicht und sind, infolge der verringerten Viskosität, sehr gut verarbeitbar. Bevorzugt ist ge- latinisierte Stärke mit einer Viskosität im Bereich von 5 mPa-s bis 25 mPa-s, vorzugsweise im Bereich von 8 mPa-s bis 13 mPa-s. Bevorzugt ist prägelatinisierte Maisstärke. Die gelatinisierte Stärke hat vorzugsweise einen LOD-Wert von bis zu 15 Gew.-% (LOD <15 Gew.-%) . Der LOD-Wert (Ge- wichtsverlust) wird bei einem Säurewert (pH) von 4.5 - 8 und bei einer Temperatur von 100 bis 130°C gemessen, wobei der Gewichtsverlust bei dieser Temperatur bei einer Erhitzungsdauer von 4 Stunden nicht höher als 15 Gew.-% sein
soll. Dabei gibt im vorliegenden Fall der LOD-Wert im wesentlichen den Wasserverlust an bzw. die Feuchtigkeit, welche in der gelatinisierten Stärke enthalten ist. Als Norm gilt hier 120°C/4 Stunden ein Gewichtsverlust von 14 Gew.-% (Ph.Eur.) oder bei 130°C/90 Minuten ein Gewichtsverlust von 15 Gew.-% (USP) .
Bevorzugt verwendet man den Zuckeralkohol und die genannte Stärke im Gewichtsverhältnis von 1:10 bis 10:1, vorzugs- weise im Gewichtsverhältnis von 1:1 bis 5:1.
Die Zuckeralkohole können teilweise ersetzt werden durch mikrokristalline Cellulose (z.B. Avicel®) , wobei die angegebenen Gewichtsverhältnisse für die Anwendung gelten. Avi- cel PH 102 Ph.Eur/NF ist mikrokristalline Cellulose mit einem Molekulargewicht von ca. 36 '000 Da, einem Ruhewinkel von 49° bis 34.4°, einem Schmelzpunkt von 260°C bis 270°C und einer wahren Dichte von 1.512 g/cm3 bis 1.668 g/cm3.
Die gelatinisierte Stärke kann teilweise ersetzt werden durch Natriumcarboxymethylstärke (z.B. Pri ojel®) und/oder Natriumcarboxymethylcellulose (Natriumcroscarmellose, Ac- Di-Sol®) .
Die aussere Phase des Kerns besteht aus mindestens einem Zusatzstoff ausgewählt aus der Gruppe enthaltend Füllstoffe, Fliessregulier-, Schmier- und Form-Trennmittel, wobei auch die innere Phase des Tablettenkerns sowie auch der magensaftresistente Überzug solche Zusatzstoffe enthalten können.
Bevorzugte Füllstoffe sind beispielsweise Zuckeralkohole, mikrokristalline Cellulose und Stärke. Bevorzugte Mengen
sind beispielsweise 0.5% bis 90 Gew.-%, vorzugsweise 1 bis 50 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der jeweiligen Phase.
Bevorzugte Fliessreguliermittel sind beispielsweise hoch- disperses Siliziumdioxid, hochdisperses Aluminiumdioxid. Bevorzugte Mengen sind beispielsweise 0.2% bis 50 Gew.-%, vorzugsweise 0.5% bis 20 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der jeweiligen Phase.
Bevorzugte Schmier- und Form-Trennmittel sind Calciumstea- rat, Magnesiumstearat, Stearinsäure oder hydriertes Rizinusöl. Bevorzugte Mengen sind beispielsweise 0.1 bis 5 Gew.-%, vorzugsweise 0.5 bis 3 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der jeweiligen Phase.
Enthält der Kern eine Zwischenschicht gemäss (A) (iii) , so besteht diese aus mindestens einem polymeren Polyol und/- oder einem Polyalkylenoxid und allenfalls weiteren Stoffen wie vorzugsweise Hydroxypropylcellulose (HPC) , Methylcellu- lose, Lecithin und/oder Xanthan Gummi. Zu den polymeren Po- lyolen gehört beispielsweise Polyvinylalkohol (z.B. Air- vol®, Elvanol®, Gohsenol®) .
Polyalkylenoxide sind z.B. Polyethylenoxide, Polypropyleno- xide, Polyethylen-/propylenoxide, bevorzugt ist Polyethy- lenglykol (z.B. Macrogol®) .
Die polymeren Polyole und/oder Polyalkylenoxide können alleine oder in Kombination verwendet werden. Verwendet man Polyole und Polyalkylenoxide im Gemisch, so ist das Verhältnis der Komponenten nicht kritisch. Das Gewichtsverhältnis von Polyol zu Polyalkylenoxid kann im Bereich von
1:100 bis 100:1 liegen, vorzugsweise im Bereich von 1:3 bis 3:1.
Das Gesamtgewicht dieser Zwischenschicht beträgt vorzugs- weise etwa 0.1 bis 30 Gew.-%, vorzugsweise etwa 0.2 bis 20 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht von Kern plus Zwischenschicht .
Polyvinylalkohol hat vorzugsweise ein Molekulargewicht im Bereich von etwa 20*000 bis 200*000, einen Schmelzpunkt von vorzugsweise etwa 228 °C, einen Brechindex vorzugsweise im Bereich von etwa 1.49 bis 1.53 und eine Viskosität im Bereich von etwa 4 bis 65 mPa-s . Polyehtylenglykol hat ein Molekulargewicht vorzugsweise von etwa 190 bis 25*000, ei- nen Schmelzpunkt im Bereich von etwa 37 °C bis 63 °C, einen Brechindex im Bereich von etwa 1.459 bis 1.467, eine Dichte im Bereich von etwa 1.11 bis 1.21 g/cm3 und eine Viskosität im Bereich von etwa 80 bis 14 '000 mPa-s.
Der magensaftresistente Filmüberzug enthält mindestens eine Verbindung aus der Gruppe enthaltend Methacrylsäurepolyme- re, Methacrylsäure/Methacrylsäuremethylester-Copolymere, und Ethylacrylat-Copolymer (Eudragit®, z.B. Eudragit L 30 D-55) und gegebenenfalls weitere Hilfsstoffe, vorzugsweise Polyethylenglykol (Macrogol®, z.B. Macrogol 6000), allenfalls noch einen Weichmacher, z.B. Triethylcitrat (TEC) . Solche magensaftresistente Zusatzstoffe entsprechen dem Stand der Technik und können auch in dieser Erfindung verwendet werden.
Methacrylsäure-Copolymere (Eudragit®, Kollicoat® MAE 30D) haben vorzugsweise einen Säurewert von 180-330, eine wahre Dichte von 0.811 g/cm3 bis 1.072 g/cm3, einen Brechindex
von 1.38 bis 1.393 und einer Viskosität von 3 mPa-s bis 200 mPa-s.
Die vorliegende Erfindung betrifft, wie eingangs erwähnt, auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Filmtablette. Bevorzugt ist das Verfahren worin man zuerst die innere Phase der Granulatkerne und/oder der Pelletkerne wie dies unter (A) (i) definiert ist, herstellt, dieser die aussere Phase gemäss der Definition unter (A) (ii) beimischt und das erhaltene Gemisch zu Tabletten verpresst. Anschliessend wird auf die Tablettenkerne gegebenenfalls eine Zwischenschicht und anschliessend eine magensaftresistente Schicht aufgebracht. Hierzu können die an sich bekannten Techniken verwendet werden. Dabei geht man beispielsweise so vor, dass man den Wirkstoff mit den Zusatzstoffen der inneren Phase mischt, wobei gereinigtes Wasser als Granulierflüssigkeit verwendet wird, und die innere Phase mittels Granulierung herstellt. Hierzu kann beispielsweise ein Extruder oder ein anderer an sich bekannter Mischer und Granulator verwendet werden. Den getrockneten Granulaten werden anschliessend die Zusatzstoffe der äusseren Phase beigemischt und das erhaltene Gemisch zu Tabletten bzw. Tablettenkernen verpresst. Auf diese Tablettenkerne werden dann die gegebenenfalls anwesende Zwischenschicht und an- schliessend die magensaftresistente Schicht aus einer wässerigen Dispersion der entsprechenden Zusatzstoffe in an sich bekannter Weise aufgebracht. Die Granulatkerne (nur innere Phase) können aber auch, z.B. mittels einer Pelletiermaschine oder eines Extruders, zusammen mit den Ko po- nenten der äusseren Phase zu Pellets verarbeitet und anschliessend mit der gegebenenfalls anwesenden Zwischenschicht und der enterischen Schicht beschichtet werden. Das derart erhaltene Granulat kann als solches in einer geeig-
neten Verabreichungsform, z.B. in Hartgelatinekapseln, verwendet oder zu Tabletten verarbeitet werden.
Die erfindungsgemasse Formulierung wird vorzugsweise als magensaftresistente Verabreichungsform, vorzugsweise in Form von Pellets oder Tabletten, vorzugsweise als Filmtablette, verwendet. Die Pellets können mit einem magensaftresistenten Überzug versehen und in Sachets oder Kapseln wie z.B. Hartgelatinekapseln abgefüllt oder zu Tabletten verpresst werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 (Herstellung von Pellets) Pellets werden aus den folgenden Stoffen hergestellt:
Für die Herstellung der Pellets geht man wie folgt vor: Bestandteile a) bis f) werden in einem Mixer vermischt, dann wird Granulierflüssigkeit g) q.s. (quantum satis) zugegeben und das Ganze gut gemischt. Die nasse Masse wird durch ei-
nen Extruder gepresst und das Granulat zu Pellets sphäroni- siert. Die Pellets werden getrocknet und nach Partikelgrös- se klassifiziert.
Man erhält Granulat oder Pellets, welche - nachdem sie mit einer Zwischenschicht überzogen und einem magensaftresistenten Überzug versehen worden sind - als solche abgepackt und verwendet oder in Hartgelatinekapseln abgefüllt oder zu Tabletten verpresst werden können.
Ebenso kann man die sphäronisierten Pellets mit einem Überzug, der Zwischenschicht gemäss (A) (iii) , versehen. Hiezu geht man so vor, dass man die Zwischenschicht in flüssiger Form aufsprüht. Anschliessend werden die erhaltenen beschichteten Pellets mit dem magensaftresistenten Überzug versehen. Mögliche Zusammensetzungen für die Zwischenschicht sind in der folgenden Tabelle angegeben.
1) HPC (Klucel®) 2) Metolose® 3) Airvol®, Elvanol®, Gohsenol® 4) Macrogol®
Beispiel 2 (Herstellung von Tablettenkernen aus Granulat) Die Tablettenkerne werden aus den folgenden Stoffen hergestellt:
Die Bestandteile a) , b) , c) d ) und e) werden in einem Mixer vermischt, dann wird Granulierflüssigkeit f) q.s. zugegeben. Das getrocknete Granulat wird mit den Bestandteilen g) bis k) vermischt und das Gemisch zu Tabletten verpresst. Anschliessend werden die Zwischenschicht gemäss (A) (iii) und der magensaftresistente Überzug aufgebracht, wie dies bereits vorgehend beschrieben ist.
Beispiel 3: (Herstellung von Tablettenkernen durch Direktverpressung) . Die Tablettenkerne werden aus folgenden Stoffen direkt verpresst:
Beispiel 3a
Die Bestandteile a) , b) , c) bis g) oder bis h) werden in einem Mixer vermischt. Das Gemisch wird direkt zu Tabletten verpresst. Anschliessend werden die Zwischenschicht gemäss (A) (iii) und der magensaftresistente Überzug aufgebracht.