HUT72406A

HUT72406A - Material to be worn on the eyeball

Info

Publication number: HUT72406A
Application number: HU9503493A
Authority: HU
Inventors: Takehisa Matsuda; Hiroshi Nakao
Original assignee: Seikagaku Kogyo Co Ltd
Priority date: 1994-03-14
Filing date: 1995-03-14
Publication date: 1996-04-29
Also published as: US6075066A; JP3662253B2; WO1995025287A1; AU697739B2; DE69513912D1; ATE187821T1; KR960702624A; DE69513912T2; CA2162394A1; HU9503493D0; EP0701704A1; EP0701704B1; AU1862895A; JPH09511586A; CN1128065A

Description

A találmány tárgya készítmény, amely szemgolyón viselhető, azzal jellemezve, hogy fotokémiailag kezelt térhálósított glikóz-aminoglikán-származék, részletesebben olyan anyag, amely szemgolyón viselhető és átlátszó, valamint félgömb alakú felülettel rendelkezik és kiváló méret stabilitású (alak stabilitás), továbbá igen nagymértékű a felület nedvesíthetősége.

A kontaktlencséket (a továbbiakban „CL” lencsék) első közelítésben két területre osztják, ezek a kemény kontaktlencsék (a továbbiakban „HCL” lencsék) és a lágy kontaktlencsék (a továbbiakban „SCL” lencsék) attól függően, hogy az alapanyagok rugalmassága milyen mértékű. A szokásos HCL alapanyagok nem alkalmazhatók folyamatos viselésre, mivel hosszabb időn keresztül az oxigént nem engedik át, ami egyébként szükséges lenne a szaruhártyán belüli szövetek metabolizmusához. Ennek eredményeképpen igen nagymértékű oxigén permeabilitással rendelkező alapanyagokat dolgoztak ki, amelyek manapság széles körben elterjedtek és HCL alkalmazható anyagként ismertek és ezek folyamatosan viselhetők és magas oxigén permeabilitású anyagok. Az SCL (lágy kontaktlencse) alapanyagok másrészt magas víztartalmú polimerek, amelyek nagy oxigén permeabilitásúak. Ezeket széles körben használták és nagyban felhasználják a folyamatosan viselhető magas víztartalmú lágy kontaktlencsék gyártásához (SCL). Mivel a CL kontaktlencse anyagok érintkezési időtartama a szembeni szövetekkel, mint pl. a szaruhártyával és a kötőhártyával és hasonlókkal, hosszabbá válik annak következtében, hogy a CL kontaktlencse viselési ideje megnövekszik. Ezért kívánatos, hogy olyan anyagot dolgozzunk ki, amely magasabb szövet kompatibilitással rendelkezik (a szem szövetekkel szemben biokompatibilitása magas).

A kollagénről ismert, hogy CL kontaktlencse anyag, amely megfelelő szövet kompatibilitással rendelkezik (JP-B 62-42487 számú, 4,223,984 számú és 4,260,228 számú, valamint 4,264,155 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentések) a kereskedelemben kollagén lencse néven kerül forgalom ba (Bausch & Lomb, U.S.A.) (a „JP-B” elnevezés alatt vizsgált Japán szabadalmi bejelentést értünk). A JP-B 62-42487 számú szabadalmi bejelentésben olyan CL kontaktlencsét írtak le, amelyet úgy állítanak elő, hogy a kollagént chondroitin-szulfáttal vagy hasonló mukopolisacchariddal (glükózamino-glükánnal) elegyítik, majd ezt követően formálják. Azonban a kollagén fehérje típusú anyag és hátrányos antigén képességgel rendelkezik. A szem igen nagymértékben érzékeny, különösen exogén anyagokkal szemben és az ilyen anyagok gyulladásokat okozhatnak, amennyiben az exogén anyag egyben antigén hatású is.

Ezen túlmenően különféle CL (kontaktlencsében) alkalmazott nyersanyagok, amelyek a szemgolyón viselendők, ismertek és ezek lehetnek pl. olyan nyersanyagok, amelyek polivinil-alkohol alapú gélt tartalmaznak, amely gél chondroitin-szulfátot vagy hasonló savas polisaccharidot tartalmaz (JP-B 51-11139 számú szabadalmi bejelentés), kitint vagy kitozánt (JP-A 56-94322, JP-W 61-501729, JP-A 63-50816, JP-A 4-176459, JP-A 4-275346 számú és hasonló szabadalmi bejelentések), továbbá glükomannánt (JP-A 5-163384 számú szabadalmi bejelentés), selyem fibroin (JP-A 5-313105 számú szabadalmi bejelentés) és hasonlókat tartalmaznak (a „JP-A” elnevezés nem vizsgált, közzétett Japán szabadalmi bejelentésnek értelmezzük és a „JP-W” elnevezés nem vizsgált közzétett, Japán nemzetközi szabadalmi bejelentést jelent). Azonban a fent leírt összes alapanyag azzal a hátránnyal rendelkezik, hogy nem megfelelő szövet kompatibilitású, mivel ezek alapvető komponensei nem biológiai anyagokból származnak (gerinces anyagokból).

Mint fent leírtuk CL kontaktlencse nyersanyagok ismertek, amelyek glükózamino-glükánt tartalmaznak, azonban nem ismert olyan CL kontaktlencse, amely lényegében glükózamino-glükánból állnak és ez lenne egyetlen alkotóeleme.

- 4 A találmány tárgya szemgolyón viselhető félgömb alakú anyagok, mint pl. kontaktlencsék, amelyek a látási élesség korrekciójára vagy orvosi kezelésére alkalmazhatók, szaruhártya védőanyagok (szaruhártya kötések) vagy szabályozott hatóanyag kibocsátású kontaktlencsék, azzal jellemezve, hogy ezek fő komponense, valamely glükózamino-glükán (muko-polisaccharid), amely az élő testben, mint extracelluláris mátrix komponens található a kötőszövetekben és hasonló, és amely kielégít különféle követelményeket, mint pl. a méreg stabilitást, az átlátszóságot, a felület nedvesíthetőséget, a szövettel való kompatibilitást (nem irritáló, biztonságos), az oxigén permeabilitást és hasonló követelményeket.

A találmány tárgya (1) egy félgömb alakú szemgolyón viselhető vagy viselendő anyag, amely alakjában kompatibilis az emlős szemgolyóval és biológiai és felület fizikai kompatibilitást mutat a szemlencse szövetekkel, azzal jellemezve, hogy fő komponense egy lényegében átlátszó fotokémiailag kezelt térhálósított glükózamino-glükán, amelyet úgy nyerünk, hogy lehetővé tesszük a fotokémiailag reaktív csoportok kovalens kötődését a glükózamino-glükánhoz és így fotobesugárzás-besugárzással az anyagot térhálósítjuk.

A találmány tárgya előnyösen:

(2) a szemgolyón viselendő anyag a fenti (1) leírásnak megfelelően, ahol a glükózamino-glükánhoz kötendő kovalens kötéssel kapcsolódó fotoreaktív csoportok, acilcsoportok, amely lehet fahéjsav vagy ennek származéka, 1-karboxi-alkil-timin vagy 7-kumariloxi-ecetsav;

(3) a szemgolyón viselendő anyag, amely az (1) leírásnak megfelelő, ahol a glükózamino-glükán, hialuronsav vagy kondroitin-szulfát;

•· · · ···· ···« ..

• *· ···. , ·⁴ · · ··· (4) a szemgolyón viselendő anyag, az (1) leírásnak megfelelően, ahol az anyag felülete igen magas víznedvesíthetőséggel rendelkezik;

(5) szemgolyón viselendő anyag a (4) leírásnak megfelelően, ahol az anyag felületének vízzel való nedvesíthetőségét kb. 20-50 °C hőmérsékleten határozzuk meg a kontaktszög vízzel történő csökkenése alapján;

(6) szemgolyón viselendő, amely az (1) leírásnak megfelelő, ahol az anyag optikai áteresztő képességének %-a kb. 90% vagy ennél nagyobb 550 nm hullámhossz alkalmazásakor;

(7) szemgolyón viselendő anyag, amely az (1) leírásnak megfelelelő, ahol a fotokezelt térhálósított glükózamino-glükán gélképzési aránya kb. 50% vagy ennél nagyobb;

(8) szemgolyón viselendő anyag, az (1) fenti leírásnak megfelelően, ahol a fotokémiailag kezelt térhálósított glükózamino-glükán gélképzési aránya kb. 80% vagy ennél nagyobb;

(9) szemgolyón viselendő anyag, az (1) fenti leírásnak megfelelően, ahol az anyag olyan jellemzőjű, amely lehetővé teszi, hogy kontaktlencseként alkalmazzuk látás élesség korrekció céljából;

(10) szemgolyón viselendő anyag, a fenti (1) leírásnak megfelelően, ahol az anyag átmérője kb. 5-20 ml és az anyag alapgörbéje kb. 6-9 mm;

(11) szemgolyón viselendő anyag, a fenti (1) leírásnak megfelelően, ahol az anyag lineáris duzzadási arány értéke kb. 1-40% közötti;

(12) szemgolyón viselendő anyag a fenti (1) leírásnak megfelelően, ahol az anyag törésmutatója kb. 1,3-1,6 közötti;

(13) szemgolyón viselendő anyag a fenti (1) leírásnak megfelelően, ahol a fotokémiailag kezelt térhálósított glükózamino-glükán többréteges szerkezetű, amelyekben a térhálósítás sűrűsége eltérő;

(14) szemgolyón viselendő anyag a fenti (1) leírásnak megfelelően, ahol az anyag vízzel való nedvesíthetősége az anyag felületén kb. 20-50 °C hőmérsékleten vízzel végzett kontakt szög csökkenés alapján megfelelő, az anyag optikai áteresztőképessége kb. 90% vagy ennél nagyobb 550 nm hullámhossz értéknél és törésmutatója kb. 1,3-1,6 közötti, továbbá ebben a fotokémiailag kezelt térhálósított glükózamino-glükán gélképzési aránya kb. 50% vagy ennél nagyobb;

(15) lényegében átlátszó fotokémiailag kezelt térhálósított glükózamino-glükán alkalmazása, amelyet fotoreaktív csoportok kovalens kötésének létrehozásával a glükózamino-glükánhoz nyerünk és így sugárzás segítségével ezt térhálósítjuk szemgolyón viselendő anyag előállítására, amelynek anyagja félgömb és kompatibilis alakú az emlős szemgolyóval, továbbá biológiai és felületi megfelelő fizikai kompatibilitással rendelkezik;

(16) a (15) fenti leírásnak megfelelő alkalmazás, ahol a szemgolyón viselendő anyag kontaktlencse és látás élesség korrekcióra alkalmazható.

A „szemgolyón viselendő anyag” elnevezés alatt a leírásban alapvetően valamely félgömb felületű anyagot értünk, amely a szemgolyóval alak szempontjából kompatibilis vagy megfelelő görbületi sugárral rendelkezik. Részletesebben ez egy olyan anyag, amely alkalmas a látás élesség korrekciójára és/vagy orvosi kezelésére és olyan áttetszőséggel rendelkezik, hogy ez nem csökkenti a látás szögét, továbbá olyan alakú és méretű, hogy közelről beborítja a szemgolyó szaruhártya rész legalább legnagyobb részét (a szem első oldali felületét); és a szem felületén az előoldalon tartható a könny folyadék közvetítésével vagy olyan fél• · · · hold alakú, sarló alakú vagy elliptikusán görbülő felületű test, amelynek olyan a mérete, hogy ezt a szem felületen úgy rögzíthetjük, hogy az alsó szemhéj alá helyezzük. Ezek az anyagok lehetnek pl. amelyek általában mint kontaktlencsék látás élesség korrekcióra, kontaktlencsék gyógyászati kezelésre, szaruhártya védőanyagok (szaruhártya kötések), szabályozott hatóanyag kibocsátású kontaktlencsék és hasonlók ismertek. Ebből eredően a találmány tárgya szemgolyón viselendő anyag, amelynek alakja a szemgolyó alakjával kompatibilis félgömb felület anyag és ez nemcsak azt jelenti, hogy a gömb felület egy részét lemetszük és így nyerjük a fenti alakot, hanem beleértjük az ezen részben elhelyezett lyukakat, rovátkákat vagy bemetszéseket is.

A szemgolyón viselendő találmány szerinti anyag ezen túlmenően alapvetően egy fotokémiailag kezelt térhálósított glükózamino-glükán alapú, azonban továbbá különféle anyagokat is tartalmazhat a felhasználás céljától függően, amelyek lehetnek pl. fiziológiailag aktív vegyület, valamely pigmens (előnyösen természetes eredetű pigmens), valamely festék és valamely szerkezeti fehérje, mint pl. kollagén, keratin, elasztin vagy hasonló anyag.

(Fotokémiailag kezelt térhálósított glükózamino-glükán)

A szemgolyón viselendő találmány szerinti anyag fő komponenseként alkalmazott fotokémiailag kezelt térhálósított glükózamino-glükán olyan vegyület, amely lényegében vízben és szerves oldószerekben oldhatatlan és amelyet úgy nyerünk, hogy egy fotoreaktív csoportokat tartalmazó glükózamino-glükánhoz kötött kovalens kötéssel kapcsolódó vegyületet fénnyel (előnyösen ultraibolya fénnyel, amelynek hullámhossza kb. 260-400 nm, előnyösebben kb. 290-400 nm közötti) besugárzunk (az anyagot „fotoreaktív csoport kötött glükózamino-glükán” ·♦·· ···· · • · névvel jelezzük a továbbiakban) és így a fotoreaktív csoportok dimerizációját idézzük elő és a glükózamino-glükán láncok keresztkötését érjük el (cf. EP-A2-0554898; J. Am. Soc. Artif. Intern. Organs, 38, 154-157, 1992; és Jinko Zoki (Artificial Organs), 22(2), 376-379, 1993).

A „glükózamino-glükán” elnevezés alatt a leírásban savas polisaccharid vegyületek csoportját értjük, amelyek mindegyike disaccharid ismétlődő egységekből áll, amely ismétlődő egységek egy aminocukrot és egy húgysav egységet (vagy galaktózt) tartalmaznak és ezt a vegyületet másképpen muko-polisaccharidnak nevezzük. Ilyen anyagok lehetnek pl. a hialuronsav (a továbbiakban „HA”), a kondroitin-szulfát (a továbbiakban „CS”), a kondroitin, a dermatan-szulfát, a heparin, a heparin-szulfát, a keratin-szulfát és hasonlók. A találmány szerinti anyagban előnyösen alkalmazható a HA és a CS, mivel ezek alacsony költségüek, könnyen rendelkezésre állnak. A HA átlagos molekulatömege előnyösen kb. 50.000-3.500.000, előnyösebben kb. 600.000-3.000.000 közötti. ÁCS átlagos molekulatömege előnyösen kb. 1.000-100.000, előnyösebben kb. 20.000-80.000 közötti. A CS vegyületek közül ismertek a kondroitin-szulfát A (kondroition-4-szulfát), a kondroitin-szulfát C (kondroition-6-szulfát), a kondroitin-szulfát D, a kondroitin E, a kondroitin-szulfát K és hasonlók és ezeket a jelen találmányban, mint valamely glükózamino-glükánt alkalmazzuk. Előnyösen alkalmazható a kondroitin-szulfát A és a kondroitin C, mivel ezek olcsók és könnyen rendelkezésre állnak.

A fotodimerizálási reakció végrehajtásában különféle szubsztituens csoportokat alkalmazhatunk, mint fotoreaktív csoportokat, azonban a fahéjsavból vagy ezek származékaiból az 1 -karboxi-alkil-timinekből vagy 7-kumariloxi-ecetsavból származó csoportok, amelyek acilcsoportok, előnyösen alkalmazhatók, mivel ···· ···· ...φ . · ··· ·* ezek biokompatibilisek, biztonságosak, olcsók és hasonló előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek. Alkalmazható fahéjsav származékok pl. a kis szénatomszámú alkilcsoportot, előnyösen 1-6 szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó származékok (pl. metilcsoportot vagy etilcsoportot tartalmazó származékok), a kis szénatomszámú alkoxi-csoportot, előnyösen 1-6 szénatomszámú csoportot (pl. metoxi-csoportot vagy etoxi-csoportot) tartalmazó származékok, a nitrocsoportot tartalmazó származékok, az aminocsoportot tartalmazó származékok, amely csoportok a benzolgyűrűn találhatók. Az 1-karboxi-alkil-timin-származék példája az 1-(2-karboxi-etil)-timin. A jelen találmány szerinti készítményben fizikai jellemzői szempontjából legelőnyösebben alkalmazható fotoreaktív csoport a cinnamoil-csoport, amely acilcsoport és a fahéjsavból származtatható le.

Amennyiben az alkalmazott fotoreaktív csoport valamely acilcsoport ennek kovalens kötése a glükózamino-glükánhoz észter kötés, amely a glükózamino-glükán hidroxilcsoportja és az acilcsoport között alakul ki. Az észter kötés kialakítását úgy végezhetjük, hogy az acilcsoportot tartalmazó savanhidridet vagy savhalogenidet (savkloridot vagy hasonlót) reagáltatjuk a glükózamino-glükán hidroxilcsoportjával, valamely szerves oldószerben oldható só formában (pl. tri-n-butil-amin-só, trietilamin-só vagy piridin-só), amely sót a glükózamin-glükánból képeztünk, valamely szerves oldószerben, mint pl. dimetil-formamidban (DMF), dimetil-szulfoxidban (DMSO), hexametil-foszforamidban (HMPA), tetrahidrofuránban (THF), dioxánban, N-metil-2-pirrolidonban képeztünk, vagy hasonló oldószerben alakítottunk ki. A reakciót bázis, mint pl. piridin jelenlétében hajtjuk végre vagy reagáltathatjuk vízben oldható só formában (pl. nátriumsó formában), amelyet a glükózamino-glükánból vizes oldószerben, (vízben, előnyösen tisztított vízben) puffer oldatban (pl. foszfát puffer, karbonát puffer vagy hasonló) alakítottunk ♦··· ··«·

-10ki és a reakciót katalizátor jelenlétében, mint pl. 4-dimetil-amino-piridin, 4-pirrolidino-piridin vagy hasonló jelenlétében végezzük, továbbá a reakcióelegyben bázist, mint pl. trietilamint vagy nátrium-hidrogénkarbonátot alkalmazunk és a reakciót 0 °C -100 °C, előnyösen 70 °C - 90 °C közötti hőmérsékleten többször 10 perc - többször 10 óra időtartamon át, előnyösen 1-10 óra időtartamon át hajtjuk végre.

A glükózamino-glükánhoz kötött fotoreaktív csoportok szubsztituáltsági foka a reakció körülményeinek szabályozásával előre meghatározható.

A „szubsztituáltsági fok (DS)” elnevezés alatt a fotoreaktív csoportokra vonatkoztatva a szubsztituált fotoreaktív csoportok számát értjük, amely hidroxilcsoporttal reagáltak disaccharid ismétlődő egységenként a glükózamino-glükánban (pl. HA anyag esetében, a DS=4,0 azt jelenti, hogy valamennyi hidroxilcsoport szubsztituált). A DS értéket ¹H-NMR spektroszkópia segítségével határozhatjuk meg.

Például a DS (szubsztituáltsági fok) értéket növelhetjük úgy, hogy a fent említett acilcsoportot tartalmazó sav molarányát megnöveljük, amely sav a fotoreaktív csoportot vagy ennek reaktív származékát tartalmazza, az arány kiindulási glükózamino-glükánra vonatkoztatott, más eljárás szerint és/vagy a reakció időtartamán megnöveljük.

A fotoreaktív reakció illetve térhálósítási reakció előtt a fotoreaktív csoporttal kötött glükózamino-glükánt, amit a fenti eljárásban nyertünk, a reakcióelegyből izolálják és valamely szerves oldószerben (pl. dimetilformamidban, dimetil-szulfoxidban) vagy valamely vizes oldószerben (pl. vízben, előnyösen tisztított vízben) vagy valamely puffer oldatban (pl. foszfát puffer, karbonát puffer) oldjuk.

···· ···»

Ezt követően a fotoreaktív csoporttal kötött glükózamino-glükán szerves vagy vizes oldatából az oldószert elpárologtatjuk és vékony filmet képezünk. Ezután a filmet fény hatásának tesszük ki és fotokémiailag kezelt térhálósított glükózamino-glükánt nyerünk, amely a fotokémiai és térhálósító reakció következtében oldhatatlanná válik.

Például az olyan esetben, amikor a fotoreaktív csoporthoz kötött glükózamino-glükánban a glükán egy fahéjsavval kötött HA anyag, a jellemző folyamat az alábbi 1. reakcióvázlat szerinti eljárás.

A reakcióvázlatban (a) fahéjsav-kötött HA molekula, amelyben a HA ismétlődő egységek száma m, amelyet a HA moleka molekulatömegéből számítottunk. A reakcióvázlat az egyszerűség kedvéért a bemutatott példában a cinnamoil-csoportot, a húgysav-2-hidroxil-csoportjára vezettük be, de a 2-hidroxil-csoporttól eltérő hidroxilcsoportok is helyettesíthetők illetve szubsztituálhatók cinnamoil-csoporttal. A reakcióvázlatban (b) a közös fotodimerizálás révén keresztkötött molekulát jelzi, amely keresztkötés a cinnamoil-csoportok között jött létre. Ebben a példában nem minden ismétlődő egység rendelkezik keresztkötéssel, de intermolekuláris keresztkötés kell, hogy létrejöjjön legalább néhány molekula között, ez ezután elegendő. A fenti fotodimerizálható csoportok dimerizációs reakció mechanizmusa a szokásos mechanizmus, amely glükózamino-glükánt tartalmazó bármely fotoreaktív-csoport között létrejöhet és amely csoportok egyéb fotokémiailag reaktív keresztkötésre alkalmas csoportokat tartalmaznak.

Ahogy a szubsztitúció fokát (DS) a fotoreaktív csoportokra növeljük a glükózamino-glükánokban a keresztkötés sűrűsége is megnövekszik és az egyensúlyi víz abszorbció mértéke csökken. Például abban az esetben amennyiben fahéjsav-kötött HA molekuláról van szó, a glükózamino-glükán oldattá válik, amennyi··::......: .·· ..

• *. ···. .· · ::..

·· ··« . *..* · ·

- 12ben a szubsztitúció alacsonyfokú (DS, 0,2 vagy kisebb), gél formájú, amennyiben a szubsztitúció foka közepes érték (DS, 0,2-1,0 közötti) vagy műanyaggá válik, amely alacsony víz abszorpciós koeficiensű, amennyiben a szubsztitúció foka (DS magasabb). A fotoreaktív csoportok között létrejövő keresztkötések sűrűsége ugyancsak változhat a besugárzás idejétől illetve a fény intenzitásától függően. Például a fotoreaktív csoportot tartalmazó glükózamino-glükán besugárzását a fénnyel úgy is elvégezhetjük, hogy a fényforrást és/vagy a besugárzandó anyagot rögzítjük és/vagy mozgatjuk (az irányváltoztatást is beleértve). A besugárzást továbbá végrehajthatjuk olvadékra, amely eljárást a későbbiekben ismertetünk.

Például egy kb. 80%-os gélképzési arányú fotokémiailag kezelt térhálósított HA molekulát nyerhetünk úgy, hogy egy fahéjsav-kötött HA molekulát ultraibolya fénnyel (290 nm vagy nagyobb) besugárzunk (besugárzási intenzitás 0,26 nW/cm²). A fahéjsav-kötött HA molekulát úgy nyerjük, hogy a fahéjsavból leszármaztatott acilcsoportokat a HA molekula hidroxilcsoportjaival kapcsoljuk. A besugárzást 15 perc vagy hosszabb ideig kell végezni, amennyiben a fahéjsav-kötött HA molekula szubsztituciós foka (DS) a fahéjsavval 1,7 (amennyiben kb. 30 percen át végezzük a besugárzást a gélképzési arány kb. 85% értéket ér el, további besugárzás során ez már alig növekszik). Amennyiben fahéjsav-kötött HA anyagot használunk, amiben a DS érték 2,9, 5 perc vagy hosszabb, besugárzás szükséges (kb. 7-10 perc után a gélképzési arány kb. 90%-ot ér el és további besugárzás során ez az érték nem növekszik). Egy kb. 50-80%-os gélképzési aránynyal jellemezhető fotokémiailag térhálósított-HA terméket nyerhetünk, amennyiben a fahéjsav-kötött HA terméket, amelynek DS értéke 1,7, kb. 10-15 percen át besugározzuk. A leírásban a „gélképzési arány” elnevezés alatt azt az értéket értjük, amelyet úgy számolunk, hogy a fotokémiailag térhálósított glükózamino- 13··.*:·.....:.-, ..

. ·. ···. .· . : :..

..... : ·..* ·.,·

-glükán tömegét, amelyet valamely szerves oldószerrel történő mosás után (dimetilformamid vagy hasonló oldószeres mosás) mérünk (ezt a mosást abból a célból végezzük, hogy a nem térhálósított glükózamino-glükánt eltávolítsuk), osztunk a térhálósítás előtti fotoreaktív csoporttal-kötött glükózamino-glükán tömegével, majd a kapott eredményt 100-al szorozzuk.

A találmány szerint ennek megfelelően megfelelő DS szubsztituciós fokot, megfelelő besugárzási időt és besugárzási intenzitást választunk meg abból a célból, hogy az anyag különféle szemlencsére történő alkalmazásának megfelelő térhálósítás sűrűséget és gélképzési arányt érjünk el (az alkalmazás lehet kontaktlencse a látás élesség korrekciójára, kontaktlencse orvosi kezelésre, szaruhártya védőanyag, szabályozott hatóanyag kibocsátású kontaktlencse és hasonló).

Például amennyiben szükséges, hogy viszonylag hosszabb időtartamon keresztül konstans alakot tartsunk fenn, mint pl. a látás élesség korrekciójára alkalmazott kontaktlencsék esetében, az anyag gélesedési aránya előnyösen kb. 80% vagy nagyobb és a kiindulási anyag DS szubsztituciós foka 1,0 vagy nagyobb érték, amennyiben fahéjsav-kötött HA alapanyagot használunk. Részletesebben, amennyiben DS szubsztituciós fok érték kb. 1,5 vagy ennél nagyobb, a szemlencsén viselhető kapott anyag mechanikusan kemény és igen kiváló, felületi nedvesíthetőségű vízzel, azonban víztartalma alacsony és így fizikai tulajdonságai közeliek lesznek a kereskedelemben kapható HCL készítményekéhez. A DS szubsztituciós fok előnyösen a HCL típusú anyagokban 1,0-4,0, előnyösebben 1,0-3,5 közötti érték. Amennyiben a találmány szerinti anyagot kezelési célra alkalmazzuk, mint pl. orvosi kezelési kontaktlencsében, szaruhártya védőanyagokban és hasonlókban használjuk és azt kívánjuk, hogy szaruhártya betegség

.............-. ..

• *· .* ; · ··· . . ......... ·..·

- 14javító hatást vagy szaruhártya védöhatást fejtsen ki, az anyag alaktartási időtartam követelménye viszonylag rövid (kb. 1-20 nap). Az ilyen szemlencsén viselhető anyag gélképzési aránya lehet kb. 50% vagy ennél nagyobb és a DS szubsztituciós fok érték kb. 0,2 vagy ennél nagyobb lehet. Amennyiben a DS szubsztituciós fok érték az anyagban kisebb, mint kb. 1,0, ennek lineáris duzzadási aránya és oxigén permeabilitása növekszik, azonban szilárdsága és törésmutatója csökken a víztartalom növekedése során. Ennélfogva az SCL típusú anyagok előnyös DS szubsztituciós fok értéke 0,1-1,0, előnyösebb értéke 0,2-0,9 közötti.

Amennyiben fiziológiailag aktív vegyületet (a későbbiekben ismertetett) kívánunk még befoglalni a találmány szerinti anyagba, kívánatos, hogy az anyagot a fotoreaktív csoporttal-kötött glükózamino-glükán oldattal elegyítsük, mielőtt a fotoreaktív kezelést és a térhálósítási reakciót elvégeznénk. Más eljárás szerint a találmány szerinti termék fotoreaktív kezelése és térhálósítási reakciója után az aktív hatóanyagot az anyagba foglalhatjuk úgy, hogy a fotokémiailag kezelt térhálósított glükózamino-glükánt a hatóanyag oldatával impregnáljuk vagy a hatóanyagot elektroforézis segítségével vezetjük be a termékbe.

(Olvadék)

A szemgolyón viselendő találmány szerinti anyag ismert CL olvasztási eljárásokkal olvadékká alakítható (JP-W 61-501729 számú, JP-A 63-50816 számú, JP-A 5-93889 számú szabadalmi bejelentések), ez az olvasztási eljárás lehet vágva polírozás, centrufigális öntés (spin öntés), préselés, olvasztás és hasonló, előnyösen a centrifugális öntést alkalmazzuk.

Például a centrifugális öntés olvasztást úgy hajtjuk végre, hogy az 1. ábra szerinti öntőformát állítjuk elő (az ábrán (a) az öntőforma A-A vonal mentén kép- 15• * · ·· • · · ♦ ♦· ·» zett metszeti képe, (b) perspektivikus képe és (c) felső nézeti képe), az öntőformát centrifugális bevonó készülékbe helyezzük, majd a fotoreaktív csoporttal-kötött glükózamino-glükán szerves vagy vizes oldatban képzett oldatát a 3 mélyített területre öntjük és az oldószert rotáció segítségével bepároljuk. Az oldószer bepárlást nem limitáltan végrehajthatjuk melegítés és/vagy vákuum alkalmazásával. A szemlencsén viselendő anyag 2 átmérőjét és alapgörbületét meghatározhatjuk az öntőforma alakjával, azaz a 3 mélyített rész formájával. A kapott anyag vastagságát a fotoreaktív csoporttal-kötött glükózamino-glükán oldat koncentrációja vagy viszkozitása határozhatja meg és a központi rész vastagsága a kerületi rész vastagságához képest szabályozható az öntőforma rotációs sebességének változtatásával.

Az 1. táblázatban bemutatjuk egy CL különféle részein mért vastagság változást, amely CL terméket (kontaktlencse), úgy állítottunk elő, hogy fahéjsav-kötött HA (100 mg/ml) dimetil-formamidban készült oldatát állítottuk elő, amelyben a kiindulási anyag DS szubsztituciós fok értéke 1,62, centrifugális öntéssel 60 °C hőmérsékleten 30 perc ultraibolya besugárzással, miközben a rotációs sebességét a centrifugális bevonó készüléknek változtattuk (az adatokat arányértékben adjuk meg olyan esetben, amikor a központi rész vastagságot a lencsékben 1-nek tekintjük).

1. táblázat

Rotációs sebesség ford/perc

100 ford/perc

200 ford/perc

300 ford/perc

A lencse központi része

A legkülső rész a lencsében

0,632

0,912

1,000

2,196

- 16Az adatokból kitűnik, hogy olyan lencséket állíthatunk elő, amelyek csaknem egyenletes vastagságúak minden területen úgy, hogy a rotációs sebességet kb. 100-200 ford/perc értékre állítjuk be. Vastag kerületi résszel rendelkező lencséket állíthatunk elő úgy, hogy a centrifugális öntés során a rotációs sebességet kb. 300 ford/perc vagy ennél nagyobb értékre állítjuk be. Vastag központi résszel rendelkező lencséket nyerhetünk abban az esetben, amennyiben a rotációs sebesség értéke kb. 100 ford/perc vagy ennél alacsonyabb. A szemlencsén illetve szemgolyón viselendő anyag vastagsága a felhasználás céljától függően változik, azonban ez kb. 0,03-5 mm, előnyösebben kb. 0,05-0,5 mm közötti átlagos filmvastagság lehet.

A fenti kísérletek alapján az átmérőt (lencseméret) és a lencse alapgörbületét (a lencse külső felületének görbület sugara) meghatározhatjuk az öntőforma mélyített részének alakjával és a lencse belsejében található görbület sugarát pedig a fent leírt oldat jellemzői a fordulatszám, az öntőforma alapgörbület és hasonló tényezők határozzák meg. A lencsék optimális átmérő határértéke és alapgörbe értéke változhat az alkalmazott egyed függvényében (a beteg és hasonlók függvényében), az átmérő általában kb. 5-20 mm, az alapgörbe általában kb. 6-9 mm, előnyösen kb. 7-8,5 mm közötti. Az öntőforma anyaga általában lehet műanyag (polibutilén-tereftalát), üveg, fémek és hasonló anyagok, egyéb anyagokat is alkalmazhatunk azzal a feltétellel, hogy ezek felülete sima és könnyen feldolgozhatok.

Miután az öntési folyamatot befejeztük a térhálósítást végrehajthatjuk az öntött anyagon vagy az öntött anyag eltávolítása után. A térhálósítás fénnyel (előnyösen ultraibolya fénnyel, amelynek hullámhossza kb. 260-400 nm, előnyösebben kb. 290-400 nm közötti) hajtjuk végre olyan időtartamon át, hogy a fent leírt felhasználás céljára megfelelő gélesedési arányt nyerjük. Amennyiben a térhálósítást az öntőformában az öntött anyagon hajtjuk végre a térhálósított terméket hagyjuk tisztított vízben állni és duzzadni, erre a célra alkalmazhatunk továbbá fiziológiai sóoldatot, valamely puffért, valamely fiziológiailag aktív vegyületet tartalmazó oldatot és hasonlókat, majd ezt követően az öntőformából a terméket eltávolítjuk.

Előnyösen a találmány szerinti szemgolyón viselhető anyag előállítási eljárását sterilizált atmoszférában végezzük.

A találmány szerinti szemgolyón viselhető anyagok körébe nemcsak az egyrétegű anyagok tartoznak, amelyek egyetlen nyersanyagból készülnek, hanem ebbe a körbe beleértjük a többréteges szerkezeteket is. Részletesebben lehetséges, hogy az anyag mind a HCL és az SCL előnyeivel is rendelkezzen bizonyos fokig úgy, hogy egy kemény fotokémiailag kezelt térhálósított glükózamino-glükán alapanyagot készítünk, majd a kemény alapanyag szem szövetekkel érintkező felületét vékonyfilm rugalmas nyersanyaggal vontjuk be. Például két eltérő fotoreaktív glükózamino-glükánt alkalmazunk (sorrendben egy magas DS szubsztituciós fokú nyersanyagot és egy alacsony DS szubsztituciós fokú alapanyagot használunk az alapanyag illetve a vékonyfilm előállítására). Amennyiben az alacsony DS szubsztituciós fokú nyersanyagot a magas DS szubsztituciós fokú nyersanyag felületére bevonjuk és ezt a fent leírt öntési eljárással olvasztjuk, majd ezt követően az elegyet fény besugárzásnak vetjük alá (amennyiben szükséges szárítást követően) és a fotokémiai, valamint térhálósító reakció az alaprészben megtörténik, továbbá a vékonyfilm részben és a két film határfelületén is megtörténik, egy egységes anyag olvadékot nyerünk, amely anyag a szemgolyón viselhető, ez az egységes anyag három réteges struktúrával rendelkezik, amely struktúrában az alaprész külső és belső felületét egy vékonyfilm vonja be. Lehetséges két réteg szemgolyón viselhető anyag olvadékot is előállítani, amely esetben csak a szaruhártya szövettel érintkező belső felület rendelkezik vékonyfilm bevonattal. A vékonyfilm rész igen nagymértékben víz abszorbeáló réteg és egy rugalmas érintkező felületet szolgáltat, amely kiváló kompatibilitású a szemlencsén szövetekkel, míg az alaprész biztosítja a termék keménységét és mechanikai szilárdságát, mivel ez kis víz abszorbciós képességű és egy optikailag stabil lencsét képez. A szemgolyón viselhető anyagok többréteges formáinak előállítási eljárása a fent leírtakra nem korlátozott. Ilyen terméket nyerhetünk pl. olyan eljárással, amelyet azzal jellemezhetünk, hogy az első lépésben egy fotokémiailag kezelt térhálósított glükózamino-glükánt állítunk elő a fentieknek megfelelően, a második lépésben fotokémiailag kezelhető és térhálósítható csoporthoz-kötött glükózamino-glükán terméket viszünk erre az anyagra, majd fotokémiai kezelést és térhálósítási reakciót végzünk és kívánt esetben ezt az eljárást harmadik vagy további lépésekben ugyanilyen módon a második lépésnek megfelelően megismételjük.

(Fizikai jellemzők)

A találmány szerinti szemgolyón viselendő anyagok alapvető fizikai megkívánt tulajdonságai az alábbiak.

(1) Átlátszóság

Elegendő olyan fokú átlátszóságot elérni, amely a látás területet nem rontja.

Az optikai áteresztő képesség értéke %-ban, előnyösen kb. 50% vagy ennél nagyobb 550 nm hullámhossz esetében, különösen előnyösen kb. 90% vagy ennél nagyobb, amennyiben színtelen és fényáteresztő lencséket kívánunk elő• · · · · · · · ···· ·· ·· • · · · · · ··· · · ····

- ₁₉. ’··’ ···· · ··.· ·..· állítani. Egyes esetekben a fotokémiai besugárzása a fotoreaktív csoporttal-kötött glükózamino-glükánnal bizonyos elszíneződést okoz, mivel oxidáció és hasonló mellék reakciók történnek. Amennyiben az ilyen mellék reakció révén bekövetkező elszíneződés problémát okoz, ez megelőzhető a besugárzás intenzitásának növelésével vagy a besugárzási idő csökkentésével.

Más eljárás szerint a lencsék színezése szándékosan is megtörténhet pigmentek, festékek és hasonlók alkalmazásával. Ebben az esetben az optikai áteresztőképesség és átlátszóság csökken.

Az „optikai átlátszóság” elnevezés alatt a leírásban azt az értéket értjük, amelyet úgy mérünk, hogy a látható fény átbocsátási határozzuk meg a fent leírt hullámhosszon szobahőmérsékleten spektrofotométer (Jasco termék Ubest-30 berendezés) segítségével.

(2) Gélképzési arány, amely elegendő ahhoz, hogy a kívánt időtartamon át az alak forma fennmaradjon

Előnyösen a találmány szerinti fotokémiailag kezelt térhálósított glükózamino-glükán gélesedési aránya kb. 50% vagy ennél nagyobb, különösen előnyösen kb. 80% vagy ennél nagyobb, amennyiben az szemgolyón viselendő anyagot látási élesség korrigálására alkalmazzuk.

(3) Felület fizikai kompatibilitás (az anyag felület magas vízzel történő nedvesíthetősége)

Előnyösen a találmány szerinti anyag felülete csökkenő kontaktus szöget mutat kb. 20-50° között és egy növekvő víz kontakt szöget mutat kb. 20-70° érték között. Az optimális csökkenő víz kontakt szög kb. 30-40°. A belső felület durvaságát kívánt mértékben szabályozhatjuk pl. az öntőforma felület simaságában beállításával.

A kontaktus szög és a felület durvaság olyan jelzőszámként használható, amellyel a sejt adhéziót szabályozzuk.

A találmány szerinti eljárásnak megfelelően a csökkenő és a növelő víz kontakt szögeket úgy határozzuk meg, hogy ezt vízcsepp titrálással egy kontakt szög méter segítségével mérjük (CA-D, Kyowa terméke). Ebben a mérésben a szemgolyón viselendő anyagból készült ugyanilyen nyersanyagot alkalmazunk film formában.

(4) A szemlencse szövettel való biokompatibilitás (a szemlencse szövettel szemben nem irritáló)

Kívánatos, hogy bulbáris conjuncta hyperemia a felületi szaruhártya gyulladás, a szaruhártya erózia és hasonló szimptómákat a szem első felületén elkerüljük legalább 1 hetes folyamatos viselés során.

(5) Alak kompatibilitás

A lencsék félgömb alakúak, amelyek kompatíbilisak az emlősök szem alakjával

A kontaktlencse típus, amelyet a szaruhártyán stabilan viselhetünk a szemen olyan anyag kell legyen, hogy a szemgolyón viselt anyag alapgörbülete nagyobb, mint a szemgolyón szaruhártya görbület sugara, amely szemgolyóra alkalmazzuk. Az alapgörbület előnyösen kb. 6-9 mm, előnyösebben kb. 7-8,5 mm közötti.

Mivel a szaruhártya alakja nem teljesen gömb alakú ellipszoid a félgömb alakú anyag, amelyet a szemgolyón kívánunk viselni a felületen a könnyű folyadék által fenntartott, amely kitölti a szaruhártya és az anyag közötti területet. Ebből eredően szükséges, hogy az anyagnak bizonyos mozgást biztosítsunk a szaruhártyán egy adott értékhatáron belül a felső szemhéj mozgása során, amely ···· · ·· · ···· • ·

-21- ..... · - mindenegyes pillantáskor megtörténik. Az ilyen elmozdulási határérték általában kb. 1-5 mm, előnyösen kb. 2-3 mm közötti lehet, azonban ez természetesen függ a szemgolyón viselendő anyag típusától.

Más megvalósítás szerint a találmány szerinti anyag lehet félhold vagy elliptikus alakú, megfelelő mérettel, abból a célból, hogy ezt az alsó szemhéj alá könnyen behelyezhessük és a szemgolyó fedett területének alakjával jól illeszkedő legyen. Ennek mérete 4-10 mm lehet a főtengely irányában és 2-5 mm lehet a kistengely irányában. Az ilyen terméket általában nem abból a célból alkalmazzuk, hogy a látás élesség korrekcióját megvalósítsuk vagy a szaruhártya védelmét ellássuk, hanem általában abból a célból használjuk, hogy különféle benne található hatóanyagok szabályozott kibocsátását biztosítsa a szemre.

(6) Nedvességtartalom

A termék nedvességtartalma általában kb. 5-80%, de előnyösen ez a határérték a felhasználás céljától függően változhat. Amennyiben viszonylag kemény HCL típusú anyagot alkalmazunk ez kb. 5-30% és a nedvességtartalom tovább növelhető, amennyiben rugalmas SCL típusú anyagot használunk. Amennyiben a nedvességtartalom növekszik a lineáris duzzadási arány is növekszik és a méret stabilitás, a szilárdság, valamint a törésmutató csökken. Ebből eredően a vizuális élesség korrekciós hatás is csökken, viszont a szövettel szembeni kompatibilitás növekszik. Ebből következően a nedvességtartalmat viszonylag alacsony értékre állíthatjuk be, amennyiben az anyagot CL kontaktlencseként kívánjuk alkalmazni vizuális élesség korrigálásra és viszonylag magas értékre állíthatjuk, amennyiben a terméket gyógyszerészeti kezelésre kívánjuk használni.

A nedvességtartalmat úgy számítjuk ki, hogy megmérjük a szemgolyón viselendő anyag tömegét szobahőmérsékleten egyensúlyi víz abszorpció (Ww) • ·· · ···· ···· • · • · » · · · • ··· · · ···· ·· ·· · · · · - 22 - ..........

után, majd duzzadás előtt (Wd) és a kapott (Ww-Wd)/Ww értéket 100-zal szorozzuk. A víz abszorpciót ezen túlmenően a 100 x (Ww-Wd)/Wd egyenlettel is jellemezhetjük. Az 5% nedvességtartalom megfelel 5,2% víz abszorpciónak és a 80% nedvességtartalom megfelelő 400% víz abszorpciónak.

(7) Oxigén permeabilitás

A találmány szerinti a szemgolyón viselendő anyag nem okoz szaruhártya eróziót és hasonló súlyos szimptómákat a szem elülső felületén, még akkor sem amennyiben 1 héten át folyamatosan viseljük. Ebből eredően az anyag oxigén permeabilitása kiváló. Az oxigén permeabilitást növelhetjük az anyag nedvességtartalmának növelésével vagy vastagságának csökkentésével különösen a központi rész területen.

(8) Méret stabilitás (alak stabilitás)

Kívánatos, hogy a találmány szerinti anyag olyan méret stabilitással rendelkezzen, hogy alakja autoklávos kezelés során ne változzon.

A méret stabilitás változik a DS szubsztituciós fok, a fény besugárzás körülmények, a gélesedési arány, a víztartalom és hasonló tényezők fent leírt (fent leírt tényezők) függvényében és mindenegyes felhasználás céljára ezeket a tényezőket optimálisan kell alkalmazni.

A méret stabilitás jelzőszáma a lineáris duzzadási arány szám, mindenes felhasználás esetében változik, azonban ez általában kb. 1-40% közötti. Kemény termékek esetében pl. ez kb. 1-10%, előnyösen kb. 2-5% közötti lehet, lágy termékek esetében vagy viszonylag lágy termékek alkalmazásakor ez az érték kb. 10-40%, előnyösebben kb. 15-35% közötti lehet.

A lineáris duzzadási arányt úgy számoljuk ki, hogy az átmérőket mérjük. Ezt a mérést az egyensúlyi víz abszorpció után (Dw) és a duzzadás előtt (Dd)

- 23············ ·· · · • · · 9 · · • ··· · · ···· ·· · * ···« ·· ♦·· · 9 9 9 9 mérjük a szemgolyón viselendő anyaggal azonos anyagból készült film esetében és ezt a (Dw-Dd)/Dd értéket 100-za szorozzuk.

(9) Törésmutató

Igyan a specifikus törésmutató nem mindig megkövetelt olyan esetben, amikor a szemgolyón viselendő anyagot gyógyszerészeti kezelés céljára alkalmazzuk, mégis kívánatos, hogy az anyag törésmutatója hasonló legyen, ahhoz az anyaghoz, amelyet általában kontaktlencse CL célra alkalmazunk a látás élesség korrigálására. A törésmutató lehet kb. általában 1,3-1,6, előnyösen 1,4-1,5 közötti.

A törésmutatót úgy határozzuk meg, hogy a szemgolyón viselendő anyagból készült filmen mérjük a törésmutatót, miután ezt a filmet víz abszorpció egyensúlyi állapotba hozzuk. A mérést Abbé refraktométerrel (IT, Atago terméke) mérjük és a mérés során fehér fényt alkalmazunk 20 °C hőmérsékleten. (Alkalmazás) <Látásélesség korrekcióra történő alkalmazás (törésmutató korrekció alkalmazás^

A találmány szerinti anyagot, amely a szemgolyón viselendő a látási élesség korrigálására (a törésmutató korrigálására) hasonló módon alkalmazhatjuk, mint a szokásos kontaktlencséket, azaz ez az anyag alkalmazható szemtengelyferdülés, rövidlátás, távollátás és hasonlók korrigálására. A találmány szerinti anyag különösen előnyösen alkalmazható szemtengelyferdülés korrigálására, amennyiben ez az anyag a szokásosan alkalmazott HCL és SCL anyagok közötti keménységgel rendelkezik.

- 24• · · · · · • ··· · · ···· ♦· ·· ·«·· ·* ··· · ·· ··

Afotokémiailag kezelt térhálósított glükózamino-glükán, különösen a fotokémiailag kezelt térhálósított HA azonos hatásokkal és tulajdonságokkal rendelkezik, mint a glükózamino-glükán alapvegyületek, ezek pl. a szövethez való tapadás hiánya, a biológiai lebonthatóság, a nedvesítő hatás (szívtartó hatás), a szaruhártya epithelium sérülést javító hatás (szaruhártya epithelium kiterjedést javító hatás) és hasonló hatások (lásd JP-A 1-238530 számú szabadalmi bejelentés HA hatására vonatkozó részeit). Az anyag továbbá rendelkezik azzal a jellemzővel, hogy szabályozott módon bocsátja ki fiziológiailag aktív hatóanyagokat (fiziológiailag aktív hatóanyag vagy gyógyszer), amelyek a nyersanyagban foglaltak. A kibocsátás sebessége megfelelő, előre meghatározott időtartamon át szabályos módon történik. Mivel ilyen jellemzőkkel rendelkezik a találmány szerinti anyagot különféle terápiás célokra, mint pl. szaruhártya sérülés és szaruhártya fekély kezelésére a sebészeti beavatkozás után a szaruhártya védelmére a szembe történő hatóanyag adagolásra és a testbe nyálkahártyán keresztül történő hatóanyag adagolásra alkalmazható.

A találmány szerinti anyag alkalmazási példái az alábbiak: a szaruhártya epithelium betegségek hatásának csökkentése vagy visszaszorítása, amely lehet pl. pont elszíneződés (KSD), késleltetett szaruhártya epithelium hiány, szaruhártya fekély és hasonlók; a sebészeti beavatkozás, mint pl. törésmutató korrekció után a sérülés gyógyulásának elősegítése a szaruhártyában, a hályog operáció után, a szemsérülés után a glaucoma sebészeti beavatkozás után történő gyógyulást segítő hatás; a könnykiválasztás hiány szimptómáinak csökkentése; különféle hatóanyagok szabályozott kibocsátása, amelyek lehetnek hialuronsav (nem térhálósított, nem módosított), vírusellenes szerek (acyclovir, idoxuridine, • ··

5-bróm-vinil-arabino-furanozil-uracil, adenin-arabinozid, poli-IC és hasonlók), az antibiotikumok kibocsátása (kanamycin, bekanamycin, amikacin, gentamicin, micronomicin, klóramfenikol, kolisztin, polimixin B és hasonlók, a gombaellenes szerek kibocsátása (amphotericin B, miconazole és hasonlók), a protozoán ellenes szerek kibocsátása, a glaucoma ellenes szerek kibocsátása (timolol, β-adrenerg blokkoló szerek és hasonlók), a gyulladásellenes szerek kibocsátása, a szteroidok kibocsátása, az antihisztaminok kibocsátása, a pupillaszűkítő szerek kibocsátása, az antikolinerg szerek kibocsátása, a pupillatágító szerek kibocsátása, a dexonjestan kibocsátás vagy hormon kibocsátás (inzulin, glucagon és hasonlók) (lásd pl. a JP-A 1-238530, JP-A 1-279836, JP-W 61-501729, JP-A 4-230636 és JP-A 5-93889 számú szabadalmi bejelentések).

Az ábrák rövid leírása

1. ábra: az ábrán bemutatjuk a szemgolyón viselendő találmány szerinti anyag előállítására alkalmas öntőformát. Az ábrán 1 az öntőforma, 2 az alapgörbe és 3 a mélyített terület.

Az alábbi példákon a találmány szerinti eljárást részletesen bemutatjuk.

A példák nem jelentik a találmány tárgykörének korlátozását.

1. kísérleti példa

HA (molekulatömeg 880.000) tri-n-butilamin só és fahéjsav-klorid dimetilformamid oldószerben piridin bázis jelenlétében végzett észterezési reakciójával kéttípusú fahéjsav-kötött HA terméket állítunk elő, amelyeknek DS szubsztituciós fok értéke 1,7 és 2,9.

• ·

- 26Hialuronsav (molekulatömeg 880.000) trin-n-butilamin só 200 ml dimetilformamidban készült (HA tartalom kb. 1 g) oldatához 40 ml vízmentes piridint adagolunk. Ezt követően az elegyhez a HA molekulában található hidroxilcsoportok molszámára vonatkoztatva 2,2 mól ekvivalens fahéjsav-kloridot adagolunk. Az adagolást szobahőmérsékleten, erős keverés közben végezzük. Az észterezési reakciót keverés közben 75 °C hőmérsékleten 2 órán át hajtjuk végre. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A bepárolt oldatot nátrium-acetáttal telített 2 I etanolos oldathoz adagoljuk. A kapott csapadékot leszűrjük, majd etanollal alaposan mossuk és vákuumban megszárítjuk, így 0,97 g fahéjsav-kötött HA terméket nyerünk (DS szubsztituciós fok 1,7).

Fahéjsav-kötött HA terméket állítunk elő a fenti kiindulási anyagok és eljárás alkalmazásával, azzal az eltéréssel, hogy 3,0 mól felesleg fahéjsav-kloridot alkalmazunk a HA molekulában található hidroxilcsoportok molszámára vonatkoztatva. Termelés: 1,20 g (DS szubsztituciós fok 2,9).

A fahéjsav-kötött HA (100 mg/ml) dimetil-formamidban készült oldatot 15 mm átmérőjű üveglapra öntjük. Ezután a kapott réteget megszárítjuk, majd 290 nm vagy nagyobb ultraibolya fénnyel besugározzuk (besugárzási intenzitás 0,26 nW/cm²), a besugárzást 30 percen át végezzük nagynyomású higanylámpa (H400P, 400W, Toshiba terméke) segítségével. Az így nyert fotokémiailag kezelt térhálósított-HA film fizikai jellemzőit mérjük (filmvastagság kb. 0,08 mm). A kapott eredményeket a 2. táblázatban mutatjuk be.

2. táblázat

DS (szubsztituciós fok)	1,7	2,9
Gélesedési arány	84	91
Optikai átlátszóság (%)	95	90
Törésmutató	1,432	1,465
Víztartalom (%)	11,3	8,4
Lineáris duzzadási arány (%)	3,1	2,1
Csökkenő víz kontaktus szög (fok)	32,2	40,1
Növekvő víz kontaktus szög (fok)	67,0	65,6

A filmek halvány sárga színűek voltak és átlátszóak. A fotokémiailag kezelt térhálósított-HA filmek DS szubsztituciós fok értékei 1,7 és 2,9, ezek a filmek a látható fény áteresztő képesség szempontjából sorrendben 95% és 90% értéket mutatnak. Mindkét film alacsony víztartalmú, amely kb. 8-11% közötti. A magas DS (szubsztituciós fok) értékű filmmel összhasonlítva az alacsony DS (szubsztituciós fok) értékű film nagyobb víztartalmat és nagyobb lineáris duzzadási arányt mutat, valamint kisebb a víz kontaktus szöge.

1. példa

Az 1. ábrán bemutatott öntőformába az 1. kísérleti példában előállított fahéjsav-kötött HA anyagból 70 pl dimetilformamidban készült oldatot (100 mg/ml) töltünk. Ezt követően az öntőformát centrifugális bevonó berendezésbe (1H-DXII, Mikasa terméke) helyezzük. Ezután 100 ford/perc forgási sebességgel 60 °C hőmérsékleten centrifugális öntésnek vetjük alá. Az 1. kísérleti példában leírt módon ezt követően 30 percen fotokémiai besugárzást végzünk és így egy lencse formájú térhálósított filmet nyerünk. Ezt a filmet desztillált vízzel nedvesítjük, áztatjuk és ··* ♦<♦· «··* *· ·· • · ♦ ♦ · · « ··· · · · ··· * · ·· · · a ·

- 28 - *· ··· · duzzasztjuk. Ezt követően a filmet eltávolítjuk az öntőformából és így egy CL kontaktlencse mintát nyerünk mindkét típusú fotokémiailag kezelt térhálósított-HA anyagból. Ezzel az eljárással három CL kontaktlencsét állítunk elő, amelyeknek alapgörbéje kb. 7,6 mm, kb. 7,9 mm valamint kb. 8,2 mm átmérőjű. A lencsék mérete kb. 8,8 ml és a központi rész vastagsága kb. 0,1 mm.

2. példa

Három színezett nyúl hat szemének szaru hártyáját mérjük, a görbület sugarat meghatározzuk (átlagos érték), a meghatározást szaruhártya alak analizáló (szaruhártya analizáló rendszer; szem rendszer, a Nidek terméke) segítségével. Ultrahangos szaruhártya vastagság mérővel meghatározzuk a szaruhártya vastagságot (optikai echo-pachymeter; Echo Scan, US-2000, Nidek terméke). Az 1. példában előállított CL kontaktlencsét, amelyet 1,7 DS szubsztituciós fokú fahéjsav-kötött HA anyagból készítettünk fiziológiás sóoldattal nedvesítjük. Ezt követően 30 percen át autoklávban kezeljük, majd mindenegyes nyúl jobb szemén elhelyezzük (a jelen találmány szerint). A nyulak bal szemén egy folyamatosan viselhető kereskedelemben kapható oxigén permeábilis HCL (GPHCL) (Menicon O₂, Toyo Contact Lens terméke) helyezünk el, mint kontroll lencséket (lásd a 3. táblázatot). A lencséket egy héten át folyamatosan a nyulakon tartjuk, miközben adott időszakonként réslámpa vizsgálatot végzünk. Ezt követően a lencséket eltávolítjuk és megmérjük a szaruhártya vastagságot. A nyert értékeket a 3. táblázatban mutatjuk be. Ezt követően a nyulakat intravénás felesleges érzéstelenítő pentobarbitál segítségével elpusztítjuk és így szaruhártya szövet mintákat készí tünk.

Nyúl szám Szem

Nyúl szaruhártya

CL kontaktlencse Szaruhártya vasta- 29-

3. táblázat

A görbület sugara Vastagság

	(mm)	(pm)
1	jobb	7,39	407
	bal	7,18	397
2	jobb	7,32	404
	bal	7,26	405
3	jobb	7,62	396
	bal	7,45	401

Típus Alapgörbület godás arány (% (mm)

találmány szerinti	7,60	8,85
GPHCL	7,20	8,82
találmány szerinti	7,60	5,94
GPHCL	7,30	6,67
találmány szerinti	7,90	4,04
GPHGL	7,50	4,74

A 3. táblázatban bemutatott adatokból kitűnik, hogy amennyiben a jelen találmány szerinti CL kontaktlencsét alkalmazzuk, amelyek alapgörbülete nagyobb, mint a mért szaruhártya görbület sugara viselik a kísérleti állatok, ezeket a szemlencse illetve szemgolyó stabilan megtartja. Ezen túlmenően az egyes CL kontaktlencsék mozgása a pillantás következtében 2-3 mm közötti érték. A folyamatos viselés során a tesztvizsgálat időtartama alatt a bulbáris conjunctiva hyperemia, a felületi keratitis és hasonló szimptómák nem tapasztalhatók a szem elülső felületén. Egy hetes folyamatos viselés után a szaruhártya vastagság a találmány szerinti anyagokkal kezelt szemek esetében 6,28% átlagérték volt és a kontroll csoport esetében 6,74% átlagérték volt. Ezt a vastagodást a lencsék viselése előtti vastagsággal hasonlítottuk össze. A két hatóanyag csoport között nem volt jelentős különbség. A szaruhártya vastagodás értékét az alábbi egyenlettel határoztuk meg

100 x /viselés utáni szaruhártya vastagság - viselés előtti szaruhártya vastagság) viselés előtti szaruhártya vastagság ···« «»«*· · · · φ « «

- 30 - ..........

A két csoport esetében egy hetes folyamatos viselés után nyert szaruhártya minták esetében nem tapasztaltunk hisztológiai rendellenességeket. Ebből eredően elmondhatjuk, hogy a találmány szerinti kontaktlencsék oxigén permeabilitása a kontroll csoportban alkalmazott kontaktlencsékkel azonos vagy ennél nagyobb.

Ipari alkalmazhatóság

A találmány tárgya szemgolyón viselendő félgömb alakú anyagok, amelyek különféles célokra, mint pl. látás élesség korrekcióra szolgáló kontaktlencsék előállítására vagy gyógyszerészeti kezelésre, szaruhártya védő anyag előállításra, szabályozott hatóanyag kibocsátású kontaktlencse előállításra és hasonlók előállítására alkalmasak, azzal jellemezve, hogy a találmány szerinti anyag fő komponense az élő szervezetben, mint extraceiluláris mátrix komponensként a kötőszövetekben található glükózamino-glükán térhálósított terméke, amelyhez fotoreaktív csoportok kötöttek és amely termék különféle követelményeknek, mint pl. a méretstabilitásnak, az átlátszóságnak, a felület vízzel történő nedvesíthetőségének, a szövettel való kompatibilitásnak, az oxigén permeabilitásnak és hasonlóknak megfelel, amennyiben optimáljuk a DS szubsztituáltsági fok értéket, a térhálósítás sűrűségét és hasonló tényezőket.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Szemgolyón viselendő anyag, amely félgömb alakú felületű, amely felület alakban az emlős szemgolyóval kompatibilis és a szemgolyó szöveteivel biológiai és felületi-fizikai kompatibilitást mutat, azzal jellemezve, hogy az anyag fő komponense egy lényegében átlátszó, fotokémiailag kezelt térhálósított glükózamino-glükán vegyület, amelyet úgy állítunk elő, hogy fény besugárzás hatására lehetővé tesszük a glükózamino-glükánhoz kovalensen kötött fotoreaktív csoportok keresztkötésének kialakítását.
2. Az 1. igénypont szerinti szemgolyón viselhető anyag, azzal jellemezve, hogy a glükózamino-glükánhoz kötött kovalens kötéssel kapcsolódó fotoreaktív csoportok fahéjsavból vagy ennek származékából 1 -karboxi-alkil-timinből vagy 7-kumariloxi-ecetsavból származó acilcsoportok.
3. Az 1. igénypont szerinti szemgolyón viselhető anyag, azzal jellemezve, hogy az alkalmazott glükózamino-glükán hialuronsav vagy kondroitin-szulfát.
4. Az 1. igénypont szerinti szemgolyón viselhető anyag, azzal jellemezve, hogy az anyag felülete nagyfokú vízzel történő nedvesíthetőséget mutat.
5. A 4. igénypont szerinti szemgolyón viselhető anyag, azzal jellemezve, hogy az anyag felületének vízzel történő nedvesíthetöségét úgy határozzuk meg, hogy ez a csökkenő kontaktus szöggel vízzel kb. 20-50° értékű.
6. Az 1. igénypont szerinti szemgolyón viselhető anyag, azzal jellemezve, hogy az anyag optikai átlátszósága %-ban kb. 90% vagy nagyobb 550 nm hullámhossz érték mellett.

- 32···· «··« «<··« 9· * · · · t · · ··« « · « »·.« ’..·: ·..* ·„*
7. Az 1. igénypont szerinti szemgolyón viselhető anyag, azzal jellemezve, hogy a fenti fotokémiailag kezelt térhálósított glükózamino-glükán gélesedési aránya kb. 50% vagy ennél nagyobb.
8. Az 1. igénypont szerinti szemgolyón viselhető anyag, azzal jellemezve, hogy a fenti fotokémiailag kezelt térhálósított glükózamino-glükán gélesedési aránya kb. 80% vagy ennél nagyobb.
9. Az 1. igénypont szerinti szemgolyón viselhető anyag, azzal jellemezve, hogy az anyag olyan jellemzőkkel rendelkezik, ami megfelel a látási élesség korrekciójára alkalmas kontaktlencséknek.
10. Az 1. igénypont szerinti szemgolyón viselhető anyag, azzal jellemezve, hogy az anyag átmérője kb. 5-20 mm közötti és az anyag alapgörbülete kb. 6-9 mm közötti.
11. Az 1. igénypont szerinti szemgolyón viselhető anyag, azzal jellemezve, hogy az anyag lineáris duzzadási aránya kb. 1-40% közötti.
12. Az 1. igénypont szerinti szemgolyón viselhető anyag, azzal jellemezve, hogy az anyag törésmutató kb. 1,3-1,6 közötti.
13. Az 1. igénypont szerinti szemgolyón viselhető anyag, azzal jellemezve, hogy a fenti fotokémiailag kezelt térhálósított glükózamino-glükán többrétegű szerkezetű, amely rétegek eltérő térhálósítás sűrűséggel rendelkeznek.
14. Az 1. igénypont szerinti szemgolyón viselhető anyag, azzal jellemezve, hogy ennek az anyag felületén való vízzel történő nedvesíthetőség, mint csökkenő kontakt szög a vízzel kb. 20-50°, az optikai átlátszósága %-ban kb. 90% vagy ennél nagyobb 550 nm hullámhossz alkalmazásával és törésmutató kb. 1,3-1,6 közötti, továbbá a fotokémiailag kezelt térhálósított glükózamino-glükán gélesedési aránya kb. 50% vagy ennél nagyobb.

- 33···· *»«« ·φ«« -.w • · · 4 Φ * • ··« t · · ·»*

·..·...» : ·„· ·..·
15. A lényegében átlátszó fotokémiailag kezelt térhálósított glükózamino-glükán anyagok, amelyeket úgy állítunk elő, hogy a glükózamino-glükánhoz kovalens kötéssel kötött fotoreaktív csoportokat együttesen besugárzás segítségével hagyjuk keresztkötést képezni, alkalmazása szemgolyón viselhető anyag előállítására, amelynek alakja félgömb és kompatibilis az emlős szemgolyóval, továbbá biológiai és felület-fizikai kompatibilitással rendelkezik.
16. A 15. igénypont szerinti alkalmazás, amely esetben a szemgolyón viselhető anyag kontaktlencse, amely látás élesség korrekcióra alkalmazható.