HUT72309A - Piperazine and piperidine derivatives, having antipsychotic activity pharmaceutical compositions containing them and process for their preparation - Google Patents

Description

Az (I) általános képletű. vegyületek például úgy állíthatók elő, hogy egy (II) általános képletű ΥΞ vegyületet egy (Hl) általános képletű vegyülettel reagál tatnak, ahol L kilépő csoportot jelent.

A találmány szerinti vegyületek szorongás, izomgörcsok, depresszió, időskori elmegyengeséggel kapcsolatos agresszív viselkedés, személyiségzavarok, hányás és pszichotikus megbetegedések (például szkizofrénia) kezelésére és megelőzésére alkalmazhatók.

Képviselő :

ADVOPATENT Szabadalmi Iroda

ANTIPSZICHOTIKUS HATÁSÚ PIPERAZIN- ÉS PI PER IDINSZÁRMAZÉKOK, ILYEN VEGYÜLETEKET TARTALMAZÓ GYÓGYÁSZATI KÉSZTIMÉNYEK ÉS ELJÁRÁS ELŐÁLLÍTÁSUKRA

THE WELLCOME FOUNDATION LIMITED, London, Anglia

Feltalálók:

NORMAN Mark Henry, Durham, North Carolina

NAVAS III Frank, Chapel HI11, North Carolina

Amerikai Egyesült Államok

A bejelentés napja: 1993. 02. 11.

Elsőbbsége: 1992. 02. 12. 92 029 15.6 Nagy-Britannia

A nemzetközi bejelentés száma: PCT/GB93/00285

10346 • · · ·

- 2 A találmány piperazin- és piperidinszármazékok egy csoportjára, ezek előállítási eljárásaira, e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre, valamint terápiás alkalmazásukra vonatkozik, különösen pszichotikus megbetegedések kezelésében.

Ismert, hogy a kémiai hírvivő (közvetítő; messenger) dopamin receptorai az agy striatális és limbikus területein helyezkednek el; e receptorokat a és D₂ típushoz sorolják egyrészt receptorkötési vizsgálatok, másrészt a receptor és az adenilát-cikláz enmirn aktivitása közötti pozitív kapcsolat fennállása vagy hiánya alapján. A receptor aktiválása eg;’üttjár az adenilát-cikláz serkentésével, mig a D₂ receptor olyan dopaminerg hatásokat közvetít (médiái), amelyek nem váltják ki ennek az enzimnek közvetlen stimulálását [lásd: Kebabian és Calne: Natúré 227« 93 £1979); Harrold és munkatársai: J. Med. Chem. 3.0* 16^1 (1987)3 . Jóllehet a és D₂ receptorok szerepe még nincs teljesen világosan elkülönítve, úgy vélik, hogy lényeges korreláció áll fenn a D₂ receptor antagonizálása és az antipszichotikus hatás között [Seeman: Pharmacol. Pev. 32, 229 (1981); Seeman és munkatársai: Biochem. Pharmacol. 151 (1985); Crease és munkatársai; Science 192, 481 (1976); Leysen: a következő helyen: Klinikai farmakológia a pszichiátriában: Neuroleptikumok és depresszió elleni anyagok kutatása (angolul) 1. kötet, kiadó Gram és Lingjaerde, LIacmillan: Basingstoke 35-52. old. (1982(] .

• · · · • ·

A színűén kémiai hírvivő (messenger) jellegű. 5-hidroxi-triptamin (5-HT) a központi idegrendszerben kiterjedten megtalálható; ismert, hogy befolyást gyakorol a viselkedés szabályozására. Több, különböző 5-HT receptőrtipust és receptoraltipust azonosítottak. A Dg receptorok blokádján kivü.1 félttétételezték, hogy az 5-HTg receptor antagonizálása is kívánatos egy antipszichotikus hatóanyag esetében [Janssen és munkatársai: J. Pharm. and Ezp. Ther. 2^, 685 (1988)] , Elsősorban azt feltételezték, hogy a központi Dg dopamin-recepttorok blokádja megszüntetheti a szkizofrénia pozitív tüneteit(például a látomásokat és a hallucinációkat), mig az 5-HTg receptorok gátlása elősegítheti a szkizofrénia negatív tüneteinek (például az apátiának ás a szociális elidegenedésnek) a javulását. Valószínűnek tartják továbbá, hogy az 5-HTg receptorok blokádja csökkenti az extrapiramidális mellékhatásokat, amelyekről ismeretes, hogy számos, ismert antipszichóttikus hatóanyaggal végzett tartós (fenntartó) terápia során előfordulnak.

Pszichotrop benzizotiazol- és benzizoazol-számazékokat ismertetnek a 4 988 792 számú Egyesült íllamok-beli, valamint a 357 134 és 196 152 számú európai szabadalmi leírásokban. Το-

hat ású piperidin- és piperazinszárna-

közölnek a 2 505 816 számú német, valamint 329 168 és

013 612 számú európai szabadalmi leírásokban.

Piperazin- és piperidinszármazékok új fedezt ük •»7 ‘ v

Dg receptorokon és/vagy 5-HTg receptorokon, s ennek következteMindezek alapján a jelen találmány tárgya az (I) általános képletű vegyületek, fiziológiai szempontból elfogadható sóik, azok fiziológiai szempontból elfogadható snolvátjai és fiziológiai szempontból funkcionális származékai. Az (I) álta-

lános képletben

Y jelentése (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport, ahol a szaggatott vonalat (-----) kisérő kihúzott vonal egyszerű vagy kettős kötést jelent; jelentése egy vagy több gyűrüszubsztituensként: hidrogén- vagy halogénatom; hidroxilcsoport; adott eset ben egy vagy több halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport; adott esetben egy vág;’ több halogénatómmal szubsztituált 1-6 szénatomos alkoxicsoport; hidroxil-, -1T(R⁴)₂, nitro-, S(0)_QR⁴ általá nos képletű csoport, amelyben n értéke 0, 1 vagy 2;

nitrilcsoport; C0IT(R⁴)2, COR⁴, C02R⁴, CO-aril, aziao-, benzii-oxi-, -:ίΑτ(η⁴)2, -rr⁴co2r⁴, -imhi=c(r⁴)₂,

-1TR⁴ (C=O)CH(1T(R⁴)₂)R⁴ le tű csoport;

csoport;

B³

1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 1-6 szénasomos alkoxi-karbonil-csoport;

Λ

R hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent;

R^ jelentése -iT=C- vagy -C=1T- képlete csoport;

g

R hidrogénatomon vagy 1-6 szénatomom alkilcsoporüoü

• « ·

azonosak vág;? különbözők, és jelentésük: hidrogén- vagy halogénatom; nitrocsoport; adott esetben egy vagy több halogénnel szubsztituált

1-6 szénatomos alkilcsoport; adott esetben egy vagy több halogénnel szubsztituált 1-6 szénatomos alkoxicsoport; hidroxilcsoport; 3(0)_QR^ általános képIs tű csoport, amelyben n értéke 0, 1 vagy 2; nitrilcsoport; COiTCR^g» COr\ COgR^, C0-aril-, azido-, benzil-oxi-, 1T(R^Z|)2, -KR⁴R(R⁴)2, -lffi⁴lfeC(R⁴)2, -RR^Z|(C=0)GH(N(R^Zí)2)R^Zí, -RR⁴(C=O)R⁴, -íTR⁴C0₂R⁴ általános képletű csoport; (1-6 szénatomos alkoxi)-karboR⁸,illetve R⁸ R¹¹ együttnil-amino vagy PhlfeíT csoport; vagy és és R^, illetve R^ és R¹⁰, illetve R^±0 és véve égj’ (e) általános képletű csoportot is jelen tenek, ahol 'Öv' jelentése 4-3 szénatomé alkiléncsoport, adott esetben megszakít egy -3(0) - általános kénleÍJ tü csoport, amelyben n értéke 0, 1 vagy 2; vagy 4-8 szénatomos alkenilén- vagy 4-3 szénatomos alkinilén csoport;

h jelentése nitrogén- vagy szénatom; és ’J jelentése (d) általános képletű csoport; amelyben ü

A jelentése CR csoport vagy nitrogenatom, B jelentése oxigénatom, 11R’ vagy S(0) általános képletű csoport, 4 '2 ahol ű és R jelentése a fenti, és R~ hidrogénvagy halogénatomot jelent.

Az (I) általános képletü vegyületek szolvátokat, különösen hidrátokat vagy parciális hidrátokat képezhetnek; a találmány mindezekre a szolvátokra is vonatkozik.

E leírásban az alkilcsoporton olyan csoportot - vagy csoportnak az alkilrészét - értünk, amely egyenes vagy elágazó szénláncú lehet, ilyenek például a metil-, etil-, propil-, prop-2-il-, butil-, but-2-il- vagy 2-metil-prop-2-il-csoport. Az alkilcsoport legelőnyösebben metil- vagy etil-csoport.

Az alkiléncsoport egyenes vagy elágazó szénléncú, vagy

5-6 szénatonos, gyiirüs alkiléncsoport, ilyenek például a butilén-, pentilén-, hexilén-, ciklohexilén- vagy egy -(CHg.) (3-6 -szénatomos cikloalkil)-(0¾) - általános képletü csoport, amelyben m értéke 0-4; különösen, ahol a 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport ciklopropiléncsoportot jelent.

Az árucsoport” fogalmi körébe tartozik a fenil-, naftalenil- (naftil-), tienil-, piridil-, furanil- és pirrolilcsoport, amelyek adott esetben egy vagy több halogénnel, hidrofil-, nitro-, ciano-, trifluor-metil-, rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkil-tio-, amino-, mono- vagy dialkil-amino- vagy alkanoilcsoporttál szubsztituálva lehetnek.

Az alkeniléncsoport egyenes, elágazó szénláncú vagy gyűrűs, 4-8 széaatomos alkeniléncsoport, ilyen például a butenilén-, pentenilén-, hexeniléncsoport.

Az alkiniléncsoport 4-8 szénaöomos, egyenes vágj’ elágazó szénláncú alkinilcsoportra vonatkozik, ilyen például a butinilén-, pentinilén-, hesiniléncsoport.

A halogénatomon” fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értünk.

···· ···· • ·

- 7 A fiziológiai szempontból funkcionális származékon értjük bármely (I) általános képletű vegyület bármely, fiziológiai szempontból elfogadható észterét, ilyen észter sóját, vagy egy (más) vegyületet, amely a befogadója számára közvetve vagy közvetlenül egy ilyen vegyületet vagy annak aktiv metabolitját vagy maradékát szolgáltatja.

Az Ac megjelölés a -(C=O)CH^ csoportra vonatkozik.

A találmány továbbá az (i) általános képletű vegyületek valamennyi optikai izomerjére és azok keverékeire - a racém keverékeket beleértve - is vonatkozik. A találmány továbbá az (I) általános képletű vegyületek összes geometriai izomerjeire és azok keverékeire is vonatkozik.

A találmány továbbá olyan (I) általános képletű vegyületeket, valamint azok sóit, szolvátjait és származékait is megvalósítja, ahol az (I) általános képletben feltüntetett Z-vel szomszédos nitrogénatom oxidált alakban, azaz E-oxid formájában van jelen.

A találmány kiterjed az (I) általános képletű vegyületek fiziológiai szempontból elfogadható sóformáira is. Alkalmas sók különösen például a szerves vagy szervetlen savakkal képzett savaddiciós sók. Az ilyen savaknak általában fiziológiai szempontból elfogadhatóknak kell lenniük, ámbár fiziológiai szempontból el nem fogadható savakkal képzett sók esetleg felhasználhatok a kérdéses vegyületek előállítása és tisztítása során. Előnyös sók savkonponensei lehetnek például: sósav, brómhidrogénsav, kén-, ciorom-, borkő-, foszfor-, tej-, piroszőló-, trifluor-ecet-, ecet-, borostyánkő-, oxál-, furnér-, malein-,

-8-.

oxalo-ecet-, metánszulf on-, etánszulfon-, p-toluolszulfon-, benzolszulfon- és izetionsav. Az (I) általános képletű vegyűletek sóit előállíthatjuk úgy, hogy a szabad bázis alakjában levő megfelelő vegyületet a megfelelő savval reagáltatjuk.

A találmány előnyös megvalósítási formáit jelentik azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol a betüszimbólumok jelentése az alábbi:

Y jelentése (a) általános képletű csoport; ----- jelen- tése minden esetben kettős kötés; R¹ jelentése hidrogén- vagy klóratom, legelőnyösebben hidrogénatom; R jelentése -CHg-CHg-, -CHg-CHg-CHg-, -S-, -11=1'1-, -íTR^ vagy -(C=O)RH- csoport; még előnyösebben -JfcH-, -CHg-, -CHgCHg- vagy -CHgCHgCHg-; legelőnyösebben -CHg- vagy -CHgCHg- képletű csoport; R^ jelentése -COgSt csoport vagy hidrogénatom, legelőnyösebben hidrogénéi atom; és R hidrogénatomot vagy metilcsoportot, legelőnyösebben hidrogénatomot jelent.

Y jelentése (b) általános képletű csoport; R~ előnyösen hidrogén- vagy klóratomot, fluor-, metil-, hidroxil-, metoxi-, nitro-csoportot vagy di-Cl helyettesítést jelent; még előnyösebben hidrogén- vagy fluoratom, metil-, nitro- vagy metoxicsoport; legelőnyösebben hidrogénatom vagy nitrocsoport; és R^ előnyös jelentése -C=iJ-. képletű csoport.

Y jelentése (c) általános képletű csoport; R⁶ hidrogén- atomot vagy metilcsoportot, legelőnyösebben hidrogénatomot jelent; R jelentése hidrogénatom, HHg, IHüe, hidroxil-, metoxi-

• · vagy acetil-amino-csoport; még előnyösebbet! NHg, metoxi-, acetil-amino- vagy EHEJe csoport; legelőnyösebben rUL, vagy NEíe csoport; R jelentése hidrogén- vagy klóratom, MíCOg-t-Bu. képletü csoport; brómatom; vagy HHg csoport; még előnyösebben hidrogén- vagy brómatom; legelőnyösebben KHg vagy JOíe csoport;

Q

R jelentése hidrogén-, klór- vagy brómatom; MHgj NHCOg-t-Bu csoport; még előnyösebben hidrogén- vagy brómatom; legelőnyösebben hidrogénatom; R^ jelentése hidrogénatom, metoxi-, trifluor-metil-, terc-butil-, -N=N-Ph, nHAc, REDOg-t-Bu-, KHg csoport vagy brómatom; még előnyösebben hidrogén- vagy brómatom, legelőnyösebben brómatom; R¹⁰ jelentése hidrogén-, brómvagy klóratom vagy nitrocsoport, még előnyösebben hidrogénül vagy brómatom, legelőnyösebben hidrogénatom; és R jelentése hidrogénatom, metoxi- vagy hidroxilcsoport, még előnyösebben metoxi- vagy hidroxilcsoport, legelőnyösebben hidroxilcsoport.

V jelentése oxigén- vagy kénatom, előnyösen oxigénatom;

Z 4-6 szénatomos alkiléncsoportOt, előnyösen 4 szénatomos alkiléncsoportot jelent; B jelentése -S-, RH vagy -0-, előnyösebben -S- vagy -0-, legelőnyösebben -S- csoport; A jelentése CH csoport vagy nitrogénatom, előnyösen nicrogénatom; és R hidrogén- vagy fluoratomot, előnyösen hidrogénatomot jelent.

Előnyös (I) általános képletü vegyületek például a következők:

2-{4- [4-(l,2-benzizotiazol-3-il)-l-piperaziniU.~butilj~l-izoindolinon,

IT-{4-r4-(l,2-benzizotiazol-3-il)-l-piperazinill-butil}-5,4-dihidro-l(2H)-izokinolinon, • · • · • ·

2-amino-l'T-{4-L4- (l,2-benzizotiazol-3-il)-piperidino] -butilj-beszaraid,

6-{4-r4-(l,2-benzizotiazol-5-il)-l~piperazinil3 -butiig-6,7-d ihidro-5H-pirrolo E3,4-b] pirid in-5,7-d ion,

I'T- f 4- [4-l,2-benzizDÜiazol-3-il)-l-piperazinil] -bút ily-2-(meüil-amino)-benzamid,

B-^4- [4- (l,2-benzizotiazol-3-il)-l-piperaziniU -butiíj· -benzamid ,

2-amino-lT-{4- [4- (l,2-benzizotiazol-3-il (-1-piperazinilj -bú- tilt-benzamid ,

N—pl-[4- (l,2-benzizoöiazol-p-il)-l-piperazinil3 -bút ií^-3-bróm-2-hidroxi-6-metoxi-benzamid,

2-amino-lT-£ 4- [4-(1,2-benzizotiazol-y-il)-l-piperazinilj -butilj-beazamid,

2-amino-l'T-{4- [4-benzo (b) tiofen-3-il)-l-piperazinil] -butilj.-benzamid,

2-aniao-ZT-{4- W- (6-f luor-1,2-öenzizoxazol-5-il)-l-piperazinilj -

sói és szolvátjai, különösen azok hidrátjai, valamint fizioló-

i.lég előnyösebb (i) általános képletű vegyületek az aláb biak:

xrp-4- [4- (l,2-benzizoüiazol-3-il)-l-piperazinilj -outill·-3-bróm-2 -hidroxi-6 -metoxi-benzamid ,

2-anino-iT-^~4- [4- (1,2-be nzizotiazol-5-il)-l-piperazinil] -bu» ·

·»·<

• · · • · ·

-benzamid,

2-amiűOr-ST-^-[4-(benzo (b) tiofen-p-il)-l-piperazinil] -butiig-

-benzamid,

2-amino-iI-£4- [4- (l,2-bei2zizotiazol-5-il)-piperidi!í -butil^-benzamid , valamint a fenti vegyületek fiziológiai szempontból elfogadható postból funkcionális származékai és il-osid jaik

A legelőnyösebb (1) általános képletű vegyület a

2-amino-íT-fⁱr- L4- (l,2-benzizotiazol-3-il)-l-pipei^,azinil3 -butil}-benzamid hidroklorid, .lamint e vegyület szolvátjai és fiziológiai szempontból fűnkcionális származékai.

Az (I) általános képletii vegyületek előnyös hatástani prétenek ki. Hasznosak lehetnek továbbá az lés ében , apomorfinnal kiváltott kapaszkodást gátolja [Ogren és munkatár• · »··· ·· · • · * sai: Pur. J. Pharmacol. 12, 459 (1984); Iversen: Sciense 188,

1034 (1975); valamint Gudelsky és l.Ioore: J. ITeural Iransm.

58, 95 (1976)] . Egy vegyület hajlamossága katalepszia élőidé zésére, továbbá képessége as apomorf innal kiváltott sztereotiolyan viselkedési jellemzők, amelyek arra matatnak, hogy az adott vegyület várhatóan erürapiramidális mellékhatásokat válthat ki.

mázhatok. Ezt a hatásprofilt alátámasztottuk az R) általános vizsgálatával, valamint a jó korrelációval az e kísérletben a katalenszia kiváltásához szükséges dózis között.

Egyes (I) általános képletű vegyületek az 5-RR récéntornak is hatásos agonistái. Ez a hatás a fennálló vélemény valamint az áll kancsólat-

··«· ···<»

- 15 A találmány - egy másik jellemző vonása szerint; - módszer kialakitásáü teszi lehetővé emlősön az alábbi betegségek kezelésére vág:? megelőzésére:

szorongás, izomgörcs, depresszió, aggkor! elmegy engeséggel társuló agresszív viselkedés; határeseti személyiségi zavarok, hányás, valamint pszichózisok. Ξ módszer abban áll, hogy az emlősnek egy (I) általános képletű vegyület vagy fiziológiai szempontból elfogadható sójának vág;· szolvátj ának szempontból funkcionális származékának vagy

IT-oxidjának a hatásos kezeléséhez elegendő mennyiségét adaA találmány révén lehetővé válik módszer kidolgozása pszichotikus megbetegedés kezelésére vagy megelőzésére egy emlősön; e módszer abban áll, hogy az emlősnek egy (I) általános képletű. vegyület vagy fiziológiai szempontból elfogadható sójának vagy azok szolvátjának vagy fiziológiai szempontból elfogadható funkcionális származékának vagy LJ-oxidjának antipszichotikus kezelés szempontjából hatásos mennyiségét adagoljuk. A találmány különösen olyan esetben bocsát módszert ren delkezésre, amikor a pszichotikus betegség szkizofrénia.

A találmány egy másik jellemző szempontja szerint lehetővé teszi az (I) általános képletű vegyületek vagy fiziológiai szempontból elfogadható sóik vagy szolvátjaik vagy azok fiziológiai szempontból elfogadható funkcionális származékainak vagy IT-oxidjainak terápiás alkalmazását, különösen egy pszichopéld ául a szkizofrénia kezelésében vág;

.... .·.· ·· *·

9 általános képletű vegyületek vagy fiziológiai szempontból al fogadható sóik vágj’ szolvátjaik felhasználása pszichotikus megbetegedés, például a szkizofrénia kezelésére vagy megelő·

A találmány szerinti vegyületek önmagukban, vegyszerként is adagolhatok, előnyös azonban adagolásuk valamilyen gyógy szerformában. így a találmány lehetővé teszi gyógyászati ké szitmény kialakítását olyan módon, hogy egy (í) általános kép letü vegyületet vagy fiziológiai szempontból elfogadható só ját vagy szolváüjáü vagy fiziológiai szempontból funkcionális ‘-‘•Ον gyógyászati szempontból elfogadható egyéb komponenssel össze keverjük. A vivőanyagoknak elfogadhatóknak kell lenniük olyan értelemben, hogy a készítmény (gyógyszeriorma) egyéb komponenseivel összeegyeztethetők, és nem fejtenek ki káros

A gyógyászati készítmények orális, parenterális (beleértve a szubkután, transzaermális, intradermális, és intravénás), rektális és helyi (üopikus, léké ühek alkalmasak, azonban a legmegfelelőbb adagolási út például a gyógyszer beA késziümémódszerekkel állíthatjuk elő. Valamennyi módszer tartalmaz

egy olyan lépést, amelyben a találmány szerinti vegyületet vagy annak farmakológiai szempontból elfogadható sóját vagy szolvátját (aktív komponens) összekeverjük a vivőanyaggal, amely egy vagy több járulékos komponenst is tartalmazhat. A készítményeket általában úgy állítjuk elő, hogy a hatásos komponenst folyékony vivőanyagokkal vágj? finom eloszlású szilárd vivőanyagokkal vagy mindkettővel bensőleg és egyenletesen összekeverjük, majd kívánt esetben az igy kapott terméket a kívánt gyógyszere ormává alakítjuk.

A találmány szerinti, orális adagolásra szánt készítmények lehetnek különálló egységek, például kapszulák, pasztillák vagy tabletták, amelyek mindegyike a hatásos komponens előre meghatározott mennyiségét tartalmazza; vagy lehetnek porok vagy szemcsék; vagy oldatok és szuszpenziók vizes vagy oemvizes folyadékban; vagy folyékony olaj/viz emulziók vagy folyékony viz/olaj emulziók. A hatásos komponenst bólusz, paszta vagy liktárium formájában is kialakíthatjuk.

Tabletta préseléssel vagy formálással készíthető, adott esetben egy vagy több járulékos komponenssel. A sajtolt tabletták úgy állíthatók elő, hogy megfelelő gépi berendezésben a ha tásos komponenst szabadon gördülő formában, például por vagy szemcseformában, adott esetben kötőanyaggal, surlóéáscsökkentő anyaggal, inért higitószerrel, kenőanyaggal, felületaktív vagy diszpergálószerrel összekeverve préseljük. A formázott tabletták úgy állíthatók elő, hogy az inért, folyékony higitószerrel megnedvesitett, porított vegyület keverékét megfelelő berende- 16 zésben alakitjuk. Adott esetben a tabletták bevonhatók vagy osztóvonallal láthatók el, és úgy alakíthatók ki, hogy a bennük levő hatásos komponens lassan vagy szabályozott ütemben szabaduljon fel.

A parenterális adagolásra szánt készítmények vizes vagy nemvizes, steril injekciós oldatok, amelyek antiozidánsokat, pufferanyagokat, bakteriosztatikus anyagokat, valamint az izotóniás jelleget biztositó oldott anyagokat tartalmazzák, amelyek segítségével a készítmény a befogadó vérevei izotóniássá tehető; valamint vizes és nemvizes, steril szuszpenziók, amelyek szuszpend áló- és tömörítőszereket tartalmazhatnak. A készítmények? kialakíthatók az adagolási egység formájában vagy több dózist tartalmazó tartóedényekben, például leforrasztott ampullákban vagy fiolákban; vág;? tárolhatók liofilizált állapotban, amelyet közvetlenül a felhasználás előtt steril, folyékony vivőanyaggal, például injekciós célra alkalmas vízzel oldunk. A közvetlen felhasználásra szánt injekciós oldatokat vagy szuszpenziókat steril porokból, szemcsékből vág;’ tablettákból állíthatjuk elő a fentebb leírtak szerint.

A transzaermális (bőrön keresztül történő) adagolásra szánt készítmények felvihetők passzív diffúzió vagy elektromos

például: Pharmaceutical Pesearch 313 (1986)] , és általános formájuk egy adott esetben pufferolt vizes oldat, amely az (I) általános képletü vegyületet vagy annak sóját vagy savszár- 17 mazékát tartalmazza. Ezek a készítmények célszerűen citrátot vagy bisz/trisz puffért (pH6) vagy etanol-viz elegyet tar talmaznak.

vivőanyagokkal, például kakaóvaj vagy polietilénglikol alkal mazásával

A szájüregben végzett helyi alkalmazásra - igy a szájüregi vagy nyelvalatti alkalmazásra - megfelelő készítmények például ostyák, amelyek a hatásos komponenst Ízesítőszerrel, például nádcukorral és akácmézgával vagy tragakantával együtt tartalmazzák. Ilyenek továbbá a pasztillák, amelyek a hatásos komponenst zselatin- vagy glicerin- vagy nádcukor és akácmézga alapanyagban tartalmazzák.

Előnyösek azok az adagolási formák, amelyek a hatásos komponens hatékony dóizisát vagy annak megfelelő hányadát tartalmazzák; erre még visszatérünk az alábbiakban.

Nyilvánvaló, hogy a fentebb konkrétan említett komponenseken kivűl a találmány szerinti készítmények egyéb, a szakterületen általánosan alkalmazott komponenseket is tartalmazhatnak a kérdéses készítmény típusának tekintetbe vételével; igy például az orálisan adagolható készítmények ízesítőszereket tartalmazhatnak.

A találmány szerinti vegyületeket a pszichotikus beteg ségek, igy a szkizofrénia kezelésére előnyösen orális adagolással vagy befecskendezéssel, parenterális vagy szubkután úton

alkalmazzuk. A betegnek adagolható vegyület pontos mennyisége a beteget gondozó orvos felelőssége, az alkalmazott adag azonban számos tényezőtől, igy a beteg korától és nemétől, a kezelésre szoruló betegségtől és annak súlyosság! fokától függ. Az adagolás útja szintén függhet a kóros állapottól és annak súlyosságától.

A találmány szerinti vegyületek orálisan vagy befecskendezéssel általában napi 0,02-50,0 mg/kg dózisban adagolhatok.

felnőtt emberek esetében a dózistartomány általában 1,4-5500 mg/nap, előnyösen 2,3-1750 mg/nap, még előnyösebben napi 7-700 mg.

A találmány továbbá az (I) általános képletű vegyület, annak fiziológiai szempontból elfogadható sói, szolvátjai, iT-oxidjai, valamint fiziológiai szempontból elfogadható funkciós

Iános képletű vegyületek általában bármelyik, jelenleg az analóg vegyületek előállítására közölt, ismert eljárással előállíthatok. Az alábbi leírásban Υ, Ζ, X, W, V, A, B és R“-R¹² jelentése ugyanaz, mint az (I) képlet esetében, ha erre vonatkozóan más megjegyzést nem teszünk.

Az első, általános (A) eljárás szerint az (I; általános képletű vegyületek előállithatók úgy, hogy egy (Ii) általános képletű

ΥΞ vegyületet egy (III) általános képletű vegyülettel - amelyben igy bróm-,

L jelentése kilépő csoport, például halogénatom, • ·

- 19 klór- vagy jódatom, vagy alkil- vagy arilszulfonil-oxi-, például metánszulforil-oxi- vagy p-toluolszulfonil-oxi-csoport megfelelő oldószer és bázis jelenlétében reagáltatunk.

Ez az eljárás végrehajtható szobahőmérsékleten vagy magasabb, például 60-140 °C közötti hőmérsékleten. Megfelelő oldószer például az 1T, ZT—d íme ti 1-formamid (röviden DME), acetonitril, benzol, toluol és xilol. Az alkalmas bázis lehat szerves bázis, például trietil-amin vagy piridin; vagy lehet valamilyen alkálifém-karbonát vagy -hidrogén-karbonát, igy nátrium-karbonát, kálium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-hidrogén-karbonát; vagy valamilyen alkálifém-hidrid , például nátrium- vagy káliun-hidrid.

Egy második, általános (B) eljárás szerint olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol Z 4- vagy 5-tagu, előállíthatok úgy, hogy egy (II) általános képletű vegyületet egy (IV) általános képletű vegyülettel - amelyben A alkalmas aniont, igy halogénion, például brómion vagy klórion, vagy szulf.onsav-észter, igy mezilát vagy tozilát; és R·^ jelentése -(CHg)^vagy -(CHg)^-, még különösebben -(CHg)^- képletű csoport reagáltatunk. E reakció körülményei azonosak lehetnek a fentebb (A) általános eljárás reakciójának körülményeivel.

A reakcióélégyhez továbbá egy komplexképző szert, például 1,4,7,10,15,16-hexa-oxa-ciklooktadekánt is adagolhatunk.

Egy harmadik, általános (C) eljárás során az (I) általános képletű vegyületeket úgy képezzük, hogy egy (V) általános • · · · « képletű.

Υ-----Z----L vegyületet - amelyben L jelentése a fenti - egy (VI) általános képletű. vegyülettel reagáltatunk. Ξ reakciót az (A) általános eljárásra előirt körülmények között hajtjuk végre.

Egy negyedik, általános CD) eljárás szerint olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol Z nitrogénatonot jelent, úgy hozhatunk létre, hogy egy (VII) általános képletű vegyüzletet egy

L----W (VIII) általános képletű vegyülettel - ahol L jelentése a fenti - reagáltatunk. E reakciót az (A) általános eljárásra előirt körülmények között vihetjük véghez.

Egy ötödik, általános (E) eljárás szerint olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Y jelentése (a) álta2 lános képletű csoport, amelyben R jelentése -CHg- vagy -H=1Pcsoport, ahol a szaggatott vonalat kisérő kihúzott vonal (-----) kettős kötést jelent, úgy állíthatók elő, hogy egy · (IZ) általános képletű vegyületet ciklizálunk. A (IZ) képletben V jelentése oxigénatom, és R¹^ jelentése -CHgOH vagy HHg csopor t.

Ha R^ jelentése -CH₂OH csoport, akkor az (E) általános eljárást az Annáién dér Ohemie 584, 87 1955) közleményben leírtak szerint végezhetjük, s igy olyan CO általános képletű vegyületeket kapunk, ahol R jelentese -CHg- csoport.

Ί 4

Ha R·*· jelentese HHg csoport, akkor az eljárást az alábbi közlemények egyikében leirt módszerrel hajthatjuk végre:

• ·

- 21 J. Org. Chem. 26, 615 (1961);

Telelem: 2?, 15^3 (1962); valamint

J. Am. Chem. Soc. 22, 6562 (1955), s igy olyan (I) általános képletü vegyületekhez jutunk, ameIvekben R jelentése -E=üT- képletü csoport.

Egy hatodik, általános (E) eljárás szerint olyan (I) általános képletü vegyületek, ahol 1 (a) általános képletü cso2 portot jelent, amelyben R jelentése -CHg-, -S- vagy -B=iTcsoport; vágj? Y jelentése (b) vagy (c) általános képletü csoport, úgy állíthatók elő, hogj¹ egy (X) vagy (X¹) általános képletü vegyületet - ahol R^ jelentése -0¾ - vagy -R(R^)(C=V) csoport és R^^w jelentése R^ vagy -C=C- csoport, amelyben R^? jelentése R^, -S-L² vagy CII₂-L² képletü csoport; L¹ jelentése például klór- vagy brómatom, metoxi-vagy hidroxilcsoport;

és L jelentése például klór-, brómatom, metázszulfonil-oxi vagy p-toluolszulfonil-oxi-csoport - egy (XI) általános kép2 * letü vegyülettel reagáltatunk.

így például olyan (I) általános képletü vegyületek, ahol Y (c) általános képletü csoportot jelent, és R'⁷ jelentése -1T(R )2 csoport, úgy állíthatók elő, hogy egy (g) általános képletü vegyületet - ahol L¹ jelentése hidroxilcsoport, V jelentése oxigénatom, és R^ jelentése N(R^)2 csoport egy (XI) általános képletü vegyülettel s z ilícium-te traklorid jelenlétében egy oldószer, például vízmentes piridin forrás pontján reagáltatunk [11. d. Körzet: J. Heterocyclic Chem. 29,

103 (1992)]

(I) általános képletű. vegyületek más (I) általános képletü vegyületekből is előállíthatók. Az alábbiakban példákat adunk meg ilyen interkonverziós (egymás közötti átalakulási·) reakciókra.

leütése 4-8 szénatomos alkiléncsoport, előállíthatok olyan (I) általános képletű vegyületek redukciójával, amelyekben

Z jelentése 4-8 szénatomos alkenilén- vagy 4-3 szénatomos al · kiniléncsoport. Ξ redukció katalitikus hidrogénezéssel, azaz dószerben, igy etanolban, tetrahidrofuránban (röviden: THE), metanolban, éterben, etil-acetatban, benzolban, toluolban vagy hexánban. A reakció atmoszférikus vág;? magasabb ny omásón, szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten,

20-100 °C hőmérséklettartomány bán hajtható végre. Az aceti redukcióját alkilénkötéssel úgy valósitredukciót mérgezett katalizátor, például mindar-katalizátor jelenlétében foganatosítjuk

Olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol Ί jelentéz 1 7 és 5 , Γ, általános képletű csoport, jelentése hidroxilcsoport, metoxiszármazékokból ismert módon előállíthatok [például

Lewis-sawal, igy bór-tribromiddal vág alumínium-trikloriddal valamilyen oldószerben, például diklór-metánban szobahőmérsékleten végzett kezeléssel (J. E. W. LIcOmie és munkatársai: Org. Synth. Coll. Vol V. 412 (1973); valamint

- 23 S. D. Dillard és munkatársai: J. Med. Chem. 34, 2768-2778 (1981)] .

Olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben T (a), (b) vág;? (c) általános képletű csoport, és R”, R , R⁸, a⁹, a¹⁰ vagy R¹¹ jelentése 1T(R⁴)2 vagy 1Λ(Β⁴)2 általános képletű csoport, úgy állíthatunk elő, hogy a megfelelő (alkoxi-karbonil)-amino-származékokat ismert módon hidrolizáljuk, például úgy, hogy egy (térc-buöoxi-karbonil)-amino-származékot valamilyen savval, igy trifluor-ecetsavval, terc-butil-kation-fogó vegyület, például anizol vagy tiofenol jelenlétében, valamilyen oldószerben, például kloroformban, szobahőmérsékleten kezelünk [B.F. Lundt: Int. J. Prept. Protein. Rés. 12, 258 (1978)] .

Olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol Y jelentése (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport, és a^-, R , PÚ, a-', a’''⁸ vagy R¹¹ jelentése 1T(R^)₂ általános képletű csoport, úgy is előállíthatok, hogy a megfelelő nitroszármazékokat ismert módon, például katalitikus hidrogéné zéssel hidrogén és egy katalizátor, például platina, palládium vagy aaney-nikkel jelenlétében redukáljuk [Org. Synth. 49, 116 (1969); valamint J. Med. Chem. 16, 1043 (1975); és J. Org. Chem. ^8, 60 (1973)]·

Olyan (I) általános képletű vegyületek, anol Ί jelentése (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport, és R“, a7, R , a⁹, P.¹⁰ vagy a¹¹ jelentése 11R⁴(C=0)r\ BR⁴C02a⁴ vagy aa^(C=0)CIí[IT(a^)2]a^Zí általános képletű csoport, előállíthatok a megfelelő aminoszármazékok ismert módon végzett acetilezésével (például saykloriddal, igy acetil-kloriddal vagy etil·· ·«· • ·

- 24 -klór-formiáttal kezelve, valamilyen szerves bázis, például trietil-amin jelenlétében, oldószerben, például diklór-meűánban).

Olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol Y jelentése (c) általános képletű csoport és Κθ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport. a megfelelő szekunder amid ok ismert módon végzett alkilezésével állíthatók amiaot alkalmas oldószerben, igy nátrium-hidriddel kezeljük, majd til-jodiddal reagáltatjuk).

elő (például úgy, hogy az Di.iE-ban bázissal, például alkilezőszerrel, például meOlyan (I) általános képletű vegyületek, ahol Y (c) álta lános képletű csoportot jelent, amelyben V kénatomot jelent, úgy állíthatók elő, hogy egy (I) általános képletű vegyületet

- amelyben Y jelentése (c) általános képletű csoport, ahol

V oxigénatomot jelent - egy szulfonáló reagenssel, például Lawesson-reagenssel [kémiailag 2,4-bisz(4-metozi-fenil)-l,3-ditia-2,4-dif oszfetán-2,4-d iszulfid], valamilyen oldószerben, például toluolban, magasabb hőmérsékleten kezeljük [Synthesis

941 (1979); Tetrahedron 35, 2435 (1979); Tetrahedron Lett.

21, 404] .

Olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol Y jelentése· η rr q (a), (b) vág;? (c) általános képletű csoport, és R², PÚ, R , R^, R¹⁰ vagy R¹^ jelentése hHiT=C(R^)₂ általános képletű csoport, ismert módon a megfelelő hidrazinszármazékokból és a megfelelő ketonokból állíthatók elő.

Olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben a nitrogénatom l'T-oxidált formában van, előállíthatok az (I) álta• · • · · • ♦ · · · • 9 · láaos képletű vegyületek oxidációjával, megfelelő oxidáló reagens, igy m-klór-peroxi-benzoesawal megfelelő oldószerben, például diklór-metánban.

Olyan (II) általános képletű vegyületek, amelyekben Ϊ jelentése (a) általános képletű csoport - ahol R jelentése -CHg- csoport és a szaggatott vonalat kisérő kihúzott vonal (-----) kettős kötést jelent, azaz a (IIA) általános képletű ftálinidinek - úgy állíthatók elő, hogy egy (HB) általános képletű vegyületet redukálunk. E célra megfelelő redukálószer például az ón/sósav ecetsavban magasabb hőmérsékleten, például 1OO-1JO °C hőmérséklettartományban. Alkalmas redukálószer továbbá a cink ecetsav jelenlétében [J. Chem. Soc. 2058 (1977)2 , valamint a CuCrgO^ dioxánban hidrogén jelenlétében FHelv. Chim. Acta 1650 (1977)3 .

Olyan (11) általános képletű vegyületek, ahol ϊ (a) általános képletű csoportot jelent, amelyben R jelentése -CHgCHg csoport, és a szaggatott vonalat kisérő kihúzott vonal (------) kettős kötést jelent, azaz a (IIC) általános képletű izokinolinszármazékok úgy állíthatók elő, hogy egy (III) általános kép letii aril-e til-amint etil-klór-f ormiét tál például valamilyen bázis, igy trietil-amin jelenlétében, megfelelő oldószerben, például diklór-metánban, például 0 °C hőmérsékle ten, s igy egy Cilii) általános képletű etil-karbamát-származékhoz jutunk, amely a következőkben ciklizálható például úgy, hogy magasabb hőmérsékleten, igy 140-160 °0 hőmérséklettarto mányban például polifoszforsawal kezeljük.

• ·

Olyan (II) általános képletü vegyületek, ahol I jelentése ο (a) általános képletü csoport, amelyben R jelentése -CHgCIi^CE^képletü csoport, és a szaggatott vonalat kisérő kihúzott vonal ·- (-----) kettős kötést jelent, azaz a (IID) általános képletü benzazepinonszámazékok, Gilman eljárásával állíthatók elő [Synth. Commun. 12, 373-380 (1982)]. Sz az eljárás az 1) reakcióvázlat szerint valósul meg.

Az 1) reakcióvázlat értelmében egy dihidrobenzopirán-származékoü piridiniun-(klór-kromáttal) megfelelő oldószerben, például diklór-metánban magasabb hőmérsékleten reagálhatva a megfelelő dihidro-benzopiranon-származékká alakítunk. Ez utóbbit előbb magasabb hőmérsékleten (például 2u5 ’C-on) előbb nátrium-cianiddal, majd vízzel például 75 °C hőmérsékleten, végül 0 °C-on sósavval kezeljük, s igy (ciano-etil)-benzoesavhoz jutunk. Ez utóbbit előbb tionil-kloriddal, majd metanollal kezeljük - mindkettővel magasabb hőmérsékleten -, igy (ciano-etil)-benzoesav-metil-észtrert kapunk. Ez utóbbi vegyületet boránnal tetrahidrofuráűban 0 °C hőmérsékleten reagálhatva (netil-amino)

-propil-benzoátot kapunk, amelyet szobahőmérsékleten mebanolos benzazepinon-származékhoz

Olyan (n) általános képletü vegyúleteket, ahol Y jelentése (a) általános képletü csoport, amelyben R jelentése -S-, és a szaggatott vonalat kisérő kihúzott vonal (-----) kettős kötést jelent, azaz a (IH) általános képletü benzizobiazolon

-származékokat Yevich és munkatársai módszerével [J.LIed.Chem.29, ·····»·♦ · · ·· • · · · · ⁴ ·«· ·· ··· * · · ♦ · · ·

- 27 359-3θ9 (1986)3 állíthatjuk elő. Ezt az eljárást a 2) reakcióvázlat szemlélteti. Bőnek értelmében 2,2’-ditio-szalicilsavat a toluol forráspontján tionil-klóriddal és DLF-dal kezeliink, s igy

A savkloridot

2,2’-ditio-bisz(benzoil-klorid)-hoz jutunk.

a diszulfidkötés klórgázzal diklór-mebánban vég zett hasítása alakit juk, és a kapott dikloriöot ammónium-hidroxid dal rea gáltatva jutunk a (i_l3) általános képletü benzizotiazolon

-származékokhoz.

Olyan (11) általános képletü vegyületeket, ahol Y jelentése (a) általános képletü csoport, amelyben R jelentése -PR^- képletü csoport, amelyben R^ jelentése alkoxi-karbonil

-csoport, és a szaggatott vonalat kísérő kihúzott vonal letü indazolszármazékokat úgy állíthatjuk elő, hogy egy megfelelő (IIG) általános képletü vegyületet - amelyben R^ hidrogénatomot jelent - egy megfelelő R^Cl általános klór

-formiáttal reagálhatunk.

Olyan (IIG) általános képletü vegyületek, amelyekben R'⁷ hidrogénatomot jelent, például ügy állíthatók elő, hogy egy GCVI) általános képletü azidot - amelyben R jelentése alkil-, például metil- vagy etilcsoport- ehanoiban magasabb hőmérsékleten hidrazin-hidrátbal reagálhatunk [J. Chem. Soc. Perkin Trans. I. 1260 (1974)3 .

Olyan (II) általános képletü vegyöleseket, ahol Y jelentése (a) általános képletü csoport, amelyben R jelentése -(00)121- képletü csoport, és a szaggatott vonalat kisérő ki- 28 húzott vonal (-----) kettős kötést jelent, azaz a (IIJ) általános képletű ftálazindion-származékokat ügy állíthatjuk elő, hogy vagy egy (SxY) általános képletű vág;.’ egy CcO általános képletű ftálimidet f t áls avanhid rid e t

- ahol S¹⁸ alkil-, például metil-, etilcsoportot jelent, hidrazin-hidráttal reagálhatunk [d. Org. Chem. ^2, 1921 (1967)1.

Olyan (II) általános képletű vegyületekét, amelyekben Y jelentése (a) általános képletű csoport, ahol a jelentése -ZT=IT- képletű csoport, és a szaggatott vonalat kisérő kihúzott vonal (------) kettős kötést jelent, azaz a (IIK) általános képletű benzotriazinon-származékokat úgy szintetizálhatjuk, ahogyan ezt az alábbi közleményekben leírják, amelyeket hivatkozásként építünk leírásunkba:

i) ΞΙ-Shafei és A. A. G. Ghaitas: J. Indián Chem. Soc.

61, 65-67 (1984).

ii) A. Lar és munkatársai; Pharmazie 35. 466-468 (1980).

rogénatomot jelent, kereskedelmi forgalomból beszerezhetők.

Olyan (H) általános képletű. vegyületek, ahol Y jelentése (b) általános képletű csoport, tehát a (III) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy egy megfelelő (ZZ'I) általános képletű. gyűrűs anhidridet karó amid dal és ecet savval vág;’ ammónium-hidroxiddal reagálhatunk [lásd: Chem. íves ti. 16, 574 (1962); valamint Org. Synth. Coll. Vol. 1,

457 (1941)].

··· *·«·

- 29 Olyan (II) általános képletű vegyületek, ahol Y jelentése (c) általános képletű csoport, azaz a (Ilii) általános képletű vegyületek ismertek vagy a szakterületen ismert, standard módszerek segítségével előállíthatók.

A (III) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet egy (mii) általános képletű

L-----Z------L vegyülettel - ahol L jelentése kilépő csoport, például halogénatom, igy bróm-, klór- vagy jódatom, alkil- vagy aril-szulfonil-oxi-csoport, igy metánszulfonil-osi- vág;? p-toluolszulfonil-oxi-csoport - alkilezünk.

Egyes esetekben - például ha mindkét L csoport halogénatom és Z jelentése R^ csoport, különösen -(CH₂^-csoport, akkor ugyanez a reakció a (IV) általános képletű vegyülethez vezethet [J. I.Ied. Chem. 29, 359-369 (19θ6)1·

Az (V) általános képletű vegyületek 'ágy állíthatók, elő, hogy egy megfelelő (II) általános képletű vegyületet egy (mii) általános képletű vegyülettel alkilezünk. Alternatív módon az (V) általános képletű vegyületek úgy is képezhetők, hogy egy (mill) általános képletű vegyület hídroxilcsoporttját

Y----Z----OH egy fentiekben meghatározott L kilépő csoporttá alakítjuk ismert módon.A (mill) általános képletű vegyületet úgy ké:

» ·«»! *· *« • * · · · ··« ·X · V · • » · · «

- 50 szithetjük, hogy egy (X) vagy (X¹) általános képletű. vegyületet egy CSTV) általános képletű

H₂N----Z----OH aminoalkohollal kondenzálunk,vagy egy (II) általános képletű vegyületet L-Z-OH általános képletű vegyülettel kezelünk.

Ezt a folyamatot szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten, például 60-140 °C hőmérséklettartományban játszatjuk le. Megfelelő oldószerek például a DI.IF, acetonitril, benzol, toluol és xilol; alkalmas bázis valamilyen szerves bázis, igy a trietil-amin vagy piridin; vagy; alkálifém-karbonátok vagy -hidrogén-karbonátok, igy a nátrium-karbonát, kálium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-hidrogén-karoonát; vagy alkálifém-hidridek, például a nátrium- vágj’ kálium-hidrid.

A (VI) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert módszerekkel előállíthatók, például az alábbi irodalmi helyek szerinu:

ha X jelentése nitrogénatom és 77 jelentése (d) általános képletű csoport, ahol A nitrogénatomot és B kénatomot jelent: ’íevich és munkatársai: J. Líed. Chem. 29, 559-369 (1986); valamint a 4 590 196 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás;

ha X szénatomot és 77 (d) általános képletű csoportot jelent, ahol A niurogénatomot, B kénatomot jelent: 4 528 292 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás;

ha X nisrogénatomot és 77 (d) általános képletű csoportot jelent, ahol A niürogénatomot és B oxigénatomot jelent:

I. LIed. Chem. 2£, 559-369 (1986);

*·*♦<··· «« ·V · • · · · 9 ·« • ··· ·« ·«« a • · a · aa · * *· · · · aa ·· ··« ha X szénatomot és W (d) általános képletíi csoportot .jelent, ahol A niúrogénatomot, B oxigénatomot jelent: J. I.led. Chem. 28, 761-/69 (1985);

ha C ninrogénatomot és W (d) általános képletű. csoporto't jelent, ahol A jelentése nitrogénatom és B jelentése SOg csoport: J. LIed. Chem. 3,4 > 3316-3328 (1991)·

Ez a közbenső termék egy más módon úgy is elérhető, hogy a 3-klór-benzizotiazol-l,l-aioxidot (lásd a 0 196 096 számú, publikált európai szabadalmi bejelentést) valamilyen oldószerben, például toluolban magasabb hőmérsékleten, igy 150-160 °C-on, piperazinnal kezeljük.

Ha X niürogénatomot és X (d) általános képletű csoportot jelent, ahol A niurogénatomot, B S(0) csoportot jelent: J. Med. Chem. j>4, 5316-3528 (1991);

ha X szénatomot, W (d) általános képletű csoportot jelent, ahol A jelentése szénatom, B jelentése csoport: 4 335 127 számú (1982 junius 15) és 4 710 500 számú (1987 december 1) Egyesült Államok-beli szabadalmi leírások;

ha X nitrogénatomot és W (d) általános képletű csoportot jelent, ahol A szénatomot, B kénatomot jelent, akkor az előállítást a 3) reakcióvázlat szerint végezhetjük. Egy megfelelően szubsztituált amino-benzoCbJtiofén-származékot piperazinnal valamilyen oldószerben, például 1-metil-2-pirrolidinonban hevítünk. Az ehhez szükséges amino-benzoΓο] tiofén-származékok úgy állíthatók elő, hogy egy megfelelően szubsztituált 2-fluor-benzonitrilt metil-tio-glikolát anionnal kezelünk, és ezt követően ···· ···· «« * r

- 32 a kapott benzoCb] tiofén karbometoxi-csoportját eltávolítjuk.

Ha X szénatomot, W (d) általános képletű csoportot jelent, ahol A szénatomot, B kénatomot jelent: 2 253 519 számú francia szabadalmi leírás (1975);

ha X nitrogénatomot, W (d) általános képletű csoportot jelent, ahol A jelentése nitrogénatom, B jelentése csoport: 4 957 916 számú Egyesült íllamok-beli szabadalmi leírás (1990 szeptember 18);

ha X szénatomot, w (d) általános képletű csoportot jelent, ahol A szénatomot, B SOg csoportot jelent: 03264583 A2 számú publikált japán szabadalmi bejelentés (1991 november 25);

ha X szénatomot, W (d) általános képletű csoportot jelent, ahol A jelentése nitrogénatom, B jelentése 1TR²¹ csoport, akkor e vegyületek úgy állíthatók elő, hogy egy megfelelően szubsztituált 4-(2-fluor-aroil)-piperidint [J.LIed. Chem. 28. 7θ1 (19θ5)3 hidrazinnal valamilyen oldószer, például n-butanol forráspontján reagáltatunk, és az igy kapott IT-védő csoportos piperazinil-ind azol-származékból a védőcsoportot eltávolítjuk. Ezt az eljárást a 4) reakcióvázlatban szemléltetjük.

Ha X szénatomot, V (d) általános képletű csoportot jelent, ahol A jelentése szénatom, B jelentése SOg csoport: 03264583 A2 számú publikált japán szabadalmi bejelentés (1991 november 25);

• ··· ··<· ·· ·« • · · · « . * ··· ·· ··· • · · · · · · • · ··· ·· · φ ha X szénatomot;, i? (d) általános képletii csoportot jelent, ahol A jelentese szénatom, B jelentese HR csoport:

500 898 szánd német közrebocsátási irat (1986 július 17).

A (VII) általános képletű vegyületek egy (V) általános képletű vegyület piperazinnal végbemenő alkilezésével állíthatók elő.

A (VIII) általános képletű vegyüle ismert módszerekkel - például az alábbiak szerint - előállítha tok:

ha L klóratomot, 7 (d) általános képletű csoportot jelent, ahol A nizrogénatomot, B kénatomot jelent: 4 590 196 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás;

ha L klóratomot, '7 (d) általános képletű csoportot jelent, ahol A nitrogénatomot, B oxigénatomot jelent: J. Líed. Chem. 2Q, 359 (1986);

ha L klóratomot, 7 (d) általános képletű csoportot jelent, ahol A nitrogénatomot. B SO2 csoportot jelent: 0 196 096 /

számú publikált európai szabadalmi bejelentés.

Olyan (II) általános képletű vegyületek, ahol PV^ CHgOH csoportot és V oxigénatomot jelent, az Annáién dér Chemie 584, (1955) közleményben leirt módszerrel állíthatók elő [továbbá: Tetrahedron Lett. 25, 2095 (1984); valamint Tetrahedron

Lett. 27, 2275 (1986)2. Olyan (H) általános képletű vegyüle14 / ' tek. ahol 3 csoportot es V oxigénatomot jelent, létre bi ózhat ók úgy, det egy (II) általános képletű vegyülettel reagáltatunk.

szobahőmérsékleten valósíthatjuk meg.

- 34 J. Org. Chem. 41, 2070 (1976)]. Olyan (XE) általános képletű kloroformban - azido-triraetil-szliánnal kezelünk. Olyan (XE) általános képletű tio-izatinsavanhidridek, ahol V kénatonot jelent, úgy hozhatók létre, hogy egy megfelelően szubsztituilolban, az oldószer forráspontján reagáltatunk

Az (;Z?) általános képletű vegyületek - ahol például _ i _2

A metoxicsoportot, h brómatomot jelent - a 4 289 781 azámú

3sy esült Allamok-beli szabadalmi leírás szerint állíthatunk ,:

···

Öv ·· *· • · <

·· ··· • · * · ·· ·· (b) általános képletű csoport, ahol hidrogénatomot. jelent, hasítási reakV

- 55 ···· ···· • · ·· ··· .j ··· reakciót metanolos oldatban hiarazin-hidráttal valósíthatjuk: meg

Olyan (XI) általános képletű vegyületek, ahol jelentése 1-6 szénátomos alkilcsoport, a (Xla) általános képletű vegyületekből kaphatók, ahol P védőcsoportot - például trifluor-acetát-csoportot - jelent, úgy, hogy a védőcsoportot ismert módon, például vizes kálium-karbonát-oldattal eltávolitjuk

Azok a

H jelentése (Xla) általános képletű vegyületek, amelyekben

Όυ kap ott, védőcsoportos amint 1-6 szénatomos alkil-halogeniddel, például

Λ J± vegyűletek:

Π-{4-] 4- (l,2-benzizotiazol-5-il)-piperidino]-butil^-f tálimid , (-)-cisz-2-{4-[4-(l^-benzizotiazol-^-ilj-l-piperazinilJ -butil^-~4a,5,6,7,3,3a-hexahidro-l(2H)~f talazinon, (t)-transz-2-£4-Γ4-(l,2-benzizotiazol-5~il)-l-pipe-azinil] -butil^-4a,5,6,7,3,8a-hesahidro-l(2H)-ftalazinon, valamint lT_£zi_ [4-(6 -fluorul,2-benzizoxazol-3-il)-pipe3?idinoj -butil^-ftálimid, továbbá a fenti vegyületek fiziológiai szem• · fi····· · · · • · · · · · · • · · · · ·

- 36 pontból elfogadható sói, szolvátjai és ZT-oxidjai, és azok ziológiai szempontból funkcionális származékai.

'Óv azok származékainak felhasználása vagy azok só ját, szolvátját, IT-oxidját vagy valamilyen szárma-

3-£4- [4- (1,2-benzizotiazol-3-il)-1-piperazinil] -butiig-4 (3H)kinazolinon,

2-£4- [4-(l,2-benzizotiazol-3-il)-l-piperazinil] -butiig-1(211)-ftalazinon,

2-£í— [4-)l,2-benzizotiazol-3-il)-1-piperazinil] -butil^-1,3(2H_z4H)-izokinolindion, [4-(l,2-benzizotiazol-3-il)-pip®£idihi] -butilj-f tálimid, • · ·

- 37 (í)-cisz-2-£4- [4-(l,2-benzizotiazol-3-il)-l-piperaziűil] -butil]· -4 a, 5,6,7,8, Sa-hesahid r o-l (2H) -f t alaz in ο η, (Í)-transz-2-{4- [4-(l,2-beűzizotiazol-3-il)-l-piperazinil] -butil]-4a,5,6,7,8,8a-hesahidro-l(2H)-fzalazinon és

N-pl- [4- (6-f luor-l,2-benzizoxazol-3-il)-piperidino] -butil]-ftálimid .

A biológiai vizsgálatok eredményei

A. Az antipszichotikus hatás vizsgálata

Az apómorrinnal (5 mg/kg szubkután úton) egéren kiváltott kapaszkodás gátlása a mezolimbikus agy területen levő dopamin s igy a várható antiuszichotikus hatást is tükrözi.

vegyületeket orálisan adagoltuk az kelés előtt 1 órával. A 35. példa szerinti 2-amino-iT^4-[4-(1,2-benzizotiazol-3-il)-l~piperaziniU-butil]-ben zamid az egéren apomorfinnal kiváltott kapaszkodást 11,0 mg/kg orális ED^_Q értékkel antagonizálta; a 3· példa szerinti 2--^4- [4-(1,2-benzízotiazol-3-il)-l.pipe3?aziailJ -butil^-l-izoind olinon orális értéke 6,3 mg/kg-nak, a 18. példa szerinti 6-^4-[4-(l,2-benzizotiazol-3-il)-l~pipe^^asinil] -butiig-6,7-dihidro-5H-pirrolo[33-b]piridin-5,6-dion orális értéke 14,4 ng/kg-nak adódott.

Ξ vizsgálatokat B. Costall és munkatársai módszerével végeztük [Apomori'innal egereken kiváltott kapaszkodó viselkedés: potenciális modell a neuroleptikus hatás kimutatására” (angolul), Europeen Journal of Pharmacology 50, 39-pO (1978)].

• · · • · · · ··· ·· ··· • · « · · · ·

B. A hányásgáüló (antiemetikus) hatás vizsgálata

F 2-amino-N-pl— [4-(l,2-benzizotiazol-3-il)-l-piperazinil] -butiig--benzamid antiemetikus hatását azzal a sajátságával értékeltük ki, hogy a menyéteken ciszplatinnal kiváltott hányást megszünteti [A. P. Elorczyk és munkatársai; ”A menyéten ciszplatinnal kiváltott hányás, mint új állatkisérleti modell” (angolul), Cancer Treatment Reports, 66. köt. 1, 187-189 (1982)1.

Ezután a hányás kezdetét és a hányás! epizódok számát 3 órán át figyeltük. A vivőanyaggal kezelt állatok ezen időszak alatt

3-5 alkalommal hánytak; mig a 3 ag/kg 3θ· példa szerinti vegyülettel kezelt állatokon hányás nem lépett fel.

C. Anxiolitikus (szorongásoldó) hatás

A 36. példa szerinti 2-amino-IJ-^4-[4-(1,2,benzizotiazol-3-il)-l-piperazinil] -butiig-be nzamid anxiolitikus hatását a galambok konfliktusának modelljén vizsgáltuk; megfigyeltük, hogy a büntetett válaszadás növekedett ris adagolás után 0,17 mg/kg-nak az értéke i □ tramus z kul áadódott, s ez várható szorongásoldó hatásra utal.

E vizsgálatunkat J. E.

végeztük

Witskin és munkatársai módszerével szorongásoldó hatóanyagokkal

III. A buspiron galambon megfigyelt, büntetés-elleni hatásai nem benzodiazepinreceptor mechanizmussal érvényesülnek” (angolul). J. Pharmacol. Experiment. Ther. 238, 1009-1013 (1987)].

D.

Antidepressziv-anxiolitikus hatás ···· ···· ·· · · • · · · · ··· * * ··· ·· ·· · · ·

- 39 A 36· példa szerinti

2-amino-IT-^4- [4- (1,2-benzizotiazol-3-il)-l-piperazinil]-butil}-benzamid 5-HT-^ agonista hatását szeretoninerg neuronok ingerületi állapotára kifejtett gátló hatását. Megfigyelésünk szerint intravénás adagolás után az ID^q érték 23/Ug/kg.

E vizsgálatunkat D. S. Robinson és munkatársai módszeré vel végeztük [”Szerotoninerg szorongás old ók és a depresszió kezelése” (angolul), Psychopathology 22 (suppl. 1) 27-36 (1989)].

Ξ. Centrális izomrelaxáns (izomlazitó) hatás

A 3θ· példa szerinti 2-amino-lT-^4-] 4-(l,2-benzizouiazol-3-il)-l-piρerazinil] -butil}-benzamid egereken a morfinnal kiváltott Straub-faroktesztjében anöagonista hatást mutatott;

orális adás után az ΕΕ^θ érték 2,8 mg/kg-nak adódott.

E vizsgálatunkat G. D. ZTovack módszerével végeztük [izomrelaxánsok hatékonyságának és depressziv jellegének a vizs gálata egereken” (angolul): Drug Dev. Rés. 2, 383-336 (1986)].

Példa gyógyászati készítmények előállítására

Az alábbi példákban bemutatjuk olyan gyógyászati készítmények előállítását, amelyek hatóanyaga egy (1) általános képle tü vegyület vagy annak fiziológiai szempontból elfogadható sója vagy szolvátja, például a 35. példában leirt vegyület.

···· «··· · · ·· • · · · · · • ··· · · ··· ·· ··· · · ·· ·

- 40 A. Tabletta előállítása

Komponensek mg/tahi ia tóanyag

Laktóz

200

I.Iag néz ium-s z t e ar á t a laktózzal és a kemény i tővel, és poli (vinil-pirrolidon) vizes oldatával granuláljuk.

Az igy kapott szemcséket szárítjuk, magnézium-sztearáttal ke verjük és tablettákká préseljük

Injekció előállítása

I. injekció találmány szerinti vegyület sóját injekciós célra alkalmas steril vízben oldjuk

II. intravénás injekció

0,20 g

Steril, pirogénmentes foszfátpufíer (pH 9,0), amennyi szükséges ml-re

A hatóanyag sóformájáv 35-40 °C hőmérsékleten oldjuk a foszfátpufrer túlnyomó részében, majd a megadott térfogatig feltöltjük, és steril mikropórusos szűrőn áu 10 ml-es steril üvegampullákba (1. tipusu) szűrjük, majd az ampullákat steril ···· · · · · • · · · · · · • ··· ·« ··« · • · · · · · · ·· ··· ·· · · ···

- 41 C. Kapszula előállítása

I. kaps zula

Az I. kapszulaformát úgy állíthatjuk elő, hogy a komponenseket összekeverjük, és a kapott keveréket kétrészes keményzselatin-kapszulákba töltjük.

Komponensek	mg/kapszula
(a) Hatóanyag	250
(b) Laktóz (a Brit Gyógyszerkönyv szerinti
minőség)	143
(c) ITáürium-(keményitő-glikolát)	25
(d) LIagnézium-sztearát	2 420
II. kapszula	mg/kauszula
(a) Hatóanyag	250
(b) Macrogel 4000 (Brit Gyógyszerköny
szerinti minőség)	?50 600

A kapszulázott készítményt úgy állíthatjuk elő, hogy a LIacrogel 4000 anyagot megolvasztjuk, az olvadékban diszpergáljuk a hatóanyagot, és a kapott keveréket kétrészes kemény zselatin-kapszulákba töltjük.

III. kapszula (szabályozott ütemü felszabadulást biztosító kapszula

Komponensek	mg/kaoszula
(a) Hatóanyag	250
(b) Mikrokristályos cellulóz	125
(c) Laktóz	125
(d) Etil-cellulóz	. .11 513

• · · · · • · · · · · ♦ • ··· ·· »»l · • · ····· · • · ··· ·· · · ··· • ··· «···

- 42 A szabályozott ütemü felszabadulást biztositó kapszulakészítményt úgy állíthatjuk elő, hogy az (a) - (c) komponensek keverékét extruder segítségével kinyomjuk, majd szferonizáljuk (gömb alakú szemcsékké alakittjuk), és szárittjuk. A szárittotttt pelleteket a (d) ettil-cellulózzal bevonjuk - ez a szabályzottt felszabadulást biztosító membrán - és a kapott terméket kétré szes kemény zselatin-kapszulákba töltjük.

Szirup előállítása
Komponensek	.σ’
Hatóanyag	0,2500
Szorbittoldat	1,5000
Glicerin	1,0000
Hátrium-benzoát	0,0050
ízesítőszer	0,0125 ml
Tisztitott viz, amennyi szükséges	5,0 nl-hez

A náűrium-benzoátot oldjuk a tisztított viz egy részletében és hozzáadjuk a szorbi-toldatot, majd bevezetjük a. hatóanyagot és feloldjuk. Az igy kapott oldatot a glicerinnel öszszekeverj ük, és tisztitott vízzel a kívánt térfogatra töltjük.

E. Végbélkúp előállítása mg/kup

Hatóanyag (65/Um)* 250

Kemény zsir (3. Gy. szerinti minőség) (Witepsol H15, a Dynamit Köbei cég terméke) 1770

2020 φ A hatóanyagot olyan por alakjában alkalmazzuk, amelyben a részecskék legalább 90%-ának az átmérője 63/un vagy kisebb.

·«··*»·· · · ·· · • · · · · · · • ··· ·* ··· · ·· ····· · ·· ··· «» · · · ’ *

- 43 A Witepsol 315 ötödrészét gőzköpenyes tálban legfeljebb 45 °C hőmérsékleten megömlesztjük. A hatóanyagot 200/Um nyilásméretü szitán vezetjük át, és keverés közben, vágófejjel ellátott Silverson keverő alkalmazásával összekeverjük a megömlesztett alapanyaggal mindaddig, mig egyenletes diszperziót nem kapunk.

Líiközben az' elegy hőmérsékletét 45 °C hőmérsékleten tartjuk, a maradék Uitepsol 315-öt a szuszpenzióhoz adjuk, amelyet azután homogénné keverünk. Ezután az egész szuszpenziót 250/um nyílású rozsdamentes acélszitán vezetjük át, és állandó keverés közben 40 °G-ra hagyjuk lehűlni. 38-40 °C hőmérsékleten az elegy 2,02 g tömegű alikvot részeit megfelelő műanyag-öntőformákba töltjük, és a végbélkúpokat szobahőmér sékletre hagyjuk lehűlni.

F. Transzdermális készítmény előállítása

A transzdermális adagolásra alkalmazható készítményeket kialakíthatjuk különálló tapaszok formájában, amelyek hosszabb időn át alkalmasak a beteg felbőrével a benső érint kezés fenntartására. Az ilyen tapaszok célszerűen a hatóanyagot

1) adott esetben pufferőit, vizes oldatban, vagy 2) ragasztóban feloldva, vág;’ 3) valamilyen polimerben diszpergálva tar talmazzák.

A hatóanyag célszerű koncentrációja körülbelül 1-20%, előnyösen körülbelül 5-15%. Különleges lehetőségként fennáll, hogy a hatóanyagot a tapaszról iontoforézissel visszük be [en nek általános leírását lásd: Pharmaceutical Research Ji, 518 (1986)] .

·«·· ff 9· «

Kémiai példák

Általános megjegyzések a példákhoz

Ha egyéb megjegyzést nem teszünk, valamennyi alapanyagot'

- 44 kereskedelmi szállítóktól szereztük be és további tisztítás nélkül használtuk. A vízmentes oldószereket, igy a dimetil-formamiaot (DI.IF), tetrahidrofuránt (THE), aiklór-metánt (DELI), toluolt, piridint és dimetil-szulfozidot (DI.1SO) az Aldrich

Chemical Company cégtől szereztük be biztonságosan záró edényekben.

A rrietil-amint felhasználás előtt kalc ium-hid rid r ől desztilláltuk. minden reakciót, amelyet levegő- vágj? neaves □itrogénatmoszférában hajA gyorskromatográfiát (flash”) [W. C. Still és munkatársai: J. Org. Chem. 43, 2923 (1978)2 és a flush” kro□atográfiát 31.1 Science szilikagél 60 alkalmazásával végeztük (részecskenagyság, 230-400 mesh ASTi.l). A vékonyréteg-kronatográfiát (VEK) Analtech silica gél RG TLC lemezeken végeztük (rétegvastagság 250/Um). Az ^H-Ei.íR és ^C-HLIR színképeket szupervezető ET KIÍR spektrométereken határoztuk meg (200, 300 és 500 LIHz-n). A kémiai eltolódásokat ppm-ben fejeztük ki a trimetil-szilán belső standardtól lefelé számítva. A jelentős Τΐ-'ϊίΠ adatokat a következő sorrendben adjuk meg: multiplicitás (s = szingulett; d = dublett; t a triplett;

q = kvartett; m = mulüiplett), protonok száma és kapcsolási állandók Hz-értékben. Az elemanaliziseket Atlantic I'icrolab. Inc. (iTorcross Georgia) berendezéssel vagy Galbraith Laboratories, Inc. (Knoxville Tennessee) eszközzel készítettük.

·««····· ·· ·· · • « · · · · · • «·· ·· «** « ·· · * 9 · · · ·· »1» ·· »< »··

- 45 Az olvadáspontokat Tüionas Hoover kapilláris tipusu olvadáspont meghatározó készülékkel állapítottuk meg, ezek az értékek korrigálatlanok. A piperidin- és piperazin-benzizotiazol közbenső termékeket ismert eljárásokkal állítottuk elő, ezek:

3-(4-piperidinil)-l,2-benzizotiazol (4 528 292 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leirás, 1985 julius 9); 3-(l-piperazinil)-l,2-benzizotiazol és 8-(l,2-benzizotiazol-3-il)-5,8-diaza-spiro(4,5]<3ekán-bromid [Yevich és munkatársai: J. Med.

Chem. 29, 359-569 [1986)] . A piperidin és piperazin-benzizo· xazol közbenső termékeket ismert módszerrel állítottuk elő, vagy előállíthatok: 6-fluor-3-(piperidinil)-l,2-^ze2si^so;'^az°l [J. T. 3trupelevzski és munkatársai: J. Med. Chem. 28, 761-769 (1985)] ; és 1-(l,2-benzizoxazol-3-il)-piperazin [J.P. Yevich és munkatársai: J. Med. Chem. 29, 359-369 (1986)].

A fenti általános rövidítéseken a

szinképi adatokban -	a következő jelöléseket is használjuk
br	széles
quintet =	kvintett
dd	kettős dublett
ddd =	a kettős dublett dublettje
dt	kettős triplett
tt	hármas triplett
tm =	hármas múltiplett
dm =	kettős multiplett
dq	kettős kvartett

···· ···· · · · · · • V * · ··* • »·4 »· ··«* • · · · · · · · «· ··· ·· «····

1. példa (a) 2-(2-Hidroxi-etil)-l-izoiűdolinoű előállítása

E vegyületet K. Iíurata [Bull. Chem. Soc. Jpn. 46, 1752 (1975)] eljárásának módosításával állítottuk elő.

50,09 g (0,820 ml) etanol-amint (Aldrich Chemical Oompany) 300 ml-es Dean-Stark feltéttel felszerelt gömblombikba mérünk, amely visszafolyató hűtővel, mágneses keverővei és nitrogénbevezetővel van ellátva. 110,0 g (1,0 ekv.; 0,820 mól) ftalidot adunk hozzá halványdrapp por alakjában keverés közben.

Az igy kapott szuszpenziót niürogéngáz alatt olajfürdőben 4 órán át 150 °C-on melegítjük, majd az olajfürdő hőmérsékletét 205-210 °C-ra emeljük, és az ömlőd éket 17 órán át tovább hevítjük.

A Dean-Stark feltétben 12 ml víz gyűlik össze. Lehűléskor a reakciótermék halványbarna, szilárd anyaggá dermed. 3 nyers terméket forró toluolban felvesszük, és forrón szűrjük.

A hüléskor kiváló szilárd terméket szűrjük, hideg toluollal mossuk, vákuum kemencében szárítjuk, s igy 129,75 g (88%) kívánt terméket kapunk halványdrapp por alakjában, op.: 117-119 °C.

Si NMR (CDClj ,<f ): 3,28 (br s, 1), 3,69 (n, 2), 3,85 (n, 2), 4,46 (s, 2), 7,40 (m, 3), 7,73 (η, 1).

¹³C NMR (00012,(():45.84, 51,63, 61,30, 122,60, 123,44, 127,91,

131,34, 132,44, 141,53, 169,55.

Elemzés a összegképletre:

számított: C 67,78; H 6,26; ΙΪ 7,90)6;

talált: C 67,76; H 6,27; ú 7,89%.

- 47 Co) 2-(2-Klór-etil)-l-izoindolinon előállítása literes kerekaljú lombikba 117,95 g (0,666 mól)

2-(2-hidroxi-etil)-l-izoindolinont és 400 ml toluolt mérünk, és jégvizhütés közben 50 perc alatt 55,0 ml (89,7 g, 0,754 mól,1,13 ekv.) tionil-klorid ot csepegtetünk hozzá. A szusz penziót szobahőmérsékleten 4 órán át állni hág;’juk, közben időnként áükeverjük.

Ekkor hűtővel látjuk el, és a reakcióelegyet 60 °C hőmérsékleten 3 órán át melegítjük. A toluolt és a tionil-klorid feleslegét vizlégszivattyu segítségével vákuum ban eltávolítjuk, a forró maradékot 500 ml petroléterbe öntjük. Barna, szilárd anyag válik le, melyet szűrünk, és forró toluolban veszünk fel. Az oldatot forrón szűrjük, és a forró toluolos oldatot keverés közben 300 ml petroléterbe öntjük. A kivált szilárd csapadékot szűrjük, petroléterrel mossuk, vákuumkemencében szárítjuk, igy 103,08 g drapp port kapunk. További 15,99 g második generációval együtt az összhozam 119,07 g (91%) cim szerinti vegyület, op.: 80-81 °C.

NMR (CDC1_3? &)_: 3,80 (t, 2, J - 5.4), 3.96 (t, 2, J - 5.4), 4,57 (s,

2), 7,50 (n, 3), 7,86 (η, 1). ¹³C NMR (DMSO-dg,£}: 7,50, 48,74.

54,98, 128,01, 128,60, 133,08, 136,68, 137,15, 147,11, 172.80.

Elemzés a C^qH^qITOCI összegképletre:

számított: C 61,39; H 5,15; H 7,16%;

talált: C 61,29; Ξ 5,18; IT 7,15%.

(c) 2-^2- £4-(1,2-Benzizοtiazol-3-il)-1-piperazinil] -etil} -2,3-d ihidro-ΙΗ-izoind ol-l-on hidroklorid előállítása

100 ml-es gömblombikban 6,03 g (30,82 mmol) 2-(2-klór-etil)-l-izoindolinon, 6,75 g (30,82 mmol, 1,0 ekv.) 3-(l-piperazinil)-l,2-benzizotiazol, 5,15 ml (3,74 g, 36,99 mmol,

1,2 ekv.) trietil-amin és 30,0 ml acetonitril keverékét (narancsszínű. elegy) nitrogéngáz alá helyezzük, és 24 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, és etil-acetát segítségével választó tölcsérbe visszük át. A sötét narancsszínű oldatot telitett kálium-karbonát-oldattál mossuk, a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, bepároljuk, s igy 13,44 g narancsszínű olajat kapunk. Ezt a nyers terméket gyorskromatográfiával tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 5:1 arányú elegyét alkalmazzuk, s igy 7,15 g 2-} 2- £4- (1,2-benzizotiazol-3-il)-l-piperazinil] -etil} -2,3-öihidro-lH-izoindol-l-ont kapunk. Ezt a szabad amint felvesszük acetonban, és 24,5 ml (1,0 ekv.) 1 N éteres hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá. A kapott sót 95%-os etanolból kétszer átkristályosítva 3,05 g (24%) cím szerinti hidrokloridot kapunk szürkésfehér por alakjában. A színkép! és analatikai adatok azt mutatják, hogy a só 1 ekvivalens HCl-t és 0,5 ekvivalens etanolt tártál- 'γ máz, op.: 264-267 (bomlás közben).

- 49 Sí NMR (DMSO-dg ,£)_:1.03 (t, 3, J - 6,9), 3.48 (a, 7), 3,70 (br d, 2, J - 11,0), 4,02 (a, 4), 4,60 (s, 2), 7,55 (a, 6), 8.10 (t, 2, J - 9.2), 11,28 (br s, 1). ¹³c

NMR (DMSO-dg ,t£)í 8,50, 36,51, 46,17, 49,66, 50.49, 52,88, 55,94,

121,10, 122,84, 123,34, 124,01, 124,55, 126,81, 127,71, 128,05,

131,48, 131,86, 142,24, 152,06, 162,09, 168,00.

Elemzés a 02^22¾^03,1101,0^ ^G2^H6° összegképletre: számított: C 60,35; Η 5,9θ; 3 12,79%;

talált: C 60,24; Ξ 6,08; M 12,55%·

2. példa (a) 2-(3-Hidroxí-propil)-l-izoindolinon előállítása

Ξ vegyületet az 1.péld a (a) lépésében leírt módszerrel állítjuk elő. Amino-alkoholként 3-amino-l-propanol alkalmazásával 156,83 g (86%) cim szerinti vegyületet kapunk.

Si NMR (CDC1 , £): 1,91 (quincet, 2, J - 6,2), 3,55 (br s, 2), 3,74 (t, 2, J - 6,2), 3,82 (br s, 1), 4,38 (s, 2), 7,47 (a, 3), 7,80 (a, 1). ¹³C NMR

123,64, 128,12,

H 7,52%;

Π 7,28%.

\wuuxj5 ö J * Jv_zöj, <jo_rol, ou.jy,

131,45, 132,30, 141,18, 169,67.

összegképletre

Elemzés a O-qH-^IK^ számított;

069,09; Ξ 6,85;

talált

C 68,99; 3 6,86;

(b) 2-(3-Klór-propil)-l-izoindolinon előállítása

E vegyületet az 1. példa (b) lépésében leírt módszerrel készítjük. 127,55 g 2-(3-hidroxi-propil)-l-izoindolínonból kiindulva 130,94 g (94%) nyers klórszármazékot kapunk. Ennek egy

- 50 mintáját (5 g-ot) gy őrs kr ómat ográf iával tisztítjuk, eluálószerként 4:1 arányú hexán/etil-acetát elegyet alkalmazunk, s így 4,29 g analitikai tisztaságú, fehér, szilárd, cim szerinti vegyületet kapunk, op.: 56-57,5 °C.

NMR (CDC1₃ ,<f): 2.15 (quintet, 2, J - 6.7), 3.58 (t, 2, J - 6,5).

3,74 (ε, 2, J - 6,9), 4,41 (s, 2), 7,46 (a, 3), 7,81 (a, 1). ¹³C

NMR (CDCl^, <f): 31,29, 40,17, 42,22, 50,57, 122,71, 123,63,

128,68, 131,36, 132,68, 141,11, 168,75.

(c) 2-)3- [4-(l,2-Benzizotiazol-3-il)-l-pipeiazinil] -propil}-1-izoindolinon hidroklorid előállítása

Ξ vegyületet az 1. példa (c) lépésében leirt módszerrel állítjuk elő, kiinduló anyagként 2-(3-klór-propil)-1-izoindolinont alkalmazunk. A hidrokloridot etanólból átkristályositva 1,58 g sárga, porszerü, cin szerinti vegyületet kapunk, op.: 225-226 °C.

NMR (DMSO-dg,^: 2,16 (a, 2), 3,30 (a, 8),

3,60 (a, 4), 4,05 (br d, 2, J - 12,5), 4,53 (s, 2), 7,55 (a, 6), 8,09 (dd, 2, J - 8,0, 3,9), 10,70 (br s, 1,5). ¹³ C NMR (CDCl₃,ú) :23,06, 39,37, 46,58, 50,08,51,00, 55,09, 120,77, 123,15,

123,22, 123,54, 124,53, 127,26, 128,03, 128,10, 131,76, 131,92,

141,40, 152,95, 161,47, 169,37.

Elemzés a C₂₂H_2ZjN^0S. 1,5 HC1 összegképletre:

számított: C 59,09; Ξ 5,75; N 12,53%;

talált: C 59,06; E 6,10; il 12,52%.

5. példa (a) 2-(4-Bróm-butil)-l-izoindolinon előállítása

15,6 g (0,05,6 ml) N-(4-bróm-butil)-ftálimid , 100 ml jégecet, 15,83 g (0,133 mól, 2,4 ekv.) fémén és 20,0 ml brómhidrogénsav keverékét (halványsárga) 250 ml-es gömblombikban nitrogéngáz alá helyezzük, majd órán át visszaf olyaüó hütő alatt forraljuk. Ezután az oldatot szűrjük, és az ónt ecetsavval mossuk. Az ecetsav zömét forgóbepárlón eltávolítjuk, és az igy kapott krémszerü maradékot DKLI-ban felvéve vízzel mos suk. A szerves kivonatot vízmentes magnézium-szulfáton szárít juk, szűrjük, és bepároljuk. így 9,37 g halvány-narancsszinü olajat kapunk, amelyet gyorskromatográfiával tisztítunk.

Eluálószerként hexán és etil-acetát 3:1 arányú elegyet alkalmazva színtelen olaj formájában 0,89 g (6%) cim szerinti vég?ületét kapunk.

(CDCl^, 86 (m, 4), 3,47 (t, 2,

6,7), 4,39 (s, 2), 7,46 (ε, 2, J 1, J -6,8, 0,38). ¹³C NMR (CDCI3, J):26,84.

41,25, 49,80, 122,70, 123,71, 128,08, 131,30,

J - 6,2), 3,66 (t, 2,

6,4), 7,53 (m, 1), 7,84 29,64, 132,75,

NMR

J (dd,

33,44, 141,03.

li 5,26;

N 5,22%;

talált:

C 53,31;

5,29;

N 5,21%.

A fenti eljárásban brómhidrogénsav helyett sósav is használható, s akkor a hozam magasabb, azonban a kapott tér mék klór- és brómvegyület keveréke.

• · (b) 2-^4-L4-(l,2-Benzizotiazol-3-il)-l-pip©razinil] -butiig -1-izoindolinon hidroklorid előállítása

3,69 g (15,27 mmol) terméket, mely 2-(4-bróm-butil)-l-izoindolinon és 2-(4-klór-butil)-l-izoindoliűoű 40:60 arányú keveréke, 100 ml-es gömblombikba helyezünk, 2,77 ml (2,01 g,

19,35 mmol, 1,3 ©kv.) trietil-amint, 25,0 ml acetonitrilt és 3,68 g (16,80 mmol, 1,1 ekv.) 3-(l-piperazinil)-l,2-benzizotiazolt adunk hozzá, majd az enyhén narancsszínű reakcióelegyet 19 órán át, nitrogéngázzal védve visszafolyató hütő alatt forraljuk. Ekkor az oldatot lehűlni hagyjuk, és etil-acetáttal választó tölcsérbe visszük át. A szerves oldatot telitett tón szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. így 7,31 g sötét-narancsszinü olajat kapunk, amely állás közben megszilárdul.

A nyers szilárd terméke t acetonitrilból átkristályositva

4,38 g szabad amint kapunk. A hidrokloridot úgy állítjuk elő, hogy a szabad amin etanolos oldatához 10,8 ml 1 N éteres hidrogén-klorid-oldatot adunk (1,0 ekv.). A sót 95%-os etanolból átkristályositva közel fehér por alakjában 3,47 S (51%) cim szerinti hidrokloridot kapunk, op.: 232-233 °0. 1^

NMR (DMSO-dg )'1.77 (m, 4), 3,23 (m, 4), 3,57 (m, 6), 4,05 (br d, 2, J - 13,8), 4,52 (s, 2), 7,48 (m, 2), 7,60 (d, 3, J - 8,9), 7,69 (d, 1, J - 7,5), 8,12 (t, 2, J - 7,6), 11,32 (br s, 1). ¹³C

NMR (DMSO-dg ,4): 20,49, 25,05, 40,96, 46,29, 49,41, 50,43, 55,12,

127^74, 128,07,

12,55%;

12,62%.

4. példa (a) 6-Nitro-l(3Ií)-izobenzofuranon előállítása

- 53 A cim szerinti vegyületet J. Tirouflet eljárásával állítjuk elő (Bull. Soc. Sci. Bretaae 1951-, Spec. No. 26, 7-122), op.: 143-145 °C (az irodalom szerinti op·: 143 °C).

NMR (CDCl₃,á): 5,44 (s, 2),

7,71 (d, 1, J - 8,4), 8,57 (dd, 1, J - 8,4, 2,0), 8,76 (d, 1, J 2,0). ¹³C NMR (DMSO-dg ,^)· 75,57, 125,20, 130,08, 131,76,

134,02, 153,58, 158,44, 174,02.

Elemzés á CgH^ITO^ összegképletre:

számított: C 55,64; Ξ 2,81; rí 7,32%;

talált: C 53,70; ü 2,85; N 7,82%.

(b) 6-Amino-l(3H)-izobenzofuranon előállítása

A cim szerinti vegyületet J. Tirouflet eljárásával (Bull. Soc. Sci. Bretagne 1951, Spec. No. 26, 7-122) állítjuk elő, op.: 181-182 °C.

NMR (CDC1₃,£)í 3,94 (br s, 2), 5,21 (s, 2), 6,97 (dd, 1, J - 8,2, 2,3), 7,13 (d, 1, J - 2,3), 7,03 (d, 1, J 8,2). ¹³C NMR (CDC1₃,£); 69,63, 109,79, 121,64, 122,66. 126,95,

136,36, 147,49, 171,47.

Elemzés a CgH^NC^ összegképletre:

számított: C 64,42; Ii 4,73; N 9»39%;

talált: G 64,48; H 4,73; N 9,38%.

(c) 6-Klór-l(3H)-izobenzofuranon előállítása

2,0 ml desztillált viz, 4,0 ml tömény sósav és 1,37 3 (9,13 mmol) 6-amino-l(3H)-izobenzofuranon keverékét mágneses keverővei felszerelt gömblombikban jéghütés közben keverj ük, és az igy kapott fehér szuszpenzióhoz 0,70 g nátrium-nitrit • · • · · ···· «··· · · • · · • ··· ·· · · · • · · · · · • · ··· «· · ·

1,5 ml desztillált vízzel készült oldatát csepegtetjük.

A reakcióelegyet 0 °C hőmérsékleten 20 percig keverjük, majd

5,15 g (18,56 mmol, 2,0 ekv.) réz(Il)-klorid-hidráü 2,0 ml desztillált vízzel készült oldatát csepegtetjük hozzá, az igy kapott szürkészöld oldatot 0 °C-on 1 órán át keverjük, majd gőzfürdőn 10 percig melegítjük; eközben szilárd anyag válik ki. Etil-acetát hozzáadásával a szilárd terméket feloldjuk, a résegeket elkülönítjük.

A zöldszinü vizes fázist eöil-acetáttal extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, vízmen tes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk, így 1,55 g sárgásbarna, szilárd terméket kapunk, amelyet eta· nolból átkristályositunk, és vákuumkemencében szárítunk. így 0,8J g (54%) halványsárga, porszerü cim szerinti vég;⁷ülését kapunk, op.: 107-108 °C.

NMR (CDCl₃,f;: 5,29 (s, 2), 7,44 (dd,

1, J - 8.2, 0,68), 7,64 (dd, 1, J - 8,2, 1,8), 7,86 (d, 1, J -

1,8). ¹³C NMR (CDC1_3><$): 69,50, 123,48, 125_;69, 127,58, 134,87,

135,39, 144,63, 169,65.

Elemzés a CgH^OgCl számított:

összegképletre:

57,00; Ξ 2,99%;

talált:

C 57,16; 3 5,05% (d) 6-Slór-2-(2-hidroxi-esil)-l-izoindolinon előállí- tása

100 ml-es, mágneses keverővei és 10 ml térfogatú Dean-Stark feltéttel fc-lszerelt gömblombikban 9,15 g (0,0545 mmol)

6-klór-l(5H)-izobenzofuranon, 5,52 g (1,0 ekv.) etazol-amin, és • ·

- 55 10,0 ml toluol oldatán olajfürdőn melegítjük. A Dean-Stark feltétben összegyűlt toluolt nem térítjük vissza a reakcióedénybe. Az igy kapott narancsszínű ömledéket 22 órán át 210 C-on hevítjük. Lehűlés után a reakciótermék megszilárdul, igy 11,75 g barna, szilárd, cím szerinti vegyületet kapunk, melyet további tisztítás nélkül felhasználunk.

(e) 6-Klór-2-(2-klór-etil)-l-izoindolinon előállítása

A cím szerinti vegyületet az 1. példa (b) lépésében leirt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő. 11,75 g 6-klór-2-(2-hidroxi-etil)-l-izoindolinonból [az előző (d) lépésben készült anyag], kiindulva 10,03 g sárga, porszerü terméket kapunk (a hozam 80% a 6-klór-l(3H)-izobenzofuranonra vonatkoztatva), op.: 112-114 °C. i.

Ti NMR (CDClj),£):3,79 (t, 2, J - 5,8), 3,94 (t, 2, J - 5,8), 4,55 (s,

2), 7,38 (d, 1, J - 8,1), 7,50 (dd, 1, J - 8,1, 1,8). 7,80 (d, 1,

51,22, 123,91,

II 6,09%;

K 6,03%.

(f) 2-{2-[4-(l,2-Benzizotiazol-3-il)-l-piperazinilj -etil}-6-klór-l-izoindolinon hidroklorid előállítása

• V · · · · · w · · • ··· ·« · *· · ·· ··««« · ·· ·«· ·· ·· ·*· használunk. A szabad amint 1 I\T éteres hidrogén-klorid oldattal kezeljük, és az igy kapott hidrokloridot 95%-os etanollal alaposan átdolgozzuk. így 3,7θ g cici szerinti hidrokloridot kapunk szürkésfehér por alakjában, op.: 272-275 °C (bomlás közben).

H NMR (DMSO-d^ ,4') I 3,24-3,62 (m, 6), 3,71 (br d, 2, J - 10.8), 4,03 (m, 4), 4,60 (s, 2), 7,44 (dt, 1, J - 8,0, 1,0), 7,58 (dt, 1, J - 7,0, 1,0), 7,69 (n, 3), 8,11 (t, 2, J - 8,9), 11,08 (br s, 1). ¹³C NMR (DMSO-dg, <Q: 36,53, 46,09, 49,39, 50,47, 52,83, 121,.07, 122,49,

123,96, 124^51, 125,30, 126,85, 128,02, 131,34, 132,60, 133,90,

140,93, 152,01, 162,01, 166,73.

Elemzés a E^OSCl.HC1 összegképletre:

számított: C 56,13; H 4,93; H 12,47%; talált: C 56,22; H 4,95; H 12,40%.

5. példa (a) 6-Elór-2-(4-klór-butil)-l-izoindolinon elő állítása

A cim szerinti vegyületet az 1.péld a (b) lépésében leirt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő. Kiinduló anyagként 6-klór-2-(4-hidroxi-butil)-izoindolinont alkalmazunk, amelyet a 4. példa (d) lépésében leirt eljárással kapunk. Az ezen reakcióban kapott nyers terméket gyorskromatográfiával

titva narancsszínű, szilárd termékként 5,42 g (59% a 6-klór

-l(3H)-izobenzofuranonra számítva) cim szerinti vegyületet kapunk, op.: 71-72 °C.

·««· ··»·

NMR (CDC1₃, <Ω:1,83 (m, 4), 3,59 (t, 2, J 5,9), 3,65 (t, 2, J - 6,6), 4,36 (s, 2), 7,37 (d, 1, J - 8,1),

7,49 (dd, 1, J -8,1, 1,9), 7,79 (d, 1, J -1,9). ¹³C NMR (CDC1₃,£): 25,52, 29,49, 41,53, 44,49, 49,44, 123,84, 123,96,

131,44. 134,36. 134,52, 139,10, 167,28.

• · · ···

- 57 Elemzés a összegképletre:

számított: C 5?,83; Ξ 5,08; iT 5,43%;

c 55,90; Ξ 5,12; IT 5,38%.

(’o) 2-f4-[4-(l,2-Benzizotiazol-3-il)-l-pipeiaziQil] -butil^-6-klór-l-izoindolinon hidroklorid hidrát előállítása

A cim szerinti vegyületet az 1. példa (c) lépésében leirt eljárással állítjuk elő. 5,02 g (19,4 mmol) 6-klór-2-(4-klór-butil)-l-izoinóolinonból kiindulva narancsszínű nyers terméket kapunk, amelyet átkristályosítunk. A szabad bázisból 1 M hidrogén-kloridos éüeres oldattal képezzük a hidrokloridot, amelyet forró etanollal alaposan átdörzsölünk, és vákuumkemencében szárítunk, igy 4,84 g (51%) cim szerinti terméket kapunk, sárgásbarna por formájában, op.: 241-242 °C.

NMR (DMSO-dg ,6):1,71 (br s, 4), 3_r20 (_B, 4), 3,35 (n, 6), 4,02 (br d, 2, J - 13,1), 4,50 (s, 2), 7,45 (m, 1), 7,53 (m, 1), 7,65 (n, 3). 8,10 (dd, 2, J - 8,0, 4,5), 11,14 (br s, 1).

c NMR (DMSO-dg ,S): 20,46, 24,93, 41,11.46,31,49,22, 50,45,

55,10, 121,14, 122,35, 123,94, 124,56, 125,31, 126,90, 128,06,

131,11, 132,66. 134,33, 140,56, 152,04, 162,16, 166,02.

Elemzés a C₂^E₂^iT^0SCl:C.4 H2O összegképletre:

számított: C 57,00; E 5,57; M il,56; HgO, 1,49%; talált: C 56,82; Ξ 5,65; IT 11,51; Η2θ, 1,34%.

···· « * « -t · • · < » ·9· • ··· « «I»· ·· · ν · 9 ·· «V · ·9 »9 · ·3*4

6. példa (a) 2-(5-Klór-pentil)-l~izoindolinon és 2-(5-brón-pentil)-l-izoindolinon előállítása

A cim szerinti vegyületeket a 3. példa (a) lépésében leirt módszerrel állítjuk elő. 10,00 g (0,0338 mól) N-(5-bróm-pentil)-ftálimidet 9,62 g (0,081 mól, 2,4 ekv.) fémónnal 75 ml ecetsav és 15,0 ml tömény sósav elegyében redukálva

4,24 g (55%), 2-(5-klór-pentil)-l-izoinőolinon és 2-(5-bróm-pentil)-l-izoindolinont tartalmazó keveréket kapunk. Ezt a keveréket közvetlenül, a halogénvegyületek elválasztása nélkül alkalmazzuk.

(b) 2-/5-[4-(l,2-Benzizotiazol-3-il)-l-piperaziniU-pentil}-l-izoindolinon hidroklorid előállítása

A cim szerinti vegyületet a 3. példa (b) lépésében leirt eljárással állítjuk elő. 4,24 g (0,0178 mól), 2-(5-klór-pentil)-l-izoindolinont és 2-(5-bróm-pentil)-l-izoindolinont tartalmazó keverék és 4,30 g (0,0196 mól, 1,1 ekv.) 3-(l-piperazinil)-l,2-benzizotiazol kölcsönhatása útján a cim szerinti hidrokloridot narancsszínű por alakjában kapjuk. Ez utóbbit etanolból átkristályositva 4,28 g (53%) sárgásbarna port kapunk, amelynek olvadáspontja etanolból való átkristály ősitás után 174-175 °C.

NMR (DMSO-dg, ú) :1,34 (a, 2), 1,65 (a, 2), 1,79 (a, 2), 3,20 (a, 4), 3,53 (a, 6), 4,03 (br d, 2, J - 13,5), 4,47 (s, 2), 7,55 (a, 6), 8,10 (dd, 2, J - 8,0, 5,3), 11,28 (br s, 1). ¹³C NMR (DMSO-d_&,ü) : 22,58, 23,42, 27,20, 41,16, 46,29, 50,37, 55,28, 121,14,

122,59, 123,28, 123,95, 124,56, 126,91, 127,72, 128,06, 131,10,

132,38, 141,76, 150,05, 162,18, 167,20.

- 59 Elemzés a C^HggifyOS.HCl összegképletre:

számított: C 63,07; H 6,40; IT 12,26%;

talált: C 63,10; H 6,39; N 12,22%.

7. példa (a) 2-(6-Klór-benzil)-l-izoinaolinon és 2-(6-bróm-hexil)-l-izoindolinon előállítása

A cim szerinti vegyületeket a 3. példa (a) lépésében leírt eljárással állítjuk elő. A 2-(6-klór-benzil)-l-izoindolinon és 2-(6-bróm-hexil)-l-izoiűd olinon 50:50 arányú keverékét az lí-(6-bróm-hexil)-ftálimid (beszerezhető a Transworld Chemicals Inc. cégtől) redukciójával kapjuk. Ezt a terméket a halogenidek keverékeként alkalmazzuk.

(b) 2-(6-[4-(l,2-Benzizotiazol-3-il)-l~piperazinil]-hexilj.-1-izoindolinon hidroklorid előállítása

A cim szerinti vegyületet a 3. példa (b) lépésében leirt eljárással állítjuk elő. A nyers terméket győrskrómat0gráfiával tisztítjuk, eluálószerként 0,1% trietil-amint tartalmazó etil-acetátot alkalmazunk, s igy 4,65 g halván;’sárga, szilárd terméket kapunk. Ξ terméket 1 K éteres hidrogén-klorid-olcattal kezelve 4,18 g (61%) cim szerinti hicrokloridot kapunk szürkésfehér por alakjában, op.: 263-264 °C.

úi

NMR (DMSO-d^, í) : 1,35 (m, 4), 1,64 (t, 2, J - 6_;9), 1,75 (m, 2),

3,25 (m, 4), 3,50 (m, 2), 3,54 (t, 2, J - 7,0), 4,05 (m, 2), 4,49 (s, 2), 7,48 (m, 2), 7,60 (m, 3), 7,67 (br d, 1, J - 7,5), 8,12 (t, 2, J - 7,2), 10,99 (br s, 1). ¹³C NMR (DMSO-dg, <S) : 25,78,

27,46, 41,27, 49,23, 122,58, 123,027. 123,95, 124,49, 127,72,

128,01, 131,08, 141,72, 152,02.

- 60 Elemzés a ^25^30¾^OS*^HC1 összegképletre:

számított: C 63,74; H 6,63; R 11,89%;

talált: C 63,81; H 6,65; N 11,84%.

8. példa (a) 2-(Bróm-metil)-benzoesav-metil-észter előállítása

U. Davies és W. Ξ. Perkiű eljárását [J. Cbem. Soc. 121, 2202 (1922)] követve 2-metil-benzoil-klorid brómozásával 2-(bróm-metil)-benzoil-bromidot állítunk elő. E bromid 0,184 mól tömegét 40 ml DE.I-ban oldjuk, és az oldathoz jégvizhütés közben 15 ml absz. metanolt adagolunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, és 30 percig keverjük. Ekkor az oldatot telített kálium-karbonát-oldattal mossuk, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, forgóbepárlón bepároljuk, így 42,08 g halványsárga olajat kapunk, melyet további tisztítás nélkül alkalmazunk. 1 ,

TI NMR (CDC1₃ ,6) : 3,94 (s, 3),-4,96 (s, 2). 7,40 (a, 3), 7,97 (m, 1).

(b) 3-{^- E2- (2-Amino-etoxi)-etil] -l-piperazinil^-1,2-benzizotiazol előállítása

100 ml-es gömblombikban 7,^5 g (0,017 mól) 24. példában előállított 17-^2- [2- [4- (l,2-benzizotiazol-3-il) -1-piperazinil] -etoxi] -etilj-ftálimidet felveszünk 20,0 ml metanolban, és az oldathoz keverés közben 1,49 g 85%-os vizes hidrazin-hidrát-oldatot (0,025 mól, 1,1 ekv.) csepegtetünk, a reakcióelegyet nijrogéngázzal védve 2 órán át visszafolyató hütő • ·

- 61 alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, és 50,0 ml 1 il sósavoldatot adunk hozzá. A kivált csapadékot szűrjük, desztillált vízzel mossuk, a szűrletet 50%-os nátrium-hiaroxid-oldat hozzáadásával lúgositjuk, és DKM-nal extraháljuk. Az egyesitett szerves kivonatot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és forgóbepárlón (rotavaporon) bepároljuk, így 5,51 g hozammal viszkózus, harancsszinű olaj alakjában kapjuk a cim szerinti terméket, amelyet nyers formájában, további tisztítás nélkül használunk.

(c) 2-{2-[2-[4-(l,2-Benzizotiazol-5-il)-l-piperazinil3-etoxi] -etil}-1-izoindolinon előállítása

5,51 § (0,017 mól) 5-f4-[2-(amino-etoxi)-etilj-1-piperazinil}-l,2-benzizotiazol és 100 ml üoluol oldatát olajfürdőben 100-110 °C hőmérsékleten melegítjük, 5,97 g (0,017 ni, 1,0 ekv.) 2-(bróm-metil)-benzoesav-metil-észter 25 ml toluollal készült oldatát csepegtetjük hozzá 15-20 perc alatt, és a reakcióelegyet nitrogéngáz alatt az adagolás befejezése után 45 percig melegítjük. Lehűlés után az oldatot telitett káliumkarbonát-olaattal mossuk, az egyesitett szerves kivonatot magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. így 6,22 g narancsvörös olajat kapunk. E nyers terméket gyorskromatografiával tisztítjuk, eluálásra 0,2% trietil-amint tartalmazó etil-acetátot használunk, majd a kapott terméket etil-acetát és etanol keverékéből átkristályősitjuk. így a cim szerinti vegyületet 0,95 S hozammal mint sárgásbarna szilárd anyagot kapjuk.

Az színkép kis mennyiségű etil-acetát jelenlétére utal a termékben, . op.: 108-110 °C.

NMR (CDC1₃ , £):2,69 (m. 6), 3,49 (br t, 4, J - 5,0), 3,66 (t,

2, J - 5,6), 3,74 (dt, 2, J - 1,0, 5,2), 3_Z82 (br t, 2, J - 4,7),

4,57 (s, 2), 7,34 (ddd, 1, J - 8^2, 7,0, 1,1), 7,47 (m, 4), 7,82 (n, 3). ¹³C NMR (CDC1₃ , £):42,36, 49,80.51,55.53,28. 57,82,

68,59, 69,77, 120,53. 122,63, 123,57, 123,85, 127,50, 127,87,

127,97, 131,23, 132,71, 141,64, 152,73, 163,74, 168,55.

Elemzés a

összegképletre:

számított: C 65,05; E 6,29; E 12,86%;

064,74; Ξ 6,33; IT 12,76%.

9. példa (a) transz-2-(4-Eidroxi-l-ciklohexil)-l-izoindolinon előállítása

500 ml-es, mágneses keverővei és Dean-Stark feltéttel felszerelt gömblombikban 30,00 g (0,151 mól) 8. példa (a) lépése szerint készült 2-(bróm-metil)-benzoesav-metil-észter, 20,85 g (0,157 mól, 1,05 ekv.) transζ-4-amino-ciklohexanol hidroklorid, 27,15 g (0,196 mól, 1,5 ekv.), 110 ml toluol és 20 ml víz keverékét (kétfázisú rendszer) 19 órán án visszafolyató hütő alatt forraljuk, közben a feltétben a vizes toluol-azeotrópot összegyűjtjük, és megakadályozzuk a viz visszatérésén a reakcióedénybe. Ezután 300 ml friss toluolt adunk hozzá, és Dean-Stark féltén segítségével a toluol-metanol azeotrópot eltávolítjuk. További 24 órás melegítés után az oldatot a sókról egy tiszta gömblombikba dekántáljuk. Az oldószert rotavaporon lepároljuk, s igy 25,16 g viszkózus, narancsszínű olajat kapunk.Ezt a nyers terméket győrskrómatográfiával tisztítjuk, az eluálásra 0,1% trietil-amint tartalmazó

etil-acetátot használunk, s igy 11,38 g (39%) szürkés fehér, cim szerinti terméket kapunk, op.: 153-134 °C.

hl NMR (CDC1₃ ) *156 (n, 4), 1,41 (_m, 3), 2,11 (n, 2), 3,66 (m, 1), 4,26 (εε, 1, J - 11,5, 3,9), 4,32 (s, 2), 7,47 (m, 3), 7,84 (dd, 1, J - 7,7,

1,6). ¹³C NMR (CDC1₃, A): 29,02, 34,46,46,04, 49,67, 69,90.

165,11.

IT 6 ,06%;

talált: C 72,63; Ξ 7,41; IT 6,04%.

(b) [transz-4- (l-Oxo-2-izoinő olinil)-l-ciklohexilj -

-metánszulfonát előállítására

3,94 g (0,017 mól) 2-(4-hidroxi-l-ciklohexil)-l-izoindolinon 150 ml vízmentes DEI-nal készült oldatához

13,56 ml (2,59 g, 0,025 mól, 1,5 ekv.) trietil-amint adunk, és a narancsszínű oldatot nitrogéngáz alatt jégvizfürdőben hütjük. Ehhez az oldathoz keverés közben, lassan 1,98 ml (2,95 S, 0,025 mól, 1,5 ekv.) mezil-klorid és 3,0 ml vízmentes DKH oldatát adagoljuk. A reakcióelegyet 0-5 °C hőmérsékleten percig keverjük, ekkor további mennyiségi DIQ.I-t adunk hoz-

után a vizes fázist Diüí-nal extraháljuk.

szerves fázist magnézium-szulfáton száritjük, szűrjük, és rotavaporon bepároljuk. így narancsszínű, szilárd nyers termékként 5,40 g cim szerinti vegyületet kapunk, melyet további tisztítás nélkül nyers formában alkalmazunk.

• ·

(c) (-)-cisz-2-f4-[4-(1,2-Benzizotiazol-3-il)-l-piperazi□ilj-1-ciklohexilJ-l-izoindolinon hidroklorid monohidrán előállítása

5,27 g (0,017 ml) transz-4-(l-oxo-2-izoindolinil)-l-ciklohexil-metánszulfonát, 3,92 g (0,079 mól, 1,05 ekv.)

3-(i-piperazinil)-l,2-benzizotiazol, 2,85 ml (2,07 g, 0,020 mól, 1,2 kv.) trietil-amin és 20 ml acetonitril keverékét nitrogéngáz alatt 2,5 napon át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezt követően az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, és telitett kálium-karbonát-oldattal mossuk. Az egyesített szerves kivonatot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, rotavaporon bepároljuk, s igy 8,29 S viszkózus, narancsszínű olajat kapunk, amelyet gyorskromatográfiával tisztítunk. Az eluálásra etil-acetátot használunk, és az izolált terméket tovább tisztítjuk gyorskromatográfiával. Eluálásra most etilacetát és hexán 2:1 arányú elegyét alkalmazzuk, s igy 0,224 g ragacsos, narancsszínű olajat kapunk. E szabad bázist hidrokloridjává alakítjuk, etanolból átkristályősitjuk, vákuumkemencében szárítjuk, s igy u,120 g [transz-2-(4-hicroxi-l-ciklohexil)-l-izoind olinonra Tionatkoztaiiiia 2%] hozammal világos, barackszíne kristályok alakjában kapjuk a cím szerinti vegyűletet, op.: 251-232 °C. úi

NMR (DMSO-dg, <$>.1,72 (a, 2), 1,95 (a, 2). 2,20 (a, 2), 2,35 (a,

2), 3,33 (a, 2), 3,45 (a, 1), 3,77 (br d, 2, J - 13,4). 3,85 (br d, 2, J - 12,2), 4,05 (br d, 2, J - 13,4), 4,20 (quintec, 1, J 3,7), 4,74 (s, 2), 7,46 (a, 2), 7,58 (a, 3), 7,67 (d, 1, J 7,3), 8,11 (dd, 2, J -8,0, 4,7), 10,80 (br s, 1). ¹³C NMR (DMSO-d^ ,£>23,37, 25,25, 45,96, 47,95, 48,75, 62_y03, 121,17,

122,51, 123,15, 123,91, 124,56, 126,93, 127,69, 128,07, 131,13,

132,37, 142.06, 152,09, 162,15, 167,08.

········ · · ·· · • · · · · · · • ··* · · · · · *

Elemzés a C^H^IT^OS.HCl.HgO összegképletre:

számított: C 61,65; H 6,41; 1T 11,50%;

talált: C 61,65; H 6,45; II 11,46; H₂0, 5,97%.

10. példa (a) 5- [4-4 (4-Amino-2-butinil)-l-piperazinil3 -1,2-benzizotiazol előállítása

A cim szerinti vegyületet a 8. példa Cb) lépésében leirt módszerrel állítjuk elő. 12,54 g (0,630 mól) 25· példa szerint előállított N-£4-[4-(l,2-benzizotiazol-3-il)-lpiperazinill-2-butinil}-ftálimidből, 2,66 g 85%-os vizes hidrazin-hidrát-oldatból és 30 ml metanolból kiindulva 6,23 S (72,3%) cin szerinti vegyületet nyerünk nyers, narancsszínű olaj alakjában; e terméket további tisztítás nélkül alkalmazzuk.

(b) 2-{4- [4-(l,2-Benzizotiazol-3-il)-l-piperazinil] -2-butinil}-1-izoindolinon hidroklorid előállítása

6,23 g (0,022 mól) fenti 10. példa (a) lépésében készülő nyers amint 50 ml toluolban felveszünk.· Ehhez a keverékhez keverés közben a 8. példa (a) lépése szerint előállított 2-(bróm-metil)-benzoesav-metil-észter oldatát adjuk. A kapott narancsszínű oldatot nitrogéngáz alatt 18 órán át visszafolyató hütő alatt forraljuk, utána a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, és választó tölcsérbe visszük át. Az oldatot telitett kálium-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és koncentráljuk. így narancsszínű olajat kapunk, amelyet szilikagélen gyorskromatográfiá val tisztítunk. Az eluálásra etil-acetát és hexán 3:1 arányú elegyet használjuk. A tiszta szabad bázis hidrokloridját úgy állítjuk elő, hogy 1 N hidrogén-kloridot teszünk hozzá. A sót etanol és etil-acetát elegyéből kristályosítjuk, és vákuumkemencében száritjuk,így 0,24 g (3%) 2-^4-[4-(1,2-benzizotiazol-3-il)-l-piperazinil] -2-butinil|-l-izoindolinon hidrokloridot kapunk szürkésfehér por alakjában, op.: 194-196 °C.

’ή NMR (DMSO-dg,^); 3,40 (a, 3), 3.,51 (a, 3),

4,08 (a, 2), 4,22 (br s, 2), 4,59 (s, 2), 4,61 (s, 2), 7,48 (a,

2), 7,58 (a, 1), 7,63 (a, 2), 7,71 (dt, 1, J - 7,5, 1.0), 8,10 (dt, 1, J - 8,2, 0.9), 8,14 (dt, 1, J - 8,2, 0,9), 12,00 (s, 1). Ί D

C NMR (DMSO-dg,^): 31,32, 44,53, 49,05, 49,85, 73,23, 84,95,

121,13, 122,91, 123_;54, 123,98, 124,56, 126,91, 127,96, 128,07,

131,42, 131,70, 141,76, 152,03, 162,15, 166,80.

Elemzés a	OS	összegképlet alapján:
számított:	C	62,93; H 5,28; N 12,76;
talált:	C	62,79; H 5,31; N 12,70
11. példa

(a) 1-Izoindolinon előállítása

30,0 g (0,204 mól) ftálimid, 150,0 ml jégecet. 75,0 ml tömény sósav és 53,08 g (0,485 ml, 2,4 ekv.) rémén keverékét - krémszerü szuszpenzió - 500 ml-es gömblombikban melegítjük.

Ennek során a ftálimid feloldódik, ás halványsárga oldat ala

ki

A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hütő alatt forrni hagyjuk, utána az oldatot forrón szűrjük, és az ónreszeléket friss ecetsavval mossuk

Az ecetsav többségét rotavaporoű lepároljuk, s igy halványsárga, krémszerü terméket kapunk.

Ez utóbbit DKLI-ban felvesszük és előbb desztillált vizzel, majd • · · utána telitett konyhasó oldattal mossuk. A szerves fázisokat egyesitjük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és szűrés után bepároljuk. így 17,61 g halványsárga, szilárd terméket kapunk. Ξ nyers terméket gyorskromatográfiával tisztítjuk, eluálószerként etil-acetátot alkalmazunk, s igy 11,91 g (47%) hozammal halványsárga por alakjában 1-izoindolinont kapunk, op.: 150-151 °C.

X NMR (CDC1₃ , $):4,48 (s, 2),

7,48 (a, 2), 7,57 (m, 1), 7,76 (br s, 1), 7,88 (n, 1). ¹³C NMR (CDC1₃ ,$):45,83, 123,16, 123,64, 127,95, 131,69, 143,72, 172,35.

Elemzés a

CgH^BO összegképletre:

számított: C 75,16; H 5,50;

10,52%;

talált: 072,03; 35,55; 310,49%.

(b) (E)-2-(4-Klór-2-butenil)-l-izoind olinon előálli tása

Vákuumkemencében szárított 500 ml-es gömblombikba nitrogéngáz alatt 1,54 g 80%-os olajos diszperzióban (1,25 ekv.) nátrium-hidridet helyezünk, amelyet kétszer hexánnal mosunk, és a hulladék hexánt a szilárd termékről lepipeütázzuk. A mosott nátrium-hidmidhez 100 ml vízmentes DEíE-t adunk. A szürke szuszpenzióhoz 5,47 g (0,041 mól) 1-izoindolinon 50,0 ml szá raz DLöF-dal készült oldatát adagoljuk.

kemencében szárított, 500 ml-es gömblombikba 15,51 g (0,105 mól, 2,5 ekv.) transz-l,4-diklór-2-butént és 100,0 ml száraz DLH-t adunk. Az oldatot jégvizfürdőbe helyezzük, és lassan, kanülön át adjuk hozzá az 1-izoindolinon oldatát. Az adagolás befeje···· ·«·· ·· ·· · • · · · · * · « ··· ·· ··· * ·· ····· · ·· ··« *· · · ···

- 68 zése után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és 30 percig keverjük. A DI> túlnyomó részét rotavaporon eltávolítjuk, és a maradékot DKfí-ban felvesszük, majd vízzel több ízben megmossuk. Az egyesitett szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, betöményítjük, s igy 20,12 g sötét, narancsszínű olajat kapunk. 3 nyers terméket győrskromatografiával tisztítjuk, eluálásra hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk, s igy sárga, olajsz.erü termék alakjában 6,48 g (71%) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet. E termék és színképe megfelelt az

IT-alkilezett termékének.

¹³ C NMR (CDC1₃,£):

43,45, 43,99, 49,61, 122,78, 123,79, 128,08, 129,26, 129,56,

131,43. 132,54, 141,16, 168,28.

0,80 g dialkilezett terméket, azaz (E)-2,2’-(2-butén-l,4-diil)-bisz(1-izoindolinont) is nyerünk halványsárga kristályok alakjában, op.: 193-196 °C.

(c) (E)-2-£4-E4-(l,2-Benzizotiazol-3-il)-l-pipen?a2inilj -2-butenil^-1-izoindolinon hidroklorid előállítása

A cím szerinti vegyületet az 1. példa (c) lépésében alkalmazott módszerhez hasonlóan állítjuk elő. 3,00 g (0,014 mól) (3)-2-(4-klór-2-butenil.)-l-izoindolinon, 2,97 g (0,014 mól, 1,0 ekv.) 3-(l-piperazinil)-l,2-benzizotiazol és 2,26 ml trietil-amin 20,0 ml acetonitrillel készült elegyét niurogéngáz alatt 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az igy kapott nyers terméket győrskrómatográfiával tisztítjuk, az eluálást ···· ···· • 4 • 4

3,47 g szabad bázist kapunk. Ezt hidrokloriddá alalitjuk,

- 69 etanolból átkristályősitjuk, és vákuumkemenőében szárítjuk.

így 2,86 g (48%) hozammal, sárgásbarna por alakjában kapjuk a cim szerinti vegyületet, op.: 232-235 °C.

NMR (DMSO-d^, á): 3,10-3,58 (m, 6), 3,82 (br s.

2), 4,07 (br d, 2, J - 13,5), 4,22 (d, 2, J - 5,1), 4,49 (s,2),

5,08 (dt, 1, J - 15,4, 6,9), 6,04 (dt, 1, J - 15,4, 5,4),7,55 (n, 5), 7,69 (d, 1, J - 7,3), 8,10 (dd, 2, J - 7,5, 5,4),11,36 (br s, 1). ¹³C NMR (DMSO-d^» á) *42,95, 46,38,49,37, 49,92,

56,33, 120,98, 121,14, 122,77, 123,44, 123,95, 124,56, 126,91.

127,83, 128,07, 131,36, 132,01, 136,08, 141,89, 152,06, 162,13,

167,08.

Elemzés a C₂^^H24³4^0S·ΞΟ1 összegképletre:

számított: C 62,64; H 5,71; 12,70%.

talált; C 62,41; Ξ 5,67; N 12,60%.

12. példa (a) (Z)-2-(4-Klór-2-butenil)-l-izoindolinon előállí- tása

A cim szerinti vegyületet a 11.példa (b) lépésében leirt módszer alkalmazásával állítjuk elő. 5,75 g (0,043 mól)

1-izoindolinont 6,25 g (0,047 mól, 1,1 ekv.) cisz-l,4-diklór-2-buténnel vízmentes DI.IF-ban alkilezve 3,43 g (5θ%) cin szerinti vegyületet kapunk gyors kromatográfiás tisztítás után. A halvány, narancsszínű olaj Ü-, ^0- es differenciális n.O.e. EI.ÍR.

színképei összhangban voltak az termék színképeivel.

·««*««· ·« · · • « · · « · • · · « • · · · ·

- 70 ¹³C NMR (CDC1₃,s):38,42, 38,50, 49,57, 122,77, 123,75,

128,08, 129,01, 129,44, 131,43, 132,44, 141,15, 168,26.

A bisz-alkilezés melléktermékét, 0,88 g (Z)-2,2’-(2-butén-l,4-diil)-bisz(l~izoindolinon)-t is megkapjuk halványsárga, szilárd alakban, op.: 148-150 °C.

(b) (Z)-2-{4- [4-(l,2-Benzizotiazol-3-il)-l-piperazinil] -2-butenil}-l-izoindolinon hidroklorid hidrát előállítása

A cin szerinti vegyületet az 1.példa (c) lépésében leirt módszerhez hasonlóan állítjuk elő. 5,26 g (0,015 mól) (Z)-2-(4-klór-2-butenil)-l-izoindolinon, 3,23 g (0,015 mól, 1,0 ekv.) 3-(l-piperazinil)-l,2-benzizotiazol, 2,46 ml (1,78 g, 0,018 mól, 1,2 ekv.) trietil-amin és 20,0 ml acetonitril elegyét nitrogéngáz alatt 3 órán át visszafolyató hütő alatt forraljuk. A feldolgozás után kapott nyers terméket szilikagélen győrskrómatográfiával tisztítjuk, az eluálásra etil-acetátot használunk, s igy 4,76 g viszkózus, narancsszínű olajat kapunk. Ezt hidrokloriddá alakítjuk, és 95%-os etanolból kétszer átkristályősitjuk. így 2,16 g (33%) cin szerinti hidrokloridot kapunk sárgásbarna por alakjában, op.: 234-236 °C.

NMR (DMSO-dg ,S) :

3,34 (m, 4), 3,55 (m, 3), 4,10 (n, 4), 4,33 (d. 2, J - 5.9), 4,49 (s, 2), 7,95 (n, 2), 7,52 (m, 5), 7,68 (dd, 1, J - 7,3, 1,0),

8,12 (t, 2, J - 8.0), 11,65 (br s, 1). ¹³C NMR (DMSO-dg, S):

38,68, 46,40, 49,26, 50,04, 51,79, 121,15, 121,50, 121,71, 123,40, 123,95, 124,58, 126,94, 127,81, 128,08, 131,34, 131,99, 133,93, 141,86, 152,07, 162,13, 167,06.

• · · ·

- 71 Elemzés a Cg^b^l^OS.HGl. 0.5 H2O összegképletre:

számított: C 61,39; H 5,82; N 12,45? HgO, 2,00%;

•talált: C 61,05; Ξ 5,79; E 12,19; H₂0, 2,28%.

13. példa (a) 2-[4- Γ4- (l,2-Benzizotiazol-3-il)-l-piperazinilj -

-butil^-ftálimid hidroklorid előállítása

100 ml-es gömblonbikban 3>50 g (0,0124 mól) iT-(4-bróm-butil)-ftálimid, 2,72 g (0,0124 mól, 1,0 ekv.) 3-(1-piperazinil)-l,2-benzizotiazol [Yevich és munkatársai: J. i.Ied. Chem. 2Q, 359-369 (1986)], 2,24 ml (0,0161 mól, 1,3 ekv.) trietil-amin és 15,0 ml acetonioril keverékét (narancsszínű, zavaros oldat) védve 17 órán át visszafolyató hütő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, és

DKLI-ban felvesszük. A szerves fázist telitető kálium-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így 3,48 g enyhén narancsszínű, szilárd maradékot kapunk, melyet acetonitrilből átkristályősitünk. A kapotn terméket vákuumkemencében szárítva 4,35 g sárgásbarna port kapunk. A hicrokloridot úgy állítjuk elő, hogy a poralakú, termékhez 1 ΪΤ éteres hidrogén-klorid-oldatot adunk; a kapott terméket 95%-os etanolból átkristályosítva 4,53 5 (82%) cim szerinti hidrogéűkloridot kapunk szürkésfehér por alakjában, op.: 258-260 °0 (bomlás közben). H® (Mso-d₆, f):1,72 (., 4),

3,20 (n, 4), 3,54 (m, 6), 4,02 (br d, 2, J - 13,7), 7,44 (ddd, 1, J - 8,1, 7,0, 1,1), 7,57 (ddd, 1, J - 8,1, 7,0, 1,0), 7,85 (m,

4), 8,09 (dd, 2, J -8,0, 4,5), 11,18 (br s, 1). ¹³C NMR (DMSO-d^»S):20,52, 25,25,36,82,46,30, 50,44.54,98, 121,13,

122,98, 123,94, 124,56, 126,90, 128,06, 131,58, 134,33, 152,04,

162_f16, 167,93.

•··9 ··«* *·«4 • · · · · • ··» ·fi·V • · · · · * · • · ·♦··· ·· ··

- 72 Elemzés a

összegképletre:

számított: C 60,45; H 5,51; N 12,26%;

talált: 0 60,46; H .5,55; N 12,17%.

(b) 3- [4-(4-Amiűo-butil)-l-piperaziüil3 -1,2-beazizotiazol előállítása

12,46 g (0,0296 mól) 2-{4-[4-(l,2-bθl'zizotiazol-3-il)-l-piperaziűil] -butilj-ftálimid 30,0 ml metanollal készült oldatához 2,62 g (1,5 ekv.) 85%-os hidrazin-hidrátot adunk, és a reakcióelegyet 3,5 órán át visszafolyató hütő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni. Ekkor az oldathoz 59,0 ml 1 17 sósavat adunk, a kivált fehér csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, és a szürletet 50%-os nátronlügoldaütal lúgositjuk, majd DKLI-nal extraháljuk. Az egy esitett szerves kivonatot magnézium-szulfáton szárítjuk, szírjük, forgóbepárlón (rotavaporon) bepároljuk. így a cim szerinti vegyületet 3,1 g (94%) hozammal barnás-narancsszinü olaj alakjában kapjuk.

Sí NMR (CDC1₃, ^ ) Γ1.38 (br s,

2), 1,55 (m, 4), 2,45 (t, 2, J - 7.4), 2,68 (t, 4, J - 5,0), 2,74 (t, 2, J - 6,8), 3,57 (t, 4, J - 5,0), 7,35 (ddd, 1, J - 1,1, 7.0, 8.1), 7.46 (ddd, 1, J - 1.1, 7.0, 8.1), 7.81 (d, 1, J 8,1), 7,91 (d, 1, J - 8,2).

Az igy kapott nyers aminvegyületet további tisztítás nélkül alkalmazzuk.

(c) 2-{4-[-(l,2-Benzizotiazol-3-il)-l-pipe^aziniXl -butil}-4-metil-ftálimid hidrogénklorid előállítása

2,70 g (9,3 vnol) 3- [4-(amino-butil)-1-piperazinil] -1,2-

-benzizotiazol és 27,0 ml piridin oldatához 50U ml-es gömblom•··» ·»·« «· ·· • * · · « • ··· ·· »·· • · · · V » V

- 73 bikban keverés közben 1,66 g (10,2 mmol, 1,1 ekv.) 4-metil-f tálsavanhidridet adagolunk. A reakcióé lég;.’ fölé nitrogéngázt vezetünk, és az elegyet visszafolyató hűtő alatt 5 órán át forraljuk. Ekkor az oldatot bepároljuk, a maradékot DKLI-ban felvesszük, telitett kálium-karbonát-oldattal mossuk. Az egyesített szerves kivonatot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, bepároljuk, s igy nyers termékhez jutunk. E terméket gyorskromatpgráfiával tisztítjuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 3:1 arányú elegyét használjuk, s igy 5,82 g hozammal fehér kristályok alakjában kapjuk a cim szerinti vegyület bázisformáját. Ezt a szabad amint etil-acetátban felvesszük, és 8,7 ml 1 IT éüeres hiarogén-klórid-oldatot (8,7 mmol, 1,0 ekv.) adunk hozzá. Az igy kapott hidrokloridot 95%-os etanolból átkristályositjuk, és vákuumkemencében szárítjuk. így 2,70 g (67%) hozammal, fehér por alakjában kapjuk a cim szerinti hidrokloridot, op.: 255,5-258 °C.

Sl NMR (DMS0-d₆, $): 1,74 (n, 4), 2,46 (s, 3), 3,25 (n, 4), 3,53 (m,

6), 4,02 (br d, 2, J - 13,6), 7.44 (ddd, 1, J - 8,1, 7,1, 0,9),

7,62 (n, 4), 8.10 (dd, 2, J - 8,0, 4,7), 11,18 (br s, 1). ¹³C NMR (DMSO-dc, á) : 20,54, 21,29, 25,28, 36,75, 46,31, 50,45, 55,00, 121,12, 122,90, 123,42, 123,94, 124,56, 126,90, 128,06, 128,96,

131,94, 134,63, 145,24, 152,05, 162.15, 167,90, 168,00.

Elemzés a Cg^I^glT^OS.HCl összegképletre:

számított: C 61,20; Ξ 5,78; IT 11,89%; talált: 0 60,91; H 5,78; IT 11,75%.

···· ««·«

34.-22. példák

A 14.-20. példák, valamint a 22. példa szerinti vegyületekec megfelelő szubsztituált ftálsavanhidrid prekurzoraikból a 15. példa (c) lépésében leirt eljárással állítottuk elő.

A ftálsavanhidrideket kereskedelmi szállítóktól szereztük be, vagy ismert irodalmi módszerekkel készítettük, amint erre már rámutattunk. A ftálimidek elemzési adatai alább láthatók.

14. példa lT-{4- [- (l,2-Benzizotiazol-5-il(-l~piperazinilJ -butiig -3-fluor-ftálimid hidroklorid előállítása

A kiinduló anyag 3-fluor-ftálsavanhidrid, az eljárás hozama 1,22 g (16%), op.: 253-260 °C.

Si NMR (DMSO-dg , S) : 1,67 (m, 2),1,80 (m, 2), 3,22 (m, 2), 3,55 (n, 6), 4„05 (br d, 2, J -

13,5), 7,47 (ddd, 1, J - 8,1, 7_r0, 1,1), 7,46 (ddd, 1, J - 8,1, 7,0,

1,1), 7,74 (dt, 1, J - 7,3, 0,7), 7,90 (ddd, 1, J - 8,4, 7,3, 4,6),

8_rll (tm, 1, J - 7.5), 11,12 (br. s, 1). ¹³C NMR (DMSO-d_g,£): 20,48,

25,09, 36,98, 46,30, 50,46, 55,00, 117r28, 117,53, 119,49,	119,55,
121,12, 122,19, 122,58,	123,94,	124,56, 126,90, 128,06,	133,98,
134,01, 137,27, 137,43,	152,05,	153,94, 159,13, 162,14,	164,79,
166,87, 166,93.
Elemzés a C23^23^4°2S^	összegképletre:
számított:	C 53,16;	H 5,09; 11 11,79%;
talált:	o 57,93;	Ξ 5,15; % 11,71%.

15. példa lT-^4- L4- (l,2-Benzizotiazol-3-il )-l-piperazinil] -out ií -3-hidroxi-ftálimid hidroklorid előállítása

Kiinduló anyag: 3-hidrozi-f tálsavanhidrid. A cim szerinti vegyület hozama 0,94 g (24%), op.: 247-248 °C.

- 75 Si NMR (DMSO-d, ,£);

I, 65 (a, 2), 1,77 (a, 2), 3.23 (a, 4). 3,54 (a. 6). 4,05 (br d. 2. J -

13,6), 7,27 (dd, 1. J - 3,5, 0,8), 7,29 (dd, 1, J - 4,8. 0,8), 7,47 (ddd. 1, J - 8,2, 7,0, 1,1), 7,60 (a, 2). 8,02 (tt, 2, J - 7,7. 1,1),

II, 02 (br s, 1), 11,19 (s, 1). ¹³C NMR (DMSO-d_fi ,£):20,57, 22,30,

36,44, 38,21, 40,71, 46,32, 50,48, 55,05, 113,82, 114,57, 121,12,

123.19, 123,94, 124,56, 126,90, 128,06. 133,47, 135,77, 152,05,

155.19, 162^14, 166.,63, 167,74.

Elemzés a 822^25¾¾³összegképletre:

számított: C 58,44; H 5,34; IT 11,86%;

talált: C 58,48; H 5,55; IT 11,90%.

16. példa

2-£4- L-(l,2-Beűzizotiazol-5-il)“l-piperaziűil] -butilj.-2,5-dihidro-lH-pirrolo [5,4-c]piridin-1,5-d ion hidroklorid előállítása

A kiinduló anyag: 2,5-piridin-dikarbonsav-anhidrid (beszerezhető az Aldrich Chemical Company cégtől). A cim szerinti vegyület hozama 5,05 g (76%), op.: 258-259°C.

Si NMR (DMSO-dg, r):i_r71 (a, 4), 3,20 (a, 4), 3,54 (a, 6). 4_T03 (br d, 2, J 13,4), 7,45 (ddd, 1, J - 8,1, 6,9, 1,0), 7,58 (ddd, 1, J - 8,1, 6,9, .1,0), 7,89 (dd, 1, J - 4,8, 1,1), 8,10 (dd, 1, J - 8,0, 4.2), 9,09 (d, 1, J - 4,9), 9,12 (d, 1, J - 0,8), 10,86 (br s, 1). ¹³C NMR (DMSO-d_g , £):20,49, 25,01, 37,13, 46,32, 50,49, 55,01, 116,78, 121,13, 123,93, 124,56, 125,87, 126^90, 128,07, 139,34, 143,79, 152,06,

155,74, 162,13, 166,89, 167,29.

Elemzés a .HCl összegképletre:

számított: C 57,75; H 5,29; IT 15,52%;

57,60; H 5,50; IT 15,33%.

talált:

17. példa

N_£ü_£-(i,2-Benzizotiazol-3-il)-l-Piperazinil] -butiig-4-nitro-ftálimid hidroklorid előállítása

A kiinduló anyag 4-nitro-ftálsavanhidrid (beszerezhető az Aldrich cégtől). A hozam 3,50 g (73%) cim szerinti vegyület, oo.: 258,5-259 °C. ,

Π1 NMR (DMSO-dg , £) :

1,69 (b, 4), 3,20 (n, 2), 3,50 (m, 2), 3,66 (i, 2), 4,04 (br d, 2, J 13,3), 7,45 (t, 1, J - 7.4), 7,58 (6, 1, J - 7,2), 8,08 (d, 1, J 4,5), 8,11 (s, 1), 8,14 (d, 1, J - 3,3), 8,49 (d, 1, J - 1,8), 8,62 (dd, 1, J - 8,2, 2,0), 10,88 (br s, 1). ¹³C NMR (DMSO-d_g,S ): 20,50,

25,02, 37,40, 46,32. 50,48, 54,98, 117,70, 121,14, 123,93, 124,44,

124,57, 126,89, 128,07, 129,51, 133,09, 136,36, 151,31, 152,05,

162^13, 166,09, 166,35.

összegképletre:

számított: C 55,05; h 4,82; IT 15,95%;

C 55,06; H 4,85; IT 13,96%.

18. példa

6-{4-[4-(l,2-Benzizotiazol-3-il)-l-piperazinil] -butiig -6,7-d ihidro-5H-pirrolo l3,4- b] pirid in-5,7-<3 ion hidroklorid monohidrát előállítása

A kiinduló anyag: 33-piridin-dikarbonsav~anhidrid (Alórich). A cím szerinti vegyület hozama 1,52 g (54%), op.: 253-254 °C.

NMR hí (DMSO-dg, $):1,70 (n. 4). 3,27 (n, 6), 3,52 (m, 2), 3,65 (t, 2, J 6,3), 4,05 (br d, 2, J - 12.7), 7,45 (t, 1, J - 8.0), 7,58 (t, 1, J -

7,6), 7,78 (dd, 1, J - 7,6, 5,1). 8,09 (d, 1, J - 8,0), 8,12 (d, 1, J - 8,0), 8,30 (dd, 1, J - 7,6, 1,4), 8,97 (dd, 1, J - 5,1, 1,4), 10,52 (br s, 1). ¹³C NMR (DMSO-dg ,S): 20,46, 25,13, 36,94, 46,29, 50,43,

54,99, 121,12, 123,94; 124,56, 126,90, 127,24, 127,73, 128,06, 131,14, 151,49, 152,05, 154,66, 162,15, 166,28, 166,37.

lemzés a összegképletre:

számított: 0 55,51; í- 5,51; í 14,71» ^2θ» 5,73%;

talált: 0 55,75, H 5,52; IT 14,72; H₂0, 5,92%.

19. példa

IT-pi-[4-(l,2-Bei3zizotiazol-5-il)-l-pip93?^a2ii!ilj -butiig-3-metil-ftálimid hidroklorid monohidrát előállítása

A kiinduló anyag; 3-netil-ftálsavanhidrid (beszerezhető a Kodak Laboratory Chemicals cégtől). A cin szerinti vegyület mozama 3,54 g (75%-),op*s 272-274 C. hí nmr (DMSO-dg ,£):

1,68 (m, 4), 2,62 (s, 3), 3,17 (m, 4), 3,53 (o, 6), 4,03 (br d, 2, J 12,4), 7,45 (m, 1), 7,63 (m, 4), 8,10 (dd, 2, J - 7,9, 4,4), 10,98 (br s, 1). ¹³C NMR (DMSO-dg, ^):16,98, 20,59, 25,26, 36,64, 46,36, 50,52, 55,06, 120,61, 121,13, 123,94, 124,55, 126,90, 128,06, 128,20, 131,95, 133,83, 136,41, 137,04, 152,05, 162,17, 167,80, 168,62.

Elemzés a ^24^26¾¾^összegképletre: számított: C 53,95; Ξ 5,98; IT 11,46%;

talált: C 59,07; H 5,99; H 11,32%.

20. példa

ÍT-/4-[4- (l,2-Benzizotiazol-3-il)-l-piperazinil] -butil^-3,6-diklór-xtálimid hidroklorid moaohidrát előállítása A kiinduló anyag: 3,6-diklór-ftálsavanhidrid (beszerezhető a Eluka Chemicals AG cégtől). A cím szerinti vegyület hoza ma 2,25 g (49%), op.: 265-267 °C.

NMR (DMSO-dg,^) íl_y73 (a, 4), 3,20 (a, 4), 3,57 (a, 6), 4,03 (br d, 2, J - 13,5), 7,45 (c, 1, J 8,0), 7,58 (t, 1, J - 8,0), 7,83 (s, 2), 8,09 (d, 1, J - 8,0), 8,11 (d, 1, J - 8,0), ll_z05 (br s, 1). ¹³C NMR (DMS0-d_fi , £):20,48, 24,93,

37,24, 46,31, 50,47, 55_?01, 121,13, 123,93, 124,56, 126,89, 128,06,

128,16, 129,28, 136,72, 152,05, 162,14, 164,35.

számított talált;

C 50,63; Ξ 4,67; ü 10,23%

A kristályos termék második generációja 0,44 g hidroklorid dihidrát, op.: 262-265 °0.

_Q ^2522-4^2 számított: C

21. példa (a) 4-Klór-ftálimid előállítása

500 ml-es gömblombikban 10,0 g (0,0671 mól) 4-aminoxtálimidhez (Kodak) 14,0 ml desztillált vizet és 27,0 ml tömény sósavat adunk. Az igy kapott, halványsárga oldatot jégvizfürdőben hütjük, és 4,57 S (0,0679 mól, 1,1 ekv.) nátrium-nit• ·

- 79 rit 100 ml desztillált vízzel készült oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegy színe aranysárgára változik az adagolás közben. Az oldatot 20 percig 0 °C-on hagyjuk keveredni, majd réz(II)-klorid-dihidrát (21,0 g, 0,123 mól, 2,0 ekv.) 140 ml desztillált vízzel készült oldatát csepegtetjük hozzá.

Az igy kapott zöld oldatot 0 °C hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd gőzfürdőn 15 percig melegítjük. Ekkor az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves kivonatot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, bepároljuk. így 9,51 g‘‘ szilárd, sárgásbarna, cim szerinti vegyületet kapunk, melyet további tisztítás nélkül alkalmazunk.

(b) ZT-(4-Klór-butil)-4’-klór-f tálimid és ZT-(4-bróm-

-butil)-4’-klór-ftálimid előállítása

A cim szerinti vegyületeket a ll.pélía (b) lépésében leirt eljáráshoz hasonlóan készítjük. 9,61 g (0,0529 mól),

4-klór-ftálimidbői és 9,98 g (0,0582 mól) l-bróm-4-klór-ftálimidből 15,91 g olyan terméket kapunk, amely gyorskromatográfiás tisztítás után (ahol eluálásra hexán és etil-acetát 8:1 arányú elegyét használjuk) 15,91 S olyan elegyet ad, amely a megfelelő klórvegyületet a brómvegyülethez viszonyítva 80:20 arányban tartalmazza. Ξ terméket, mint a balogénvegyületek keverékét további tisztítás nélkül alkalmazzuk (c) Z7-^4- [4-(l,2-Benzizotiazol-5-il)-19piperazinil] -bútilj-4-klór-ftálimid hidroklorid előállítása

A cim szerinti vegyületet a ly. példa (a) lépésében leirt eljárással állítjuk elő. 2,57 (0,029 mól), Z7-(-bróm-butil)-4’-klór-ftálimidet és

17- (4-bróm-butil)-4 ’-klór-f tál80 Imidet 80:20 arányban tartalmazó keverékből és 1,95 g (0,0089 mól) 3-(l-piperazinil)-l,2-benzizotiazolból 2,30 g cim szerinti vegyületet nyerünk szabad bázis alakjában. Ezt a hidrokloridjává alakitjuk,95%-os etanolból átkristályősitjuk, és vá- . kuumkemencében szárítjuk. így 1,79 g (41%) cim szerinti vegyületet kapunk halványsárga kristályok alakjában, op.: 255-255 °C.

NMR (DMSO-dg, S): 1,69 (a, 4), 3,23 (a, 4),

3,.53 (a, 6), 4.03 (br d, 2, J - 13,1), 7,44 (t, 1, J - 7,7), 7,57 (t, 1, J - 6,9), 7,88 (d, 2, J - 1,1), 7,94 (d, 1, J - 1,1), 8,09 (dd, 2, J - 4,3, 8,0), 11,18 (br s, 1). ¹³ C NMR (DMSO-d., S):

o

20,46, 25,14, 37,06, 46,29, 50,42, 54,96, 121,13, 123,10, 123,93,

124,55, 124,71, 126,89, 128,05, 130,20, 133,67, 134,04, 139,08,

152,04, 162,14, 166,69, 167,05.

Elemzés a ^C23^Ii24‘ⁱ4^2^SC!'¹’2 öss zegképletre:

számított: C 56,21; H 4,92;

H 11,40%;

iá u alált:

C 56,18; H 4,95; N 11,54%.

22. példa

N-{4- [4- (l,3-Benzizotiazol-3-il)-l-piperazinil] -butil

-3~metoxi-ftálimid hidroklorid hidrát előállítása

A kiinduló anyag 3-metoxi-ftálsavanhidrid (Alfréd Bader

Library). A cim szerinti vegyület hozama 2,17 g (47%), op.:

232-234 C. Ír NMR (DMSO-dg, s) í 1,70 (a, 4),

3,25 (a, 4), 3,54 (a, 6), 3,94 (s, 3), 4,03 (br d, 2, J - 13_;4), 7,48 (d, 2, J - 8,5), 7,60 (tan, 1, J - 5,0), 7,79 (un, 1, J - 7,3), 8,10 (dd, 2, J - 7,9, 4,6), 11,19 (br s, 1). ¹³C NMR (DMSO-dg,^): 20,52,

25,26, 36,59, 46,29, 50,42, 54,99, 56,16, 114,88, 116,42, 118,52,

121.13, 123,94, 124,56, 126,90, 128,06, 133,56, 136,57, 152,05,

156.13, 162,16, 166,16, 167,54.

• ·

- 81 Elemzés a ^24^26¾⁰^*^25 H₂° összegkepletre:

számított: C 57,58; H 5,57; 3 11.19; H₂0, 0,39%;

talált; C 57,65; H 5,87; 1110,92; H₂0, 1,17%.

23· példa (a) (-)-üransz-l,2-Ciklopropán-dimetaűol előállítása

500 ml-es, háromnyakú, nyomáskiegyenlitő adagoló tölcsérrel ellátott gömblombikba 7,60 g (0,201 mól, 1,5 ekv.) lítium- [tetrahidro-aluminát]-ot mérünk, a hidrád fölé nitrogéngázt vezetünk, és jégvizhütés közben 200,0 ml vízmentes THE-et adunk hozzá. Az adagolás befejezése után a hötőfürdőt eltávolítjuk, és az oldatot szobahőmérsékleten 10 percig keverjük, majd a szürke szuszpenzióhoz cseppenként 25,0 g (0,154 mól) transz-l,2-ciklopropándikarbonsav-dietil-észtert adagolunk. Ezután a reakcióelegyet 6 órán át visszafolyató hütő alatt forraljuk, majd további 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ekkor az oldatot jégvizfürdőbe helyezzük, és lassú ütemben 45 ml telitett anmónium-klorid-oldatot adagolunk hozzá. Ezt követően 50,0 ml etil-acetátot adagolunk az elegyhez, utána a szilárd csapadékot szűrjük, etil-acetáttal mossuk. A szürletet magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. így 8,00 g zavaros olajszerü maradékot kapunk, amelyet gyorskromatográfiával tisztítunk.. Az eluálásra etil-acetát és metanol 19:1 arányú elegyét alkalmazva színtelen olaj alakjában karjuk a cim szerinti vegyületet.

NMR (CDC1₃ ,£):0,41 (t, 2, J - 6,8), 1,00 (m, 2), 3,00 (dd, 2, J

- 11.3, 8,8), 3,83 (dd, 2, J - 11,3, 4,4), 4,22 (br s, 2). ¹³C

NMR (CDC1₃ ,S):7,16, 19,98, 66,08.

·····«*· ·· ·« · • · · · « · · * ··· ·· ··· · (b) (-)-transz-2- (Klór-metil)-l-ciklopropánmetanol előállítása

Remeneében előre kiszárított 500 ml-es gömblombikba 4,0 g (0,059 mól) (í)-transz-l,2~ciklopropáűdimetanolt, 8,96 g (0,047 mól, 1,2 ekv.) tozil-kloridot, 5,30 g dimetil-amino-piridint és 75,0 ml DKM-t mérünk. A reakcióelegyet nitrogéngáz zal fedjük, és szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük. Ekkor a fenti reagens további részleteit, azaz 2,24 g tozil-kloridot, 1,0 g aimetil-amino-piridint és 1,0 ml DKLI-t teszünk az elegyhez, amelyet azután szobahőmérsékleten még 6 napig keverünk. Ekkor 5,43 ni (5,95 g, 0,039 mól, 1,0 ekv.) trietil-amint adunk hozzá, és az oldatot 24 órán át keverjük: a reakció még nem teljes. Ezért az elegyet 90 percig visszafolyató hütő alatt forraljuk, utána az oldószert rotavaporon lepároljuk, s igy tapadós, sárgásbarna, szilárd maradékot kapunk, amelyet gyorskromatográfiával tisztítunk.

előbb hexán és

-acetát 1:1, majd etil-acetát és metanol 19:1 arányú elegyét alkalmazzuk, s igy 1,85 g hozammal kapjuk a cim szerinti vegyületet. E mellett 0,87 g kiinduló dióit változatlanul vissza kapunk.

(c) (í)-transz-H- [2- (Hidroxi-netil)-ciklopropil-metilj -

-ftálimid előállítása

1,44 g (7,62 mmol) ftálimid-kálium, 1,59 g (13,20 mmol,

1,7 ekv.) (n)-transz-2-(klór-metil)-l-c iklopropánmetanol és 50,0 ml vízmentes dímetil-formamid keverékét 100 ml-es gömblombikban visszafolyató hütő alatt 20 órán át forraljuk, majd szobahőmér-

-- 33 sékletre hagyjuk lehűlni, és rotavapor készülékben a DLIF túlnyomó részét vákuumban eltávolítjuk. A maradékot DKlI-ban felvesszük, és kéüszer mossuk vízzel. Az egyesitett szerves kivonatot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, bepároljuk, s igy 5,55 g sötét-narancsszínű olajat kapunk. Ξ nyers terméket gyorskromatografiával tisztítjuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 5:1 arányú elegyes alkalmazzuk, s így 1,12 g (64%) fehér, poralakú cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 117-118 °C.

NMR (CDC1₃ ,$) :0,48 (ddd, 1, J - 13,6, 10,3, 5,2), 0,65 (ddd, 1, J 13,6, 10,3, 5,0), 1,17 (m, 2), 1,52 (br s, 1), 3,45 (ni, 2), 3,59 (dd, 2, J - 7,0, 2,2), 7,70 (m, 2), 7,84 (m, 2). ¹³C NMR (CDC1₃ 3): 8,99, 16,17, 20,68, 41,57, 66,09, 123.43, 132,12,

133.95, 168,48.

Elemzés a összegképletre:

számított: C 67,52; Ξ 5,67; H 6,06%;

talált: 0 67,45; Ξ 5,71; I'T 5,99%.

(d ) (l)-transz- [2- (Ptálinid o-metíl)-l-ciklopropil] -metil metánszulfonáu előállítása ml-es gömblombikban elhelyezett 1,04 g (4,50 mmol) (-)-transz-E-^’[2- (hidroxi-metil)-ciklopropil] -metil] -ftálinid , 0,94 ml (0,68 g, 6,75 mmol, 1,5 ekv.) kalcium-hidridről frissen desztillált trietil-anin és 14,0 ml vízmentes DE.I keverékéhez jégvizhütés közben nizrogéngáz alatt 0,52 ml (0,77 g>

6,75 mmol, 1,5 ekv.) mezil-klorid és 2,0 ml DKIT oláatát ada-

tat juk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk'fel········ ·· ·· • · · * · • ··· ·· · · · szűrjük, bepároljuk, s igy 1,40 g szürkésfehér, szilárd terméket kapunk, melyet szilikagélen gyorskromatográfiával üiszalkalmazzuk, igy fehér por alakjában 1,29 g (93%) cím szerinti kapunk, op.: 118-121 ⁰

NMR (CDC1₃,$): 0.65 J - 8,4, 5,4), 1,33 (m, 2),

7,2), 3,65 (dd, 1, J - 14,2,

J - 10,8, 7,0), vegyületet

C.

(dt, 1, J - 8,6, 5,4),

2,94 (s, 3), 3,58 (dd,

6,9), 3,99 (dd, 1, J 7,74 (m, 2), 7,86

C NMR (CDC1₃ ,S)19,97, 16,90, 17,26, 37,79, 40,86, 73,22,

0,83 (dt, 1,

1. J - 14,2,

10,8, 7,5), 4,09 (dd, 1,

2). ¹³

123,29, 132,09, 134,02, 168,29.

(e) (~)-transz~3-{ [2- [ Í4-(l,2-Benzizotiazol-3-il)-l~ -piperazinilj -metilj -ciklopropiU -metil}-ftálimid hidroklorid hidrát előállítása (m.

ml-es gömblombikban 1,17 g (3 »78 mmol) (I)-transz- [2- (f tálimid o-metil)-l-ciklopropil] -metil-metánszulfonát,

0,912 g (4,16 mmol, 1,1 ekv.) 3-(l-piperazinil)-l,2-benzizotiazol, 0,633 ml (0,459 g, 4,54 mmol, 1,2 ekv.) trietil-amin és 10,0 ml acetonitril keverékét (zavaros oldat) nitrogéngáz ala ΰ t vábbi adunk

Öv szinti, olajos nyers terméket gyorskromatográfiával tisztit alkalmazzuk, s igy 1,50 g szabad bázist kapunk. Ez utóbbit hidrokloriddá alakítjuk, és víztartalmú etan ólból átkrissá lyositjuk. így 1,11 g (61%) szürkésfehér, poralakú, cim szerinti hidrokloridot kapunk (vákuumban szá.ritás után), op.: 246-248 °C. ,

H NMR (DMSO-dgjá): 0,74 (n, 2). 1,29 (m, 2),

3.12 (br s. 2), 3,20-3,67 (m, 8). 4,05 (n. 2), 7,45 (t, 1. J -

7,5), 7,58 (t, 1, J - 7,5', 7,18 (m, 4), 8,09 (d, 2, J - 8,2),

11.12 (br s, 1). ¹³C NMR (DMSO-d_fi , £):9,64, 12,01, 17,07, 46,24,

49,87, 50,22, 58,47, 121,16, 123,02, 124,01, 124_;61, 126,93,

128,11, 131,67, 134,37, 152,08, 162,16, 168,02.

Elemzés a C^H^l^OgS.HCl.O^ HgO összegképletre:

számított: C 60,30, ?' 5,48; il 11,72;; H₂0, 1,88%; talált: 0 60,37; H 5,51; N 11,72; ΙΪ₂0, 1,85%.

24. példa (a) lT-[2-(2-Klór-etoxi)-etil]~ftálinid előállítása

15,0 g (0,081 mól) pelyhes-porformájú ftálimid kálium és 28,5 -1 (54,74 g 0,243 mól, 3,0 ekv.) színtelen, olajszerü.

250 ml-es

A h rogéngáz alatt olajfürdővél 170 °C hőmérsékleten 19 órán át

···· ··«· • · · • · · · ·· · · ·

mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, bepároljuk, s igy 56,1 g sötét-narancsszinü barnás olajat kapunk. E nyers terméket gy őrs kr ómat ográf iával tisztítjuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 3:1 arányú keverékét használjuk, s igy 13,55 g (67%) enyhén narancsszínű olajat kapunk, amely állás közben gyorsan megszilárdul.

Analatikailag tiszkapunk etil-acetátból való át kris t ály os itással, op.: 67-70 °C.

¹H NMR (CDC1₃, í ) :3,54 (dt, 2, J 0_z6), 3,75 (dt, 2, J - 5,8,

7,71 (n, 2), 7,83 (m, 2).

67_z92, 70,61. 123,27, 132,06,

6_y2, 0,8), 3,72 (dt, 2, J - 5,9,

0,9), 3,89 (dt, 2, J - 5,4, 1_;2), ¹³C NMR (CDC1₃., Ό: 37,14, 42,70,

133,97, 168,27.

Elemzés a 0_Ί glí-,£270^01 összegképlet alapján: számított: C 56,31; Ξ 4,77; N 5,52%; talált: C 56,38; Ξ 4,79; H 5,49%.

(b) IT-{2- [2- [4- (l,2-Benzizotíazol-3-il)-l-piperazinilj -

-etoxi] -etil} -f tálimid hidroklorid előállítása

A cím szerinti vegyületet a 13. példa (a) lépésében leirt módszerhez hasonlóan állítjuk elő. 1,33 g (5,2 mmol) 77- [2-(2-klór-etoxi)-etil] -f tálimidből, 1,15 g 3- (1-piperazinil/-1,2-benzizotiazólból, 0,94 ml (0,0685 g, 6,8 mmol, 1,3 ekv.) trietil-aminból és 6,0 ml acetonitrilból 1,17 g szabad bázist

kapunk, op.: 199-200 ···« ··«· « « « ·

- 87 . 'Sl NMR (DMSO-dg,<í) í 3,26-3,56 (a, 8), 3,70 (t, 2, J - 5,4), 3,82 (t, 2, J - 5_?4),

3,88 (b, 4), 7,48 (ddd, 1, J - 8,1, 7,0, 1,1). 7,60 (ddd, 1, J 8,1, 7,0, 1,1) , 7,80 (o, 2), 7,85 (a, 2), 8,06 (dt, 1, J - 8,2, 0,9), 8,11 (dt, 1, J - 8,1, 0,9), 11,12 (br s, 1). ¹³C NMR (DMSO-d_6?<^ ):36,93, 46,21, 51,06, 54,86, 64,35, 67,25, 121,14,

122,96, 123,88, 124,57, 126,85, 128,06, 131,46, 134,35, 152,04,

162,05, 167,82.

Elemzés a C^H^ZT^O^S.HCl összegképletre:

számított: C 58,40; H 5,33; N 11,84%;

talált: C 58,50; ü 5,36; N 11,81%.

25· példa (a) ΪΤ-(4-Klór-2-butiüil)-ftálimid előállítása

A cin szerinti vegyületet a 24. példa fe.) lépésében leirt eljárással állítjuk elő. 15,0 g (0,0702 mól) ftálinid-káliumból és 25,9 g (0,212 nol, 3,0 ekv.) 1,4-diklór-2-butinból. A kapott terméket gyorskromatográfiával tisztítjuk, az elváláshoz hexán és etil-acetát 4:1 arányú elegy ét használjuk, s igy 10,64 g (65%) halványsárga, szilárd, cim szerinti vegyületet kapunk. Analízis céljára e.gy mintát hexán és etil-acetát elegyéből átkristályositunk, igy színtelen,

szerű kristályok keletkeznek, op.: 112-115 °C.

hl NMR (CDC1₃ ,<D : 4,09 (t, 2, J - 2,1), 4,49 (t, 2, J - 2,1), 7,73 (a, 2), 7,87 (a, 2). ¹³C NMR (CDCl^ ,^·) :27,22, 30,10, 77,86, 79,91, 123,58,

131,94. 134,24, 166,95.

Elemzés a C-^HgNOgCl összegképletre:

számított: 0 61,69; Ξ 3,45; X 5,99%;

talált: 0 61,74; Ξ 3,48; I; 5,95%.

• •••••«4 · · · · • ♦ · · · • · ♦ ♦ «· *·· • · • · · · · (b) ϊΓ-^4- [4-(l,2-Beazizotiazol-3-il)-l-piperazinil] -2-butinil]--f tálimid hidroklorid előállítása

A cim szerinti vegyületet a 13. példa (a) lépésében leirt módszerrel állítjuk elő. 10,64 g (0,0455 mól) N-(4-klór-2-butinil)-ftálimidből és 9,98 g (0,0455 mól, 1,0 ekv.)

5-(l-piperazinil)-l,2-benzizotiazolból 14,14 g (74%) szabad aminbázist kapunk. E termékből hidrokloridot állítunk elő:

4,49 g szabad

3,17 g cin szerinti hidrokloridot kapunk enynén sárga lemezek formájában (etanol és éter elegyéből végzett átkristály ősitás után), op.: 231-233 °C· hí

NMR (DMSO-d^ , S):3,49 (a, 6), 4,09 (m, 2), 4,23 (br s, 2), 4„54 (s, 2), 7,47 (ddd, 1, J - 8,1, 7,0, 1,.0), 7,60 (ddd, 1, J - 8,0, 7,0, 0,9), 7,90 (a, 4), 8,12 (dd, 2, J - 11,1, 8,1), 11,82 (br s, 1). ¹³C NMR (DMSO-dg ,$): 26,90, 44,37,46,32, 49,84, 72,01,

84,25, 121,10, 123,34, 123,97, 124,55, 126,88, 128,06, 131,33,

134,72, 152,04, 162,09, 166,65.

Elemzés a Cg^HgQÍl^OgS.HCl összegképletre:

számított: C 60,99; H 4,67; 1T 12,37%;

talált: 0 60,82; Ξ 4,72; 1! 12,27%.

26. példa

(.a) (E)-IT- (4-Bróm-2-butenil)-f tálimid előállítása

A cim szerinti vegyületet a 24. példa (a) lépésében leirt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő. 8,35 g (0,0451 mól) ftálimid-kálium, 24,1 g (0,1127 mól, 2,5 ekv.) transz-l,4-dibróm-2-butén (beszerzési helye: Aldrich Chenical Company) és 400,0 ml D1IF elegyéc 125 °C hőmérsékleten nitrogéngáz alatt

3,5 órán át melegítjük, utána a Di.IF-ot forgóbepárlón eltávo·······« ·· ·· · • « · ♦ « ·« • ··« ·· ♦ · · 4 * · ····« · ·· 4·· ·· · · ··· litjuk, és a visszamaradó nyers terméket gyorskromatográfiáés etil-acetát elegyét . használjuk, s igy 3,25 g (26%) cim púnk. Analitikai tisztaságú mintát szerinti vegyületet ka· e termék éserből való átkristályositásával kapunk; fehér kristályok, op.: 97-99 °C.

NMR (CDClj .,5).3,89 (d, 2, J - 6,4), 4,29 (d, 2, J - 5,1), 5,87 (m, 2), 7,72 (m, 2), 7,84 (m, 2). ¹³C

NMR (CDC1₃ ,5): 31,27, 38,62, 123,40,128,36, 129.96, 132,04,

134,09, 167,77.

Elemzés a C-j^H^QrTOgBr összegképletre:

számított: C 5-,58; Ξ 5,61; 1 5,01%;

talált: C 51,55; Ξ 5,60; IT 5,02%.

(b) (e)-ü-{4-[4-(1,2-Benzizotiazol-3-il)-l-pipö-azinil]-2-butenil}-ftálamid hidroklorid előállítása

A cim szerinti vegyületet a 13. példa (a) lépésében leirt módszerrel állítjuk elő. 8,45 g (0,0502 mól) (E)-N-(4-bróm-2-butenil)-ftálimicből és 6,61 g (0,0502 mól, 1,0 ekv.)

3-(l-piperazinil)-l,2-benzizotiazolból 14,31 g sötét-narancsszinü, szilárd terméket kapunk. A nyers terméket gyorskromatográmiával tisztítjuk, eluálásra hexán és etil-acetát 1:1 aránya elegyét alkalmazzuk, s igy 7,48 g szabad aminbázist kapunk. A hidroklorid-sót elkészítése után 955-os etanolból átkristályosisva 1,99 g cim szerinti vegyületet kapunk, sárgásbarna por alakjában, op.: 243-244 °C.

• · :

NMR (DMS0-d_g,S): 3,20 (m, 2), 3,45 (m, 4), 3,80 (br s, 2), 4,04 (br d, 2, J - 12,6), 4,24 (d, 2, J 4,8), 5,83 (dt, 1, J - 15,6, 6,8), 6,04 (dt, 1, J - 15,6, 5,1),

7,42 (t, 1, J - 7,8), 7,56 (t, 1, J - 7,3), 7,85 (m, 4), 8,08 (dd, 2, J - 7,4, 6,4), 11,72 (br s, 1). C NMR (DMS0-d_g,á): 38,50, 46,29, 49,80, 56,06, 120,96, 121,09, 123,12, 123,96,

124,53, 126,88, 128,03, 131,50, 134,45, 152,03, 162,12, 167,39.

- 90 Elemzés a ^G23^H20^4°2^Sösszegképletre: számított: C 60,72; Η 5,10; ΪΤ 12,31%;

talált: C 60,62; H 5,15; m 12,25%.

27. példa (a) (Z)-iT-(4-Klór-2-butenil)-ftálimid előállítása

A cim szerinti vegyületot a 24. példa (a) lépésében leirt eljárással állítjuk elő 13,0 g (0,0702 mól) ftálimid-káliumból és 26,5 6 (0,211 mól, 3,0 ekv.) cisz-l-4-diklór-^2-buténből. A nyers terméket flush” kromatografiával tisztítjuk, az eluálásra hexán és etil-acetát 4:1 arányú elegyes alkalmazzuk, s igy halványsárga, szilárd termékként 12,87 g (78%) cim szerinti vegyületet kapunk. A színkép alapján ez a termék a (Z) és (E) izomerek 90:10 arányú keveréke, op.: 65-66 °C.

NMR (CDCl₃,á); 4,32 (dd, 2, J - 7,7, 0,9), 4,35 (dd,

2, J - 7,4, 1,2), 5^70 (dm, 1, J - 10,6), 5,84 (dm, 1, J - 10,6Ί.

7,72 (m, 2), 7,84 (m, 2).a transz-izomeren megfigyelt szignálok zárójelben láűhatók. ¹⁵C ”3. (0301^,^):34,05, 38,60, (43,48), (58,30), (119,62), 123,34, (123.52), (127,09),

127,15, 132,05, 134,06 (134,20), (135,27), 167,73.

·»·· ···· ·· (b) (Z)-iT-{4- [,4-(l,2-Benzizoüiazol-5-il)-l-piperazinil] -2-butenil^·-f tálimiő hidroklorid hidrát előállítása

Ξ vegyületet a 15. .példa (a) lépésében leirt módszerrel állítjuk elő. 9,36 g (0,0418 mól), (z)- és (E)-IT-(4-klór-2-butenil)-ftálimidet 90;10 arányban tartalmazó keverék és 9,17 g (0,0418 mól, 1,0 ekv.) 5-(l-pipe32azinil)-l,2-benzizotiazol reakciójából 18,95 8 sötét-narancsszinü, viszkózus olajat kapunk. Ξ nyers terméket ”flush” kromatográfiával tisztítjuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyét használjuk, s igy 14,55 g (82%) narancsszínű olajat kapunk, amely állás közben megkristályosodik. Ξ termék 8,44 g-os részletét etil-acetátból átkristály ősitva 4,92 g halványsárga, kristályos anyagot kapunk. Ez az átkristályositás a (Z)-izomernek az (E)-izomerhez viszonyított arányát megközelítőleg 90:10-ről 97:5-^^a növeli. Ξ termékből előállítjuk a hidroklorid ot, és 9575-os etanolból kétszer át kristály ősit juk. így 1,54 g (7%) (Z)-M-{4- [4-(l,2-benzizotiazol-5-il)--l~piperaziniU-2-butenil}·-ftálimid hidroklorid hidrátot kapunk, amely halványsárga, kristályos anyag, és 100%-ban a (Z)-izomerből áll, op.:

247-249 °^c-η

Ti NMR (DMSO-d_g,S) : 3,52 (m, 4), 4,13 (m, 4), 4,39 (d, 2, J - 5,6), 5,87 (m, 2),7,49 (ddd, 1, J - 8,1, 7,0, 1,0), 7,61 (ddd, 1, J - 8,1, 7,0,1,0),

7_?88 (a, 4), 8,14 (dd, 2, J - 11,1, 8,1). ¹³C NMR (DMSO-dg,^):

34.59, 46,38, 50,03, 51,87, 121,16, 121,29, 123,06, 123,95,

124.59, 126,92, 128,08, 131,60, 132,85, 134,42, 152,07, 162,10,

167,46.

Elemzés a számított; C 60,12; II talált:

59,73; H 5,17; % 12,11; H₂0, 0,51%.

···· V* :

- 92 28. példa (a) 2-(2-Hidroxi-eüil)-l,2-benzizotiazol-3(2H)-on előállítása

150 nl-es hengerpohárba 20,0 g (0,0583 mól) 2,2’-ditio-bisz(benzoil-klorid)-ot mérünk. [J.P. Yevich és munkatársai: J. Med. Chem. 29, 559-569 (1986)] , 50,0 ml DIHI-t adunk hozzá, és a zavaros oldaton át keverés közben klórgázt buborékoltatunk. A reakcióelegy színe rozsdavörösre változik. Egy másik lombikba. 7,12 g (0,112 mól, 2,1 ekv.) etanol-amiű, 16,5 ml (11,3 g, 0,117 mól, 2,1 ekv.) trietil-amin és 50,0 ml DEM oldatát öntjük, és jégvizfürdövei lehűtjük. A bisz-klorid-oldatot lassú ütemben, keverés közben adagoljuk az amino-alkohol hütött oldatához. Az igy kapott narancsszínű elegyet vízzel mossuk, a szerves fázisokat elkülönítjük, egyesitjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrés után forgóbepárlón bepároljuk. így 22,74 g narancsszínű, olajos nyers terméket kapunk. Ennek az anyagnak az ^Ή-ΓΪΙΊΒ. · színképe összhangban van a cim szerinti vegyület szerkezetével, s igy további tisztítás nélkül felhasználjuk.

litása

-benzizotiazol-3(2H)-ont 100,0 ml toluolban oldunk, jégviz eltávolitjuk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán ···· V··* *· · • · · · y »· • ··· ·· ··· · • · · · · * · ·

999 99 99 999 át kiverjük. A toluolt és a tionil-klorid feleslegét vákuumban megfordított Hopkins hűtőn át desztillálva eltávolítjuk.

A narancsvörös maradékot győrskromatográfiával tisztítjuk. az elmúlásra hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyét alkal mazva 10,24 g [a 2,2’-ditío-bísz.Coenzoíl-kloridra) vonatkoztatva 41%] cim szerinti vegyületet kapunk narancsszínű olaj formájúban, amely állás közben megszilárdul, op.: 73-78 °c. ¹³C NMR (CDClj, S) ? 42,11, 45,90, 120,31, 125.,68, 126,80,

132.18, 140,65, 165,67., (c) 2-{2-[4-(l,2-Benzizotiazol-3-il)-l~piperazinil] -etil]-l,2-benzizotiazol-3(2H)-on hidroklorid előállítása

E vegyületet a ly. példa (a) lépésében leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő. 3,54 g (0,0165 mól) 2-(2-klór-etil)-l,2-benzizotiazol-3(2H)-onból és 4,00 g (0,0182 mól,

1,1 ekv.) 3-(l^piperazinil)-l,2-benzizotiazolból 6,94 g nyers amelyet győrskrómatográfiával tisztítunk.

etil-acetát 1:1 arányú elegyét alkalmazva 4,00 g szabad aninbázist kapunk. Ezt a bázist hiaroklo-

-i — Öv

Ö (25%) óin termékként, op.: 250-252 °C.

NMR (DMSO-dgj A’) í 3,46 (m, 6), 3,76 (br d, 2, J - 10,2), 4,10 (br d, 2, J 12,3), 4,36 (br t, 2, J - 5,9), 7_;47 (tt, 2, J - 7,1, 1,1), 7,59 (t, 1, J - 7,2), 7,72 (dt, 1, J 8,3, 1,2), 7,91 (dd, 1, J - 7,9, 0,5), 8,11 (n, 3), 11,34 (br s, 1). ¹³C NMR (DMSO-dg,&) ’· 37,78, 46,28, 50,82, 53,73, 121,07,

122,09, 123,59, 123,96, 124,51, 125,53, 125,59, 126,85, 128,02,

132,00, 140,,96, 152,02, 162,02, 164.90.

···* ···«* ·· ·· • · ·· W • ··· ·«··· • · · ·· w ·· ··· ·» ··>

• · »··

- 94 Elemzés a ^C2CT20*^^0S2összegképletre:

szállított: C 55,48; Ξ a,89; N 12,94%:

talált: G 55,53; H 4,92; 1T 12,8°%.

29. példa (a) 2-[4-(1,2-Be.nzizoüiazol-5-il)-l-piperazinilj -pr opil^ -1,2-be ζ z iz 0 tiazol-3 (2Ξ) - 0 n hid r0 kloriő előállítása

E vegyületet a 28. példa (a)-(c) lépéseiben leírt eljárással állítjuk elő. 5,29 g (0,0252 mól) 2-(3-klór-propil)-l,2-benzizotiazol-3(2H)-on és 5,09 (0,0252 mól, 1,0 ekv.) 5-(l-piperazinil)-l,2-benzizotiazol reakciójából 4,40 g hozammal kapjuk a kívánt termékek gyorskromatográfiás tisztítás után, aminek során az eluálást etil-acetáttal végezzük. Ebből hidrokloridot készítünk, melyet 95%-os etanolból átkristályositva 3,41 g (52%) cim szerinti hidrokloridot kapunk szürkésfehér por alakjában, op.: 185-187 °C.

Sí NMR (DMSO-dg, <s ):.2,19 (a, 2), 3_y28 (a, 4), 3,55 (a, 4), 4,00 (a, 4), 7,44 (tt, 2, J - 7,5, 1,0), 7,57 (ddd, 1, J

- 8,3, 6,8, 1,0), 7,69 (ddd, 1, J - 8,5, 7,3, 1.2), 7,87 (dq, 1, J - 7,2, 0,8), 8,01 (dt, 1, J - 8,3, 0,8), 8,09 (a, 2). ¹³C NMR (DMSO-dg, ^) :23,55, 40,48, 46,28, 50,49, 52,93, 121,08, 121,94,

123,90, 123,90, 124,51, 125,45, 125,52, 126,85. 128,02, 131,79,

140,51, 152,01, 162,07, 164,48.

Elemzés a 0_2ΊΗ₂₂Η^03₂.1,5 HCl összegképletre:

számit:tt: 0 54,21; H 5,09; Π 12,04%; talált: C 54,48: Ξ 5,46; ΣΤ 11,93^·

50. példa

2- f4~ [4-(l,2-3enzizotiazol-3-il)-l-piperazinilJ -butiig-l,2-benzizotiazol-3(2H)-on hidroklorid előállítása E vegyületet a 28. példa (a)-(c) lépéseiben leirt eljárással állítjuk elő. 6,61 g (0,0275 mól) 2-(4-klór-butil)-l,2-benzizotiazol-5(2E)-oa és 6,78 g (0,0509 mól, 1,15 ekv.) 5-(1-piperazinil)-1,2-benzizotiazol reakciójából 14,16 g sötét-narancsszinü, olajos terméket kapunk, amelyet győrskrómatográfiával tisztítunk. Eluálásra 4:1 arányú etil-aceöát-DKH keveréket használunk, és a kapott szabad aminbázist 95%-os etanőiből átkristályősitjuk. így 5,68 g szürkésfehér port kapunk.

Ebből hidrokloridot állítunk elő, melyet 95%-os etan ólból átkristályősitünk, és a kapott anyagot vákuumkemencében szárítjuk. így a cím szerinti hidrokloridot 2,81 g (22%) hozammal szürkésfehér por formájában kapjuk, op.: 215-216 C.

Ή NMR (DMSO-d_g„<£ ):1,75 (br s, 4), 3,19 (m,

4), 3,49 (m, 4), 3,87 (m, 2), 4,02 (br d, 2), 7,44 (dddd, 2, J - 1.1,

2,8, 7,0, 8,2), 7.57 (ddd, 1, J - 1,1, 7,0, 8,0), 7,68 (ddd, 1, J 1,3, 7,1, 8,4), 7,86 (dq, 1, J - 7,8, 0,7), 8,00 (de, 1, J - 8,1,

0,9), 8,09 (n, 2), 11,15 (br s, 1). ¹³C NMR (DMSO-d_g , ):20,26,

26,27, 42,34, 46,29, 50,45, 54,93, 121,12, 121,91, 123,94, 124,05,

124,55, 125,47, 125,54, 126,90, 128,06, 131,75, 140,38, 152,04,

162,16, 164,34.

Elemzés a ^22^24¾⁰⁵2*^^c- összegképletre: számított: C 57,51; Ξ 5,46; E 12,15%; talált: C 57,21; Ξ 5,51; % 12,66%.

31. példa (a) 2-(4-Klór-butil)-l(2H)-ftálazinon előállítása

2,56 g nátríum-hidrideü (0,0855 mól, 80%-os diszperzió, 1,25 ekv.) 250 ml-es gönblombikban nitrogéngázzal fedünk, és a nátrium-hídridet kétszer mossuk hexánnal.A hexános mosó- folyadékokat eltávolítjuk, és a hidridhez 100,0 ml vízmentes

DllI-ot adunk.

szuszpenzióhoz 50,0 ml vízmentes DEE-ban oldott 10,0 g (0,0684 mól) l(2H)-ftálazinont adunk, és a kapott oldatot szobahőmérsékleten 50 percig keverjük. Az igy készült anionos oldatot egy kanálon át 8,67 ml (12,91 g, 0,0753 mól, 1,1 ekv.) l-bróm-4-klór-butáű es

100,0 ml vízmentes DI.2? 500 ml-es gömblombikban elhelyezett oldatához adagoljuk, a reakcióelegyet szobahőmérsékleten órán át keverjük. A reakció előrehaladásával az elegy világos narancsszínűvé válik. Ezt követően 10,0 ml desztillált vizet adunk hozzá, és az oldószer zömét forgóbepárlón eltávolítjuk. A maradékot DEM-ban vesszük fel, és kétszer mossuk 50 ml vízzel. Az egyesitett szerves kivonatot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, bepároljuk; s igy 16,49 g nyers terméket kapunk, amelyet gyorskromatográfiával tisztítunk. Eluálószerként hexán és etil-acetát 2:1 arányú keverékét alkalmazva 13,11 g halvány-narancsszinü olajat kapunk. Az ^1-ÍEZR-szinkép szerint ez a termék a 2-(4-klór-butíl)-l(2H)

-ftálazinon és a megfelelő brómszáimazék 80:20 aránjú keveréke (a 3,56, illetve 3,45 ρρη-nél jelentkező triplettek integrálása út j án meghatározva), megkülönböztető (difference”) n.O.e.” vizsgálatok az O-alkílezett termékekkel szemben IT- 97 -alkilezett termékekre utalnak. A klorid-bromid keveréket további tisztítás nélkül alkalmazzuk.

(b) 2-{4-[4-(l,2-Benzizotiazol-3-il)-l-piperazinil]-

-butil]·-!(2H)-ftálazinon hidroklorid előállítása

E vegyületet a 13. példa (a) lépésében leirt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő. 3*93 S (0,0179 mól, 1,1 ekv.)

3-(l-pierazinil)-l,2-benzizotiazol és 4,00 g, (0,163 mól) 2-(4-klór-butil)-l(2H; -ftálazinont és 2-(4-bróin-butil)-l(2H)ftálazinont 80:20 arányban tartalmazó keverék reakciójából

7,75 0 nyers terméket kapunk, amelyet győrskromatográfiával tisztítunk. Eluálószerként etil-acetát és hexán 3:1 arányú keverékét használjuk, a kapott terméket (bázist) hidrokloriddá alakítjuk, víztartalmú etanolból átkristályősitjuk, vákuumkemencében szárítjuk, s igy 4,09 g (55%) cim szerinti fehér, kristályos hidrokloridot kapunk, op.: 252-255 °C.

*Η NMR (DMSO-dg,ú) :1,83 (n, 4), 3,22 (m. 4), 3,61 (br q, 4, J - 10,5), 4,25 (d, 2, J 13,2), 4,20 (t, 1, J - 5,9), 7,47 (ddd, 1, J - 8,1, 7,0, 1,1), 7,59 (ddd, 1, J - 8,1, 7,0, 1,1), 7,89 (m, 1), 7,96 (m, 2), 8,12 (tt, 2, J - 7,6, 1,4), 8,28 (dm, 1, J - 7,8), 8,48 (d, 1, J 0,7), 11,16 (br s, 1). ¹³C NMR (DMSO-d_fi , á): 20,35, 25,29, 46,32,

49,43, 50,46, 55,11, 121,12, 123,94, 124,55, 125,71, 126,78,

126,91, 126,99, 128,06, 129,28, 132,00, 133,45, 138,01, 152,05,

158,36, 1- 16.

Elemzés a C₂yl₂^L^O.HCl összegképletre:

számitotz: C 60,58; H 5,75; K 15,56%; talált: 0 60,47; H 5,78; IT 15,29%.

32. példa (a) 4-l.íetil-l(2Hj-f tálazinon előállítása

75,0 g (0,46 mól) 2-acetil-benzoesavat 800,0 ml 95%-os etanolban oldunk, a kapott oldathoz 33,0 ml (0,57 mól) 85%-os hidrazin-hidrát és 50,0 ml 95%-os etanol elegyét adjuk, és a oldatot visszafolyató hűtő alatt egy órán át forraljuk.

tőén az oldatot eredeti térfogatának felére kuunban, forgóbepárló berendezésben. A szilárd terméket szürjük, vákuumkemencében szárítjuk, s igy 68,19 S (93%) cim szerinti fehér, szilárd anyagot kapunk, op.: 222-224 °C [az irodalom szerinti op.: 222-223 °C; A. Hirsch ás D. G. Orphanos:

J. Hét. Chem. 53 (1963)2 · hl NMR (DMSO-dg, 6):2.50 (s, 3), 7,81-8,26 (o,

4), 12,40 (br s, 1).

Elemzés a CqHqI^O összegképletre:

számított: C 67,49; H 5,03; Π 17,49%;

talált:

(b) 2-(4-3róm-butil)-4-metil-l(2H)-ftálazinon előál- lítása

Ξ vegyületet a 31. példa (a) lépésében leirt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő. 50,0 g (0,31 mól) 4-metil-l(2H)ftálazinon és 80,33 g (0,37 mól) 1,4-dibróm-buttán reakciójából 51,05 g (3^%) hozammal kapjuk a cim szerinti vegyületet narancsszínű kristályok alakjában, op.: 166-172 °C.

- 99 _ NMR (DMSO-d^, £)$

1,85 (m, 4), 2,56 (s, 3). 3.58 (t, 2, J - 6,2), 4,13 (t, 2, J 6,6), 7,88 (m, 1), 7,95 (», 2), 8,29 (dm, 1, J - 8,7).

(c) 2-{4-[4-(l,2-Benzizotiazol-3-il)-l-piperazinil]-butil}-4-metil-l(2H)-ftálazinon hidroklorid hidrái előállítása

E vég;·ületét a 13. példa (a) lépésében kifejtett eljárás szerint állítjuk elő. 2,48 g (8,4 mmol) 2-(4-brón-butil)-4-metil-l(2H)-ftálazinon és 1,95 S (8,80 mmol, 1,05 ekv.) 3_(i-piperazinil)-l,2-benzizotiazol reakciójából kapott nyers terméket acetonitrilből átkristályositva 2,89 g halvány-narancsszinü, szilárd szabad bázist kapunk. Ezt hidrokloriddá alakítjuk, 95%r-os etanolból átkrisüályősitjuk, vákuumban szárítjuk. így 2,71 g (68%) cim szerinti hidroklorid hidrátot kapunk, amely szürkésfehér por, op.: 228-230 °C.

NMR (DMSO-dg, S)íl_r80 (br s, 4), 2,56 (s, 3), 3,20 (m, 4), 3,52 (m, 4), 4,04 (br d, 2, J - 13,3), 4,14 (m, 2), 7,45 (t, 1, J - 7,5), 7,59 (t, 1, J - 7,5), 7,87 (η, 1), 7,98 (d, 2, J - 3,7), 8,11 (dd, 2, J - 7,8, 4,9), 8,29 (d, 1, J - 7,7), 11,08 (br s, 1). ¹³C NMR (DMSO-dg,S): 18,55, 20,37,25,31, 46,36, 49,14, 50,51, 55,13, 121,15, 123,95, 124,57, 125,61, 126,14,

126,90, 128,08, 129,15, 131,75, 133,31, 143,46, 152,06, 158,19,

162,15.

Elemzés a Ο^Ξ^Ε-ΟΕ.ΖΞΟΙ.0,25 HgO összegképletre: számított: C 60,75; H 6,05; Ϊ7 14,76%; találí; 0 60,75; E 6,11; 17 14,75^.

- 100 -

33. példa

0,956 g (3,59 omol) (4-bróm-butil)-ftálimid,

0,740 g (3,59 nmol, 1,0 ekv.) 3-(4-piperidinil)-l,2-benz izotiazol, 0,57 ni (0,412 g,

-amin és 5,0 ml acetonitril elegyét gömblombikban, nitrogén gázzal védve, visszafolyató hütő alatt éjszakám át forralhagyjuk

A reakcióelegyet telitett kálium-karbomát-oldat tál jük, bepároljuk, s igy 1,65 g sötét-narancsszinü olajat ka ként etil-acetát alkalmazásával 1,30 g IT-{4-[4-(1,2-benzizotiazol-3~il)-pipenidinoj-butil]-ftálimidet kapunk, amely hal termékké alakul. A szabad bázist etil-acetáübam felvesszük, ás 2,7 ni 1 1T éteres hidrogén-klorid oldatot (1,0 ekv.) adunk hozzá. A kapott sót víztartalmú etanolból átkristályoA s sin képelemzés és • · * • ·

- 101 ^ΣΗ NMR (DMSO-dgj i ):1,73 (o, 4), 2,21 (b, 4), 3,12 (br s, 4), 3,62 (b, 5), 7,54 (ddd, 1, J - 1,1, 7,0, 8,1), 7,63 (ddd, 1, J - 1,,2, 6,9, 8,1), 7,88 (a, 4), 8,21 (d, 1, J — 8,1), 8,28 (d, 1, J 8,1), 10,13 (br s, 1). ¹³C NMR (DMS0-d_fi,S)t 20,55, 25,30, 27,63, 35,50, 36,80, 51,44, 55,48, 120,66, '122,98, 123,50, 124,86,

127,97, 131,59, 133,28, 134_z33, 151,89, 167,49, 167,94.

Elemzés a Cg^^^T^OgS.HCl.O^ ^2θ összegképletre: számított: C 61,99; H 5,35; I 9,04%;

talált: C 61.80; H 5,89; H 9,05%.

54. példa (a) 1T-(2-3enetil)-karbaiaiűsav-etil-észter előállítása

51,1 ml (50,0 g, 0,248 mól) fenetil-amin (beszerzési helye: Aldrich Chemical Company), 54,6 ml (25,1 g, 0,248 mól,

1,0 ekv.) trietil-amin és 300,0 ml vízmentes DKm elegyét 1 li teres, háromnyakú, mágneses keverővei, adagoló tölcsérrel és nitrogénbevezetővel felszerelt gömblombikban jégvi zf ürdöve1 hütjük, és 23,7 al (26,9 g, 0,248 mól, 1,0 ekv.) etíl-(klór-fomiát) és 25 ml DELI oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet yC percig keverjük, majd 150 ml étert adunk hozzá.

Az igy kapott szuszpenziót szűrjük, a szürletet bepároljuk, s nyers terméket további tisztitás nélkül alkalmazzuk.

- 102 (b) 2,4-Dihidro-l(2H)-izokinolinon előállítása

46,0 g (0,258 mól) 11-(2-fenetil)-karbaminsav-etil-észter és 475,0 g polifoszíorsav elegyét mágneses keverővei és visszafolyató hűtővel felszerelt 1 literes gömblombikban olajfűrdővel 2 órán át 140-160 °C hőmérsékleten melegítjük, majd az elegyet szobahőmérsékletre hülni hagyjuk, és 2,4 liAz etil-acetáttal extrahált, terméket telitett konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és szűrés után bepároljuk cim szerinti vegyületet kapunk halvány-narancsszinü olaj alak jában.

H

NMR (CDC1₃, £) : 3,01 (t, 2, J-6,6), 3,58 (dt, 2, J-2,9, 6,6),

6,20 (br s, 1), 7,22 (dd, 1, J - 0,7, 7,4), 7,36 (ddd, 1, J 1,3, 7,6, 8-,3), 7,46 (ddd, 1, J - 1,6, 7,5, 9,0), 8,07 (dd, 1, J “ 1,1. 7,7).

előállítása eses keverővei és nitrogénbevezetővel ellátott 100 ml-es gömblombikba mérünk, a nátrium-hidridet háromszor mossuk hexáneltávolitjuk. A mosott nátrium-hidridhez 20,0 ml vízmentes

DI.ZF-ot adunk • · ·« ··· ·· ·* ···

- 103 A lehűtött reakcióelegyhez 20,0 ml DLIF-ban oldott 1,85 g (12,6 mmol, 1,0 ekv.) 3,4-dihidro-l(2K)-izokinolinont csepegtetünk. A reakcióelegr’et hűtés közben 15 percig keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, öt perc el-

(1,>9 ml, lp,3 mmol, 1,1 ekv.) l-brón-4-klór-butánt csepeg ueuunk π o z z a.

sz obahőmérsékletre hagy juk felmelegedni, és 30 percig keverjük.

legét 10 ml desztillált vízzel elbontjuk, az oldószert vákuumban e 11 áv oli t juk, és a maradékot viz és etil-acetát kö zott megoszlatjuk. Az egyesített szerves kivonatot magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így 5,16 g narancsszínű olajat kapunk, melyet gyorskromatograf iával tisztítunk. Eluálószerként hexán és etil-acetát 3:2 arányú elegyét alkalmazva 1,90 g (63%) színtelen, olaj szerű, cim sze rinti vegyületet kapunk.

(d) 1T—£ 4— [4-(l,2-Benzizotiazol-3-il)-l-piperazinilj -

-butil].-3,4-dihidro-l(2E)-izokinolinon hidroklorid előállítása

1,90 g (7,99 mmol) 2-(4~klór-butil)-3,4-dihidro-l(2H) -izokinolinon, 2,10 g (9,59 mmol, 1,2 ekv.) 3-(1-piperazinil)-l,2-benzizotiazol, 1,56 ml (1,15 g, 11,2 mmol, 1,4 ekv.) trietil-amin és 25,0 ml acetonitril elegyét mágneses keverővei, vísszafolr-ató hűtővel és nitrogénbevezetővel ellátott

10C ml-es gömblombikban nitrogéngázzal védve 50 órán át ···· ·«·· · · · · • · · · · · • ··· ·· ···

- 104 visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ekkor a VRK vizsgálat szerint a reakció még nem teljes, ezért még 0,350 g (1,60 mmol, 0,2 ekv.) 3-(l-piperazinil)-l,2-benzizotiazolt és 0,670 ml (0,486 g, 4,81 mmol, 0,6 ekv.) trietil-amint adunk hozzá, és a reakcióelegyet további 24 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, es válasz tótölcsérbe visszük át etil-acetát hozzáadásával.

Az oldatot telített kálium-karbonáu-oldattal mossuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, bepároljuk. így

5,2 g narancsszínű olajat kapunk. E nyers terméket gyorskromatográfiával tisztítjuk, eluálószerként 0,1% trietil-amint tartalmazó etil-acetátot használunk, s igy 2,26 g narancsszínű, olajos szabad bázist kapunk. Ez utóbbit etii-acetátban felvesszük, 5,57 ni 1 u éteres hidrogén-klorid-oldatot (1,0 ekv.) adunk hozzá, és az igy kapott sót etanolból átkristályositjuk. így a cim szerinti hidrokloridot halvány-narancsszínű, szilárd termékként. 2,0 g (55%) hozaimial kapjuk, op.: 229-231 °C.

Si NMR (DMSO-d₆»<5): l_T66.(n, 2), 1,78 (m, 2), 3,00 (ε, 2, J --6,6), 3,27 (n. 4), 3,52 (m, 8), 4,07(br d, 2, J - 13,0), 7,31 (d, 1, J 8,0), 7,37 (dd, 1, J - 1,5, 7,4), 7,48 (dt, 2, J - 1.2, 7,5),

7,60 (dt, 1, J - 0,8, 7,5), 7,88 (dd, 1, J - 1,1. 7,5), 8,12 (t,

2, J - 7,9), 10,68 (br s, 1). ¹³C NMR (DMSO-dg, <5) S 20,46, 24,37,

27,36, 45,36, 45,69, 46,31, 50,44, 55,22, 121,14, 123^95, 124,56, 126,60, 126,91, 127,17, 127,26, 128,06, 129,15, 131,45, 138,60,

152,05, 162,17, 163,17.

·····«·· ·· * · « · · · · · • ··· ·« ··* • · · · · ·· ··

- 105 Elemzés a Cg^HggíT^OS.ECl összegképletre:

számított: C 65,07; H 6,40; H 12,26%;

talált; 065,04; H6,43; 1 12,23%.

35. példa (a) 2- (11, IT-Bime til-Hlformamidinil)-benzoesav-metil-észter előállítása

E vegyületet J. T. Gupton és munkatársai leírása szerint [Tetrahedron 43_; 1747 (1987)3 állítottuk elő. 6,0 g (45,3 mmol) antranilsavat 15,5 ml (13,9 g, 116,3 mmol, 2,67 ekv.), 11,11—<3ímetil-formamid-(dímetil-acetáttal) kezelve 6,2 g (69%] cim szerinti, biborszinü, folyékony terméket kapunk.

(h) 3-{ 4- [4-(l,2-Benzizotiazol-3~il)-l-piperazinil] -butiig- (3H)-kinazolinon hidroklorid előállítása

0,960 g (5,51 mmol, 1,1 ekv.) 3- [4-(4-amino-butil)-l-piperazinil]-1,2-benzizotiazol [lásd a 15. példa (b) lépését], 0,1 g p-toluolszulfonsav, 45 ml vízmentes 1,4-dioxán és 0,621 g' (3,01 mmol, 1,0 ekv.) 2-(11,17-d íme til-lT’-formamid inil)-ben zoesav-metil-észter keverékéi egy 250 ml-es, lánggal kiszárított, mágneses keverővei, visszafolyató hűtővel és nitrogénbevezetőcsővel felszerelt gömblombikban 1 órán át visszafolyató hü tő alatt forralunk, majd szobahőmérsékletre hülni hagyjuk, és bepároljuk. Az olajos, narancsszínű maradékot etil-acetát és

DIG.I keverékében oldjuk e szerves oldatot telített káliumA szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, bepároljuk, s igy 1,41 g sárgásbarna, szilárd terméket kapunk. Ξ nyers terméket gyorskromatografiá···· ·· ··· · · »« · ··· ·· ···*

- 106 val tisztítjuk, az eluálásra DEM és metanol 24:1 arányú elegyét alkalmazzuk, s igy 1,02 g felér, szilárd szabad bázist kapunk. A szabad bázist etil-acetátban oldjuk, 2,43 ml 1 ÍT éueres hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá (1,0 ekv.), és a kapott hidrokloridot víztartalmú etanolból átkristály ősi tjük, így 0,810 g (59%) cim szerinti, fehér, szilárd hidrokloridot í Q nyerünk, op.: 258-240 C (bomlás közben).

hl NMR (DMSO-dg ,S): 1,80( brs, 4), 3,28 (m, 4), 3,47 (br t, 2, J - 12,6), 3,58 (br d, 2, J - 12,0), 4,05 (br s, 3), 4,08 (m, 1), 7,47 (ddd, 1, J - 1,1, 6.9, 8,1), 7,58 (qm, 2, J - 8,4), 8,12 (t, 3, J - 8,0), 8,18 (ddd, 3, J - 0,6, 1,6, 8,0), 8,46 (s, 1), 10,86 (br s, 1). ¹³C NMR (DMS0-d_fi , é): 20,24, 25,78, 45,25, 46,31. 50,42, 54,89, 121,12, 121,48, 123,94, 124,56, 125,97, 126,90, 126,97, 127,11, 128,06, 134,22, 147,87,

147,96, 152,05, 160,17, 162,16.

Elemzés a

C_o-űi_ot-iTt-0S.HCl

2p 25 5 összegképletre:

számított: C 60,58; H 5,75; N 15,56%;

talált; 060,68; H5,75; 17 15,41%.

36. példa (a) 2-Amino-iT-£4- [4-(l,2-benzizotiazol-3-il)-l-piperazinil]-butiig-benzamid hidroklorid előállítása

Mágneses keverővei és nicrogénbevezetőcsovel felszerelt gömblombikban 0,394 g (5,43 mmol) izatinsavanhidrid (beszerzési helye: Aldrich Chemical Company), 15,0 al etanol és 1

1,59 8 (5,48 mmol, 1,0 ekv.) 3-[4-(4-amino-butil)-1-piperazinil]• 9 • * · ♦ · · * « ··· ·· ··· ·

- 107

-1,2-benzizotiazol [lásd a 15. példa (b) lépését] elegyét szobahőmérsékleten 22 órán át keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolitva 2,31 g barna olajat kapunk. E nyers terméket győrskromatográfiával tisztítjuk, az eluálásra DI3.Í és metanol 19:1 arányú keverékét használjuk, s igy 1,28 g narancsszínű olajat kapunk, mely állás közben halványsárga termékké szilárdul. 0,35 g (0,355 mmol) szabad bázis etil-acebátos oldatához etanolt, majd 0,855 ml 1 ΪΤ étercs hidrogén-klorid-oldatot (1,0 ekv.) teszünk. Az igy kapott hidroetanolból átkristályosítva 0,250 g (60%) fehér, szilára, cim szerinti hidrokloridot nyerünk, op.: 227-228 °C.

*Η NMR (DMSO-dg, .$): 1,58 (m, 2), 1,79 (m,2),

3,27 (n, 6), 3,47 (br t, 2, J - 12,8), 3,59 (br d, 2, J - 12,4),

4,09 (br d, 2, J - 13,2), 6,41 (br s, 2), 6,51 (ddd, J -1.1,

7,0, 8,1), 6,69 (dd, 1, J - 1,1, 8,2), 7,13 (ddd, 1, J -1,5,

7,0, 8,4), 7.48 (n, 2), 7,60 (ddd, 1, J - 1,1, 7,0, 8,0),8,13 (t, 2, J - 8,4), 8,29 (t, 1, J - 5,5), 10,68 (br s, 1). ¹³C NMR (DMS0-d_g,g): 20,64, 26,28,37,98,46,35, 50,42, 55,14, 114,49,

114,75, 116,26, 121,14, 123,95, 124,57, 126,10, 126,91/ 128,01,

128,07, 131,51, 149,47, 152,06, 162,16, 168,85.

Elemzés a ^22^27^588·%01 összegképletre: számított: 0 59,25; H6,33; 17 15,70%;

talált: C 59,13; H 6,55; % 15,68%.

57. példa (a) 3--(4- [4-(l,2-Benzizoüiazol-3-il)-l-pipei'azinil]-bút ilJ-1,2,5-benzo triazin-4-(5H)-on hidroklorid előállítása

0,930 g (2,54 mmol) 2-anino-'7—[4-14-(1,2-benzizouiazol • ·

- 108 -5-il)-l-piperasiDil] -butiig-benzamid [lásd a 36. példa (a) lépését] , 11,0 ml desztillát viz és 1,06 ml tömény sósav elegyét mágneses keverővei, nitrogénbevezetőcsővel és adagolótölcsérrel ellátott gömblombikban jégvizf ürdőben hütjük, és keverés közben 0,136 g (2,70 mmol, 1,15 ekv.) nátriuműitrit 2,58 desztillált vízzel készült oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd 1,2 ml 10 H nátronlugoldattal kezeljük. Egy óra múlva a pH értékét ecetsav hozzáadásával 6-7-re állítjuk, majd a pH értékét 10 H nátronlugoldattal 10-re növeljük. A szerves anyagokat etil-acetáttal extraháljuk, a szerves kivonatot magnézium-szulfáton szárítjuk, szírjük, bepároljuk, s igy 0,900 g narancsszínű olajat kapunk. E nyers terméket győrskromaüográfiával tisztítjuk, az eluálásra etil-acetát és hexán 2:1 arányú elegyét alkalmazzuk, igy 0,650 g fehér, szilárd, cim szerinti bázist kamunk. A szabad bázist etil-acetátban oldjuk, és ehhez az oldathoz 1,5 ni 1 ΪΤ éteres hidrogén-klorid-oldatot (1,0 ekv.) adunk. Az igy kapott hidrokloridot víztartalmú etanolból átkristályosiüva 0,490 g (46%) cim szerinti fehér, szilárd hidrokloridot nyerünk, op.: 242-243,5 C.

NMR (DMSO-dg , 5):1,89 (m, 4), 3,24 (a, 4), 3,43 (br t, 2, J - 11,9), 3,59 (br t, 2, J - 11,1), 4,07 (br d, 2, J 11_;4), 4,46 (t, 2, J - 6,5), 7,47 (tn, 1, J - 7,5), 7,60 (on, 1, J - 7,5), 7,96 (ddd, 1, J - 1,3, 7.2, 7,9), 8,12 (m, 3), 8,24 ^(<Íd’ ^X’ 13~ ^0/7’ ^8/1>’ ^{8/29 <ddd}’ ^X’ ^J “ °^{/5, 1/4}’ ^7j9)’ ^{10>5 (br} s, 1). C NMR (DMS0-d_fi,5): 20,36, 25,52, 46,33, 48,50. 50,49,

55,02, 119,24, 121,15, 123,96, 124,54, 124,57, 126,91, 127,94,

128,08, 132,89, 135,35, 143,66, 152,06, 154,78, 162,16.

• ν· * ···· ·a

Elemzés a C^Hg^NgOS.HCl összegképletre:

számított: C 57,82; H 5,51; IT 18,39%;

talált: 057,92; H 5,55; 1118,45%.

- 109 38. példa (a) [4- (l,2-Benzizotiazol-3-il)-l-piperaziniU -butil}-3-klór-5-etil-2,6-dimetoxi-benzamid hidroklorid előállítása

300 ml-es,

gömblombikban nitrogéngáz alatt 100,0 ml vízmentes toluol és 4,52 g (0,0176 mól)

3-klór-5-etil-2,6-dimetoxi-benzoesav [e vegyületet 2,4-dimetil-acetofenónból (Aldrich Chemical Company) Paulis és munkatársai módszerével, J. I.íed. Chem. 28, 1263-1269 (1985) és

J. LIed. Chem. 29, 61-69 (1986) állítottuk elő] oldatához

4,15 ml (0,0476 mól, 2,7 ekv.) tionil-kloridot adagolunk. A halványsárga oldatot 75 °C-ra melegítjük, és 0,25 ml vízmentes DLIF-ot adunk hozzá. A reakcióelegyet 85 percig 65-75 °C hő mérsékleten melegítjük, utána az oldószert f orgóbepárlón eltávolítjuk. A narancsszínű maradékot 50 ml vízmentes kloroformban felvesszük és nitrogén-védőgázt vezetünk fölé. A savkloridhoz 5,63 g (0,0194 mól, 1,1 ekv.) 13- példa (b) lépése szerint készült 3- [4-(4-amino-butil)-l-piperazinil]-1,2-beniöizotiazolt, majd utána 2,94 ml (0,021 mól, 1,2 ekv.) vízmentes trietil-amint ad agólunk.

tiszta, narancs-

-olcaital mossuk.

A szerves fázist magnézium-szulfáton szá• ·· ···· ··

- 110 ritjuk, szűrjük, bepároljuk, s igy 10,05 g viszkózus, narancsszínű olajat kapunk, melyet mint nyers terméket gyorskromatográfiával tisztítunk.

Eluálószerként etil-acetát, majd 0,1% trietil-amint tartalmazó etil-acetát alkalmazásá val 4,78 g cim szerinti szabad bázist kapunk halványsárga olaj alakjában. E szabad bázist eoanolban oldjuk, és 9,24 ml 1 IT éueres hidrogén-klorid-olaatot adunk hozzá. Az olda tot megmelegitjük, forrón szűrjük, az etanolos oldathoz étert adunk és az elegyet lehűlni hagyjuk. A hűtéskor kivált, szilárd terméket szűrjük, éterrel mossuk, vákuumban szárítjuk. így 2,96 g (50%) sárgásbarna, poralaku, cim szerinti hidrokloridot nyerünk, op: 198,5-200 °C.

-¼ NMR (DMSO-d₆,£): 1,16 (6, 3, J - 7,5), 1,60 (m, 2), 1,83 (br s, 2), 2,58 (q, 2, J - 7,5), 3,20-3,63 (m, 10), 3,74 (s, 3), 3,78 (s, 3), 4,10 (br d, 2, J- 12,1), 7,38 (s, 1), 7,49 (t, 1, J - 7,5), 7,62 (t, 1, J - 7,5), 8,14 (t, 2, J - 7,0), 8,50 (t, 1, J - 5,3), 10,66 (br s, 1). ¹³C NMR (DMSO-d_g, S)jl4,76, 20,73, 21,80,

26,46, 46,57. 50,67, 55,39, 61,89, 62,27. 121,49, 121,76, 124,30,

124.95, 127,28, 128,45, 129,16, 130,17, 134,64, 150,88, 152,48,

153.96, 162,56, 164,26.

Elemzés a 02^9^9^801.1101 összegképletre:

számítótn: 056,41; % 6,19; N 10,12%;

talált: C 56,31; H 6,18; IT 10,08%.

39· példa (a) 2,3-Dihidro-3~οχο-ΙΗ-indazol-l-karbonsav-etil-észter előállítása

Kiinduló anyagokként 3-indazolinont (Aldrich Chemical ti vegyületet S. 3. Uyrick és munkatársai mó .X

111 elő [J. Líed. Chem. 2£, 768 (1984)], op.: 193-195 °C.

NMR (BMSO-dg,^):1,37 (t, 3, J - 7,1), 4,41 (q, 2, J - 7,.l), 7,34 (ddd, 1, J - 0,8, 7,1, 8,0), 7,61 (ddd, 1, J - 1,2. 7,2, 8,4).

7,75 (dt, 1, J - 7,8, 1,0), 8,04 (d, 1, J - 8,4), 12,13 (br s, 1). ¹³C NMR (DMSO-d₆,$)_: 14,14, 62,84, 114,09, 117,16, 120,43,

123,36, 130,00, 140,28, 150,04, 158,50.

Elemzés a C^qILj összegképletre:

számított: C 58,25; H 4,89; IT 13,59%;

talált: C 58,50; H 4,95; H 13,61%.

(b) 2- (4-Klór-b;::til)-2,3-0ihidro-5-oxo-lIí-indazol-l-karbonsav-etil-észter ás 2-(4-bróm-butil )-2,3-d ihidro-3-oxo-lH-ind az ol-l-karbo ns av-e til- és z ter előállítása

25C ml-es, lánggal szárított háromnyaku gömblombikban, amely mágneses keverővei, visszafolyató hűtővel és •a nitrogénbevezetőcsővel van ellátva, 1,51 g (?0,3 mmol, 1,2 ekv.) mosunk hexánnal, majd

DI.íE-ot adunk, és gitségével 3,65 g (41,9 omol) 2,3-aihidro-5-oxo-lIí-indazol-karbonsavat adunk. A hűtött reakcióélégyhez ezután 5,31 (7,91 g, 46,1 mmol, 1,1 ekv.) l-bróm-4-klór-butánt adagolunk, or a reakcióele9 ···· «··· ·ν 99 · • · · · » ·· • ··· 99 999 · • · · · · & · · ·» 999 99 99 ···

- 112 falumban lepároljuk, a maradékot etil-acetát és desztillált viz között megoszlatjuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, s igy 12,2 g narancsszínű olajat kaΊ púnk. Ennek a nyers terméknek az %3-BLIR színképe azt mutatja, hogy mind IT-alkilezett, mind O-alkilezett termékek keletkeztek. Továbbá ezeket az alkilezett származékokat is előál lítottuk, mint a megfelelő klórvegyöletek es brómvegyöletek keverékeit. A nyers termékeket győrskrómatográfiával tisztítjuk, és hexán 3:1 arányú elegyét hasz náljuk, s igy 2-(4-klór-butil)-2,3-dihidro-3-oxo-lH-,indazol-1-karbonsav-etil-észtér és 2-(4-brón-butil)-2,3-düiidro-3

-oxo-lH-indazol-l-karbonsav-etil-észter keverékének 2,00 g mennyiségét kapjuk. A keverék a klorid és a bromid 60:40 arányú keveréke. A klorid és a bromid arányát 3,39» illetve 3,52 ppm-nél megfigyelhető metilén-triplettejeik integrálásával határoztuk meg. E terméket keverékként további tisz títás, illetve a halogenidek izolálása nélkül alkalmaztuk.

(c) 2-{4-L4-(l,2-Benzizotiazol-3-il)-l-piperazinilj-butil}-2,3-óihiaro-3-oxo-lH-ind a z ol-1-karó ο ns av-etil-észter hidroklorid előállítása

2-(4-Klór-butil)-2,3-őihidro-3-oxo-lH-indazol-l-karbonsav-etil-észtér és 2-(4-bróm-butil)-2,3-dihidro-3-oxo-lH-indazol-l-karbonsav-etil-észter 60:40 arányú keverékéből’ 3,13 S (9,63 mmol) tömegének, 3,34 g (17,3 mmol, 1,3 ekv.) y-(l-piperazinil)-l,2-benzizotiazolnak és 2,44 ml (1,77 g,

17,5 mmol, 1,3 ekv.) trietil-aminnak 30,0 ml acetonitrillel

···· *··· • ·	·« • ·	··
• ···	··	• •tr	•
• ·	•	• ·	• l	•
··	• •4	··	··	···

- 115 készült oldatát 50 ml-es, mágneses keverővei, visszafolyató hűtővel és nitrogénbevezetőcsővel ellátott gömblombikban nitrogén alatt másnapig visszafolyató hütő alatt forraljuk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, etil-acetát és telített kálium-karbonát-oldat között megoszlatjuk.

A szerves kivonatot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, bepároljuk, s igy 7,18 g olajos, sárgásbarna maradékot kapunk. E nyers terméket győrskromatografiával tisztítjuk, eluálásra előbb etil-acetát és hexán 2:1 arányú elegyét, majd etil-acetátot alkalmazunk, s igy 2,97 g szabad bázist kapunk sárga, olajszerü alakban. A szabad bázis etil-acetátos oldatához

6,2 ml 1 3 éueres hidrogén-klorid-oldatot (1,0 ekv.) adunk, s az igy kapott hidrokloridot etanolból átkris tály ositjuk.

így a cim szerinti hidrokloridot drapp, szilárd termék alakjában 0,52 g (8%) hozammal kapjuk, op.: 189-190 °C.

NMR (DMSO-dg ,$)_:1,41 (t, 2, J - 7,1), 1,66 (br s, 3), 3,23 (m, 6), 3,42 (br t, 2, J - 12,1), 3,53 (br d, 2, J - 12,0), 4,05 (br d, 2, J - 13,2), 4,15 (m, 2), 4,44 (q, 2, J - 7,1), 7,46 (m, 2),

7,60 (ddd, 1, J -0,9,7,1, 8,0),-7,78 (ddd, 1, J - 1,3, 7,2, 8,5), 7,84 (ddd, 1, J - 0,8, 1,3, 7,7), 7,94 (d, 1, J - 8,4), 8,12 (t, 2, J - 6,9), 10,53 (br s, 1). ¹³C NMR (DMSO-dg ,§):

14,05, 20,36, 24,51, 45,78, 46,27, 50,41, 54,90, 64,10, 115,39,

117,86, 121,14, 123,37, 123,95, 124,57, 124,90, 126,91, 128,07,

133.88, 142.68, 150.63, 152.05, 162.15, 163.75.

Elemzés a Ο^Ξ^Ε^Ο^',ΉΟΙ összegképletre: számított; C 58,19; H 5,86; 3 15,57%;

talált: C 58,06; H 5,89; 3 15,51%.

• * ·

- 114 -

40. példa (a) 2-^4-[4-(1,2-Benzizotiazol-3-il)-l-piperazinil]-bút il]j-l,2-dihidro-3H-ind azol-3-on hidroklorid előállítása llágneses keverővei, niurogénbeveze tőcsővel és visszafolyató hűtővel felszerelt JOO ml-es gömblombikban 1,83 g (3,92 mmol) 2-^4- [4-(l,2-benzizotiazol-3-il)-piperazinil] -butil^.-2,3-dihidro-3-oso-lH-indazol-l-karbonsav-etil-észter [lásd a 39· példa (c) lépését] és 23,7 ml 0,67 mólos etanolos kálium-hicroxid-oldat elegyét nitrogéngáz alatt 2 órán át visszafolyató hűtővel forraljuk. Lehűlés után az oldószert vákuumban és a maradékot etil-acetát és telitett kálium-karbonát-oldat között megoszlaüjuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, bepároljuk; igy 1,37 g narancsvörös, olajszerű nyers terméket kapunk. E nyers terméket győrskronatográfiával tisztítjuk, eluálásra DK1I és metanol

92:8 arányú elegyét alkalmazzuk, s igy 1,03 g halványsárga, szilárd szabad bázist karunk. E bázist etil-acetát és DELI elegyében oldjuk, 2,53 ml 1 il éseres hidrogén-klorid-olúatot (1,0 ekv.) adunk hozzá, és az igy kapóst hidroklorid ot etanol és

rinti hidroklorid-hidrátot kapunk fehér szilárd anyag alakjá ban, op.: 30-90 °C· (lágyul és összesül, 125-145 °C hőmérsékle ten buborékolás közben elbomlik).

- 115 NMR (DMSO-dg,S); 1,77 (m, 4), 3,25 (m, 4), 3,44 (m, 2), 3,56 (br d,

- 6,0), 4,06 (br d, 2, J 8,0), 7,28 (dt, 1, J - 8,3, 8,2), 7,52 (ddd, 1, J - 1,2,

7,0, 8,2), 7,65 (dt, 1, J 2, J - ll_r

7,11 (ddd,

7,47 (ddd,

8,3), 7,60

1/.1), 8,12

2, J

7.1,

6,4,

1,1,

11,4), 3,87 (t,

1, J - 0,8,

1. J - 1,1, <-dd, 1, J (t, 2, J - 7,8), 10,4 (br s, 1), 10,7 (br s, 1). NMR (DMSO-dg ,S): 20,31, 25,04, 42,41, 46,33, 50,49,

112,12, 117,20, 120.,80, 121,15, 122_f87, 123,96, 124,58,

128,08, 131,20, 145,91, 152,06, 160,58, 162,16.

13,3),

0,8),

6,5,

7,9, ¹³C

54,94,

126,91,

Elemzés a C^l^E^OS.HCl.0,75 H₂0 összegképletre: számított: G 57,76; Ξ 6,06; LT 15,51; H₂0, 2,95%. talált: C 57,71; H 6,10; V 15,20; H₂0, 2,75%·

41. példa (a) 2-Amiüo-rT-{4- [4-(l,2-benzizotiazol-3-il)-l-piperazinil]-butil}-5-klór-benzárnia hidroklorid előállítása

E vegyületet a 36. példában leirt eljárással állítjuk elő 1,02 g (5,17 mmol) 5-klór-izatinsavanhidridből (Aldrich Chemical Company) és 1,5 g (5,17 mmol, 1,0 ekv.) 3-[4-(amino-butil)-l-piperazinil]-1,2-benzizotiazolból [lásd a 13. példa (b) lépését]. A szabad bázist gyorskromatográfiával tisztítjuk, az eluálás céljára etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyét használjuk.

Elkészítjük a hídrokloridőt, viztartalmú ehanoiból átkristályosiujuk, s igy 1,61 g (655) cim szerinti, fehér, szilárd hidrokloridhoz jutunk, op.: 175-176 0.

NMR (DMSO-dg ,<í) : 1,57 (n, 2), 1,78 (n, 2), 3,10-3,68 (n, 12), 4,08 (br d, 2, J 13,1), 6,74 (d, 1, J - 8,9), 7,18 (dd, 1, J - 2,4, 8,8), 7,48 (ta, 1, J - 7,2), 7,57 (d, 1, J - 2,4), 7,60 (tn, 1, J - 7,2),

8,13 (t, 2, J - 8,6), 8,45 (t, 1, J - 5,3), 10,70 (br s, 1). ¹³C

NMR(DMSO-dg, 20,64, 26,19, 38,,20, 46,35, 50,44, 55,16, 116,75,

118,78, 119,04, 121,18, 124,00, 124,61, 126,95, 127.,44, 128,12,

131,37, 146,88, 152,11, 162,21, 167,41.

Elemzés

Cg 2¾^ h^O.öCl · HC1 összeg kép le tre:

számit ott: C >5,00; H 5,6c; 1Ϊ 14,58%; talált: C 54,91; Ξ 5,e9; 1 14,51%.

42. példa (a) 2-Anino-iT-£4- [4-(l,2-benzizotiazol-5-il)-l-piperazinil]-butiig-5-nitro-benzamid hidroklorid előállítása jj' vegyületet a 56.

példában leírt eljárással elő. 1,08 g (5,17 mmol) 5-niöro-izatinsavanhidridből (beszerzési helye: Trans borid Chemicals) és 1,5 g (5,17 mmol, 1,0 ekv.) 5-[4-(4-amiüo-butil)-l-piperazinil] -1,2-benzizotiazólból [lásd a 15. példa (b) lépését] indulunk ki, a szabad bá zist gyorskromatográfiával tisztítjuk, eluálószerként etil-acetátot alkalmazunk. A hidroklorid0t előállítása után víz tartalmú etanolból á t kri s t ály os i t j u k, v á kuumkem e n c éb e n szárítjuk, s igy 1,10 g (45%) cin szerinti, sárga, szilárd hidroklorid ot kapunk, op.: 224-250 °C (bomlás közben).

’ή NMR(DMSO-d₆ ,£): 1,61 (m, 2),

1,80 (n, 2), 3,28 (n, 4), 3,46 (br t, 4, J - 12,1), 3,59 (br d,

2, J - 10,2), 4,08 (br d, 2, J - 12,8), 6,82 (d, 1, J - 9,3),

7,48 (t, 1, J - 7,6), 7,60 (t, 1, J - 7,2), 7,80 (br s, 2), 8,03 (dd, 1, J - 2,5, 9,1), 8,13 (t, 2, J - 8,3), 8,52 (d, 1, J 2,5), 8,80 (t, 1, J - 5,3), 10,72 (br s, 1). ¹³C NMR (DMSO-d £) : 20,72, 26,17, 38.34, 46,38, 50,48, 55,20, 112,87, 115,85, » *

121,18, 123,99, 124,61, 125,71, 126,95, 127,35, 128,11, 134,86,

152,11, 155,31, 162,21/ 167,21.

- 117 Elemzés a

összegképletre:

számított: C 53»θ2; Η 5»54; IT 17,12%;

talált: C 53,95; Ξ 5,57; H 17,05%.

43· példa (a) IT-^4-[4-(l,2-Benzizotiazol-5-il)-l-piperazinilJ ^butilJ-2-(metil-anino)-benzamid hidroklorid előállítása

E vegyületet a 36. példában leirt eljárással állítjuk elő 0,92 g (5,17 mmol) ’T-metil-izatinsavanhidrid (Aldrich Chemical Company) és 1,5 g (5,17 mmol, 1,0 ekv.) 3-[4-(4-amino-butil)-l-piperazinil]-1,2-benzizotiazol [lásd a 13. példa (b) lépését] kiinduló anyagokból. A szabad bázist gyorskromaoográfiával tisztítjuk, eluálásra etil-acetátot alkalmazunk. Előállítása után a hidrokloridot etanol és éter elegyéből átkristályősitjuk, vákuumkemencében szárítjuk, s igy 1,22 g (51%) halvány-bézs szinü, szilárd, cim szerinti vegyületet kapunk, op.: 169-173 °C. 1 rí NMR (DMSO-d₆ ,-^):1,58 (a, 2), 1,81 (a, 2), 2,77 (s, 3), 3,30 (a,4),

3,48 (br d, 3, J - 13,8), 3,58 (br d, 3, J - 12,9), 4,07 (br d,

2, J - 14,8), 6,56 (t, 1, J - 7,4), 6_?63 ( d, 1, J - 8,3),7,,29 (t, 1, J - 7,7), 7,48 (t, 1, J - 7,5), 7,57 (d, 1, J - 7.,2),7,61 (d, 1, J - 7,4), 7,64 (br s, 1), 8,13 (t, 2, J - 8,3), 8,41 (br t, 1, J - 5,4), 11,00 (br s, 1). ¹³C NMR (DMSO-d_g , S ): 20,66,

26,28, 29,33, 38,08, 46,36, 50,44, 55,18, 110,55, 114,03, 115,24, 121,17, 123,99, 124,61, 126,96, 128,11, 128,20, 132,26, 149,91/

152,12, 162,20, 169,12.

• »

- 118 Elemzés a Cg^Hg^N^OS.HCl összegképletre:

számított; C 60,05; H 6,57; l 15,22%; talált: C 60,09; H 6,60; 1T 15,13%.

44. példa (a) (Ö)-cisz-2-(IIetoxí-karbonil)-l-ciklohexánkarbonsav előállítása

LIágneses keverővei és visszafolyató hűtővel felszerelt gömblombikbaa 10,0 g (64,9 mmol) cisz-l,2-ciklohexándikarbonsav-anhidrid (Aldrich Chemical Company) és 2,76 ml (2,18 g,

68,1 mmol, 1,05 ekv.) metanol elegyét olajfürdőben egy órán át 100 °C hőmérsékletre melegítjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, és a metanol feleslegét vákuumban lepároljuk, így 12,0 g (100%) hozammal, olajszerü formában kapjuk a cim szerinti vegyületet, mely állás közben fehér, szilárd termékké alakul, ου.: 65-66 °C. _η

H

NMR (CDC1₃, £)-1,35-1,65 (a, 4), 1,80 (a, 2), 2,03 (a. 2), 2,86 (a, 2), 3,68 (s, 3). ¹³C NMR (CDC1₃,S): 23,63, 23,75, 25,96,

26,26, 42,34, 42,48, 51,71, 174,04, 179,71.

(”)-cisz-2-(Hidroxi-metil)

- 1-c iklohex án karb o ns av-metil-észter előállítása

Lánggal kiszárított, keverővei, csepegtetőtölcsérrel és nitrogénbevezetőcsővel ellátott gömblombikbaa elhelyezető 11,7 g (63,0 mmol) (-)-cisz• · · · · ·« • ··· · · ··· *

- 119

-2-(metoxi-karbonil)-l-ciklohexánkarbonsav és 35,0 ml vízmentes THE oldatához só-jéghütés és keverés közben lassú ütemben, 25 perc alatt injekciós fecskendő segítségével 69,0 ml (69,0 omol, 1,1 ekv.) 1 mólos TH3-os boránoldatot (Aldrich Chemical Company) adagolunk. Az oldatot keverés közben másnapig szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, majd jégvizfürdőben hütjük, és 55,0 ml desztillált vizet, valamint 17,0 g kálium-karbonátot adagolunk hozzá.

A vizes és szerves fázis elkülönítése után a vizes fázist eiohb etil-acetáttál, majd cim szerinti, színtelen, olajszerü terméket kapunk.

NMR (CDC1₃ , £): 1,30-1,75 (a, 7), 1,89 (a, 1), 1,97 (t, 1, J - 6,0), 2,02 (a, 1), 2,76 (a, 1), 3,63 (a, 2), 3,68 (s, 3). ¹³C NMR (CDC1₃,S>: 23,55, 26,22, 26_;34, 40,65, 42,32, 51,44, 64,27, 175,75.

lenzés a CQH^gO^	összegképletre:
számított:	C 62,77;	H 9,36%;
talált:	C 62,69;	H 9,35%.

(c) 2-Pomil-benzoesav-mecil-és zter előállítása

literes háromnyaki, mágneses keverővei, hőmérővel és nitrogénbevezetőcsővel felszerelt gcmblombikban 7,20 g (41,8 mmol) (í)-cisz-2-(hidroxi-metil)120 -metil)-l-ciklohexánkarbonsav-metil-észter, 42,0 ml DI.IS0, 200,0 ml DHI és 29,1 ml (21,2 g,2O9 mmol, 5 ekv.) elegyéhez jegesvizhütés közben három egyenlő részletben, 5 perces időközökben 26,6 g (167 mmol, 4,0 ekv.) kén-trioxid-piridin komplexet (Aldrich Chemical Company) adagolunk. A reakcióele gyet 90 percig keverjük, majd 200,0 ml desztillált vizet adunk hozzá, a vizes és szerves fázist elkülönítjük, és a vizes fázist DKLl-nal extraháljuk. Az egyesitett szerves fázist bepá rolva halvány, narancsszínű folyadékot kapunk, melyet desztillált viz és éter között megoszlatunk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, bepároljuk. Az igy kapott

7,45 g halványsárga, olajszerü nyers terméket győrskrómatográ-

üisztitjuk, eluálószerként hexán és arányú elegyet alkalmazzuk, s igy 4,98 g (70%) színtelen, fo lyékony, cim szerinti vegyületet kapunk.

(d) (Í)-cisz-4a, 5,6,7,8,8a-Hexahidro-l(2H)-ftálazinon és (I)-transz-4a, 5,S,7,8,8a-hexahidro-l(2H)-ftálazinon előállítása mmol) 2-formil-benzoesav-metil-észtér,

120 ml 95%-os etanol és 9,0 g (154 mmol, 2,2 ekv.) hidrazin-hidrát (mint

85%- os visszafolyató hűtővel és nitrogénbevezetőcsővel felszerelt gömblomb ikban percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd sz zobahőmérsékletre hütjük, és vákuumban bepároljuk. A namegoszlatjuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk,

- 121 szűrjük, bepároljuk, s igy 7,79 g (74%) halványsárga, olajszerű, cin szerinti vegyületet kapunk, amelyet további tisztítás nélkül alkalmasunk.

(e) (-)-cisz-2 (Klór-butil)-4a,5,6,7,8,8a-hexahid-ro-

-l(2H)-ftálazinon és (%)-transz-2-(4-klór-butilA

-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-l(2E)-ftálazinon elő állítása

Lánggal szárított 500 ml-es háromnyakú, mágneses keverővei, niürogénbevezetővel és stopperes csepegte tő tölcsér rel ellátott gömblombikban 3,07 g (103 mmol, 2 ekv.) nátrium-hidridet (80%-os olajos diszperzió alakjában) háromszor mosunk hexánnal, majd 30,0 ml vízmentes DIJ?-ot adunk hozzá. A szuszpenzióhoz jégvizhütés közben 7,79 g (51,2 mmol) (-)-cisz-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-l(2H)-ftálazinont és (í)-transz-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-l(2E)-ftálazinont 77:23 arányban tartalmazó keverék 40,0 ml vízmentes DEP-dal készült oldatát adagoljuk lassú ütemben. Az adagolás befejezése után az elegyhez (9,65 g, 56,5 mmol, 1,1 ekv.) 6,47 ml l-bróm-4-klór-butánt (Aldrich Chemical Company) csepegtetünk. 15 perc múlva a nátrium-hidrid feleslegét 30 ml desztillált viz hozzáadásával el bontjuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékhoz t vízzel mossuk, magnyú elegyéu

122 letet színtelen olajszerü alakban, valamint 3,78 cim szerinti transz terméket kapunk szintén színtelen olaj alakjában.

A cisz-vegyület értéke 0,13, ^a transz-terméké 0,20.

A cisz-izoner: ^K-HI® (CBCl^á): 1,25-1,71 (m, 8), 1,77 (quintet, 4, J-3,2), 2,48 (q, 1, J - 6,4), 2,67 (m, 1), 3,55 (m, 2), 3,78 (m, 2), 7,03 (aő, 1, J - 1,0, 2,6). ¹³C El® (CBCl^S): 22,71, 23,25, 23,51, 24,29, 24,93, 29,15, 54,04, 57,06, 44,95, 46,10, 149,21, 167,55Elemzés a glA-jOCl összegképletre:

számított: C 59,38; H 7,89; % 11,54%; talált: 0 59,28; II 7,91; iT 11,48%.

A transz-izomer: “Η HL® (CDC1^,S): 1,28 (m, 4), 1,79 (m, 7), 2,10 (m, 2), 2,54 (m, 1), 3,56 (m, 2), 3,73 (m, 1), 3,34 (m,l), 7,02 (s, 1). ^lr>C ®.® (CDC1₅,S): 25,03, 25,21, 25,54, 25,66, 28,42, 29,67, 37,52, 39,92, 44,61, 47,14, 150,53, 168,66.

Elemzés a összegképletre:

számított; c 59,38; H 7,89; N 11,54%;

talált: C 59,20; II 7,35; 1T 11,43%.

(f) (t)-cisz-2-^4- [4-(l,2-Benzizotiazol-3-il)-l-piperazinil] -butil}-4a,5,5,7,8,8a-hexahiáro-l(2Ξ)-ftálazinon hiőrokloria előállítása

Hágneses keverővei, visszafolyató hűtővel és niürogénbevezetőcsővel felszerelt gömblombikban 1,05 g (4,33 mmol) (-)-cisz-2-(4-klór-butil)-4a,5,6,7,8,8a-hexahiaro-l(2H-ftálazinon, 1,04 g (4,76 mmol, 1,1 ekv.) 3-(l-pip®razinil)-l,2-benzizotiazol, 0,725 ml (0,526 g, 5,20 mmol, 1,2 ekv.) trietil-amin és

- 125 10,0 ml acetonitril reakcióelegyét 6 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ebben az időpontban a VRK vizsgálat szerint a reakció még nem teljes, ezért 0,19 g (0,2 ekv.) 3-(1-piperazi nil)-l,2-benzizotiazolt és 0,12 ml (87 mg, 0,86 mmol, 0,2 ekv.) trietil-amint adunk hozzá, és a reakcióelegyet másnapig visz szafolyató hűtő alatt forraljuk

Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot DKLI-ben felvesszük és telitett kálium-karbonát-oldattal mossuk.

A szerves fázist magnézium-szulfáton száés bepárlás után 2,54 g narancsszinű olajat kapunk. E nyers terméket gyorskromatográfiával eluálószerként etil-acetát és hexán 2:1 arányú elegyét alkalmazzuk, s igy sárga olajos szabad bázist kapunk 1,05 g hozammal.

E szabad bázis etil-acetátos oldatához 2,47 ml 1 1Ϊ éteres hidrogén-klorid-oldatot (1,0 ekv.) adunk, majd az igy kapott hidrokloridot etanolból átkristályositjuk. így 0,58 g (29%) hozammal kapjuk a cin szerinti fehér, szilárd hidrokloridot, amely 10% transzΛ -izomert tartalmaz, op.: 191-195 C (bomlás közben).

hí NMR (DMSO-d₆,£)_:l,32(n, 1), 1,46 (n, 3), 1,58 (m, 5), 1,73(m,

3), 2,73 (m, 1). 3₇25 (m, 4), 3,46 (br d, 2, J - 12,4), 3,55(br d, 3, J - 14,7), 3,70 (m, 2), 4,06 (br d, 2, J - 14,2), 7,16(d,

1. J - 1,1), 7.20 (d, 1. J - 2,6), 7,48 (ddd, 1, J - 1.1,7,0,

8,1), 7,60 (ddd, 1, J - 1,1, 7,0, 8,1), 8,12 (r, 2, J -8,1),

10,83 (br s, 1). ¹³C NMR(DMS0-d₆ ,£); 20,18, 22_;76, 23,22, 23,54,

24,34, 24,87, 34,03, 37,13, 46,28 (2 carbons), 50,41, 55,12,

121,14, 123,95, 124,56, 126,91, 128.07, 149,42, 152,06, 162,16,

167,65.

- 124 Elemzés a 02^Η^_ΊN^OS.HCl összegképletre: számított: G 59,79; H 6,98; / 15,16%;

talált: C 59,32; H 7,02; ü 15,08%.

45· példa (a) (I)-uransz-2-f4-E4-(l,2-3enzizotiazol-3-il)-l-piperazinilj -outil^-4a,5,6,7,8,3a-hexahidro-1(2Ξ)-ftálazinon hidroklorid

Llégneses keverővei, visszafolyaüó hűtővel és nitrogénbevezebőcsővel felszerelt gömblombikban 2,92 g (13,3 mmol, 1,5 ekv.) 5-(l-piperazinil)-l,2-benzizotiazol, 2,16 ml (1,57 g, verékét raljuk.

órán át nitrogéngáz alatt visszafolyató hűtővel forEz időpontban a reakció a VEK vizsgálat szerint mé_a nem ezért üovábbi 0,450 g (2,05 mmol, 0,2 ekv.) 3-(1-ρ1Ρθrazinil)-l,2-benzizotiazolt és 0,72 ml (0,52 g, 5,14 mmol,

0,5 ekv.) trietil-amint adunk hozzá, és a reakcióelegyet tobahőmérsékletre hütjük, és etil-acetátot adunk hozzá. A szerig 5,2 narancsszinü, olajos terméket kapunk ayers térné szabad bázist kapunk. E bázis eöil-acetátos oldatához 6,41 ml

- 125 -

IT éteres hidrogén-klorid-oldatot adunk (1,0 ekv.), a kapott hidrokloridot standból átkristály ősit juk, s igy 2,24 g (47%) cin szerinti hidrokloridhoz jutunk szürkésfehér, szilárd termék alakjában, op.: 186-138 °C.

Si NMR (DMSO-dg, $) *1,21 (m, 4), 1,61 (br q, 2, J 6,6) 1,71 (n, 4), 1,97 (m, 2), 2,19 (m, 2) , 3,24 (n, 4), 3,47 (br t, 2, J - 13_?0), 3,54 (br d, 2, J - 11,1), 3,69 (td, 2, J 2_Z5, 6_Z5), 4,06 (br d, 2, J - 13,7), 7,16 (d, 1, J - 1,1), 7,48 (ddd, 1, J - 1,1. 7,0. 8,D. 7,60 (ddd, 1, J - 1,1, 7,0, 8,0), 8,12 (t, 2, J - 7,9),10,8 (br s, 1). ¹³C NMR (DMSO-dg , £):

20,14, 24,45, 24,65, 24,87, 25,35, 27,59, 36,68, 38,82, 46.25,

46,30, 50,41, 55,15, 121,13, 123,95, 124,56, 126,91, 128,06,

151,05, 152,06, 162,15, 168,07.

Elemzés a C^iyiT^O .3.1131 összegképletre: számított: C 59,79; H 6,98; IT 15,16%; talált: C 59,85; ü 6,97; 15,12%.

46. példa (a) 2-(4-Bróm-butil)-1,3(2H,4H)-izokinolindion előállítás a

Visszafolyató hűtővel és adagoló tölcsérrel felszerelt háromnyakú, gömblombikban 15 g (92,5 mmol) homoftálsavanhidrid (Aldrich Chemical Company) és 3,54 ml (8,26 g, 92,5 mmol, 1 ekv.)

4-amino-l-butanol keverékét olajfürdőben 150 °C hőmérsékleten tünk hozzá. A reakcióelegyet lassú ütemben 170 °0-ra nelégit126 cióelegyet 150 g aprított jégre öntjük. A viszkózus szerves anyagot a jégtől elválasztjuk, és etanolt adunk hozzá, ekkor az anyag fehér, szilárd termékké alakul. Az oldószert vákuumbán eltávolitva sárga, szilárd terméket kapunk, amelyet etanolból átkristályositunk, igy 17,1 S (62%) halványsárga, szi87-39 °C.

Iára cin szerinti vegyületet kapunk, op.:

hi NMR (CDClyS).: 1,88 (m, 4),

7,26 (d, 1’ J ” 7,5), 7,58. (cd, 1, J — 7,4, 1,4), ¹³C NMR (CDC1₃, $)_?26,26, 29,64, 32,55,

6,5), 4,02 (t, 4, J - 7,0), 4,03 (s, 2),

3,43

1. J

8,20

35,88, 164,32, talált:

C 52,79;

H 4,30; N 4,74%.

(b) 2-{4-[4-(1,2-Benzizotiazol-3-il)-l-piperaziniUbutil}-l,3(2H,4H)-izokinolindion hidroklorid híd visszafolyató hűtővel és nitrogén bevezetőcsővel felszerelt gömblombikban 9,74 g (33 mmol) 2-(4

-bróm-butil)-l,3(2H,4H)-izokinolindion, 7,96 g (36,3 mmol,

2-benzizoüiazol, 5,52 ml (4,0 g,

39,6 mmol, 1,2 ekv.) trietil-amin és 50,0 ol’éő 3,5 órán át visszafolyató hütő alatt val tisztítjuk. Bluálószerként előbb etil-acetát és hexán 2:1 *«·· *·«« «4

- 127 arányú, elegyét, majd tiszta etil-acetátot alkalmazunk, s igy

11,9 g szabad bázist kapunk

A szabad bázis etil-acetátos hidrogén-klorid oldatot (1,0 narancsszínű. olaj alakjában, oldatához 27,4 ml 1 3 égeres ekv.) adunk, a kapott hidroklo ridot víztartalmú etanolból átkristályositjuk, s igy 6,57 g (40%) cim szerinti hidroklorid hidráthoz jutunk, amely narancs szína, szilárd anyag, op.: 190-195 °C.

NMR (DMS0-dg,.Ú) :1,64 (a, 2),

1,75 (a, 2), 3,10-3,60 (a, 4), 3,91 (q, 2, J - 6,8), 4,05 (br d, 2, J - 13,0), 7,55 (a, 4), 8,12 (a, 4), 10,60 (br s, 1). ¹³C NMR (DMSO-dg , £): 20_r57, 24,66, 36,02, 38,53, 46,32, 50,44, 55,12,

121,13, 123,94, 124,57, 124,84, 126,90, 127,20, 127,48, 127,93,

128,06, 133,46, 135,41, 152,06, 162,15, 164,53, 170,08.

Elemzés a S.UCl.O.pHgO összegképletre:

számított: C 60,05; 3 5,88; 3 11,67; HgO, 1,37%; talált: C 60,pO; 3 5,35; 3 11,74; HgO, 1,79%.

47. példa (a) 2-^4-l4-(l,2-Benzizotiazol-p-il)-l-píperazinil]-butií^-1,4(23,pH)-ftálazindion hidroklorid előállítása

Lánggal kiszárított, háromnyaku, mágneses keverővei, visszafolyató hűtővel és nitrogéncsőbevezetővel ellátott gömblombikban 0,102 g (5,39 mmol, 1 ekv.) nátrium-hidridet (80%-os olajos diszperzió alakjában) hexánnal háromszor mosunk, és 10,u ml vízmentes Di.T-dal fedjük. A szuszpenziót jeges vízfürdőben hütjük, 0,549 g (3,59 omol) ftálsav-hidrazidot és

1,2 g (3,39 mmol, 1,G ekv.) 8-(1.,2-benzizotiazol-3-il)-5,8- ··«·*«·« ·· · · • · · · « · « ··« ·· ··· «4 · · · ·· ·· ·«*

12S -diaza-spiro [4,53 cÍQkán-5-ónium-bromidot teszünk hozzá, és a reakcióelegyet másnapig visszafolyató hütő alatt forraljuk.

Ezután a reakcióelegyet jeges vízfürdővel lehűtjük, és a nátrium-hidrid feleslegét 5,0 ml desztillált vízzel elbontjuk.

Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot etil-acetát tón szárítjuk, szűrjük, bepároljuk, igy 0,63 g nyers terméket kapunk, amelyet egyesítünk további 1,3 g, egy előző sarzsból eredő nyers termékkel. Mindkét reakcióból származó viz.es fázisokat szintén egyesitjük, DKLI-na 1 mossuk. A DELI-oldatot szűrjük, vákuumban bepároljuk, s igy 0,34 g nyers terméket kapunk. Ξ nyers terméket (összes tömege 1,70 g) győrskrómatográfiával tisztítjuk, elmúlásra Dili és metanol 94:6 arányú elegyét alkalmazzuk, s igy fehér, szilárd termékként 0,64 g szabad bázist kapunk. Ennek kloro formos oldatához 1,47 ml 1 l·; éteres hidrogén-klorid-oldatot adunk (1,0 ekv.), a kapott hidrokloridot víztartalmú etanolból átkristályositjuk, s igy 0,429 g (13%) fehér, szilárd, cim szerinti hidrokloridot kapunk, op.: 242-245 °C, (bomlás közben).

Ti NMR (DMSO-dg, ;1,81 (br s, 4), 3,26 (n, 4), 3,45 (br t, 2, J 12,0), 3,57 (br d, 2, J — 11,5), 4,06 (m, 4), 7_t41 (ddd, 1, J — 0,8, 7,2, 8,1), 7,60 (ddd, 1, J - 1,0, 7,1, 8,1), 7,90 (m, 2),

7,98 (m, 1), 8,12 (t, 2, J — 7,2), 8,25 (m, 1), 10,69 (br s, 1), 11,70 (br s, 1). ¹³C NMR (DMS0-d_fi,£): 20.37, 25,14. 46,33,

48,32, 50,45, 55,12, 121,13, 123,93, 124,07, 124,55. 126,41,

126,90, 128,06, 128,71, 132,22, 133,03, 150,23, 152,05, 157,15,

162,15.

···· ·»·« • ·

48. példa (a) 3,4-Diliidro-lH-2-benzopiráű-l-oü előállítása

A cím szerinti vegyületet B.

Bonad ies és R.

eljárásának [J. Org. Chem. 49< 1647 (1984)3 módosításával állítjuk elő. Lánggal szárított 1 literes, visszafolyató hűtővel, mágneses keverővei és nitrogénbevezetőcsővel ellátott gömblombikban 32,3 ml (35,0 g, 0,261 mól) 3,4-dihidro-lH-2benzopirán (Aldrich Chemical Company), 56,3 g (0,261 mól, 1 ekv.) piridinium-(klór-kromát) ( aldrich Chemical Company) és 100,0 ml vízmentes BKI.I keverékéi olajfürdőben 60_70 °C-ra melegítjük. A reakcióébegyhez 2 óra, majd 4 óra elteltével további 1 ekvivalens piridinium-(klór-kromát)-ot adunk, majd a másnapig visszafolyató hűtő alatt forraljuk.

sötétbarna-narancsszínű maradékot Dlul-nal mossuk.

ékesí-

tett szerves fázist bepárolva 37 g narancsszínű olajat kapunk.

s· igy színtelen olaj alakjában 20,2 g (52%) cim szerinti terméket kapunk.

NMR (CDClj,^): 3,07 (t, 2, J - 6,0), 4,54 (t, 2, J 6,0), 7.27 (d, 1, J - 7,5), 7,40 (tn, 1, J - 7,6), 7,54 (td, 1, J - 7,5, 1,3), 8,10 (dd, 1, J - 1,0, 7,8). ¹³C NMR (CDCly S) 27,82, 67,31, 125,30, 127,24, 127,68, 130,38, 133,67, 139,55,

165,13.

• «

130 -

(b) 2-(4-Klór-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepin-l-on előállítása vegyületet a 34. példa (c) lépésében leirt módszerrel állítjuk elő. 0,46 g (2,85 omol) 2,3,4,5-öet;rahidro-lH-2-benzazepin-l-on [előállítása 3,4-dihiaro-lH-2-benzopirán-l-on-ból 17. 17. Gilman eljárásával, lásd: Synthetic Commun. 12, 573 (1982)] 0,393 ml (0,586 g, 3,42 mmol, 1,2 ekv.) l-bróm-4-klór-butánnal végzett alkilezése 0,40 g (58%) cim szerinti vegyületet eredményez, mely narancsszínű, olajos texmék.

(c) 2-^4- Γ4- (l,2-Benzizotiazol-5-il)-l-piperazinil] -

-butil^-2,5,4,5- tetraliidro-lE-2-benzazepín-l-on hidroklorid előállítása vegyületet a 34. példa (d) lépésében leirt eljárással állítjuk elő. 0,40 g (1,59 mmol) 2-(4-klór-butil)-2,5,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepin-l-on és 0,52 g (2,59 mmol, 1,5 ekv.) 3-(l-miperazinil)-l,2-benzizotiazol reakciójából 0,45 g szabad bázist kapunk,

amelyet gyorskromatografiával tisztí

0,1%.

a hidroklorid ot e tan ólból vá kuumke me ne éb e n szárítjuk. így 227 mg (30%) cim szerinti hidrokloridot kapunk, amely bézsszinü. szilárd anyag, op.: 215-217 °C (bomlás köz ben) .

···· ···* * ·· 1 ··» ·«·«· » ·· · • · · ····

	Úi NMR (DMSO-d-, 1,67 (m, 2), 1,81
(m, 2), 1,99 (quintet.	2,- J - 6,7), 2,73 (t,	2, J - 7,0), 3,18
(t, 2, J - 6,4), 3,27	(m, 4), 3,53 (m, 6), 4,	,08 (br d, 2, J -
13r0), 7,25 (dd, 1, J	- 1.2, 7,5), 7,33 (cd,	1, J - 7.5, 1,4),
7,42 (td, 1, J - 7,4,	1,6), 7,48 (ddd, 1, J	-1,1,7,0, 8,1),
7,51 (dd, 1, J - 1,6,	7,4), 7,60 (ddd, 1, J	- 1,1, 7,0, 8,1),
8,13 (t, 2, J - 9,1),	10,92 (br s, 1). 1 C	NMR (DMSO-dg, £)P

45,69, , 29,30,

46,35, 50,46, 55,23,

128,24,

20,61,

121,15,

130,51,

25,55

123,95, 124,57, 126,59,

136,25, 137,09, 152,06,

29,58, 45,59,

126,91, 127,94, 128,07,

162,16, 169,78.

Elemsás

11,39%;

uS—3.1 t

6,67;

példa (a) !T-{4- [4- (1,2-benzizotiaz ol-5-il)-pip=rid ino] -butil}--ftálimid tjük és 1 t mii •2» '· ·····**· ·« · * · • * 4 · ··« ··· · · ·*·* • « 4 4 4··· • · ·44 «4 44444

- 132 ronlúgoldat hozzáadásával 10-re állítjuk. A szerves termékeket Dlü.I-nal extraháljuk, az oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így narancsszínű, olaj alakjában 4,22 g (91%) cim szerinti vegyületet kapunk.

hl NMR (CDC1₃ ,.£): 1,57 (a, 7),

2,10 (a, 6), 2,42 (t. 2, J - 7,4), 2,74 (t, 2, J - 6,6), 3,10 (dd, 2, J - 2,0, 7,0), 7,41 (ddd, 1, J - 7,0, 8,1), 7,50 (ddd, 1,

J - 1,1, 7,0, 8,0), 7,92 (dt, 1, J - 8,1, 1^0), 8,00 (dt, 1, J 8,1, 1,0).

(b) 2-Amino-iT-£4- 14-(l,2-benzizotiazol-5-il)-pipsridinoj-butiig-benzamid hidroklorid előállítása h vegyületet a 36. példában leirt eljárással állítjuk elő. 0,68 g (4,15 romol) izatizsavanhidridet (Aldrich Chemical Company) 1,2 g (4,15 mmol, 1,0 ekv.) 3-íl-(4-amino-butil)-4-piperid inilj-1,2-benzizoöiazollal reagáltatva 1,38 g szabad jelyet gy őrs kromatográf iával álósserként etil-acetát és hexán 2:1 arányú,

0,l_zj ürietiltartalmazó elegyét alkalmazzuk.

£ leállítás a után a hidrokloridot víztartalmú etanolból

bézs-

termékként 1,0 g (59%) cim szerinti hidroklo ridhoz jutunk, op.: 239-240 °C.

NMR (DMSO-dg, S3x1,58 (m, 2),

1,78 (m, 2), 2,23 (a, 4), 3,14 (m, 4), 3,27 (q, 2, J - 6,3), 3,65 (m, 3), 6,40 (br s, 2), 6,51 (ddd, 1, J - 1,3, 7,0, 8,4), 6,69 (dd, 1, J - 0,9, 8,2), 7,13 (ddd, 1, J - 1,6, 7,1, 8,7), 7,52 (m, 2), 7,63 (ddd, 1, J - 1,0, 7,0, 8,0), 8,22 (d, 1, J - 8,1), 3,27 (d, 1, J - 8,1), 8,29 (a, 1), 10,0 (br s, 1). ¹³C NMR (DMSO-d_g,S) í 20,73, 26,37, 27,71, 35,57, 37,98, 51,45, 55,67, 113,33,

114,51, 114,79, 116,28, 120,72, 123,53, 124,92, 128,06, 131,55,

133,32, 149,56, 151,95, 167,52, 168,91.

Elemzés a 0₂^Η₂θΝ^05.HC1 összegképletre:

·*·«·»·· ·« ·· · • · « · · ·« • ··· ·· * » * 1 • 4 ···«· * • · ··· · · ·· ·«·

számított:	C	62,08;	H 6	,57; 1Ϊ 12,59'
talált:	C	62,11;	H 6	,61; ?

50. példa (a) £[4- [4-(l,2-3enzizotiazol-3-il)-l-piperazinilj -butil] -karbamoil^--fenil-acetáü előállítása

Lánggal szárított 200 ml-es, háronnyaktí, mágneses keverővei, adagolótölcsérrel és nitrogénbevezetőcsővel felszerelt gömblombikban 3,0 g (10,4 mmol) 3-.4-(amíno-butil-l-piperazinil]-1,2-benzizotiazol [lásd a 13. példa (b) lépését] , 1,74 ml (1,26 g, 12,5 mmol, 1,2 ekv.) trietil-amin, és 50,0 ml DK keverékét jégvizfürdövei lehűtjük, és 2,06 g (10,4 mmol, 1,0 ekv.) acetil-szalicilsav-klorid (Aldrich Chemical Company) 20 ml OKLI-nal készült oldatát csepegtetjük hozzá, a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, és 15 percig keverjük, majd hideg, telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, bepároljuk, igy p,8 g narancsszínű, olajos nyers terméket kapunk, amelyet gyorskromatográfiával tisztítunk.

Eluálósserken t DILI és me tanol 95:5 aráayú elegyét alkalmazva 2,93 S cin szerinti terméket kapunk, amely a cím szerinti vegyület és £.17-(l,2-bensizotiazol-3-il)-l-piperazinil] -butiig-2-hidroxi-benzamid keveréke.

(b) 17-£4- [4-(1,2-3enzizotiazol-3-il)-l-pipefazlnil] —butiig—2—hidroxi—benzamid hidroklorid előállítása

2,93 S, íl-£4- [4-(l,2-benz-izotiazol-3-il)-l -piperazinil] bútill·-karbamoil-fenil-acetátot és 17-{4- '4-('1,2-benzizotiazol«4 · •·»· ·«*· • · • · · · • · * • · · · ·

• ·· • ·

- 134 -3-il)-l-piperazinil] -butilj.-2-hidroxi-benzamidot tartalmazó keverék és 30,u ml metanol elegyéhez 300 ml-es, mágneses ke verővel, adagoló tölcsérrel és nitrogénbevezetőcsővel ellá-

1,1 ekv.) nátrium~metanolátot (Aldrich Chemical Company) cse- bázist kapunk. A bázis etil-acetátos éteres hiőrogén-klorid-old atot adunk nos (1,0 ekv.),

Igy 2,32 g (az acetil-szalicilsav-kloridra vonatkoztatva 50%) II-{%- Γ4-(l,2-oenzizotiazol-3-il)-l-piperasinil] -butil^-2-hidroxi-benzamid hidrokloridot nyerünk szürkésfehér, szilárd

- - · lg

NMR (DMSO-dg ,5):1,63 (n, 2), l_y80 (m, 2), 3,27 (m, 6), 3,47 (br t, 2, J - 12.7), 3,59 (br d, 2, J

13.5) , 6,89 (m, 2), 7,40 (ddd, 1, J

1, J (dd, 1, J

5.5) , 10,80 (br

25,99,

121,14. 160,09,

1,1, 6,9, 8,1), 7,60

1,4, 7,9).

s, 1),

46,35,

124,57, 126,90, 169,03.

38,38,

123,95,

162,16,

- 1,7, 7,2, 8,8), 7,47 1, J - 1,1, 7,0, 8,1),

J - 8,4), 8,98 (br t, 1, 13

11,3), 4,07 (brí d, 2, J (ddd,

7,90

J C NMR (DMSO-dg j §): 20,60,

118,43,

152,05, (ddd,

8,12 (t, 2,

12,68 (s, 1).

50,44, 55,06, 115,07, 117,31,

127,69, 128,07, 133,59,

Elemzés a 022^256^028.HCl összegképletre:

Számított: C 59,11; H 6,09; 12,53%;

Talált: C 59,00; Ii 6,10; H 12,47%.

- 155

51. példa (a) Η-·{4- [4-(l,2-Benzizotiazol-5-il)-l-piperaziniU -butilj--benzamid hidroklorid előállítása

A cim szerinti vegyületnek megfelelő szabad bázist az 50. példa (a) lépése szerint állítjuk elő. 1,5 g (5,17 mmol, 1,0 ekv.) 3-[4-(4-amino-butil)-l-piperazinil] -1,2-benzizotiazolt Llásd a 13. példa (b) Lépését] 0,6 ml (0,727 g, 5,17 mmol) benzoil-kloriddal 1 órán át acilezve 1,49 8» cim szerinti szabad bázist kapunk, 'melyet gyorskromatográfiával tisztítunk. Eluálószerként 0,1% trietil-amint tartalmazó etil-acetátot alkalmazunk. A szabad bázis etil-acetátos oldatához 3,8 ml 1 II éteres hidrogén-klorid-oldatot adunk, és az igy kapott hidrokloridot etanolból átkristályositva 1,04 g halván;’ bézsszinü, szilárd alakban kapjuk a cim szerinti hicrokloridot, op.: 200-201,5 °C.

Sí NMR (DMSO-dg5 S):1,61 (a, 2), 1,80 (a, 2), 3,27 (a, 6),3,47 (br t, 2, J - 12,6), 3,59 (br d, 2, J - 11,7), 4,08 (br d, 2,J 13,4), 7,50 (a, 4), 7.60 (t, 1, J - 7,6), 7,87 (a, 2), 8,13(t,

2, J - 8,4), 8,58 (br t, 1, J - 5,5), 10,72 (br s, 1). ¹³C NMR (DMSO-dg? : 20,59, 26,25, 38,36, 46,32, 50,41, 55,09, 121,14,

123,95, 124.56, 126,90, 127.12, 128,07, 128,16, 131,01, 134,47,

152,05, 162,16, 166,15.

Elemzés a ^G22^26^4^0S,?-^G- összegképletre:

számított: C 61,31; H 6,31; 17 13,00%; talált: C 51,27; H 6,54; 17 12,98%.

.(

I ·* • «

- 156 -

52. példa (a) H-(4-Klór-butil)-iT-metil-benzamid előállítása

E vegyületet a 34. példa (c) lépésében leirt eljárással állítjuk elő. 3 5 (22,2 mmol) H-meüil-benzamidot (Aldrich . Chemical Company) 2,81 ml (4,19 g, 24,4 mmol, 1,1 ekv.) 1-bróm-4-klór-buüánnal (Aldrich Chemical Gompany) alkilezünk.

A nyers reakcióelegyet DKI.I-nal extraháljuk, és fiával tisztítjuk.

Eluálószerként etil-acetáü és hexán 2:1 arányú elegyét alkalmazzuk, s igy 3,02 g (60%) halványsárga, olajszerü, cim szerinti vegyületet kapunk.

(b) N-{4- [4-(l,2-Benzizotiazol-3-il)-l-piperazinil] -butil^-lT-metil-benzamid hidroklorid előállítása

E vegyületet a 34. példa (d) lépésében leirt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő. 1,50 g (6,65 mmol) u-metil-IT-(4-klór-butil)-beuzamidot l,b0 g (7,3 mmol, 1,1 ekv.) 3-(l~piperazinil)-l,2-benzizotiazollal éjszakán át visszafolyató hütő alatt forralva 3,64 g nyers, szabad bázist kapunk, melyet

gy orskromatoí	gráfiával tisztítunk. Eluálószerként etil-acetát
és hexán 2:1	arányú, 0,1% trietil-amint tartalmazó elegyét
alkalmazzuk,	igy 1,40 g szabad bázist kapunk sárga olaj alak-

jában. Ebből hidrokloridot állítunk elő, melyet etanol és éter elegyéből átkristályositva 0,76 g (26%) cim szerinti hidrokloridot kapunk, fehér, szilárd anyag, op.: 151-174 °C.

hi NMR (DMSO-d_g, S): 1,57-1,83 (m, 4), 2,98 (n, 4), 3.26 (ni, 4), 3_?55 (_m, 5)· 4,07 (br d, 2, J - 12,6), 7,44 (m, 6), 7,60 (t, 1, J - 7,3), 8,13 (t, 2, J - 8,1), 11,07 (br s, 1). ¹³C NMR (DMSO-d_g, £): 20,29, 23,68, 36,91, 45,74, 46,27, 50,40, 5^5,22, 121,14, 123,95,

124,56, 129,15, 136,70, 152,06, 162,17, 170Λ5.

I :

^C23^H28^4^0s*^iI^ összegképletre számított:

- 157 Elemzés a

C 62,08;

H 6,57;

I'T 12,59%;

talált

C 62,01;

H 6,56;

N 12,55%.

állítása

Mágneses keverővei, nitrogénbevezetőcsővel és aaagoló-

5,18 mmol, 1,5 ekv.) trietil-amin és 10,0 ml DKLi reakcióelegyet

-benzoil-klorid (Aldrich Ohemical Company) 10,0 ml DKM-nal be szült oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 30 percig

1,4 g halványsárga, szilárd maradékot kapunk, amelyet gyors kromatográfiával tisztítunk. Eluálószerként 0,1% trietil-amint adunk hozzá. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, majd a kapott etanólból átkristályositva 0,915 g tünk, op.: 219-210 :

···· ···· eV ve • · e ♦ V • e·· ve ♦·· • · ··«·· t

- 158 ^XH NMR (DMSO-d₆,S):1,60 (a, 2), 1,79 (a, 2), 3,15-3,37 (a, 5), 3_r45 (br ε, 3, J - 12,7), 3,59 (br d, 2, J - 12,0), 4,08 (br d, 2, J 12,9),.7,48 (ddd, 1, J - 1,0, 7,1, 8,1), 7,55,(da, 2, J - 8,6), 7,60 (ddd, 1, J - 1,2, 7,0, 8,2), 7,90 (da, 2, J - 8,7), 8,13 (t, 2, J - 8,2), 8,68 (br t, 1, J - 5,5), 10,59 (br s, 1). NMR (DMS0-dg,<£) í 20,58, 26,17, 38,44, 46,32, 50,41, 55,08, 121,13,

123,95, 124,56, 126,91, 128,07, 128,25, 129,10, 133.18, 135,84,

152,05, 162,16, 165,09.

Slemzés a σ₂₂Ξ₂₅ΙΤ₄0301.Η01.0,5 számító bt

C 55,69;

¢:0.

f. „ A ! <U cx_=.X u

r- r.	példa
(a)	II- i4- [4- (1,2-Ben zizouíasol-3-il)-l-piperazinil] buuil}-3,4-diklór-benzamid hidroklorid előállítása
Ezt	a vegyületet az 55· példában leírt eljárással ál-

libjuk elő 1,0 g (5,45 mmol) 3-[4-(amino-buuil)-l-piperazínil]-1,2-benzizotiazol [lásd a 13. példa (b) lépését], 0,524 g (0,721 ml, 5,18 mmol, 1,5 ekv.) trietil-amin és 0,723 g (3,45 mmol, 1,0 ekv.) 3,4-diklór-benzoil-klorid (Aldrich Chemical Company) felhasználásával. A nyers reakcióelegyet gyorskroma-

bad bázist	kapunk. E bázist hidrokloríadá alakítjuk, viz tártál·
LTÚL Θ G 8.0 0 X O C	il ábkristályositjuk; vákuumkenencében szárítjuk, s
így 0,08 g	(51%) cim szerinti, halvány bézsszinü szilárd híd-
rokloridoh	kapunk, op : 2C8-210 °C (bomlás közben).

···· ·»··	··	·· ·
• ·	• ·	•	99
•	*·«	··	···	•
• · ·	9 9	• ·	•
··	···	*·	99	···

- 159 Sí NMR (DMSO-dg,<5) ί 1,61 (ο, 2). 1,82 (m, 2). 3,27 (m, 6), 3,52 (η, 4). 4,07 (br d, 2, J 13,4), 7_T47 (t, 1. J - 7,6), 7,60 (t, 1, J - 7,5), 7,76 (d, 1, J - 8,5), 7,88 (dd, 1. J - 2,0, 8,4), 8,12 (t, 2, J - 8,2), 8,14 (d, 1, J - 2.0), 8,86 (t, 1, J - 5,5), 11,10 (br s, 1). ¹³C NMR (DMSO-dg,$):20,58, 26,07, 38,62, 46,33, 50,44, 55_:08, 121,14,

123,95, 124,57, 126.91, 127,52, 128,07, 129,13, 130,59, 131,16,

133,85, 134,75, 152,07, 162,17, 163,88.

Slemzés a Ο^Η^Ι^ΟΒΟΙρ.ΞΟΙ összegképletre:

talált:

C 52,86; H 5,04; ΪΪ 11,21%;

52,94; H 5,09; N 11,16%.

55. példa (a) H-pt- [4-(2,l-Benzizotiazol-5-il)-l-piperaziail3 -butil}-4-metoxi-benzamid hidroklorid előállítása vegyületet az 53· példában leirt eljárással, 1,0 g (5,45 mmol) 5- r4-(4-amino-butil)-1-piperazinil] -1,2-benzizotiazol [lásd a 13. példa (b) lépését] , 0,524 g (0,721 ml, 5,18 mmol, 1,5 ekv.) ttriettil-amin és 0,589 S (3,45 mmol, 1,0 ekv.) p-anizoil-klorid (Aldrich Chemical Company) felhasználásával állítjuk elő. A nyers reakcióelegyet gyorskromatografiával tisztítjuk.

DZ1Í és metanol 93:7 arányú elegyét alkalmazzuk,így 0,73 3 halványbézsszinii, szilárd, szabad bá zist kapunk. Ebből hidrokloridot elő,

ból á’tkristályositunk, vákuunkemencében szárítjuk, s igy 0,287 g (18%) drapp, szilárd, cím szerinti hidrokloridot kapunk, op.: 171-173 °C (bomlás közben).

···· ·*·· ·· ·· • · · · « • »·· ·· ··· • · · · · · · ·· ··· «· ·· .:

···

140 NMR (DMSO-d_fi,tC): 1.59 (m. 2), l_f78 (a, 2), 3,26 (a, 6), 3,49 (br d, 2, J - 12.1), 3,58 (br d, 2, J - 13,8), 3,81 (s, 3), 4,07 (br d, 2, J - 13,4), 7,00 (da, 2, J - 8,9), 7,48 (ddd, 1, J - 1,2, 7,0, 8,1), 7,60 (ddd, 1, J 1,0, 7,0, 8,1), 7,86 (da, 2, J - 8,9), 8,13 (t, 2, J - 8,3), 8,45 (t, 1, J - 5,6), 10,81 (br s, 1). ¹³C NMR (DMSO-d_g,<f): 20,63,

26,35, 38,29, 46,35, 50,43, 55,13, 55,27, 113,35, 121,15, 123,96, 124,58, 126,69, 126,92, 128,08, 128,94, 152,07, 161,39, 162,17,

165,64.

Elemzés a

HC1 ossz egképle tre:

060,00; 116,39; n 12,19%

56. példa (a) Ν’-(4- [4-(l,2-Benzizo'üiazol-5-il)-l-pipS£aziriil] -butil^-4-(trifluor-metil)-benzamid hidroklorid előállítása

E vegyületet az 53· példában leirt eljárással, 1,0 g (3,45 mmol) 3- [4-(4-amino-butil)-l~piperazinil] -1,2-benzizotiazol [lásd a 13. példa (b) lépését] , 0,524 g (0,721 ml,

5,18 mmol, 1,5 ekv.) trietil-amin és 0,720 g (0,515 ml, 3,45 mmol, 1,0 ekv.) 4-(trifluor-metil)-bensoil-klorid (Aldrich

Chemical Company) felhasználás ával

A 4-(trifluor-meüil)-benzoil-klorid hozzáadása után a jégvizfürdőt elkeverj ük

141 talmazó etil-acetátot alkalmazunk, igy 0,57 g szilárd szabad bázist kapunk. Ebből hidroklorid ot állítunk elő, melyet etanolból átkristályosítva 0,26 g (15%) cin szerinti, szilárd, drapp hidrokloridhoz jutunk, op.: 205-207 °C (bomlás közben).

NMR(DMSO-dg , A ): 1,62 (m, 2), 1,83 (m, 2), 3,15-3,40 (m, 6), 3,50 (br t, 2, J - 13,0), 3,59 (br d, 2, J - 11,6), 4,08 (br d, 2, J 13,3), 7,48 (ddd, 1, J - 1,0, 7„1, 8,1), 7,60 (ddd, 1, J - 1,0, 6,9, 8,1), 8,08 (d, 2, J - 8,8), 8,11 (m, 4), 8,87 (br t, 1, J 5,5), 10,95 (br s, 1). ¹³C NMR (DMSO-d_fi , S ):20,63, 26,15, 38,50,

46,37, 50,47, 55,12, 121,18, 122,13, 123,99, 124,61, 125,23,

126,95, 128,11, 130,79, 138,25, 152,10, 162,20, 165_?04.

5,25;

11,25%;

57. példa (a) 17--^4- [4-(l,2-Benzizotiazol-3-il)-l-piperazinil] -buti^-4-terc-butil-benzamid hidroklorid előállítása

5,18 mmol, 1,0 ekv.) trietil-anin és 0,679 g (0,674 ml, 5,45 mmol, 1,0 ekv.) terc-butil-benzoil-klorid (Alórich Chemical Company) felhasználásával állítjuk elő. A szabad bázist

0,560 g) hiőrokloriddá alakítjuk, és etanolból átkristályosit• · • ·

- 142 juk. így 0,251 g (15%) cim szerinti, drapp hidrokloridot kapunk, op.: 220,5-222 °C (bomlás közben).

’ή NMR (DMSO-dg, i’)· 1,31 (s, 9), 1,60 (m,

2), 1,82 (a, 2), 3,25 (m, 6), 3,55 (m, 4), 4,08 (br d, 2, J 13,3), 7,49 (m, 3), 7,62 (t, 1, J - 7,4), 7,83 (d, 2, J - 8,4), 8,14 (n, 2), 8,55 (t, 1, J - 5,7), 11,06 (br s, 1). ¹³C NMR (DMSO-dg ,S): 20,82, 26,55, 31,15,34,77, 38,53,46,63, 50,71,

55,39, 121,51, 124,32, 124,93, 125,28, 127,28, 127,35, 128,45,

132,11, 152,45, 154,15, 162_?57, 166,47.

Elemzés a 0261^11^03.1101 összegképletre:

számított: C 64,11; H 7,24; % 11,50%;

C 64,00; H 7,25; IT 11,45%.

58. példa (a) IT—[4-[4-(l,2-Benzizotíazol-3~il)-l-piperazinil] -butiig-4-(fenil-azo)-benz.amid hidroklorid előállítása

Ξ vegyületet az 55· példában leirt eljárással, 1,24 g (4,27 mmol) 3-[4(4-amino-butil)-1-piperazinil] -1,2-benzizotiazol [lásd a 13.példa (b) lépését] , 0,648 g (0,893 ni, 1,5 ekv.) trietil-amin és 1,05 g (4,27 mmol, 1,0 ekv.) p-(fenil-azo)-benzoil-klorid (beszerzési helye: Kodak cég) felhasználásával állítjuk elő. A reakcióé lég;· et a p-(fenil-azo)-benzoil-klorid hozzáadása után 1 órán át keverjük. A szabad bázist győrskromatográfiával tisztítjuk, eluálószerkéűt első iz ben etil-acetát és hexán 3:1 arányú, 0,1% trietil-amint tar-

- 143 talmazó elegyét, utána 0,1% trietil-amint tartalmazó e til-acetátot, végül tót alkalmazunk, igy 1,42 g narancsszínű, szilárd terméket kapun k sa ab ad narancsszínű, szilárd anyagot kapunk, mzt hiőrokloriddá alakítjuk, és víztartalmú etanolból átkristályositjuk. 0,589 g (26%) narancsszínű, szilárd, op.: 225-227 °C.

1,82 (a, 2), 3,36 (a, 8),

2, J - 11,9), 7,49 (ta, 1,

1.

cim szerin ti hidrokloridot nyerünk,

NMR (DMSO-dg , S):1.67 (a, 2), (br d, 2, J - 10,4), 4,11 (br d,

7.6) , 7,64 (a, 4), 7j98 (a, 4), 8,14 (a, 4), 8,82 (br t,

5.6) , 10,50 (br s, 1).

46,36, 50,45, 55,12, .

123,97, 124,58, 126,91, 127^45, 129,52, 131,98, 132,61, 136,64, 155,71, 162,17, 165,18, 165,39.

Elemzés a C₂gE_XQl;gOS.ECl számitottíC 62,85;

¹³C NMR (DMSO-dg ,

119,43, 119,,91, 121,16, 122,30,

127,95, 128,09. 128,50,

151,82, 152,07, 153,15,

3,63

J J 9):20,65, 26,22, 38,56,

122.68,

128,84,

153,46,

H 5,84;

N 15,71%;

H 5,85;

N 15,63%.

59· példa (a) 4-Acetamido-N-{4-[4-(l,2-benzizotiazol-3-il)-l-piperazinilj--butiig-beszarnia hidroklorid előál- litása

Lánggal szárított, 100 ml-es háromnyakú, mágneses keverővei, nitrogénbevezetőcsővel, hőmérővel és gumi válaszfallal ellátott lombikba 0,742 g (4,14 mmol) 4-acetanido-benzoesavat (Aldrich Chemical Company), 0,503 g (0,693 ml, 4,97 mmol,

1,2 ekv.) trietil-amint és 20,0 ml vízmentes TEF-t mérünk, a • · · · · · ·

- 144 reakcióelegyet -15 °C-ra hütjük szárazjég és izopropanol ke verőkével, majd a reakcióélégyhez 0,565 g (0,537 ml, 4,14 mmol, 1,0 ekv.) izobutil-(klór-formiát)-ot (Aldrich Chemical

Company) adagolunk, majd 5 perc múlva 1,20 g (4,14 mmol, 1,0 ekv.) szilit mérsékleten 1 órán át keverjük, majd szobahőmérsékletre hág;· •Óv

-karbonát-old abtál mossuk. A szerves kivonatot szűrjük, map arányú elegyát alkalmazva fehér, nabszerü termékként 0,74 g szült oldatához 1,57 ml 1 K átérés hidrogén-klorid-oldatot (1,0 ekv.) adunk. Az oldószert vákuumban víztartalmú etan ólból átkristály ősitjuk, lepároljuk, a sót mémszinü, szilárd terméket; kapunk, az van.

1.59 (m, 2), 2,07 (s, 3), 3,25 (n,

3.59 (br d, 2, J

- 7,5), 7,60 (t,

- 8,6), 8,13 (t, 1), 10,68 (br s, 38,34, 46,40,

126,95, 127.98, 128,12, 128,75, 168^66.

- 11,4), 4,08 (br

1, J - 7,6),

2, J - 8,3),

I). ¹³

50,49. 55,18,

NMR

6), 3,46 (br t, 2, d, 2, J (d, 2, J (br t, 1, J (DMSO-d j - :

13,4), 7,48 (t, • 8.,7), 7,82 (d,

5,2), 10,23 24,09, 118,01, 121,19, 124,00,

141,84, 152,11, 162,20,

7,66

8,46

C NMR (DMSO-d_g 20,67,

12,9),

1, J

2, J (s,

26,37, 124,61, 165.73, • ·

• · » összegkép le tre talált

C 59,06;

H 6,20;

rí 14,35%;

C 58,99;

Ν 14,43:

(a) 4- [(terc-3utosi-karboűil)-amino]-benzoesav élőár10,0 g ml 5%-os szódaoldat és 40,0 ml 1,4-dioxán 500 keverővei és adagoló tölcsérrel felszerelt gomblombikban kész!

hely: Fluka) 40,0 ml 1,4-diozánnal készült oldatát csepegtet át keverés továb0 ni

1,4-di·/ át keverjük. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a fehér, edünk. A pH értékét 1 1T .V a szerves termékeket etil cim szerinti, én, szilárd terméket kapunk.

• · hí NMR (CDC1₃, £): 1,50 (s, 9), 7,58 (d, 2, J 8,8), 7,86 (d, 2, J - 8,8), 9,76 (br s, 1), 12,67 (br s, 1).

- 146 ···· ··««

(b) H-{4-[4-(l,2-Benzizotiazol-3-il)-l-piperaziniU-butil}-4-[( terc-butoxi-karbo nil)-amino] -benzamid hidroklorid előállítása

E vegyületet az 59· példában leirt eljárással, 2.05 g (8,65 mmol) 4- [(tere-outoxi-karbonil)-amino]-benzoesav, 1,05 g (1,45 ml, 10,4 mmol, 1,2 ekv.) triebil-amin, 1,18 g (1,12 ml. 8,65 mmol, 1,0 ekv.) izobutil-(klór-fomiát) és 2,51 3 (8,65 mmol, 1,0 ekv.) 3- [4-(4-amino-butil)-l-piperazinil]-1,2-benzizotiazol [lásd a 13. példa (b) lépését], alkalmazásával állítjuk elő.

A nyers reakcióelegyet gyorskromatográfiával tisz titjuk.

tartalmazó etil-acetát alkalmazásával 0,78 g fehér, szilárd szabad bázishoz jutunk. A szennyezett frakciókat egyesítve és gyorskromatográf iával tisztítva eluálószárként Dili és metanol 9:1 arányú elegyének az alkalmazásával 0,40 g fehér, szilárd szabad bázist kapunk. Az összes oszlopról származó szabad bázist egyesítjük, ebanol és kloroform keverékében oldjuk, és 2,41 ml

3 éüeres hidrogén-klorid-oldatot (1,0 ekv.) adunk hozzá.

Az oldószer eltávolítása után kapott hidrokloridot etanolból átkyistályositva 0,644 g (14%) bézsszinü, szilárd, cin szerinti vegyületet kapunk, op.: 205-203 °C (felhabzás közben).

X NMR (DMSO-dg_} £) ·1,49 (s, 9), 1,60 (m, 2),

1,80 (m. 2), 3,10-3,54 (m, 8), 3,59 (m, 2), 4,08 (br d, 2, J 12,5), 7,55 (a, 4), 7,80 (d, 2, J - 8,8), 8,14 (m, 2), 8,45 (br t, 1, J - 5,4), 9,64 (s, 1), 10,80 (br s, 1). ¹³C NMR (DMSO-d_g,$)

20,64, 26,34, 28,01, 38,28, 46,36, 50,33, 55,12, 79,39, 117,00, *

121,15, 123,96, 124,58, 126,92, 127,79, 127,96, 128,08, 142,11,

152,06, 152,54, 162,17, 165,70.

- 147 ···· · · · · * · • · · • · · · · · • · ··* ··

Elemzés a C^^I^O^S.HCl összegképletre: számított: C Η 6,64; H 12,82%;

talált: C 59,45; Ξ 6,65; IT 12,92%.

(a) 5- [(terc-Bu.toxi-karbonil)-amino],-benzoesav előállítása .ώ vegyületet a 60. példa (a) lépésében leírt eljárással, 5,0 g (36,5 mmol) 3-amino-benzoesav (Aldrich Chemical

Conpany), 25 ni 5%-os szódaoldat és 19,9 g (91,1 omol, 2,5 ekv.) di(terc-butil)-dikarbonát (Pinka) felhasználásával ál lítjuk elő. 65 óra elmúltával a reakcióelegyet feldolgozva

7,48 g (86%) cim

NMR (CDC1₃,Í) :1,49 szerinti fehér, szilárd terméket nyerünk.

____ · .. hi______________ (s, 9), 7,37 (ε, 1, J - 7,9), 7,54 (dd, 1, J

- 1,2, 6.5), 7,63 (dd, 1, J - 0,9, 7,9), 8,15 (s, 1), 9,56 (br s, 1), 12,92 (br s, 1).

(b) IT-{4- [4-(l,2-Benzizotiazol-3-il)-l-piperazinil] -butií}-3- [(terc-but oxi-karbonil)-amino]-be nzanid hidroklorid hidrát előállítása

E vegyületet az 59«példában leirt eljárással, 2,45 g (10,3 mmol) 3- [(terc-butoxi-karbonil)-amino] -benzoesav, 1,25 g (1,72 ml, 12,4 mmol, 1,2 ekv.) trietil-amin, 1,41 g (1,34 ml, 10,3 mmol, 1,0 ekv.) izobutil-(klór-formiát) és 3,0 g (10,3 mmol, 1,0 ekv.) 5- [4-(4-amino-butil)-l-piperazinil]-1,2-benzizotiazol [lásd a 13. példa (b) lépését] felhasználásával ál···· ···· · · • · · · · • · · · · · · • · · · · ·

- 143 Htjuk elő. 20 óra eltelte adásával válasz tó tölcsérbe után a reakcióelegyet DELI hozzávisszük át, a szerves terméket te lített kálium-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az így kapott nyers, szabad bázist gy őrs kr ómat ográf iával tisztítjuk. Eluálószerként

Dini és metanol 95:5 arányú elegyének az alkalmazásával 2,82 g fehér, szilárd, szabad bázist kapunk. 1,0 g szabad bázis (1,96 mmol) klorofomos oldatához 1,96 ml 1 IT éteres hidrogén-klorid-oldatot (1,0 ekv.) adunk, majd az igy kapott hidroklorid ot etanol és éter elegyéből átkristályősitjuk. így

0,46 g (23%) cim szerinti fehér, szilárd hidroklorid nyerünk, op.: 159-144 °C (felhabzás közben).

hidrátot

NMR (DMSO-dg, 9:1,48 (s, 9), 1,59 (m, 2), 1,80 (m, 2), 3,16-3,54 (n, 8), 3,59 (br d, 2, J - 11,8), 4,08 (br d,

2, J - 13,1). 7,32 (t, 1, J - 7,9), 7,48 (m, 3), 7,60 (ddd, 1, J - 1,1, 6,9, 8,1), 8,00 (s, 1), 8,13 (t, 2, J - 8,1), 8,50 (br t,

1, J - 5,6). 9,49 (s, 1), 10,72 (br s, 1). ¹³C NMR (DMSO-d_g,S):

20,84, 26,48, 29,29, 38,66, 46,62, 50,71, 55,41, 79,43, 117,68,

120,82, 121,04, 121,50, 124,31, 124,93, 127,27, 128,44, 128,72,

135,72, 139,92, 152,45, 153,12, 162,56, 166,82.

Elemzés a Cg^-IT^U^S.ECl 0,75 HgO összegképle tre:

számított: C 57,95; H 6,75; i; 12,51; ~₂0, 2,41%; talált: C 57,ö6; H 6,74; 17 12,61; EgO, 2,44%.

62. példa (a) 4-Anino-IT-{4-[4-(l,2-benzizotiazol-5-il)-l-piperazinil]-butiig.-benzamid hidroklorid előállítása ···· ··· ·

- 149 Mágneses keverővei és nitrogénbevezetőcsővel ellátott, 500 ml-es gömblombikban 800 mg (1,57 nmol) 17-^4-[4-(1,2-ben zizotiazol-5-il(-l-pipe2?azinil] -butinil}-4- £( terc-butoxi- karbonil)-amino]-benzamid [lásd a 60. példa (b) lépését], 1,5 ml anizol, 15,0 ml vízmentes kloroform és 15,0 ml trifluor-ecetsav elegyét 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A nyers, olajszerü maradékot etil-acetatban oldjuk, telitett kálium-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, bepároljuk. így a nyers aminvegyületet sárga, szilárd termékként kapjuk, és gyorskromatografiával tisztítjuk. Eluálószerként 0,2% trietil-amint tartalmazó etil-acetát alkalmazásával 0,37 S olajszerű aminbázist kapunk. Az amin etil-acetáttal és DKLI-nal ké0,90 ml 1 LT éteres hiarogén-klorid-oldatot (1,0 ekv.) adunk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és az

hidrokloridot víztartalmú etanomból juk, így 200 mg (29%) cim szerinti sárgásbarna, szilárd hidrokloridot kapunk, op.: 213,5-214,5 °C.

Si NMR (DMSO-dgí S) :1,56 (η, 2), 1,77 (m. 2), 3^27 (m. 6), 3,45 (br t, 2. J 12,5). 3,59 (br d, 2, J - 11,9), 4,08 (br d, 2, J - 13,2), 5,61 ( br s, 2), 6,54 (d, 2, J - 8,6), 7,48 (ddd, 1, J - 1,1, 7,1, 8,1), 7,60 (m, 3), 8,12 (m, 3), 10,65 (br s, 1). ¹³C NMR (DMSO-d₆,S)í 20,65, 26,52, 38,11, 46,37, 50,44, 55,15, 112,43, 121,16, 123,96, 124,58, 126,91, 128,08, 128,62, 151,44, 152,06, 162,18, 166,20.

Elemzés a 0₂₂^27^5⁰³·Η01 összegképletre:

számított: 0 59,25; H 6,33; 17 15,70%;

talált: C 59,05; H6,52; 17 15,62%.

• « ·· • « ·· · • ·

- 150 -

63. példa (a) 3-^íeo--N--{4- [4-(1,2-benzizotiazol-3-il)-1-piperazinil] -butil^-benzamid hidroklorid hidrát előállítása

E vegyületet a 62. példában leirt eljárással, 1,77 S (5,^7 rrnol) l'T-{4-£4-(1,2-benzizotiazol-3-il)-l-piperazinil]-butil^-3- [(terc-butoxi-karbonil)-ami no] -benzamid [lásd a 61. példa (b) lépését]., 3,0 ml anizol, 30,0 ml vízmentes kloroform és 30,0 ml trifluor-ecetsav (beszerzési helye: EI.I Scientific) felhasználásával állítjuk elő. A nyers aminbázist

majd ezt követően 0,2% trietil-amint tartalmazó etil-acetátot alkalmazunk, igy 1,16 g narancsszínű, olajos szabad bázist kapunk. Ebből hidrokloridot állítunk elő, amelyet etanol és éter elegyéből átkristályositva 0,31 g (20%) rozsdaszinü, szilárd cim szerinti hidroklorid-hidrátot nyerünk, op·: 122-130 C (felhabzás közben).

hí NMR (DMSO-dg ,$):1,59 (m, 2), 1,80 (m, 2), 3,05-3,75 (m, .10), 4,08 (br d, 2, J - 13,0), 6,10 (br s, 2), 6,79 (d, 1, J - 7,4), 7,13 (m, 3), 7^48 (ddd, 1, J - 1,0, 6,9, 8,1), 7,60 (ddd, 1, J - 1,1, 6,9, 8,1), 8,13 (t, 2, J - 8,4), 8,38 (br t, 1, J - 5,5), 10,77 (br s, 1). ¹³C NMR (DMSO-d₆,S): 20,66, 26,35, 38,36, 46,40,

50,49, 55,20, 114,21, 115,93, 117,63, 121,21, 124,05, 124,64,

126,98, 128,14, 128,72, 135,61, 146,36, 152,13, 162,22, 166,77.

Elemzés a 02^2^1^03.ECl.0.5 HgO összegképletre: számított: C 56,07; H 6,42; Ν 15,59; HgO, 1,98%; talált: 0 58,17; H 6,41; ΪΤ 15,25; ^O, 2,35%.

···· ··«« ·

- 151 -

64. példa (a) 17--^4- [4-(1,2fBenzizotiazol-3-il)-l-piperazinil]-buti il}-5-br óm- 2,6-d íme ti oxi-be n z amid Ilidro klorid előállít; ás a

Lánggal szárított, 100 ml-es háromnyakú, mágneses keverővei, nitrogénbevezetőcsővel, adagolótölcsérrel és hőmérővel felszerelt gömb lombikba mérti 1,48 g (5,6'9 mmol) 3-bróm-2,6-d iné ti oxi-benz oesav (2,6-d íme ti oxi-be nz oesav) brómozásával kaptuk P, P. Doyle és munkatiársai módszerével (J.

Sitijük, 0,03 ml Llíp-oti adunk hozzá, és a hőmérsékletet 2 órán át 65 °C-on tartjuk mkkor az oldószert; vákuumban eltávolít juk, a maradékot 20,0 ml kloroformban felvesszük, és 1,5 g (5,17 mmol, 0,9 ekv.) 3- [4~(4-amino-butiil)-l-piperazinW-1,2-benzizotiazol [lásd a 13. példa (b) lépését], 12,0 ml kloroform és 0,785 g (1,08 ml, 7,76 mmol, 1,4 ekv.) trietiil-amin elegyét adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten

A szerves oldatot telített kálium-karbonát-oldattal mossuk,

• · · « · ·*· · · • · · · • ··· ·· • · · · · • · »· · ··

A szabad bázis etil-acetátos oldatához 2,72 ml 1 l'T éteres hidrogén-klorid-oldatot (1,0 ekv.) adunk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a hidrokloridot etan ólból átkris tályositva 0,867 g (27%.) cim szerinti hidrokloridhoz jutunk, amely fehér, szilárd anyag, op.: 220-221 °C (bomlás közben).

Sí NMR (DMSO-dg, <4): 1,56 (m, 2),

1,83 (m, 2), 3,24 (m, 6), 3,54 (m, 4), 3,78 (s, 6), 4,08 (br d,

2, J - 13,4), 6,85 (d, 1, J - 9,0), 7,48 (t, 1, J - 7,5), 7,59 (d, 1, J - 8_Z9), 7,60 (tn, 1, J - 8,1), 8,13 (t, 2, J - 8,9),

8,38 ( br t, 1, J - 5,6), 10,92 (br s, 1). ¹³C NMR (DMSO-dg,<);

20,36, 36,23, 38,01, 46,29, 50,39, 55,07, 56,12, 61,72, 10^7,

109,21, 121,16, 123,97, 124,01, 124,59, 126,92, 128,09, 132,97,

152,06, 153,45, 156,20, 162,17, 163,33.

lenzés a Cg^^^l^O-SBr.HCl	összegképle tre:
számított: C 50,58;	H 5,31;	Π 9,83%;
talált: 0 50,69;	H 5,32;	i? 9,80%.

65. példa (a) 2-Acetamido-IT-j4-[4~(l,2-benzizotiazol-3~il)~l-piperazinil]-butiig-benzamid hidroklorid előállítása

E vegyületet az 53· példában leirt módszerrel, 1,3 g (3,17 mmol) 2-amino-n-£4-[4-(l,2~benzizotiazol-5-il)-l-piperazi-nil] -butilj—benzárnia (lásd a 36. példát), 0,48 g (0,36 ml, 4,73 mmol, 1,5 ekv.) trietil-amin és 0,25 g (0,226 ml, 3,17 mmol, 1,0 ekv.) acetil-klorid felhasználásával állítjuk elő.

A reakcióelegyet jeges vízfürdőben 1 órán át keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, és 18 óra elmúltával ·· «

• ·· ···· 999· ·*·· • · » · · _ ₄ «·« ····· • · ·♦ · · _ · ·· ····· ··

- 155 feldolgozzuk. A szabad bázist győrskrómatográfiával tisztítjuk. Eluálószerként 0,1% trietil-amint tartalmazó etil-acetá alkalmazásával 1,09 g olajszerü szabad bázist nyerünk. 1,04 (2,30 mmol) szabad bázis etil-acetátos oldatához 2,50 ml 1 ΪΤ éueres hidrogén-klorid oldatot (1,0 ekv.) adunk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és az igy kapott hidrokloridot etanolból átkristályosltjuk. így bézsszinü szilárd alakban C,359 g (56%) cim szerinti hidrokloridot,kapunk, op.: 189,5-190,5 °CNMR (DMSO-d_g,£):l_z67 (m, 2), 1,84 (m,

2), 2,10 (s, 3), 3,10-3,75 (m, 10), 4,09 (br d, 2, J - 12,9), 7_Z16 (tn, 1, J - 7,7), 7,49 (t, 2, J - 7,8), 7,62 (t, 1, J 7,4), 7,78 (dm, 1, J - 7,8), 8,13 (d, 1, J - 7,6), 8,16 (d, 1, J

- 7,8), 8,36 (d, 1, J - 8,2), 8,84 (br t, 1, J - 5,2), 10,86 (br s, 1), 11,24 (br s, 1). ¹³C NMR (DMSO-dgj &) í 20,61, 24,78,

25,99, 38,40, 46,33, 50,41, 55.08, 120,46, 121,07, 121,16,

122,49, 123,96, 124,58, 126,92, 128,09, 131,68, 138,78, 152,06,

162,17, 168,08, 161,18.

Elemzés a összegképletre:

számított: C >9506; H 6,20; ΙΪ 14,55%; talált: 0 59,13; ü6,25; iT 14,41%.

66. példa (a) 2-{4-[4-(l,2-j3enzizotiazol-3-il)-piperidini5-butil^-(3H)-l-izoinőolinon hidroklorid előállítása

Visszafolyós hűtővel, mágneses keverővei és nitrogénbevezet öcs övei felszerelt 100 ml-es gömblombikban 1,25 g (5,73 mmol) 3-(4-piperiainil)-l,2-benzizotiazol, 1,54 g (6,33

- 154 mmol, 1,2 ekv.) 2-(4-klór-butil)-l-izoindolinon, [lásd a 3· példa (a) lépését], 1,45 g (2,0 ml, 14,33 mmol, 2,5 ekv.) trietil-amin és 25,0 ml acetonitril keverékét visszafolyató hűtő alatt 2 napig forraljuk, majd az oldószert vákuumban le pároljuk. A nyers reakcióelegyet gyorskromatografiával tisz s igy 1,55 g szabad bázist kapunk. A szabad bázis oldatához 1 17 éteres hidrogén-kloridot adunk (1,0 ekv. mennyiségben), majd az oldószert vákuumban eltávolitjuk, és .az igy kapott hidro klorid ot etanolból át kristály ősit juk. így 1,15 g (45%) hozam mal jutunk a halvány-bézsssinii, szilárd, cim szerinti hidrokloridhoz, ou.: 211-214 °C (bomlás közben). ·. Ti NMR (DMSO-dg, S) :1,74 (n, 4), 2,22 (m, 4), 3,13 (n, 4), 3,59 (t, 4, J

- 6_Z1), 3,65 (η, 1), 4,52 (s, 2), 7,51 (η, 1), 7,54 (ddd, 1, J 1,1, 7,0, 8,1), 7,63 (n, 3), 7,70 (dt, 1, J - 7,4, 1,0), 8,21 (d,

1, J - 8,1), 8,28 (d, 1, J - 8,1), 10,25 (br s, 1). ¹³C NMR (DMSO-dg 20,51, 25,04, 27,63, 35,50. 40,88,49,36, 51,42,

55,61, 120,66, 122,64, 123,30, 123,49, 124,86, 127,73, 127,93,

131,16, 132,31, 133,27, 141,83, 151,89, 167,33, 167,49.

Elemzés a ^σ24'^27^3θ⁸-^61 összegképletre: számított: C 65,21; H 6,38; 17 9,51%;

•talált: C 65,31; H 6,41; 17 9,51%.

67· ás 68.

példa (a) 17-[4-[4-(l,2-3enzizotiazol-3-il)-l-pips=*azinil] -butilJ-3-bróm-2-hiaroxi-6-metosi-benzamid hidroklorid és 17-^4- [4- (l,2-benzizotiazol-3-il)-l-pi•·· ·· ··· · ··· · · ·· · · ·

- 155 perazinil] -bút il]-3-bróm-6-hidroxi-2-me t oxi-benzamia hidroklorid előállítása

Mágneses keverővei, nitrogénbevezetőcsovel és nyomáskiegyenlítő adagoló tölcsérrel ellátott, 250 ml-es, lánggal szárított gömblombikba mért 4,99 g (9,35 mmol) IT-{4-[4-(l,2-benzizotiazol-5-il)-l-pipei^,azinil] -butil] -3-bróm-2,6-d imetoxi-benzamid [lásd a 64. példa (a) lépését] és 75,0 ml vízmentes Dini oldatához 9,25 ml 1 17 éteres hidrogén-klorid-oldatot adunk (9,25 mmol, 0,99 ekv.), majd ezt követően a re akcióé le gézhez 9,55 ml 1 17 diklór-metános bór-tribromid-oldatot (9,55 mmol, 1,0 élez.) csepegtetünk. A re akcióele gyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd jég vízfürdőben hütjük, és 50 ml 1 17 ammónium-hidroxidot adunk hozzá. A szilárd anyagokat DSM és viz hozzáadásával feloldjuk.

A fázisokat elkülönítjük, vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, és bepároljuk.

így 3,61 g ragadós, sárga nyers terméket kapunk. Ezt a nyers,

2,06 g ként DKM és metanol 97:3 arányú keverékét alkalmazzuk, s igy

T-{4-[4-(l,2-benzizotiazol-5-il)-l-piperazinil]-butil]-3-bróm-2-hidroxi-6-metoxi-benzárniaot kapunk (olajszerü, etil-acetát alkalmazásával 0,13 g csekélyebb mennyiségű (minor) izomert kapunk, kémiailag 17-^4-[4-(1,2-benzizotiazol-5-il)-l-piperazinil] -bútil]-3-bróm-6-hidroxi-2-metoxi-benzanidot nyerünk (sárgásbarna, szilárd anyag, IL· = 0,54). Mindkét izomer

- 156 hidroklorid j át előállítottuk úgy, hogy az egyedi szabad aminbázist etil-acetátban oldottuk, és ehhez az oldathoz 1 ekvivalens 1 il éteres hidrogén-klorid-oldatot adtunk.

67. példa

A nagyobb mennyiségű (major) izomer hidrokloridját víztartalmú eüanolból átkrisöályositva 1,67 g (32%) IT-{4-[4-(1,2-benzizotiazol-3-il)-l-piperazinil]-butil}-3-bróm-2-hidroxi-6-meöoxi-benzamid hidrokloridhoz jutunk (halvány rózsaszín, szilárd anyag), op.: 191-192,5 °C.

NMR (DMSO-dg , £ ) ·

1,54-1,90 (a, 4), 3,05-3,70 (a, 10), 3,94 (s, 3), 4,07 (br d, 2, (d, 1,

J-6,2), 25,95, 121,17. 159,27, ^w O,QU (U, J.

J-9.0), 8,11 (d, 1, 10,75 (br s, 38.,58, 46,35,

123,99, 124,60, 126,95, 128,10,

162,21, 168,79.

, /,<»/ (a, 1), i,&o

J-7,6), 8,14 (d, 1, J-7,9),

1), 14,87 (s, 1). ¹³C NMR (DMSO-d_g, S) : 10,62,

50,44, 55,04, 56,69, 102,30, 103.,14, 104,76,

136,07, 152,10, 158,08,

η. 1). 7,6

8,93 (t, 1, ο₂₃η₂₇^ο^.ηοι

C 49,69;

összegképle tre számított

H 5,08;

talált:

49,79;

H 5,11;

il 9,93%.

68. példa k ninor izomer hidrokloridját

és igen jó vákuumban, Abderhalden-apparátusban szárítva 76 mg (2%) 11-(4- L4-(l,2-benzizotiazol-5-il)-l-pip3mazinil] -butil]—3-bróm-6-hidroxí-2-metosi-benzamid hidrokloridot kapunk (fehér, szilárd anyag), op.: 185-187 °O.

• ·

NMR (DMSO-dg , $.):1.,60 (n, 2), 1,83 (m, 2). 3,10-3,70 (m, 10), 3,79 (s, 3), 4,09 (m, 2), 6,70 (d, 1, J-8,8), 7,49 (m, 2), 7,62 (t, 1,

J-7,5), 8,15 (t, 2, J-7,8), 8,47 (br t, 1, J-5,2). 10,65 (br s, 1),

10,99 (s, 1). ¹³C NMR (DMS0-d_g, S): 20,50, 26,17, 38,14, 46,44, 50,55.

55,27, 61,66, 104,70, 114,00, 119,20, 121,19, 124,04, 124,63, 126,99,

128,13, 133,81, 152,13, 154,34, 156,85, 162,24, 165,15.

- 157 -

Elemzés a Cg^HgryE^O^SBr.HCl	öss zegképletre:
számított: C 49,69;	H 5,08;	Π 10,08%;
talált: C 49,73;	H 5,07;	17 10,00%.

69. példa (a) IT-pl- [4-)6-Eru.or-l,2-berizizoaxol-3-il)-piperidino] -butiig-ftálimid hidroklorid előállítása

Mágneses keverővei felszerelt 100 ml-es gömblombikba 1,64 g (7,45 omol) 6-fluor-3-(4-piperidinil)-l,2-benzizoaxolt, 2,63 g (9,51 mmol, 1,25 ekv.) IT-(4-bróm-bu.til)-ftálimidet (Aldrich Chemical Company), 1,13 g (1,56 ml, 11,2 mmol, 1,5 ' ekv.) és 30 ml aceüonitrilt mérünk

A lombikba visszafolyató hűtőt és nitrogénbevezetőcsövet illész tünk, és

válasz dótölcsrébe visszük

telített ká-

• · · • ·

- 158 mákként mustársárga méket szilikagélre adszőrbeáljuk, és gy őrs kromatográf iával szilárd alakban kapjuk.

1,9 g olajat kapunk, mely hamarosan sárga, szilárd anyaggá der- hoz 1 N étieres hiarogén-kloridkapott hidrokloridot etanol és juk, s igy 1,39 g (41%) cim szlárd terméket kapunk, op.: 227· (DMSO-dg , 5):1,68 (a, 2), 1,78 (a, 2),

3,47 (a, 1), 3,62 (a, 4), 7,34 (dt, 1,

J-9.1, 1,8), 7,88 (a, 4), 8,20 (a, 1), (DMS0-d_fi,S): 20,97, 25,71, 27,16, 31

97,67, 98,03, 112,90, 113,24, 117,00

131,99, 134,71, 160,43, 162,40, 163,45 • oldatot adunk (1,0 ekv.), a víz elegyéből átkristályositirinti, halvány bézsszinü, szi•229 °C.

NMR

2,27 (a, 4), 3,10 (a, 4),

J-2,0, 8,9), 7,73 (dd, 1,

10,55 (br s, 1). ¹³C NMR

52, 37,21, 51,60, 55,78,

123,36, 124,15, 124,30,

163,64, 165,69, 168,32.

Elemzés a 0_2Ζ,Η_2Ζ|1^0^?.Η01 összegképletre: számított: C 62,95; H 5,50; 17 9,18%; talált: 0 53,05; H 5,52; 17 9,14%.

70. példa (a) IT-}4- [4- (l,2-Benzizotiazol-3-il)-l-pipei*azinil] -butil^-2,2,2-trifluor-acetamíd előállítása

Mágneses keverővei, hőmérővel, adagoló telesérrel és n i t rogé nbeveze töcsöve1 felszerelt,

on• · ·

- 159 nyakú, 250 ml-es gömblombikban 6,0 g (20,7 mmol) 3-[4-(4-amino-butil)-l-piperazinil]-1,2-benzizotiazol [lásd a 13.

példa (b) lépésén] és 50,0 ml vízmentes DELI oldatát jégfürdővel hütjük, és 6,53 S (4,40 ml, 31,1 mmol, 1,5 ekv.) trifluor-ecetsavanhidrid 20,0 ml DKLI-nal készült oldatát csepegtetjük hozzá 30 perc alatt

Ezután a reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd lassú ütemben 50 ml telített kálíum-karbonát-oldaüot adagolunk a hideg reakcióélégyhez. A reakcióele gyet választó tölcsérbe visszük át, és a szerves anyagokat DEI.I-nal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, bepároljuk, s igy 6,87 g (36%) cin sze rinti narancsszínű, olajszerű vegyületet kapunk. E nyers terméket nélkül használjuk.

^LH NMR (CDC1₃,S):1,71 (br s, 4), 2,51 (br t, 2, J-6.2), 2,71 (t, 4, J-4,8), 3,41 (m, 2), 3,59 (t, 4, J-4.9), 7,36 (t, 1, J-7,9), 7,49 (t, 1, J-7,9), 7,83 (d, 1, J-8.0), 7,90 (d,

1, J-7,9).

gömblombikba 0,587 S (19,6 mmol) nát os olajos diszperzió alakjában.

adunk a hibridhez. A kapott szuszpenziót jegesvizfürdőben hűt

160 -3-il)-l-pipe2?azinil] -butil}-2,2,2-trifluor-acetamidot (6,87 g, 17,8 mmol mennyiségben) 50,0 ml THB-ban lassan, 35 perc alatt adagolunk hozzá. A jégvizfürdőt eltávolítjuk, és az oldathoz 20 ml vízmentes TEÜ?-ban oldott 2,55 g (1_}1 ml, 17,8 mmol) metil-jodidot csepegtetünk. A narancssárga oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, és 4 napig keverjük. A nátrium ban eltávolítjuk. A maradékot viz és DEH között megoszlatjuk,

nal mossuk. A szerves	f áz is 0kat egy es i tjük, magn éz ium-s zulfá-
tón megs zári tjük, szím	?jük, bepároljuk, s igy narancsszínű,
olajos nyers temeket	kapunk. E nyers, szabad bázist gyors-

kr om a t og r áf i áv al etil-acetáttal mint eluálószerre! 4,55 g (64%) fehér, szilárd, cim szerinti vegyületet kapunk. . .

Ti NMR (CDClj,£1:1,59 (a, 2), 1,71 (a, 2), 2,47 (t, 2, J-7,0), 2,68 (a, 4), 3,04 and 3,14 (2 singlets, 3, NCH^ tautomers), 3,45 (a, 2), 3,58 (a, 4), 7,36 (t, 1, J-7,2), 7,48 (t, 1, J-7,5), 7,82 (d, 1, J-7.7), 7,91 (d, 1, J-8,0).

(c) 3-f^- [4-(LIetil-amino)-butiU.-l-piperazinil}-l,2-

-benzizotiazol előállítása

Mágneses keverővei ellátott 250 ml-es gömblombikban

2,Q.g (5,0 mmol) lT-{4-[4-(l,2-benzizotiazol-3~il)-l-piperazinilj -butil}-H-metil-2,2,2-trif luor-acetárnia , 50 ml metanol és 20,0 ml 7%-os vizes kálium-kurbonát-oldat keverékét szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük, majd a metanolt vákuumban eltávolítjuk, és a vizes fázisból a szerves termékeket Dül-nal

I

- 161 extraháltjuk.

A szerves egyesített fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, bepároljuk, s igy sárga, olajszerü nyers termékként kapjuk a cim szerinti vegyületet, amelyet további tisztítás nélkül alkalmazunk.

(d) 2-Amino-lT-{4- [4-(1,2-benzizotiazol-5-il)-1-piperazinil] -butil]·-IT-metil-benzamid hidroklorid előall x íj ss a

LIágneses keverővei és nitrogénbevezetőcsővel

íü

100 ml-es gömblombikban 1,4 g (4,6 mmol) 5-{4-[4-(metil-amino)

-butil]-l-piperazinil]-1,2-benzizotiazol, 0,750 g (4,6 mmol,

1,0 ekv.) izatinsavanhidrid (Aldrich Chemical Company) és

25,0 ml etanol keverékét nitrogéngáz alatt szobahőmérsékleten órán át keverjük, majd további 6 órán át keverés nélkül állni hagyjuk. A reakcióelegyet vákuumban bepárolva barnás-narancs színű, folyós nyers terméket kapunk. E szabad bázist gyorskromátográfiával tisztítjuk;

eluálószerként 0,1% trieti1-amint etil-acetát alkalmazásával 1,06 g szabad bázist ka punk. 1,06 g (2,50 mmol) szabad bázis etil-acetátos oldatához

2,5 ml 1,0 N éteres hidrogén-klorid-oldatot (1,0 ekv.) adunk.

Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a szilárd maradékot etanaiból és éterből átkristály ősi tjük.

így 0,625 g (50%) cin szerinti sárgásbarna, szilárd terméket kapunk, op.: 186-189 ’ή

NMR (DMSO-dg , 5) 3.,61 (br s, 4), 2,93 (s, 3), 2,95-3,72 (m, 10),

4,07 (br d, 2, J-12,0), 5,13 (br s, 2), 6,58 (td, 1, J-7,4, 1,1),

6,73 (dd, 1, J-0,8, 8,1), 7,02 (dd, 1, J-1,4, 7,7), 7,09 (ddd, 1, J-1,7, 7,3, 8,0), 7,48 (ddd, 1, J-1,0, 7,1, 7^9), 7,60 (ddd, 1, • ·

- 162 J-1.0, 6,9, 8,0), 8,13 (t, 2, J-8,2), 10,85 (br s, 1). ¹³C NMR (DMSO-dg ,^):20,36, 24,20, 46,34. 50,40, 55,13, 115_?50, 120,26,

121,16, 123,97, 124,58, 126,92, 127,36, 128,09, 129,69, 145,35,

152,06, 162,18, 169,86.

Elemzés a 633^299OS.ECl összegképletre:

számított: C 60,05; H 6,57; N 15,22%; talált: 0 59,98; H 6,60; 17 15,13%.

71. példa (a) 3-Hidroxi-l,2-beűzizoxazol előállítása

E vegyületet R. Priary és 3. R. Sunday módszerével [J. Heterocyclic. Chem. 16, 1277 (1979)3 állítjuk elő 47,2 g (0,308 mól) szalicil-hiőroxámsav (Aldrich Chemical Company), 100,0 g (0,617 mól, 2,0 ekv.) l,l’-karbonil~diimidazol (Aldrich Chemical Company) és 1750 ml vízmentes THE felhasználásával. A feldolgozás során a nyers termék bézsszinü, szilárd csapadék alakjában kiválik; etil-acetatból átkristályqsitva 15,7 g cim szerinti, szürkésfehér szilárd anyagot kapunk. Második generációként további 9,4 g terméket kapunk, s igy az összhozam 25,1 g (60%).

hl NMR (DMSO-dg ,S) :7,34 (ddd, 1, J-1,6, 6,3, 8,0), 7,61 (n, 2), 7,78 (d, 1, J-7,7), 12,39 (br s, 1).

(b) 3-Elór-l,2-benzizoxazol előállítása

Mágneses keverővei felszerelt, lánggal szárított, adagoló tölcsérrel és nitrogénbevezetőcsővel ellátott JOO nl-es gömblombikba mért 24,3 g (0,184 mól) 3-hidrosi-l,2-bezzizoxazol és 18,6 g (25,6 ml, 0,184 mól, 1,0 ekv.) száraz trietil-amin • ·

- 165 elegyéhez jéghütés közben 62,1 g (37,8 ml, 0,405 mól, 2,2 ekv.) f oszf or-oxikloriő ott csepegtettünk. A hütőfördőtt eltávolítjuk, a lombikott visszafolyó hübővel látjuk el, és a reakciót olajfürdőn másnapig 150 °C hőmérsékleten folytatjuk. Ekkor az olajfürdőt; eltávolítjuk, és a söttéttbarna-narancsszinü, folyós terméket szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, majd a reakcióelegyet lassan 500 ml jég-viz elegybe öntjük keverés közben. Szobahőmérsékletre melegedés után a reakcióé legyet válasz tó tölcsérbe visszük átt 250 ml DELI hozzáadá-

250

magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, bepároljuk.így 28,3g (100%) nyers terméket kapunk söttétt-narancsszinü, folyós alakban. E nyers terméket további tisztítás nélkül alkalmazzuk.

(DESO-dg, ): 7,56 (ttm, 1, J=7,2), 7,35 (m, 3).

(c) l-(l,2-3enzizoxazol-3-il)-pipera-zin előállítása

500 ml-es gömblombikban, amelyet visszafolyó hűtővel és nitrogénbevezetőcsővel láttunk el, 28,3 g (0,184 mól) 3-klór-l,2-benzizoxazol, 95,1 g (1,10 mól, 6,0 ekv.) piperazin és 10,0 ml toluol elegyét olajfürdőben 18 órán át 155 °0 hőA forró, söttétt-narancsszinü reakcióelegyet 600 ml jégvizbe öntjük, a szerves termékeket a heterogén vizes keverékből EKIÍ-nal extraháljuk, a szerves kivo-

22,3 g söttétt-narancsszinü, folyós terméket kapunk. E nyers termékhez 6,0 ml etil-acettátot adunk, és az oldatot hütőszek-

- 164 lénybe helyezzük. A kivált sötét-narancsszinü, szilárd terméket szűrjük, spatulával feldaraboljuk, etil-acetáttal és éterrel mossuk, levegőn szárítjuk. így 10,1 g mustárszinű, szilárd terméket kapunk, ezt a nyers terméket további tisztítás nélkül használjuk.

A ilffi CDLlS0-d₆,6)_: 2,91 (m, 4), 3,42 (m, 4), 7,31 (η, 1),

7,59 (d, 2, 1=3,5), 7,99 (<3, 1, J=8,0).

(d) l'T—[4- [4- (l,2-Benzizoxazol-3-il)-l-piperazinil] -butilj-ftálimid hidroklorid előállítása

Mágneses keverővei, visszafolyó hűtővel és niűrogénbevezetőcsővel felszerelt gömblombikban 4,0 g (19,7 mmol)

1-(l,2-benzizoxazdL-3-il)-piperazin, 6,66 g (23,6 mmol, 1,2 ekv.) H-(4-bróm-butil)-ftálinid (Aldrich Chemical Oompany), ml keverés közben forraljuk, majd az olajfürdőt eltávolítjuk, és a

A reakcióelegyet választótölcsérbe visszük át, és telített kálium·

-karbonát-oldat és 200 ml etil-acetát között megoszlatjuk

Eluálószerként

etil-acetát alkalmazásával a tiszta terméket viszkózus, sárga olaj alakjában kapjuk. 5,89 g (14,6 mmol) szabad bázist etil-acetát és DELI keverékében oldunk, 14,6 ml 1 IT éteres hidrogén-klorid-oldatot (1,0 ekv.) adunk hozzá, majd az oldószert vákuumban lepárolunk, és az igy kapott hidroklorid ot viztartalmú etan ólból átkristályositjuk. így 0,71 g (8,2%) cim szerinti, szürkésfehér, szilárd terméket kapunk, op.: 257-259 °C (bomlás közben),

NMR (DMSO-d_g,S): 1,71 (m, 4), 3,21 (n, 4),

3,55 (m, 6), 4,14 (br d, 2, J-13,2), 7,38 (η, 1), 7,65 (d, 2, J-3,7), 7,90 (m, 4), 8,06 (br d, 1, J-8,0), 10,62 (br s, 1). ¹³C NMR (DMSO-dg, $): 21,50, 26,24, 37,84, 45,61, 50,91, 56,00,

111,17, 116,05, 123,64, 123,94, 124,01, 131,30, 132,62, 135,36,

161,01, 164,27, 168,95.

Elemzés a Cg^Hg^H^O-.HCl összegképletre:

számított: C 62,65; H 5,71; IT 12,715;

talált: 0 62,51; Ii 5,68; IT 12,65%.

72. példa (a) 5- [4-(4-Amino-butil)-l-piperazinil]-1,2-benzizoxazol előállítás a

E vegyületet a 15.példa (b) lépésében leirt eljárás sál, 4,04 g (9,99 mmol) 13-(4-[4-(1,2-benzizoxazol-5-il)-l-piperazinil]-butilj—1‘tálimid Clásd a 71· példa (d) lépését],

0,87 g 55%-os hidrazin-hidrát (14,99 mmol, 1,5 ekv.) és 50 ml metanol felhasználásával

A re akcióé lég;.’et 2,5

- 166 sav-hidrazid melléktermék nem válik le. További 0,87 g (1,5 ekv.) hidrazint adunk hozzá, és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt további 1 órán át forraljuk. A feldolgozás során 2,1 g (77%) hyers terméket kapunk olajszerii formában, amely állás közben megszilárdul.

NMR (CDC1₃ ,S): 1,55 (m, 4),1,72 (m, 2), 2,44 (t, 2, J-7,1), 2.65 (t, 4, J-4,9), 2,75 (t.2,

J-6,5), 3,60 (t, 4,J-5,0), 7,22 (a, 1), 7,46 (a, 2), 7,70 (d,1,

J-8,0).

A fenti nyers terméket további tisztítás nélkül alkalmazzuk.

(b) 2-Amino-iT-{4- [4-(l,2-őenzizoxazol-3-il)-l-piperazinilü -butií}--be szarnia hidroklorid előállítása

Ξ vegyületet a 36. példában leirt eljárással, 1,0 g (3,65 mmol) 3- (4-(4-amino-butil)-l-piperazinil] -1,2-benzizozazol, 0,656 g (4,02 omol, 1,1 ekv.) izatinsavanhidrid és 10 ml etanol felhasználásával állítjuk elő. 24 óra elmúltával az ol-

19:1 arányú elegyét alkalmazva 1,37 S viszkózus, sárga, olajszerű szabad bázist kapunk. Tőből előállítjuk a hidrokloridot, melyet víztartalmú, etanolból átkristályositunk, és vákuumkemencében ziegs zár ltunk. így 1,08 g (60%) halvány-sárgásbarna, szilárd, cim szerinti vegyülethez jutunk, op.: 249-252 °C.

NMR (DMS0-d₆ ,S):1,58 (a, 2), 1,79 (a, 2), 3,29 (a, 6), 3,56 (a, 4), 4,14 (a, 2), 6,45 (br s, 2), 6,53 (t, 1, J-7,6), 6,71 (d, 1, ^J-8,0), 7,15 (t, 1, J-7_;7), 7,37 (a, 1), 7,52 (d, 1, J-7,2), 7,65 * · • · (d, 2, J-3,7), 8,06 (d, 1, J-8,2), 8,30 (br t, 1, J-5,4), 10,79 (br s, 1). ¹³C NMR (DMSO-dg,$) j 20,70, 26,34,38,07, 44,75,

49.97, 55,23, 110,26, 114,58, 114,82, 115,13, 116,35, 122,73,

123,02, 128,10, 130,38,.131,61, 149,57, 160,11, 163,35, 168,95.

• » · · · « V • 4 • · ··

- 167 Elemzés a .EC1 összegképletre:

számított: C 61,46; Ξ 6,56; 17 16,29%;

talált: C 51,57; H 6,54; 17 16,34%.

75- példa (a) DT—£2— Ll[4- [4-(l,2-3enzizotiazol-3-il)-l-piperazinil] -butil] -amino] -karbonil] -fenil}-karbaminsav-etil-észter hidroklorid előállítása

Lánggal szárított 50 ml-es gömblombikban 1,5 g (5,66 mmol) 2 -amin0-17-^4- [4-(l,2-benzizotiazol-5-il)-l-piperazinil] -butil}-benzamid [lásd a 36. példát]., 0,463 g (0,638 ml, 4,58 mmol, 1,25 ekv.) trietil-amin és 10 ml vízmentes kloroform elegyét nitrogéngáz alatt jegesviz-hütőfürdőbe helyezzük,

ml vízmentes kloroformban oldott 0,437 g (0,385 ml, 4,03 mmol, 1,1 ekv.) etil-(klór-formiét)-ot csepegtetünk hozzá.

Az adagolás befejezése után a hüüőfürdőt eltávolítjuk, és a

cióelegyhez további 0,57 g (0,51 ni, 5,66 mmol, 1,0 ekv.) trieiil-amipt és 0,4 g (0,35 ml, 5,66 mmol, 1,0 ekv.) etil maja az oldatot szo-(klór-formiét)-ot adunk több részletben,

litert nátrium-hidrogén-karbonét-oldattal mossuk, a rétegeket • * • · · ···· ···· • · « • · · · • · · · • · · · ·

- 163 elkülönítjük, és a vizes fázist DKLI-nal extraháljuk. A szer ves fázisokat egyesitjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük,. bepároljuk. így 1,74 g narancsszínű, olajos terméket ka-

púnk. E szabad bázist	győrskromatográfiával tisztítjuk: az
eluálásra etil-acetát	és hexán 2:1 arányú, 0,1% trietil-amint
tartalamzó keverékét.	majd ezt követően 0,1% trietil-amint

tari; alma zó etil-acetátot alkalmazva 0,49 S olajszerü szabad bázist kapunk. 0,46 g (0,96 mmol) szabad bázis DKI.í és etil

-acetát keverékével készült oldatához 0,96 ml 1 1Ϊ éüeres hidrogén -klorid-oldatot (1,0 ekv.) adunk, a hidrokloridot kiszűrjük, és vákuumban megszáritjuk. így 0,385 g (20%) fehér, szilárd, cim szerinti vegyülethez jutunk, op.: 195-195,5 °C.

Úi NMR

(DMSO-dg, ^):1,24	(t.	3,	J - 7,2), 1,62 (n, 2),	1,83	(B,	2),
3,26 (», 6), 3,47	(m,	2),	3,61 (n, 2), 4,07 (m, 2),	4,14	(q,	2, J
- 7,2), 7,10 (tn,	1.	J -	7,7), 7,49 (m, 2), 7,60	(ddd,	1,	J -
1,1, 7,0, 8,1), 7	,79	(dd,	1, J - 1,5, 7,9), 8,12	(On,	2,	J -

8,4), 8,20 (dd, 1, J - 0,9, 8,3), 8,89 (br t, 1, J - 5,5), 10,85 (br s, 1), 10,97 (s, 1). ¹³C NMR (DMS0-dg,S): 14,41, 20,68, 26,01, 38,47, 46,44, 50,53, 55,16, 60,61, 118,62, 119,59, 121,25, 121,70, 124,04, 124,67, 127,00, 128,18, 128,24, 132,18, 139,30,

152,16, 152,91, 162,24, 168.36.

Elemzés a 1L-0-.3.H01 összegképletre:

számított: C 57,96; H 6,23; % 13,52%;

talált: C 58,07;

H 6,28; 17 13,47%.

···· ··«· ·· ··ν • · * · · ·· • ··· ·· ··*· ·· · ♦ · · · · ·· ·«· ♦ · ·····

- 169 -

74. példa (a) N—£4—[4-(l,2-Benzizotiazol-3-il)-l-piperaziűilj -butil^-3-bróm-2,6-dihidroxi-benzamid hidroklorid előállítása

Lánggal szárított 100 ml-es gömblombikban 2,4 g (1,46 ml vízmentes toluol és 1,2 g (5,15 mmol) 3-bróm-2,6-dihidroxi

-benzoesav [dihidroxi-beazoesav brómozásával állítottuk elő elemi brómmal, E

Doyle és munkatársai módszerével (J. Chem vákuumban eltávolítjuk, és a szilárd maradékhoz 15 ml vízmentes

A kapott szuszpenzióhoz 1,5 g (5,15 mmol) 3-[4-(4-anino-butil)

-1-piperazinil]-1,2-benzizotiazol [15. példa (b) lépés], 15 ml zis elkülönítése után a vizes fázist Dlu.I-nal extraháljuk

A szerves kivonatot egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, kapuak. 0,705 g (1,39 ···· ···· ···· y • · » · » ·· • ··« ·· « ν ·* ·· ····· · ·· < ·· ·« «····

- 170 -klóridőt-olőatót adunk hozzá. A hidrokloridot szűrjük, éterrel mossuk, vákuumkemencében szárítjuk, igy 0,454 g (16%) szürkésfehér, szilsírd cin szerinti vegyületet kapunk, op.: 228-230 °C (bomlás közben).

hi NMR (DMSO-d_g,S): 1,62 (a, 2), 1,77 (a, 2),

3,00-3,70 (a, 10), 4,05 (n, 2), 6,49 (d, 1, J - 8,8), 7,48 (un,

1, J - 7,2), 7,48 (d, 1, J - 8,8), 7,60 (t, 1, J - 7.6), 8,13 (t,

2, J - 8,8), 9,09 (br s, 1), 10,50 (br s, 1), 11,85 (br s, 1),

14,81 (br s, 1). ^iJC NMR (DMS0-d_g,$): 20,71, 26,05, 38,32,

46,47, 50,58, 55,16, 99,68, 103,61, 107,57, 121,25, 124,05,

124,68, 127,00, 128,18, 135,99, 152,15, 157,05, 159,25, 162,26,

169,57.

75. példa (a) 6-Fluor-izatinsavanhidrid előállítása

Mágneses keverővei ellátott 250 nl-es gömblonbikban

3,0 g (19,3 mmol) 2-anino-6-fluor-benzoesav (beszerzési hely:

Maybridge Chemical Conpany), 15,0 g (75,8 mmol, 5,9 ekv.) triklór-metil-(klór-formiét) (Johnson-i.iatthey Chemical Conpany) és 60 ml vízmentes 1,4-dioxán keverékén nitrogéngázzal fedjük, és 6 órán át visszafolyató hütő alatt forraljuk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűlni hagyjuk, és bepároljuk.

IgC 3,8 g cim szerinti, szürkésfehér nyers terméket kapunk, melyet további tisztítás nélkül alkalmazunk.

NMR (DMSO-dg ,S): 6,97 (d, 1, J-8,2), 7,06 (dd, 1, J- 8,4,

10,7), 7,73 (a, 1), 11,90 (br s, 1).

···· ··«· ·« Μ • · · * · »· • ··< ·· «Ιί· · • · · * ♦ · · · ·· ··« «· ·· ···

- 171 (b) 2-Amino-H—{4-(4-(1,2-beηzizοtiazol-5-il)-1-piperazinil] -bútilj-6-fluor-benzamid hidroklorid előállítása

Lánggal szárított, 500 ml-es gömblombikba helyezett

1,5 g (8,28 mmol) 6-fluor-izatinsav anhidrid és 40 ml vízmentes TElF elegy éré nitrogéngázt vezetünk, majd az oldathoz 2,4 g (8,28 mmol. 1,0 ekv.) 3-[4-(4-amino-butil)-l-piperazinil]-l,2benzizotiazol [lásd a 15. példa (b) lépését] 25 ml vízmentes THF-nal készült oldatát adjuk, a reakcióelegyet szobahőmérsék leten másnapig keverjük, majd bepároljuk, és a nyers szabad bázist oszlopkromatográfiával

Eluálószerként LEI és metanol 19:1 arányú elegyének alkalmazásával 2,79 § sárga, olajszerü szabad bázist nyerünk. A szabad bázist etil-acetátban oldjuk és 6,53 ml (1,0 ekv.) 1 N átérés hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá. A kapott hidrokloridot víztartalmú etanolból átkristályositva 2,0 (52%) bézsszinü, szilárd, cim szerinti vegyületet kapunk, op.: 218-220 °C.

NMR (DMSO-dg ,5):1,57 (m, 2), 1,80 (m, 2), 3,10-3,75 (m, 10), 4,10 (br d, 2, J - 13,1), 5,89 (br s, 2), 6,34 (dd, 1, J - 8,0, 10,5),

6,53 (d, 1, J - 8,2), 7,09 (ddd, 1, J - 6,8, 8,0, 8,2), 7,49 (t,

1, J - 7,6), 7,62 (t, 1, J - 7,5), 8,15 (t, 2, J - 7,2), 8,28 (m,

1), 10,55 (br s, 1). ¹³C NMR (DMSO-d_g, $); 20,75, 26,38, 38,39,

46,57, 50,66, 55,38, 101,81, 102,27, 107,65, 108,01, 111,63,

111,68, 121,49, 124,32, 124,93, 127,29, 128,44, 131,20, 131,42,

149,90, 150,03, 152,46, 158,21, 162,58, 163,05, 164,66.

Elemzés a 822¾^¾°^3,0^ összegképletre: számított: C 56,95; H 5,86; 1T 15,09%;

talált: C 57,06; H 5,95; % 14,94%.

példa (a)

250

- 172 ···· »··« ·· »· • · * · · • *·· «· ··· • · · * » te « ·· ·· ·· ·» •X ···

3-Eluor-izatinsavanhidrid és 6-fluor-izatinsavanhidrid előállítása ml-es, lánggal szárított gömblombikban 50 ml vizmentes kloroform, 10,0 g (60,2 mmol) 5-fluor-ftálsavanhidrid

1,0 ekv.) (Aldrich Chemical Oompany) azido-trimetil-szilán nem tapasztalható, és további 3,5 órán át visszafolyató hűtő lehűlni, és 10 ml 95%-os etanolt adunk hozzá. A tejszerű olkép vizsgálata azt mutatja, hogy ez a termék a p-úlu-or- és

6-fluor-izomer 60:40 arányú keveréke.

A 5-fluor-izatinsavanhidrid

7,24 (dt, 1, J=4,7, 8,1), 7,68 (ddd,

7,76 (dt, 1, J=7,9, 0,9)

A 6-fluor-izatinsavanhidrid esetében (DLISO-άθ, 500 megfigyelt jelekkel

A fenti keveréket további zuk.

- 175 (b) 2-Amin o- 1T-| 4- [4- (1,2 -be n z iz o u iaz ol-3-il)- 1-piperazinil] -butilj--3-fluor-benzamid hidroklorid előállítása

100 ml-es gömblombikban 50 ml THE, 2,55 g (8,80 mmol)

3-[4-(4-amino-butil)-l-piperazinill-l,2-benzizotiazol, valamint

1,59 g (8,80 mmol, 1,0 ekv.), 3-fluor- és 6-fluor-izatinsavanhidridet 60:40 arányban tartalmazó keverék elegyét szobahőmérsékleten 10 percig keverjük, majd az oldószert forgóbepárlón eltávolítjuk. A viszkózus, olaj szerű, maradékot gyorskromatográ- iluálósserként etil·

0,Ö8 g cim szerinti vegyületet kapunk szabad bázist etil-acetátban oldjuk, 1,89 ml

17 éüeres

-η kapott hidrokloridot etanolból kétszer átkristályositjuk, s igy 0,36 g (a 3-fluor-izatinsavanhidridre vonatkoztatva 15%) cim szerinti hidrokloridot kapunk sárgásbarna kristályok alak jában, op.: 175-176 °C.

hi NMR (DMSO-dg, 200 MHz; Á ):1,59 (m, 2), 1,80 (m, 2), 3,18-3,66 (n, 10), 4,09 (br d, 2, J - 13,3), 4,30 (br s, 2), 6,56 (ddd, 1, J - 5,1, 8,0, 8,0), 7,14 (dd, 1, J - 1,4, 8,0), 7,20 (dd, 1, J - 1,2, 8,0), 7,41 (d, 1, J - 8,0), 7,49 (tn, 1, J - 7,7), 7,62 (tn, 1, J

7,4), 8,14 (t, 2, J - 6,9), 8,48 (br t, 1, J - 5,6), 10,72 (br s, 1). ¹³C NMR (DMSO-dg, 75.43 MHz,£): 20,68, 26,26, 38,17, 46,41, 50,49, 55,18, 113,99, 114,09, 116,63, 116,87, 117,32. 117,38, 121,24, 123,72, 123,75, 124,05, 124,67, 127,00, 128,17; 137,77,

137,95, 149,63,.152,16, 152,78, 162,27, 168,00, 168,04.

- 174 Elemzés a

öss zegképle tre:

számított· C 56,95; H 5,87; II 15,09%;

talált: C 56,95; Ξ 5,95; N 15,05%.

77. példa (a) 2-[(terc-Butoxi-karbonil)-amino]-benzoesav

literes gömblombikban 25 g (0,182 mól) 2-amino-benzoesav és 100 ml 1,4-diozán elegyét jégfürdővel hűtjük, és az elegyhez előbb 125 ml 5%-os vizes szódaoldatot, majd lassú ütemben 99,5 g (0,456 mól, 2,5 ekv.) di(terc-butil)-dikarbonát 120 ml 1,4-dioxánnal készült oldatát adagoljuk. Az adago- lás befejezése után a hütőfiirdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 67 órán át keverjük, majd juk, igy viszkózus, barnás-narancsszinü oldathoz jutunk.

Ezt az oldatot 140 ml vízzel hígítjuk, és jéghütés közben a

2-re állítjuk. A re akcióé le gyet választótölcsérbe visszük háljuk. Az elkülönített a szűrés után kapott terméket szárítjuk, s igy 38,16 g (88%) cin szerinti vegyületet kapunk.

Si NMR (CDC1₃ , S):

1,55 (s, 9), 7,05 (tm, 1, J - 7,7), 7,58 (tn, 1, J - 7,9). 8,11 (dd, 1, J - 1,6, 8,0), 8,48 (d, 1, J - 8,6), 10,03 (s, 1), 10,84 (br s, 1).

• · · • ·

- 175 (b) 2- [ (t erc-Bu t oxi- kart» on il) - amin ο]H- (4-h id r oxi-butil)-benzamid előállítása adagolótölcsérrel és nitrogénbevezetőcsővel felszerelt 1 li teres, háromnyakú gömblombikban 37,94 g (0,160 mól) 2-[(terc

-outoxi-karbonil)-amino] -benzoesav, 19,46 g (26,8 ml, 0,192 ekv.) izobutil-(klór-formiét)-ot (Aldrich Chemical Company) csepegtetünk. Az adagolás közben a hőmérsékletet -15 °C és -50 °C között tartjuk. Az adagolás befejezése után kapott sürü szuszpenziót 5 percig örvénylő keverésben tartjuk, majd lassú ütemben 14,5 g (14,8 ni, 0,161 mól, 1,0 ekv.) 4-amino-l-butanol (Aldrich Chemical Company) 50 ml vízmentes THF-nal készült oldatát csepegtetjük hozzá, és a reakcióelegyet 50 percig -15 °C és -30 °C közötni hőmérsékleten keverjük. Ekkor a hütőf rdőt eltávolítjuk, és az oldatot további 18 órán át szobahőmérsékszűk át, etil-aceüátot adunk hozzá, és a szerves fázist teliA fázisokat etil-acetá'ttal, a szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, nyers terméket ványsárga, olajszerü, cin szerinti vegyülethez jutunk.

*Η NMR (CDClj,^):1,52 (s, 9). 1,72 (a, 4), 3,48 (q, 2, J - 6,2),

3,75 (n, 2), 6,59 (br s, 1), 6,97 (ta, 1, J - 7,5), 7,42 (a, 2),

8,36 (dd, 1, J - 0,9, 8,9), 10,22 (br s, 1).

- 176 - (c) 2-[(terc-3utoxi-karbonil)-amino)-lT-£4-[(metil-szulfonil)-oxiJ-butiig-benzamid előállítása

500 ml-es gömblombikban 14,0 g (45,3 mmol) 2-[(tere-bútoxi-karbonil)-aminol-lT-(4-hidroxi-butil)-benzamid és

100 ml vízmentes piridin elegyéhez niörogéngáz alatt, jegesvizhütés közben 10,38 g (7,0 ml, 90,6 mmol, 2,0 ekv.) metánszulfonil-klóridőt (Alőrich Chemical Company) csepegtetünk, majd a hütőfürdőt eltávolítjuk, és reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. 3

a reakció-elegyet bepárolva narancsszínű olajat kapunk, amelyet etilacetát és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat hozzáadás ával v álas z t ó t ö le s érb e

Λ rétegek elkülönítése után a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves oldatot vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd szűrés és bepárlás után 18,19 g narancsszínű, olajszerü nyers terméket kapunk. 3 nyers mezilátszármazélzot oszlopkroma tográf iával eluálószerként

és hexán

1:1 arányit elegyét alkalmazzuk, aminek eredményeként 11,46 (657) halvány-narancsszinü olaj alakjában kapjuk a cim szerinti vég;· Hetet.

NMR (CDC1₃ ,$ ):1,52 (s, 9), 1,81 (m, 4),

3,03 (s, 3), 3,49 (q, 2, J - 6,3), 4,30 (t, 2, J - 6,0), 6>27 (br s, 1), 6,99 (tm, 1, J - 8,2), 7,42 (d, 1, J - 7,9), 7,44 (m, 1), 8,36 (da, 1, J - 8,4), 10,13 (br s, 1).

• · » ·· • · *·· ·· ··«

- 177 - (d) 3- (l-Piperaziüil)-l,2-benzizotiazol-l,l-dioxid előállítása

500 ml-es gömblombikban 16,93 g 2-klór-benzizotiazol-1,1-diosid (84 mmol) (lásd a 0 196 096 számú publikált euró pai szabadalmi bejelentést) piperaziü (Alcrich Chemical nitrogéngázzal· fedjük, majd létén melegítjük.Lehűlés kor elegy megszilárdul. E nyers

43,5 g (0,505 mól, 6,0 ekv.) Company) és 9 ml toluol elegyét 22 órán át 160-170 °C hőmérsék(szobáhőnérsékletre) a reakcióelegyet kloroform és víz között elkülönítés után a szerves fázist háromszor mossuk 400 ml vízzel,

Szűrés és lepárlás után a sárgásbarna, szilárd cim szerinti vegyületet 7,24 g (34%) hozammal kapjuk.

NMR (CDC1₃, S) :1,74 (br s , 1), 3,08 (t, 4, J - 5,1). 4,03 ( t. 4, J - 5,0), 7,68 (n, 2). 7,84 (dd, 1.

J - 1,2, 6,9), 7,97 (dd, 1, J - 1,8, 6,9).

A cin szerinti terméket további tisztítás nélkül alkalmazzuk.

(e) N-f4-[4-(l,2-Benzizotiazol-3-il)-l-pipsrazinil] - butil^-2-[(terc-buto2i-karbonil)-amino]-benzamid-3,3-dioxid előállítása

Lánggal szárított, 500 ml-es gömbionbikban 3,2 g (12,7 mmol) 5-(l-piperazinil)-l,2-benzizotiazol-l,l-dioxid, 5,0 g (12,9 mmol, 1,02 ekv.) 2-[(terc-buto2i-karbonil)-amino]-E-/4-[(metil-szulfonil)-oxi]-butil^-benzamid, 1,60 g (2,2 ml, 1,58 mmol, 1,25 ekv.) trietil-amin és 75 ml vízmentes aceto• · . !·♦· • · · ·

- 173 nitril elegyét nitrogénatmoszférában visszafolyató hütő alatt órán át forraljuk, majd a narancsszínű oldatot választótölts li tía t t nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázis elválasztása után a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves oldatot magnézium-szulfáton szárit juk, szárj ük, és bepároljuk.így 6,09 8 sárgás, üvegszerü terméket kapunk, amelyet győrskrómatográfiával tisztítunk. Elumazva 4,53 g (62%) cim szerinti, halvány bézsszinü, üvegszerü terméket kapunk.

ΜΛ (a)Cl₃.,S)._;l,52 (s, 9),

1,64 (m, 4), 2,47 (br t, 2, J - 6,5), 2,63 (br t, 4, J - 5,0),

3,48 (br q, 2, J - 6,2), 4,03 (br c, 4, J - 4,9), 6,50 (br s, 1),

6,98 (t, 1, J - 7,6), 7,41 (d, 1, J - 7,7), 7,43 (η, 1), 7,69 (m,

2), 7,81 (d, 1, J - 7,7), 7,96 (d, 1, J - 7,2), 8,36 (d, 1, J 8,6), 10,14 (br s, 1).

(f) 2-Amin0-17-^4- [4- (l,2-benzizotiazol-5-il)-l-piperazinill-butiig-benzamid-S,S-dioxid hidroklorid előállítása

500 nl-es gömblombikban 40 ml trifluor-ecetsav, 100 ml kloroform, 3 ml vízmentes anisol és 4,58 g (7,98 mmol) 17-{4-[4-(l,2-benzizotiazol-3-il)-l-piperaziniU-butil^-2- [(terc-bu t oxi- karb o.n il) - ami no] -be □ z amid -3, S-d i oxid keverékét szobahőmérsékleten 50 percig keverjük, utána a reakcióelegyet bepároljuk, s az igy kapott narancsszínű folyadékot DKlI-ban • ·

- 17 9 oldva telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk.

A szerves fázis elválasztása után a vizes fázist DKlí-nal kétszer extraháljuk. Az egyesitett szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, bepároljuk. így narancsszínű, folyós nyers termékhez jutunk, amelyet oszlopkromatográfiával tisztítunk. Az eluálásra előbb etil-acetát és metanol 97:5 arányú, elegyét, majd 96:4 arányú elegyét alkalmazzuk, s igy 5,06 g szabad bázist kapunk. 1,95 g szabad bázist (4,42 mmol) DI2i-ban oldunk, 4,64 ml (1,05 ekv.) 1 1T éöeres hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá, az igy képzett hidrokloridot víztartalmú etanolból kétszer átkristályositjuk, s ez 0,85 g (54%) halvány, bézsszinü, szilárd, cim szerinti hidrokloridot eredményez, op.: 259-261 °C (bomlás közben).

hl NMR (DMSO-dg , á) ·

1,58 (a, 2), 1,78 (a, 2), 3,00-3,80 (m. 8), 3,95 (br s, 2), 4,68 (br s, 2), 6,54 (t, 1, J - 7,4), 6,71 (d, 1, J -8,1), 7,15 (ta, 1, J - 7,6), 7,51 (da, 1, J - 7,4), 7,87 (a, 2), 8,09 (a, 1),

8,30 (a, 2). ¹³C NMR (DMSO-d_g, £); 20,87, 26,48, 38,22, 44,64,

50,07, 55,31, 114,94, 115,19, 116,66, 122,34, 127,14, 127,30,

128,39, 131,88, 133,55, 133,77, 144,16, 149,75, 160,56, 169,25.

IR (KBr): 1297, 1163 ca'¹.

LiS (tcmegszinkép) (ionporlasztással): m/z (relatív intenzi tás): 442 (I.E⁺,100).

Elemzés a C_ooH„_niT|-0-,S.HCl összegkérletre:

^7 5 5 számított: C 55,53; H 5,91; 1 14,67%; talált: C 55,08; n 6,00; 7T 14,58%.

130 -

78. példa (a) l,4-Dihidro-2H-5,1-benzotiazin-2,4-dition előállítása

Lánggal szárított 500 ml-es gömblombikban 5,0 g (18,59 mmol) izatinsavanhidrid, 18,0 g (40,49 mmol, 2,2 ekv.) foszfor-pentaszulfid és 100 ml xilol keverékét nitrogénatmoszférában 19 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd sz ο, és a mosófolyadékkal egyesitett szürletet beΤΞΕ-nal mossuk párolva vörösbarna, szilárd nyers termékhez jutunk, amelyet etil-acetát 5:1 arányú elegyét alkalmazva a cim szerinti terπέ ke t juk

7,4).

8,2).

2,44 g (63%) hozammal biborszinü, szilárd formában kapNMR (DMSO-dg., £):7,43 (t, 1, J

7,56 (d, 1, J - 8,2), 7,90 (t, 1, J - 7,7), 8,33 (d, 1, J (b) 2-Amin0-17-(4- [4-(l,2-benzizotiazol-3-il)-l-piperazinilj -buti tiobenzamid hidroklorid előállítása

Lgy literes gömblombikban mért 40 ml vízmentes THE és

2,9 (13,7 omol) l,4-dihidro-2H-3,l-benzotiazin-2,4-dition elegyéhez nitrogéngáz alatt lassú ütemben 4,2 g (14,4 mmol, 1,05 ekv.) 5- [4-(4-amino-butil)-l-piperaziniU-1,2-benzizotiazol [lásd a 15. példa (b) lépését], 55 ml vízmentes THFnal készült oldalát adagoljuk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 50 percig keverjük. Ekkor további 1,0 g (5,45 • ·

- 181· mmol, 0,25 ekv.) 3- [4-(4-amino-butil)-l-piperazinilJ -1,2-benzizoöiazol 10 ml vízmentes THE-nal készült oldatát adjuk a reakcióelegyhez, és 15 percig keverjük, majd a szuszpenziót szűrjük, és a szürletet bepároljuk. 7,6 g narancsvörös, olaj szerű maradékot kapunk. E maradékot egy előző kísérlet során kapott 0,65 g nyers termékkel egyesítjük, és az egyesitett egymás után végzett gyorskromatográf iával rész-

elegyét alkalmazzuk. A további tisztítást Harrison Research kromatotron berendezésben gradiens elucióval végezzük: eluálószerként 100% DEll-t, majd ΕΪΠ.Ι és metanol 99:1 arányú

végül DI3.I és metanol 97:5 arányú elegyét alkalmazzuk, s igy 0,718 g sárga, olajszerü szabad bázist kapunk. 0,718 g (1,69 mmol) szabad bázist etil-acetatban oldunk, 1,69 ml (1,0 ekv.) éteres hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá, a szilárd csapadékot szűrjük, etil-acetáttál és éterrel mossuk, majd eta nólból átkristályősitjuk, s igy 0,229 g (2,7%) cim szerinti, sárga szilárd terméket kapunk, op.: 198-201 °C.

NMR (DMSO-dg , 5):1,78 (a, 4), 3,05-3,80 (a, 10), 4,10 (br d, 2, J 12,7), 5,74 (br s, 2), 6,59 (t, 1, J - 7,5), 6,74 (d, 1, J 8,0), 7,08 (a, 2), 7,50 (t, 1, J - 7,7), 7,63 (t, 1, J - 7,6), 8,15 (t, 2, J - 7,2), 10,30 (a, 1), 10,83 (a, 1). ¹³C NMR (DMSO-dg ,S):21,74, 25,35, 45,37, 47,32, 51,43, 56,10,

118,78, 122,18, 124,98, 125,59, 127,93, 128,49, 129,11,

130,98, 143,37, 153,08, 163,20, 197,17.

CILíS (törnegszinkép kémiai ionizációval): m/z zitás): 426 (ΐ.Ή-?, 100).

118,56,

129,37, (relativ inten• ·· · ·« ··*····· *

- 182 Elemz és a

összegképletre:

számított: C 57,19; H 6,11; ΐϊ 15,16%;

talált: 056,95; H 6,17; N 14,98%.

79. példa (a) 17-(4- [4-(l,2-Benzizotiazol-3-il)~l-piperazinil] -butiig-2- [(terc-butoxi-karbonil)-anino],-benzamid-S-oxid előállítása

250 ml-es gömblombikban 1,48 g (6,29 mmok) 3-(l-piperazinil)-l,2-benzizotiazol-l-oxid [lásd: J. LIed. Chem. 34, 5316 (1991)1, 2,52 g (6,52 mmol, 1,04 ekv.) 2-[(terc-butoxi-karb ο n il) - ami η ο] - N- [4 - (me t áns zulf ο n il- oxi) -bu t il] -be η zamid [lásd a 77. példa (c) lépését], 0,762 g (1,05 ml, 7,53 mmol,

1,2 ekv.) trietil-aniű és 50 ml acetonitril elegyét nitrogéngázzal védve 24 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd a narancszinü szuszpenziót válasz tótölcsérbe visszük át, eüil-acetatot adunk hozzá, és az oldatot telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal mossuk. A rétegek elválasztása után a vizes fázist még kétszer extraháljuk etil-acetáttal.

Az egyesitett szerves oldatot telített konyhasóoldattal mossuk, elválasztás után magnézium-szulfáton szárítjuk, majd szűrés és bepárlás után 3,08 g narancssárga maradékot kapunk Ezt a nyers terméket gyorskromatografiával tisztítjuk.

Az eluálás során előbb BIü.I és metanol 97:5 arányú elegyét, majd a következőkben 95:5 arányú elegyét alkalmazzuk. így

1,9 g (57%) bézsszinü, üvegszerü, cim szerinti vegyületet kapunk..

- 183 NMR (CDC1₃, £):1,51 (s, 9), 1,69 (m, 4), 2,46 (t, 2, J - 6,8),2,61 (t, 4, J - 5,0), 3,47 (q, 2, J - 6,2), 4,00 (m, 4), 6,56 (brs,

1), 6,97 (ddd, 1, J - 1,1, 7,3, 7,8), 7,41 (d, 1, J - 7,6),7,42 (a, 1), 7,60 (m, 2), 7,83 (dm, 1, J - 6,3), 7,99 (dm, 1, J-

6,1), 8,36 (d, 1, J - 8,0), 10,11 (br s, 1).

(b) 2-Amiűo-íT-{4- [4-(l,2-benzizotiazol-3-il)-l-piperaziniJJ -butiig—behzamid-S-oxid hidroklorid hidrát előállítása

17,0 ml trifluor-ecetsav keverékét szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, utána a reakcióelegyet bepároljuk, és a nyers terméket DELI-ban oldjuk. Telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldat választás után a vizes fázist még kéüszer DKLI-nal extraháljuk. Az egyesitett szerves oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A nyers terméket gy őrs kromato gráf iával részlegesen tisztítjuk.

előbb DI1.Í és metanol

97:3 arányú, majd 95:5 arányú elegyét alkalmazzuk, s igy 2,41 g barnás-narancsszinü olajat kapunk, amelyet gyorskromatográfiával tovább tisztítunk. Gradiens eluciót végzünk 98-95% Dlül-t és 2-5% metanolt tartalmazó elegyekkel·, igy fehér, üvegszerü ·· ·♦»· ·« termékként 0,57 S szabad bázist kapunk, amelyet DELI-ban oldunk, 1,54 ml (1,0 ekv.) 1 77 éteres hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá, és az igy kapott hidrokloridot szarjuk és szárít juk. így 0,47 S (27%) cim szerinti hidroklorid-hidrátot ka punk, amely higroszkópos, szörkésfehér szilárd anyag, op.: 208-213 °C (bomlás közben).

NMR (DMSO-dg, S) : 1,58 (a, 2), 1,79 (a,

2), 3,17 (a, 2). 3,28 (a, 2), 3,45 (a, 2), 3,58 (br s, 2), 3,73 (br s, 2), 4,67 (br s, 2), 6,54 (t, 1, J - 7,5), 6,71 (d, 1, J -

8,1), 7,15 (ddd, 1, J - 1,5, 7,1, 8,4), 7,51 (d, 1, J - 8,1), 7,75 (a, 2), 8,09 (a, 1), 8,22 (a, 1), 8,32 (br t, 1, J - 5,3), 11,,25 (br s, 1). ¹³C NMR (DMSO-dg,?): 20,65, 26,28, 38_z10,

44,31, 50,17, 55,15, 116,45, 116,54, 117,52, 125,45, 126,57,

128,23, 129,84, 131,69, 131,93, 147,10, 156,75, 164,53, 168,56.

IR (KBr): 1069 ca’¹.

I.IS (ionporlasztással): m/z (relatív intenzitás): 426 (EH,

100).

Elemzés

Ü₂S .1101 .HgO összegképletre:

számított: C 55,05; H 6,30; K 14,59; H₂0, talált:

C 55,28; H 5,21; 17 14,53; ΕΟ,Ο,

3,75%;

4,07%.

80. példa (a) 77-^4- [4-(l,2-Benzizotiazol-3-il)~l-piperazinil] -butil}.-2-£[iT- (9H-fluoren-9-il-metoxi)-karboniU -L-valilj - amin o^-benz amid előállítása

300 ml-es gömblombikban 2,39 S (5,84 mmol) 2-amino-i7-}4-[4-(l,2,benzizotiazol-3-il)-l-piperazinil] -butil}.-benzanid (lásd a 36.példát), 60 ml vízmentes kloroform és 60 ml 5%-os vizes szódaoldat kétfázisú keverékéhez 3,3 g (9,22 mmol,

- 185 1,58 ekv.) N- [(9H-fluoren-9-il-metoxi)-karbonil],-L-valil-klorid [előállít;ás ára L. A. Carpino és munkatársai módszerét alkalmaztuk, J., Org. Ghem. 51» 3734 (1986); N-[.(9H-fluoren- 9-il-met oxi)-karbonil] -L-valin felhasználásával], 60 ml kloroformmal készült oldatát adagoljuk. A kétfázisú reakcióelegyet szobahőmérsékleten 10 percig keverjük, majd választótölcsérbe visszük át, kloroformot adunk hozzá, a szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. így 6,48 g halványsárga, olajszerü nyers terméket kapunk, melyet gyors kromatográf iával tisztítunk. Eluálószerként etil-acetát és metanol 95:5 arányú elegyét alkalmazva

4,5 g (95%) fehér, üvegszerü, cim szerinti vegyületet kapunk.

hi NMR (CDClp £>1,00 (d, 3, J - 6,9), 1,07 (d, 3, J - 6,8), 1,64 (m,

4), 2,36 (m, 3), 2,62 (n, 4), 3,38 (m, 2), 3,53 (br t, 4, J 4,8), 4,37 (n, 4), 5,55 (d, 1, J - 8,6), 6,83 (br s, 1), 7,10 (t, 1, J - 7,6), 7,30 (n, 4), 7,48 (t, 4, J - 7,1), 7,66 (t, 2, J -

8,1), 7,82 (n, 4), 8,61 (d, 1, J - 8,3), 11,59 (br s, 1).

(b) N-{2- [IT- [4- [4-(l,2-Benzizotiazol-3-il)-l-piperaziniU -butil] -karbamoil] -fenií^-L-valin-amid trifluor-acetát hidrát előállítása

500 ml-es gömblombikban 3,57 g (4,88 mmol) lT-^4-[4-(1,2-benzizotiazol-3-il)-1-piperazinil] ~butil^-2-£[H-(9H-fluor en-9-il-metoxi)-karbonil] -L-valil] -amin-benzamid , 100 ml klorofom, 50 ml 4-(amino-metil)-piperidin (Aldrich Chemical Company) elegyét nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, utána a reakcióelegyet választótölcsérbe visszük át, és 150 ml kloroformot adunk hozzá. A szerves fá • ·

zist háromszor mossuk 250 ml vízzel, elválasztás után magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így 5,67 g sárga, olajszerü nyers terméket kapunk. E szabad bázist szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk; eluálószerként etil-acetát és metanol 85:15 arányú elegyét használjuk, igy viszkózus olaj alakjában 2,13 g szabad bázist kapunk. A szabad bázis 1,17 g alikvot részét félpreparativ HPLC eljárással (Vydac C-18 oszlopon) tovább tisztítjuk gradiens elucióval, amit 0,1% trifluor-ecetsavat tartalmazó viz és 0,1% trifluor-ecetsavat tartalmazó acetonitril 9:1 arányával kezdünk és

1:9 arányával fejezünk be.

A megfelelő frakciókat egyesitjük, bepároljuk, a maradékot vízben és metanolban oldjuk, és liofilizáljuk. így 0,87 g (48%) fehér, poralakú, cin szerinti terméket kapunk.

Sí NMR (DMSO-d_g,S):d 1,01(t,

6. J - 6,5), 1,60 (a, 2), 1,77 (a, 2), 2,18 (a, 1), 3,30 (a,8),

3,61 (a, 2), 3,95 (a, 1), 4,10 (a, 2), 7,25 (t, 1, J - 7,7). 7,48 (ta, 1, J - 7,5), 7,58 (a, 2), 7,76 (d, 1, J - 7,8), 8,13 (t,2,

J - 9,0), 8,24 (d, 1, J - 8,4), 8,40 (br s, 1), 8,89 (br c, 1, J

-4,8), 10,33 (br s, 1), 11,48 (s, 1). ¹³C NMR (DMS0-d_g ,£):

17,96, 18,05, 20,90. 25,92, 29,88, 46,63, 50,67, 55,31, 58,78,

121,26, 121,58, 123,01, 123,95, 124,02, 124,69, 126,97, 128,21, 128,25, 131,83, 137,09, 152,16, 157,69, 158,11, 158,54, 158,96, 162,17, 166,70, 168,00.

• · · · ·· ·«· • · · · • · ·· ·

- 187 -

81. példa (a) ϊΓ-£4- [4-(l,2-Benzizotiazol-3-il)-l-pipen?azinil] -butil}-2--^[IT- (9H-f luoren-9-il-niet oxi)-karbonil]-D-valil^-amino^.-benzamid előállítása

E vegyületet a 80. példa (a) lépésében leírt módszerrel,

2,35 g (5,7 nmol (lásd a 56.példát; 2-amino-íj—^4-[4-(l,2-benzizotiazol-5-il)-l-pipsz?azinil].-butil}—benzamid (lásd a 56. példát) , IT-[(9H-fluoren-9-il-metoxi)-karbonil] -D-valil-klorid (5,22 g, 9,0 mmol, 1,58 ekv.), 120 ml vízmentes kloroform és 60 ml 5%-os vizes szódaoldat felhasználásával állítunk elő.

Az IT-[(9H-fluoren-9-il-metoxi)-karbonil]-D-valint a BACHELl

California cégtől szereztük be.

A nyers terméket megtisztítva

szilárd, cim szerinti vegyületet kapunk.

NMR (COC1₃, $) -1,01 (d, 3, J 6,8), 1,07 (d, 3, J - 6,8), 1,64 (a, 4), 2,36 (a, 3), 2,62 (br t, 4, J - 4,5), 3,42 (a, 2), 3,53 (br t, 4, J - 4,8), 4.37 (a, 4), 5,55 (d, 1, J - 8,6), 6,80 (br s, 1), 7,10 (t, 1, J -.7,2), 7,36 (tn, 4, J - 4,4), 7,48 (tn, 4, J - 7,6), 7,67 (t, 2, J - 8,2),

7,80 (a, 4), 8,62 (da, 1, J - 8,9), 11,58 (br s, 1).

(b) l’-{2- [1Ϊ- Γ4- L4-(l,2-Benzizotiazol-3-il)-l-pip^;?3?aziniU -butil] -karbamoil] -fenil}-D-valin-amid trifluor-ace.tát hidrát előállítása

E vegyületet a 80.

5,47 g (4,75 mmol) IT-^4-[4-(l,2-benzizotiazol-3-il)-l-=pipe2?azinil] -butil^-2--^[17- (9'í-f luoren-9-il-me toxi)-karbonil] -D-valil^-amino-benzamid , 100 ml kloroform és 50 ml 4-(amino-metil)-

•··· ·« oszlopkromatográfiával tisztítjuk, az eluálásra etil-acetát és metanol 85:15 arányú elegyét alkalmazzuk, igy viszkózus olaj alakjában 1,99 szabad bázist kapunk. E szabad bázis 0,65 g tömegű részletét f élpreparativ oszlopon tisztítjuk, s igy 0,54 g (57%) fehér, poralakú, cim szerinti vegyületet kamunk. 1 s

Ti NMR (DMSO-dg ,^)η,01 (ε,6, ^J - 6,5), 1,60 (a, 2), 1,78 (a, 2), 2,18 (a, 1), 3,32 (a,8),

3,62 (a, 2), 3,95 (a, 1), 4,10 (br d, 2, J - 10,5), 4,56 (brs,

3), 7,24 (t, 1, J - 7,7), 7,48 (t, 1, J - 7,7), 7,58 (a, 2), 7,77 (d, 1, J - 7,5), 8,13 (a, 2), 8,23 (d, 1, J - 8,1), 8,34 (brs,

3), 8,90 (br c, 1, J - 5,3), 10,54 (br s, 1), 11,49 (s, 1).

NMR (DMSO-dg , S):18,91, 18,97, 21,78, 26,86, 30,80, 47,52, 51,55, 56,21, 59,69, 122,18, 122,51, 123,98, 124,87, 124,95, 125,61,

127,90, 129,12, 129,20, 132.72, 138,00, 153,09, 158,68, 159,11,

159,54, 159,98, 163,12, 167.62, 168,91.

82. példa (a) IT-{4- [4-(l,2-Benzizotiazól_3-il)-l-piperazinil] -butil}-2- Γ( terc-butoxi·-karbonil)-amino] -benzamid előállítása

250 ml-es gömb lombikban, melyet mágneses leverővel és adagolótölcsérrel látunk el, 5j5 3 (8,06 mmol) 2-amino-l’-£4-[4-(l,2-benzizotiazol-5-il)-l-pipmnazinil3 -butil}-benzamid (lásd a 36· példát), 10 ml 1,4-dioxán és 10 ml 5%-os vizes szódaoldat elegyéhez 4,41 g (20,2 mmol, 2,5 ekv.) di(terc-buiil)~di···· ·«·· ·· • · ♦ • · · · ·« • · · · • * · · · · *

- 18 9 karbonát (Alarich Chemical Company) 10 ni 1,4-dioxánnal készült oldatát csepegtetjük, majd a reakcióelegyet 45 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ekkor további 1,76 g (8,06 g, 1,0 ekv.) d i( tere-bút il)-dikarb orrát 10 ml 1,4-dioxánnal készült oldatát adjuk a re akcióé légy hez, és az igy kapott szuszpenziót még 5 napon át keverjük. Ekkor a reakcióelegyet szűrjük, a szürletet válásztótölcsébe visszük át, etil-acetátot és vizet adunk hozzá, a szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesitjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, bepároljuk, s igy a nyers terméket narancsszínű folyadék alakjában

6,56 g hozammal kapjuk. E nyers karbamátot győrskrómatográfiával tisztítjuk: eluálószerként etil-acetát alkalmazásával 3,39 g (83%) cim szerinti sárga, olajszerü terméket kapunk.

NMR (CDC1₃, S): í-52 (s, 9), 1.71 (n, 4), 2.50 (br t, 2, J - 6.4),

2.67 (br t, 4, J - 4.9), 3.48 (b, 2), 3.55 (br t, 4, J - 4.9), 6.74 (a, 1), 6.98 (ta, 1, J - 7.6), 7.42 (a, 4), 7.82 (d, 1, J 8.0), 7.90 (d, 1, J - 8.1), 8.36 (dd, 1, J - 1.0, 9.0), 10.18 (br s, 1)J (b) N-^4-[4-(l,2-Benzizotiazol-3-il)-l-piperazinil] -butil^-2- [(tere-bútoxi-karbonil)-amino] -benzamid S,S-trioxid előállítása

4,49 g (13,0-15,6 mmol, 2,0-2,4 ekv.) 50-60%-os m-klór-peroxi-benzoesav (Aldrich Oaenical Company) 50 ml DKU-nal készült oldatát 3,32 g (6,51 mmol) lT-{*4-[4-(l,2-benzizotiazol-3-il)-l-piperaziűil] -butilJ-2- [(terc-butoxi-karbonil)- amin 0]-be nz amid 50 ml DKU-nal készült oldatához adagoljuk,

- 190 majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten másfél percig keverjük. Ezt követően az oldatot választótölcsérbe visszük át, Dlll-t és telitett vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá, a szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist

DELI-nal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és szűrés után bepároljuk, így 4,6 g sárga, üvegszerü, cim szerinti vegyületet kapunk. E nyers terméket gyorskormatográfiával tisztítjuk, eluálószerként' DELI és metanol 4:1 arányú elegyét alkalmazzuk, s igy

2,28 g (59%) cim szerinti, halványsárga, szilárd terméket nyerünk.

Ti NMR (CDC1₃,5-):1,5O (s, 9), 1,84 (a, 2), 2,08 (a, 2), 3,33 (a, 6),

3,50 (a, 2), 4,48 (a, 4), 6,95 (t, 1, J - 7.7), 7,40 (ta, 1, J 8,0), 7,71 (a, 4), 7,94 (d, 1, J - 6,7), 8,20 (br s, 1), 8,32 (d.

1, J - 8,8), 10,40 (s, 1).

(c) 2-Amino-IT-'[4-[4-(l,2-benzizotiazol-3-il)-l-piperaziniU-butiig-benzamid-ϊ'Τ·^, S,S-trioxid hidroklorid előállítása

500 ml-es gömblombikban 2,28 g (5,87 mmol) IT-^4-[4-(l,2-be-nzizotiazol-5-il)-l-piperazinil] -butií^--2-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-benzamid-1Τ_Ί, S,S-trioxid, 4,0 ml vízmentes anizol és 50 ml vízmentes kloroform keverékéhez 5,0 ml tri fluor-ecetsavat adpnk. A reakcióelegyet nitrogéngáz alatt szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 15 ml trifluor

-ecetsavat adunk a reakcióelegyhez, és az olatot 30 percig keverjük. Az elegyhez előbb kloroformot adunk, majd lassú t

- 191 ütemben hideg, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adagolunk. Az elegyet válasz tótölcsérbe visszük át, a szerves fázist elkülönítjük.

A vizes fázist kloroformmal extraháljuk.

a szerves rétegeket egyesitjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. Az igy kapott terméket győrskromabográfi ával eluálószerként Elül és metanol 4:1 arányú keverékét használjuk, igy 0,686 g halványsárga, üvegszerü szabad bázist nyerünk. Ezt a 0,686 g (1,55 mmol) tömegű szabad bázist Díű.I és metanol elegyében oldjuk, és 1,55 ml (1,0 ekv.) 1 1Ϊ éberes hidrogén-klorid oldatot adunk hozzá. Az igy kapott hidroklorid oü víztartalmú ehanoiból átkristályositva 0,51 g

bézsszinü, szilárd, cim szerinti vegyületet kapunk, op.:

226-228 °C.

Si NMR (DMSO-dg, S) ;1,61 (m, 2). 1,91 (m, 2). 3,32 (a, 2), 3,96 (a, 8),

4,75 (br s, 2), 6,53 (ddd, 1, J - 1,1, 7,1, 8,1), 6,70 (dd, 1, J - 1,1, 8,4), 7,15 (ddd, 1, J - 1,4, 7,1, 8,4), 7,52 (dm, 1, J 8,1), 7,87 (a, 2), 8,10 (a, 1). 8,31 (dm, 2, J - 6,2). ¹³C NMR (DMSO-dg ,5):19,73, 26,77, 39,00, 42,84, 61,74, 68,28, 115,50,

115,67, 117,27, 123,10, 127,85, 127,88, 129,03, 132,56, 134,23,

134,51, 144,80, 150,54, 161,17, 169,90. IR (KBr): 1311, 1162,

587 cm'¹.

LE (ionporlasztással): m/z (relatív intenzitás): 458 (L±T, 80), 480 (Lh-íTa)⁺, 100.

Elemzés a ^2^27^5648.HCl összegképletre:

számított: 0 55,49; H 5,71; 1’ 14,18; Cl 7,18%;

talált: 55,57; H 5,75; il 14,14; Cl 7,23%.

.:

*

- 192 -

83. példa (a) 2-Amino-lI-pl·- [4-(l,2-benzizotiazol-3~il)-l-piperazinil] -bút il^-benzamidoxid hidroklorid előállítása

250 ml-es gömblombikban 3,28 g (8,01 mmol), 2-amino-17£-4-[4-(1,2-benzizotiazol-3-il)-l-piperazinil] -buti]'}-beszarnád (lásd a 36. példát) és 75 ml vízmentes DKL1 keverékét nitrogénatmoszférában keverjük, és szárazjég és aceton keverékével -78 °C-ra hüt jük.Egy körtealaku lombikba 2,30 g (6,7-8,0 mmol, 0,8-1,0 ekv.) 50-60%-os m-klór-peroxi-benzoesavat helye-

A m-klór-peroxi-benzoesavat nitrogéngázzal fedjük, ml vízmentes DKLI-t adunk hozzá, és az oldatot szárzajég és aceton keverékével -40 °C-ra hütjük. Ezen a hőmérsékleten a m-klór-peroxi-benzoesav egy része oldatlan marad. A felülúszót egy kanülön át a hideg benzamidoldatba visszük át, a visszamaradó

extraháljuk.

Az egyesitett szerves fázist ma g n é z ium-s zulf á 10 n s z ár it juk, és szűrés után bepároljuk, igy

5,57 g bézsszinü, szilárd nyers terméket kapunk, m nyers, sza bad bázist gyorskromatográfiával ként DIü.í és metanol 17:5 arányú keverékét ehhez eluálószeralkalmazzuk, s igy bézsszinü szilárd terméket kapunk. E szilárd terméket DELI / gs

I ···· «»·« ·« ·· . · * · · · · ··» ·« ««· , . * ·· ·· · · »· ··· «· _βΛ*

- 195 telített; üátrium-hidrogén-karbonát-oldaf; között negoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. így 0,991 g bézsszinü, szilárd szabad bázist kapun. 0,986 g (2,52 mmol) szabad bázist DELI és metanol elegyében oldunk, 2,32 ml (1,0 ekv.) 1 17 éteres hidrogén-klorid oldatot adunk hozzá, s az igy kapott hidrokloridot víztartalmú etanolból átkristályositva 0,470 g (13%) sárgásbarna, szilárd, cin szerinti terméket kapunk, op.: 177,5-173,5 °C (bomlás közben). i

Ti NMR (DMSO-dg, S): 1,61 (n, 2), 1,91 (m, 2), 3,29 (br c, 2, J - 6,8),

3,66 (m, 2), 3,90 (m, 6), 4,10 (br d, 2, J - 13,7), 6,53 (ddd, 1, J - 1,0, 7,1, 7,6), 6,71 (dd, 1, J - 1,0, 8,4), 7,15 (ddd, 1, J 1,5, 7,1, 8,4), 7,50 (m, 1), 7,52 (dm, 1, J - 7,6), 7,63 (tm, 1, J - 7,6), 8,14 (d, 1, J - 8,0), 8,20 (d, 1, J - 8,0), 8,34 (br t, 1, J - 5,6). ¹³C NMR (DMSO-dg,S): 18,87, 26,02, 38,28, 43,90, >61,34, 67,36, 114,88, 115,07, 116,65, 121,54, 124,32, 124,96,

127,17, 128,39, 128,47, 131,91, 149,89, 152,55, 162,12, 169_r30.

LIS (ionporlasztással): m/z (relatív intenzitás): 426 (ΜΗ*, 100).

Elemzés a CogEgrjm^OgS.ECl összegképletre:

számított: C 57,19; H 6,11; 1Ϊ 15,16%; talált: C 57,29; H 6,13; ii 15,10%.

84. példa (a) 2- [2-(terc-Butosi-karbonil)-híd ráz in o] -benzoesav előállítása

500 nl-es gömblombikban 7,5 g (40,0 mmol) 2-hiőrazino-benzoesav hidroklorid (Aldrich Chemical Company), 40 ml, 1,4···· ···· ··

- 194 -dioxán és 75 ml 571-os vizes szódaoldat elegyét jeges vízzel

A lombikot ekkor adagolótölcsérrel látjuk el, és 9,6 g (44,0 mmol, 1,1 ekv.) di(terc-butil)-dikarbonat 20 ml 1,4-dioxánnal készült oldatát lassú ütemben hozzáadagoljuk.

A hütőfürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten órán á keverjük. Ekkor további 0,99 g (4,54 mmol

0,11 ekv.) ai(terc-butil)-dikarbonát és 10 ni 1,4-dioxán oldatát adagol juk a reakcióélégyhez lassú ütemben, majd a reakcióelegyet további 26 órán át keverjük, és utána bepároljuk. így narancsvörös maradékot kapunk. Ehhez 200 ml vizet adunk, és a keveré két jégvizf ürd őben hüujük. A pH ért éké u vizes 1 1T sósavoldat hozzáadásával 1-re állítjuk, és az oldatot etil-acetáttál extrá lyet hexánnal alaposan összecörzsölünk, és vákuumkemencében negszáritjük. így 9,13 8 (91%) sárgásbarna-bézsszinü, szilárd, cím szerinti terméket kapunk.

NMR (DMSO-d_g,S) :1,43 (s, 9), 6,77 (t, 1, J - 7.5), 6,88 (d, 1, J

- 8,2), 7,45 (cn, 1, J - 7,7), 7,83 (dd, 1, J - 1,5, 7,9), 8,89 (s, 1), 9,07 (br s, 1), 12,98 (br s, 1).

(b) H-{4-[4-(l,2-3enzizotiazol-5-il)-l-piperazinil]-hutil}-2-[2-(terc-butoxi-karbοnil)-hidrazino]benzanid előállítása

Lánggal szárított 10G nl-as gömblombikban 2,57 g (10,2 mmol) 2-L2-(terc-butoxi-karbonil)-hidrazino]-benzoesav, 50 ml vízmentes THE és 1,25 g (1,70 ml, 12,2 mmol, 1,2 ekv.) viz195 ···· »··· ·· ·» • · · · · · ··· ··

.. . · · · · ·· ··· »· «· a

»1» bán, keverés közben hűtjük szárazjég és izopropanol keverékével. Hozzáadunk 1,39 g (1,52 ml, 1,0 ekv.) izobutil-(klór-formiát)-ot, és az elegyet percig keverjük, majd hideg (-20)-(-35) °C hőmérsékletű

Tii’r. -ί ritjuk, kapun k,

3,0),

NMR (CDC1₃ ,£):1,45 (s, 9), 1,68 (br t, 4, J

2,49	(br t, 2,	J - 6,8).	2.67 (br ε,	, 4, J - 4,8), 3.	,45 (br q	. 2,
J “ (	>.0), 3,55	(br t, 4,	J -4,8),	6,32 (br s, 1),	6?61 (m,	1).
6,78	(tn, 1, J	- 7,5),	7,01 (d, 1,	J - 8,2), 7,35	(m, 3),	7,47
(cm,	1, J - 7	,5). 7,81	(d, 1, J -	8,0), 7,90 (d,	1. J -	8,0),
8,76	(br s, 1)

.X ···

(ο) 17-{4- [4-(l,2-Benzizotiazol-3-il)-l-piperazinil] -butil^-2-hidrazino-benzamid dihidroklorid hidrát

500 ml-es gömblombikban 2,85 g (5,43 mmol) 17-£4-[4-(l,2-benzizotiazol-5-il)-l-piperazinilj-butil}2-[2-(terc kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat teA l·· szinü folyadékot kapunk. E nyers terméket oszlopkromatográrészben megszilárdult, sárga, olajszerü szabad bázist zist DKH-ban oldunk, és

6,3 ni gén-klorid-oldatot adunk hozzá

Az igy kapott dihidroklorid ot aranysárga, szilárd, cim szerinti vegyületet kapunk, op

226 °C.

···· ?♦·· ·· · • * · · · ·· _Λ · ··· ·· ··· · • · · · · · · · ·· ··· ·· ·· »··

- 197 hl NMR (DMSO-dg^S): 1,62 (a, 2), 1,83 (β, 2), 3,17 (a, 2), 3,29 (q, 2, J - 5,8, 6,6), 3,37 (a, 2), 3,54 (br s, 4), 4,05 (br s, 2),. 6,99 (t, 1, J 7,5), 7,12 (d, 1, J - 8,0), 7,46 (a, 2), 7,58 (t, 1, J - 7,6),

7,73 (dd, 1, J - 1,3, 7,5), 8,06 (br s, 1), 8,09 (d, 1, J - 8,2), 8,13 (d, 1, J - 8,2), 8,78 (t, 1, J - 5,6), 9,18 (s, 1), 10,27 (br s, 3), 11,18 (br s, 1). ¹³C NMR (DMSO-d_g , £.):20,62, 26,15,

38,25, 46,40, 50,51, 55,15, 114,43, 118,83, 120,41. 121,24,

124,07, 124,68, 127,01, 128,17, 128,36, 132,07, 145,66, 152,14,

162,30, 167,93'.

I.1S (kémiai ionizációval); n/z (relatív intenzitás): 425 (LET, 10), 291 (100).

Elemzés a C₂₂H_2SN_c0S.2.HC1.0.5H₂0 összegképletre:

számított; 6 52,17; H 6,17; N 16,p9; Cl 14,00; HgO 1,78%; talált: 0 52,23; H 6,34; H 16,30; Cl 14,04; HgO 2,05%.

85. példa (a) 3-Amino-benzo Πο]tiofén-2-karbonsav-metil-észter előállítása

E vegyületet J. R. Beck eljárásával állítjuk elő [J. Org. Chem. 32, 5224 (1972)] . 50,0 g (0,538 mól) 2-niero-benzonitril (Aldrich Chemical Company), 35,2 ml (56,4 g, 0,345 mmol. 1,11 ekv.) metil-tio-glikolát (Aldrich Chemical Company), 400 ml ΒΙ.Π? és 57,4 g/187 ml viz koncentrációjú vizes kálium-hidroxid-oldat felhasználásával 56,1 g (52%) cim szerinti vegyülethez jutunk halvány-bézsszinü, szilárd termék alakjában.

hi NMR (CDC1₃, S) :3,90 (s, 3), 5,92 (br s, 2), 7,37 (ddd, 1, J - 1,3. 7.0, 8.2), 7,48 (ddd, 1, J - 1,5,

7,0, 8,2), 7_Z64 (ddd, 1, J -0,8, 1,5, 8,0), 7,74 (ddd, 1, J 0,8, 1,2, 8,0).

- 198 (b) BenzoK tiofén-3-amin előállítása literes gömblombikban 32,09 & (0,155 mól) 3-amino2-pirrolidinon és 3θ,83 g (43,0 ni, 0,3θ8 mól, 2,50 ekv.)

1-metil-piperazin (Aldrich Chemical Company) világos-narancsszínű. oldatát nitrogénatmoszférában 3»5 órán át 180-185 °C jűk, és a maradékot részlegesen tisztítjuk gyorskromato.gráfi olyadékot kapunk, amelyet oszlopkromatográfiával tisztítunk tovább; ehhez eluálószerként DKLI-t alkalmazunk, s igy 20,1 g (87%) cim szerinti, narancsszínű,folyós terméket kapunk.

hí NMR (CDC1₃ ,£):3,84 (br s, 2),

6,34 (s, 1), 7,38 (m, 2), 7,61 (m, 1), 7,80 (m, 1).

(c)

1-(Benzol [b] tiofén-3-il)-piperazin yOC ml-es gönblombikban 15,86 g (0,106 mól) benzoCbltiofén-3-s.min, 21,07 g (0,245 mól, 2,3 ekv.) piperazin és t nitrogénatmoszférában hevítjük, majd éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk.

Ekkor a reakcióelegyet bepároljuk, és

Az eluálást

100%-os DZLI-nal kezdjük, DELI és metanol 85:15

- 199 arányú elegyével folytatjuk, s igy 14,41 g (62%) sárga, szilárd cim szerinti vegyületet kapunk.

4i NMR (DMSO-d₆,S):

2,95 (m, 8), 6,89 (s, 1), 7,38 (m, 2), 7,75 (m, 1), 7,92 (m, 1).

(d) lT-£4-'(4-(Benzo [b] tiofen-3-il)-l-piperazinil]-

-butilj—f tál írnia hidroklorid előállítása

250 ml-es gömblombikban 5,23 g (24,0 mmol) l-(benzofo] tiofen-5-il)-piperazin, 8,18 g (29,0 mmol, 1,21 ekv.) iT-(brém-butil)-ftálimid (Aldrich Chemical Company) 5,63 g (5,0 ml,

35,9 mmol, 1,5 ekv.) trietil-amin és 100 ml acetonitril ele- gyét nitrogénatmoszférában, visszafolyó hütő alatt 2 órán

forraljuk.

Ekkor a reakcióelegyet választótölcsérbe visszük át,

BIE.I-b adunk hozzá, és az oldatot telitett nátrium-hidroA szerves réteget elkülönítjük, a vizes fázist DKH-nal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatot telített konyhasóoldat bal mossuk, elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd szűrés és bepárlás után 13,26 g nyers terméket kapunk narancsszínű olaj alakjában, amelyet ors kr oma t ográfiával tisztítunk

Eluálószerként etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegy ét használjuk, s igy 8,5 g sárga, szilárd szabad bázist kapunk. 1,55 S (3,39 mmol) szabad bá zist etil-acebábban oldunk, és 5,70 ml (1,0 ekv.) 1 H éteres hiórogén-klorid-oldatot adunk hozzá. Az igy készített hidrokloridot víztartalmú etanolból ábkristályositva 1,30 g fehér, szilárd, cim szerinti vegyületet kapunk, op.: 250 0

• · · · » · ♦

NMR (DMSO-dg , £):3,52 (br s, 4), 3,20 (m, 6). 3,61 (a. 6),

7,11 (s, 1), 7,42 (a, 2), 7,88 (a, 4), 7,89 (d, 2, J - 2,7),

10,56 (br s, 1). ¹³C NMR (DMSO-d_g, S)t 20,62, 25,38, 36,94,

48,57, 50,98, 55,03, 108,83, 121,82, 123,08, 123,49, 123,95,

124,80, 131,69, 133,73, 134,43, 138,66, 144,78, 168_?02.

200 -

86. példa (a) 4-[4-(Benzo [b] tiofen-5-il)-l-piperazinil]-butil-anin előállítása

100 ml-es gömblombikban 5,52 g (8,59 mmol) IT-{4-[4-benzoib] tiofen-5-il)-l-piperazinil]-butil^-ftálimid [lásd a 85. példa (d) lépését], 0,75 g (12,87 mmol, 1,55 ekv.) 555-os hidrazin-hiarát és 25 ml metanol elegyét 105 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A szuszpenziót szobahő mérsékletre hagyjuk lehűlni, és 25 ml vizet adunk hozzá. A reakcióelegyet vizes 117 sósavoldat hozzáadásával 2-es pH-ra

Az így kapott szilárd terméket kiszűrjük, víznél

zes fázist DKI.I-nal extraháljuk.

A szerves fázisokat egyesitszintelenitjük, ismét szűrjük és betöményítjük.így 2,00 g (82%) halványsárga, olajszerü, cim szerinti vegyületet kapunk, amely

201 - állás közben megszilárdul, és sárgásbarna-bézsszinü, szilárd anyaggá alakul.

Ti NMR (CDClj,$)·!,22 (br s, 2), 1,56 (m, 4), 2,46 (t. 2, J - 7,4), 2,73 (m, 6), 3,18 (br t, 4, J - 4,6), 6,62 (s, 1), 7,34 (n, 2), 7,77 (n, 2).

(b) 2-Amino-I:7-£4-[4-(benzo CbJ iiofen-5-il)-1-piperazinil] -bútil}-benzárnia hidroklorid előállítása •100 ml-es.gömblombikban 1,79 S (5,18 mmol) 4-[4-(benzo jb]tiofen-5-il)-l-pipörazinil]-butil-amin, 1,21 g (7,42 mmol, 1,2 ekv.) izatinsavanhiarid és 25 ml etanol elegyét át ke szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában másfél órán

elválasztjuk,

a vizes fázist DHí-nal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepárlás után 5,41 g narancsszínű, olajszerü nyers terméket kapunk. Ξ szabad bázist győrskromatográfiával tisztit mint eluálószer alkalmazásával 2,37 g szín telen, olajszerü szabad bázist kapunk. 2,21 g (5,41 mmol) szabad bázist etil-acetátban oldunk, és 5,41 ml (1,0 ekv.) éteres hidrogén-klorid-olcatot adunk hozzá. Az igy kapott hidetanolból átkristályositva 1,38 g (50%) cim szerinti hidrokloridot kapunk lárd termék formájában, op.: 210-212 °C.

szürkésfehér, szí • · hi NMR (DMSO-dg , £) :1,61 (a, 2), 1,82 (a, 2), 3,06-3,46 (a, 8), 3,61 (br d, 4, J - 10,7), 6,43 (br s, 2), 6,54 (ε, 1, J - 7,4), 6,71 (d,

1, J - 8,0), 7,12 (s, 1), 7,16 (ε, 1, J - 8,2), 7,43 (a, 2), 7,53 (d, 1, j - 7,8), 7,83 (a, 1), 7,97 (a, 1), 8,33 (br ε, 1, J 5,3), 10,72 (br s, 1). ¹³C NMR (DMSO-d_g, 8) :20,86, 26,54, 38,25,

48,78, 51,13, 55,38, 109,10, 114,86, 115,12. 116,63, 122,11,

123,77, 124,24, 125,08, 128,42, 131,88, 134,02, 138,96, 145,09,

149,90, 169,29.

202 -

87. példa (a) N-^4- [4-(l,2-Benzizouiazol-3-il)-l-piperazinil] -butiig -3-klor-5-etil-2,6-dÍmetori-benzárnia hídrokloria előállítása

Szárítószekrényben előre szárított 300 ml-es gönblombikban 100 ml toluol és 4,32 g (*17,6 mmol) 5-^lór-5-etil-2,6-őimetil-benzoesav [előállítása de Paulis és munkatársai eljárásával: J. LIed. Chem. 29, 61-69 (1936)] elegy éhez nítrogénatmoszférában 4,15 ml (5,67 g, 47,6 mmol, 2,7 ekv.) tionil-kloridot adunk, és a halvány sárga reakcióelegyet 75 ³0

ml vízmentes kloroformban oldjuk, az oldat fölé nitrogént • · [lásd a ÍJ. példa (□)

- 203 lépését], 20 ml vízmentes kloroformmal készült oldatát adjuk a savklorid oldatához, és utána 2,14 g (2,94 ml, 2,10 mmol,

k. Az igy kapott viszkózus, narancsnát-olóatüal mossuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton ’v kitunk ml (1,0 elrv.) 1 éteres is” kapott sót eta-Öv □ol és éter elegyéből átkris tály ősi tjük, és vákuumkemencében szárítjuk.

porszerü,

NMR (DMSO-dg, S) :1,16 (t, 3, J - 7,5),1,60 (o, 2), 1,83 (br s, 2), 2,58 (q, 2, J - 7,5), 3,20-3,63 (a,10),

3,74 (s, 3), 3,78 (s, 3), 4,10 (br d, 2, J - 12,1), 7,38 (s,1),

7.49 (t, 1, J - 7,5), 7,62 (t, 1, J - 7,5), 8,14 (t, 2, J - 7,0),

8.50 (t, 1, J - 5,3), 10,66 (s, 1). ¹³C NMR (DMSO-_g ,$):14,76,

20,73, 21,80, 26,46, 46,57, 50,67, 55,39, 61,89, 62,27, 121,49,

121,76, 124,30, 124,95, 127,28, 128,45, 129,16, 130,17, 134,64,

150,88, 152,48, 153,96, 162,56, 164,26.

- 204 összegképletre talált:

56,31;

Ξ 6,18; N 10,08%.

(a) 1Γ-(4- [4-(l,2-Benzizotiazol-3-il)-l-piperaziniI3 -butiig-3-klór-5-e til-6-hid r oxi-2-me toxi-be η z amid hidroklorid és 17-^4-[4-(l,2-benzizotiazol-3-il)-1-piperazinil] -butiiy-3-klór-5-etil-2-hidroxi-6-metoxi-benzamid hidroklorid hidrát előállítása

2,07 g (4,0 mmol) lT-£4-[4-(l,2-benzizotiazol-3-il'-1-piperazinil]-butil^-3-klór-5-etil-2,6-dimetoxi-benzamidot [lásd a 87. példa (a) lépését] a 67. és 68. példában leirt eljárást követve mono-demetiiezünk. Az igy kapott két izomert eluálásra etil-acetét és hexán 2:1 arányú elegyét alkalmazzuk 'ejlesz tőszerként etilacetát és hexán 2:1 arányú elegyét alklór-5-eüil-2-hidroxi-6-metoxi-benzamid (R_f értéke 0,11, ha

- 205 kifejlesztőszerként etil-acetát és hexán 2:1 arányú elegyét alkalmazzuk), minőkét izomer halvány-narancsszínű olaj. Tűnőkét izomer hiőrokloriőját külön-külön állítjuk elő úgy, hogy a szabad aminbázist éterben olőjuk, és 1 ekv. 1 TT éteres hiőrogén-kloriő-olőatot adunk hozzá.

83. példa

A major izomer hidrokloridját etanol és éter keverékéből átkristály ősi tjük, vákuumkemencében szárítjuk, ennek eredménye 0,76 g (55%) IT-{4-[4-(l,2-benzizotiazol-3-il)-1-piperazinil] -buti1^-5-klór-5-etil-6-hidroxi-2-metoxi-benzárnia hiaroklorid, szürkésfehér por, op.: 179-181 °C.

Si NMR (DMSO-dg ,£):1,12 (t,

3, J - 7,3), 1,64 (o, 2), 1,81 (m, 2), 2,52 (m, 3), 3,20-3,60 (m, 9), 3,82 (s, 3), 4,06 (br d, 2, J - 12,3), 7,38 (s, 1), 7,47 (m,

1), 7,60 (c, 1, J - 7,5), 8,12 (t, 2, J - 6,6), 8,83 (br t, 1, J - 5,1), 11,25 (br s, 1), 13,60 (s, 1). ¹³C NMR (DMSO-d_g, £) :

13,69, 20,65, 22,00, 26,04, 38,33, 46,39, 50,46, 55,15, 61,64,

110,73, 115,79, 121,24, 124,05. 124,66, 127,00, 128,16, 129,76,

132,33, 152,03, 152,16, 157,96, 162,27, 167,77.

Elemzés a

számított: C 55,65;

összegképle tre:

H 5,93; 17 10,38%;

c 55,56, H 5,99; Π 10,29%.

89. példa

A minor izomer hidrokloridját

95%-os etanólból kristályosítjuk és vákuumban szárítjuk, igy 0,156 g (7%) 1ϊ-{4_[4_(l,2-benzizotiazol-3-űl)-1-piperazinil] főútiig-3-klór-

206 -5-etil-2-hidroxi-6-Eietos:i-beűzamid hidroklorid hidrátot ka punk szörkésfehér, pelyhes kristályok alakjában, op.: 171i/y υ. i

Ti NMR (DMSO-dg ,S): 1,15 (C, 3, J - 7,6), 1,62 (a, 2), 1,81 (a, 2), 2,52 (q, 2, J 7,6), 3,20-3,62 (a, 10), 3,72 (s, 3), 4,08 (br d, 2, J - 12,7),

7,40 (s, 1), 7,47 (t, 1, J - 7,6), 7,60 (t, 1, J - 7,5), 8,12 (t, 2, J - 8,3), 8,78 (br t, 1, J - 5,6). 10,63 (br s, 1), 12,64 (s,

1). ¹³C NMR (DMSO-dg, 75.43 MHz,£): 15,77, 21,54, 22,13, 26,99,

39,34, 47,32, 51,40, 56,09, 63,26, 114,02, 117,53, 122,16, 124,97, 125,58, 127,93, 129,09, 129,13, 133,19, 153,08, 154,66, 155,93, 163,20, 168,18.

Elemzés a Coc-H-.-H 2y y^ számított:	'^O-SOl.KCl.1.25 H20 összegképletre: 0 53,45; H 6,19; H 9,97; H20 4,00%;
talált:	0 53,46; Ξ 6,14; 17 9,99; H20 4,02%.

90. példa

-Amin o- rt-f 4- [4- (1,2-be nziz o t iaz ol-y- il )-l-piperaziniU -butil}.-y-metoxi-benzamiá hidroklorid előállítása

E vegyületet a 75· példa (b) lépésében leírt eljárással állítjuk elő. y,y5 g (0,017 mól) 3-metoxi-izatinsavanhidridből [amelyet 2-amiűo-3-netoxi-benzoesavból (Aldrich Ohemical Company) a 99. példában leirt eljárással állítunk elő] és 5,33 g (0,017 mól, 1,0 ekv.) 5-[4-(4-amino-bu.til)-l-piperazinil]-1,2-benzizotiazólból 5,41 g cim szerinti vegyületet kapunk szabad bázis alakjában. Ennek 1,94 g tömegű részletét ml etanolban oldjuk, és 4,4 ml (1,0 ekv.) 1 17 éteres hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá.

Az igy kapott hidrokloridot • · ·

- 207 ehanoi és izopropanol keverékéből átkristályositva 1,93 S (65%) cin szerinti szürkésfehér-kristályos temeket kapunk, op.: 156-138 °c.

NMR (DMSO-dg, 200 MHz , g) : 1,59 (m, 2), 1,80 (n, 2), 3,12-3,60 (a, 6), 3,81 (s, 3), 4,09 (brd,

2, J - 12,9), 6,13 (br s, 1), 6,54 (t, 1, J - 8,0), 6,91 (d, 1, J7,6), 7,20 (d, 1, J - 7,8), 7,49 (t, 1, J - 7,4), 7,62 (t, 1, J-

7,5), 8,14 (t, 2, J - 6,8), 8_r33 (br t, 1, J - 5_t4), 10,89 (br s,1).

¹³C NMR (DMSO-dg,^):75.43 MHz, £); 21,68, 27,29, 39,04, 47,38, 51,48,

56,20, 56,54, 112,83, 114,92, 115,40, 120,73, 122,18, 124,98, 125,59,

127,93, 129,11, 140,50, 147,88, 153,09, 163,18, 169,79.

LE (kémiai ionizációval/CH^,, 50 mA/sec):

LI+1, bázis (440).

Elemzés a C^Hg^i^OgS.HCl összegképletre:

számított:	C	59,03;	H 6,35;	Π 14,71;	s 6,74;	Cl	7,45%;
talált:	c	57,94;	H 6,42;	rn 14,57;	S c , /1;	Cl	7,55%.

91. példa

elő. A 0,99 g (33 mmol) 3- [4-(4-amino-butil)-l-piperazinil] -1,2-benzizotiazol [lásd a 13. példa (b) lépését], 0,52 g (0,72 ml. 5,1 mmol, 1,5 ekv.) trietil-amin és 0,70 g (3,4 mmol, 1,0 ekv.) 2-nitro-benzoil-klorid (Aldrich Chemical Company) alkalmazásával kapott, nyers reakcióelegyet gyorskromatográ fiával tisztítjuk.

tartalmazó etil-acetátot alkalmazva 0,94 g sárga, szilárd szabad bázist • ·

- 208 kapunk. Est hidrokloriddá alakítjuk, etanol és éter elegyéből átkris tályosit juk, és a sót vákuumkemencében szárítjuk, így a cím szerinti hidrokloridot szürkésfehér por alakjában 0,66 g (41%) hozammal kapjuk, op.: 214-215 °C.

hl NMR (DMSO-dg, 200 MHz₎ S):- 1,61 (n. 2),1,85 (n, 2), 3,28 (n, 6), 3,56 (m, 4), 4,09 (br d, 2, J - 13,5),7,48 (dd, 1, J - 7,2, 7,8), 7,72 (n, 4), 8,06 (d, 1, J - 8,0),8,15 (t, 2, J - 7,0), 8,83 (br t, 1, J - 5,5), 11,29 (br s, 1).

NMR (DMSO-dg, 75.43 MHz \ £ 0 ! 21,44, 26,95, 39,32, 47,30, 51,39,

56,06,122,18,124,86, 124,99,125,59, 127,94, 129,09, 130,07,

131,63, 133,57, 134,55, 148_z01, 153,09, 163,20, 166,42.

Elemzés a összegképletre:

számított: 0 55,51; H 5,50; 17 14,71%;

talált: C 55,55; H 5,55; 17 14,72%.

92. példa (a) 2-Amiao-cC,c£,cC-trifluor-p-toluesav előállítása

5,00 g (21,3 mmol)· 2-nitro-oC , c<,oC-trifluor-p-toluesav (Aldrich Chemical Company) 100 ml absz. etanollal készült oldatát 50 ml absz.

etanolt és 100 mg 5%-os csontszenes palParr-készülékbe helyezzük, a készüléket

Az oldatot millipore AP szűrőn szűrjük, a szürletet forgóbe párlón töményitjük, és a maradékot vákuumban szárítjuk. így kapunk, amelyet további tisztítás nélkül alkalmazunk.

• · · ««· ·

• < * • · ·

- 209 (b) 2-Amin o-Ií-£4- [4-(l,2-benzizotiazol-3-il)-l-piperazinil]-butil^-4-(trifluor-metil)-benzamid hidroklorid előállítása

100 ml-es gömblombikban 20 ml vízmentes piridin,

1,35 g (6,5 mmol) 2-amino-cC,oC, cC-ürifluor-p-toluesav és 2,00 g (6,5 mmol, 1,0 ekv.) 3- [4-(4-anino-butil)-l-piperazinil] -1,2-benzizotiazol [lásd a 13. példa (b) lépését] olda adagolunk hozzá, utána öntjük, és vákuumban be tömé nyitjuk.

A maradékhoz 200 ml vizet adunk, és az oldatot szárazra pároljuk. Az igy kapott barna, szilárd termékhez 200 ml uoluolt adunk, és az oldószert f orgóbepárlón eltávolítjuk. Ezt a folyamatot még kétszer, mindkét esetben 200 ml toluol hozzáadásával ismételjük. A maradékhoz. 200 ml desztillált vizet adunk, és az oldatot 1 IT szódaoldat hozzáadásával lügositjuk

E vizes oldatot háromszor extraháljuk 200 ml etil-ácetáütal, az

-szulfáton szárítjuk,

200 ml toluolt adunk, egyesített szerves fázist magnézium szűrjük és bepároljuk. A maradékhoz és az oldószert forgóbepárlón eltávokétszer ismételjük, mindkét esetben 200 ml toluol hozzáadásával. Az igy kapott nyers végzünk, amelyet tiszta etil-acetáttal kezdünk, metanol és ··«· ·e·9 etil-acetát 1:99 arányú elegyével folytatjuk, és metanol-etil-acetát 2:98 arányú elegyével fejezzük be. így 1,45 g szabad aminbázist kapunk, amelyet etanolban oldunk, és 3,04 ml 1 IT éneres hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá. A hidrokloridot (15%) cin szeviztartalmú etanolból átkristály ősi tva 0,512 g

rinti,	fehér,	kri	,s t	ály os	terméket	kapunk, op.	: 205-207
					Hl NMR	(DMSO-dg, 200	MHz , S).:
1,60 (a.	2), 1,80	(».	2)	. 3,28	(m, 6), 3,56	(m, 4), 4,09	(d, 2, J
- 13,8),	6,74 (s,	2),	6,	81 (d,	1. J - 8,3),	7,07 (s, 1),	7,49 (t,
1, J - 7	,5), 7,62	(t,	1.	J - 7,	5), 7,71 (d,	1. J - 8,3),	8,14 (a,

2), 8,57 (br t, 1. J - 5,4). 10,94 (br s, 1). C NMR (DMSO-dg,

75.43 MHz,£):.20,75, 26,22, 38,21,46,45,50,55,55,22, 110,09,

110,13, 110,18, 110,23, 112,29, 112,35, 112,40, 112,45, 117,88, 121,24, 122,23, 124,04, 124,66, 125,84, 127,00, 128,17, 129,34, 131,38, 131,79, 149,66. 152,16, 162,24, 167,88.

Ϊ.Ϊ8 (kémiai ionizációval/CIí^, 50 mA/sec): Í.I+1, bázis (478).

Elemzés a

összegképletre:

számított:

C 55,74; H 5,29; iT 13,62; S 6,24; 01 6,90%;

u

u

C 54,04; H 5,38; 1T 13,57? S 6,32; Cl 6,92%.

93.-98. példák

A 95·-98. példák szerinti vegyületeket a megfelelően szubsztituált antranilsav-prekurzorokból a 92. példa (b) lépésében leirt eljárással állítjuk elő.

Az ennek során alkalazott antranilsavat kereskedelmi forgalomból szereznetjük be,

2-amino-benzamidok elemzési adatait alább tüntetjük fel.

• · · · ··«« 9« • W * • · * · · ·· • ··· ·4 · « V * ·· 4♦Ν ·· 4« ··«

- 211 95. példa

2-Amino-E-{4- [4-(1,2-benzizotiazol-3-il)-l-piperazinil] -bút ilJ-3-metil-ben zárnia hidroklorid előállítása A kiinduló anyag 2-amino-5-netil-benzoesav (Aldrich Chemical Company), a hozam 0,806 g (54·%], op.: 208-210 °C.

NMR (DMSO-d,,

Ό

300 MHz ,S);1,58 (a, 2), 1,78 (a, 2), 2,08 (s, 3), 3,31 (a, 8) 3,59 (a,

2), 4,08 (br d, 2, J - 12,1), 6,21 (br s, 2), 6,48 (t, 1, J - 7,6),

7,07 (d, 1, J - 7,1), 7,39 (d, 1, J - 7,8), 7,47 (t, 1, J - 7,5). 7,60 (t, 1, J - 7,5), 8,12 (t, 2, J - 8,3) , 8,30 (br t, 1, J - 5,2), 10,58 (br s, 1). ¹³C NMR (DMS0-d_g, 75.43 MHz ,<£): 18,57, 21,73, 27,27, 39,08, 47,44, 51,52, 56,24, 115,39, 115,75, 122,16, 123,95, 124,97,

125,61, 126,88, 127,92, 129,11, 133,36, 148,47, 153,08, 163,18,170,34.

I.LS (kémiai ionizációval/CH^, 50 ma/sec): Lh-1, bázis (424).

Elemzés a C₂^H₂^E^0S.HCl összegképletre:

számitouu: C 60,05; H 6,57; E 15,22; S 6,97; Cl 7,71%; talált: C 60,08; H 6,61; IT 15,12; 8 7,06; Cl 7,76%.

94. példa

2-Amino-lt--[4- [4-(l,2-benzizotiazol-3-il)-l-piperazinillbut i 1^ -5 - ki ór -b e η z amid hidroklorid előállítása

Kiinduló anyag: 2-amino-6-klór-benzoesav (hancaster

Synthesis Inc.), hozam 0,75 g (24%), op.: 211-215 °C.

Si NMR (DMSO-dg,

200 MHz,5). 1,59 (a, 2), 1,82 (a, 2), 3,15-3,61 (a, 10), 4,08 (br d, 2, J - 13,5), 5,23 (br s, 2), 6,61 (d, 1, J - 7,8), 6,66 (d, 1, J -

8,2), 7,05 (t, 1, J - 8.0), 7,49 (t, 1, J - 7,5), 7,62 (t, 1, J -

7,5), 8,14 (t, 2, J - 7,2), 8,47 (br t, 1, J - 5,3), 10,70 (br s, 1).

C NMR (DMSO-d_g, 75.43 MHz ,5); 21,70, 27,06, 39,18, 47,40, 51,48,

56,21. 114,59, 117,02, 122,16, 122,66, 124,98, 125,61, 127,93, 129,11, 130,98, 131,18, 148,13, 153,08, 163,18, 166,48.

···· ···· ·« ·ν· • · * · ··· • ··* ·« ···« • · · · · 9 ·· ·· ··» ·· ·ν···

212

I.iS kémiai ionizációval/CH^, 50 mA/sec): LI+1, bázis (444).

Elemzés a C^H^N^SOCl.ilOl összegképletre;

számított: C 55,00; Ξ 5,56; IT 14,58; S 6,67; Cl 14,76%; talált: C 55,09; Ξ 5,66; 1714,55; S 6,74; Cl 14,66%.

95. példa

2-Amino-17-£4- L4-(l,2-Benzizotiazol-5-il)-l-pip9razinil] -butil^.-5-fluor-benzamid hidroklorid előállítása Kiinduló anyag: 2-amino-5-fluor-benzoesav (Eledel), hozam: 0,65 g (22%). op.: 219-221 °C.

Sí NMR (DMSO-dg, 300 MHz ,ó'):i,58 (m,

2), 1,80 (a, 2), 3,29 (a, 6), 3,45 (m,2), 3,59 (br d, 2, J - 10,9),

4,08 (br d, 2, J - 12,6), 6,30 (br s, 2), 6,71 (dd, 1, J - 8,9, 5,1),

7,05 (dt, 1, J - 2,7, 9,9), 7,37 (dd, 1, J - 2,7, 10.3), 7,47 (t, 1, J

- 7,5), 7,60 (t, 1. J - 7,5), 8,12 (t, 2, J - 8,3), 8,37 (br t, 1, J -

5,3), 10,65 (br s, 1). ¹³C NMR (DMSO-dg, 75.43 MHz_?^>d 21,72, 27,17,

39,12, 47,42, 51,51, 56,21, 114_T36, 114_r67, 115,39, 115.46, 118,45,

118,54, 119,82, 120,12, 122,16, 124,97, 125,61, 127,92, 129,11,

147,27, 152,10, 153,07, 155,15, 163,18, 168,80, 168,84.

LIS (kémiai ionizációval/CIí^, 50 mA/sec); LI+1 bázis (428).

Elemzés a C^H^iT^EOS.HCl számítót t összegképletre

C 56,95;

talált;

C 56,84;

S 7,01; Cl 7,75% ···· ···

96. példa

2-Amino-iT-pl·- [4-(l,2-benzizotiazol-3-il)-l-piperaziniU.-butil}-6-metil-benzamid hidroklorid előállít ása Kiinduló anyag 2-amino-6-metil-benzoesav (Aldrich Chemical Company), hozam 1,10 g (21%), op.: 194-196 °C.

Sl NMR (DMSO-dg,

-200 MHz ,£);1,59 (n, 2), 1,80 (n, 2), 2,21 (s, 3), 3,32 (m, 6), 3,55 (m, 4), 4,10 (n, 2), 4,93 (br s, 1), 6,44 (d, 1, J - 7.4), 6,55 (d, 1, J - 8,0), 6,96 (t, 1, J - 7,7), 7,50 (t, 1, J - 7,5), 7,67 (t, 1, J -

7.5), 8,15 (t, 2, J - 7,1), 8,30 (br t, 1, J - 5,3), 10,80 (br s, 1). ¹³C NMR (DMSO-dg, 75,43 ΜΗζ_τ£): 20,68, 21,73, 27,27, 39,02, 47,37, .51.44, 56,17, 113,70, 118,82, 122,18, 124,18, 124,99, 125,61, 127,93, .129,11, 129,76, 135,30, 146,32, 153,08, 163,20, 169,29.

I.IS (kémiai ionizációval/OH^, 50 mA/sec): I.I+1, oázis (424).

Elemzés a -HC1 összegképletre:

számított; C 60,05; li 6,57; H 15,22; S 6,97; Cl 7,71l; talált: C 59,99; H 6,58; K 15,17; S 7,08; Cl 7,64%.

97. példa

2-Amiüo-IT-£4- L4-(l,2-benzizotiazol-5-il)-l-piperazinil] -butiig-2-naftalinkarbonsav-amid hidroklorid előállítása Kiinduló anyag 3-^amino-2-naftoesav (Aldrich Chemical ConpanyJ, hozam 0,284 g (9%), op.: 216-218 °C.

Sí NMR (DMSO-dg,

200 MHz , £):1,62 (m, 2), 1,84 (m, 2), 3,33 (m, 8), 3,59 (m, 2), 4,12 (br d, 2, J - 12,7), 6,11 (br s, 2), 6,98 (s, 1), 7,15 (t, 1, J -

7,4), 7,36 (t, 1, J - 7,4), 7,54 (m, 3), 7,72 (d, 1, J - 8,2), 8,06 (s, 1), 8,14 (t, 2, J - 7,0), 8,68 (br t, 1, J - 5,2), 10,69 (br s, 1). ¹³C NMR (DMSO-dg, 50,29 MHz, S) : 20,94, 26,43, 38,47, 46,65,

50,75, 55,47, 108,56, 121,41, 121,51, 121,93, 124,32, 124,95, 125,08,

125,42, 127,28, 127,80, 1.28,45, 128,70, 128,90, 135,90, 146,02,

152,48, 162,58, 169,11.

- 214

I.IS (kémiai ionizációval/CH^, 50 mA/sec): ii+l, bázis (460).

Elemzés a C^H^lTySO.HCl összegképletre:

számított: C 62,95; H’6,10; N 14,12; S 6,46; Cl 7,15%; talált: C 62,88; H 6.14; i'T 14,05; S 6,53; Cl 7,21%.

98. példa

2-Amiüo-iT-£4- [4-(l,2-beűzizotiazol-3-il)~l-piperaziníl] -butil^-5-metoxi-beűzamid hidroklorid előállítása Elinduló anyag 2-amino-5-metoxi-benzoesav (amelyet

2-niüro-5-metoxi-benzoesav (Apin Chemicals Ltd.) redukciójával a 92.példa (a) lépésében leirt módszerrel állítunk elő) [hozam 0,513 g (10%), op.: 150 °C (bomlás közben)],.

Hl NMR (DMS0-d_g, 200 MHzj5):1,60 (m, 2), l_r79 (n, 2), 3,37 (w, 12), 3,71 (s, 3), 3,88 (m, 2), 6,67 (d, 1, J 8.8), 6,86 (dd, 1, J - 2.7, 8,8), 7,10 (d, 1, J - 2,7), 7,48 (t, 1, J - 7,5), 7,62 (t, 1, J - 7.5), 8,12 (d, 1, J - 7.5), 8,15 (d, I, J -

7,5),8,37 (br t, 1, J -4,7). ¹³C NMR (DMSO-d_g, 75,43 MHz, £); ^s 21,84, 27,33, 39,08, 47,54, 51,60, 56,29, 56,60, 113,18, 116,18,

118,66, 120,20, 122,16, 124,97, 125,59, 127,94, 129,09, 144,58,

150,34, 153,08, 163,22, 169,58.

I.IS (kémiai ionizációval/CH^, 50 mA/sec): Ll+1, bázis (440)»

Elemzés a C^HggiT^UgS.HCl összegképletre:

számított: C 58,03; Ii 6,35; II 14,71; S 6,74; Cl 7,45%; talált: C 58,09; H 6,34; N 14,62; S 6,82; Cl 7,39%.

99· példa (a) 4-Eluor-izatinsavanhidrid előállítása

0,97 g (6,25 mmol) 2-amino-4-fluor-benzoesav [4-fluor-2-nitro-benzoesav (Sigma-Aldrích Library of Eare Chemicals) * · • · ·

- 215 redukciójával kapjuk a 92. példa (a) lépésében leírt eljárással]., 20 ml vízmentes 1,4-dioxán és 5,0 g (25,2 omol, 4,0 ekv.) (triklór-metil)-(kiór-formiét) (Johnson-LIatthey Chemical Company) keverékét 100 ml-es gömblombikban 11 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd a reakcióelegyet lehűtjük ás szobahőmérsékleten másnapig keverjük.

Az oldószert forgóbepárlón eltávolítjuk, s igy’ 1,18 g (nyersen 100%-nál több) cin szerinti vegyületet kapunk, szürkésfehér, szilárd termék alak jában.

Hl NMR (DMSO-dg, 200 MHz ,^)-.6,90 (dd, 1, J - 2,3, 9,6) ,

7,13 (dt, 1, J - 2,3, 7,6), 8,02 (dd, 1, J - 6,0, 8,8), 11,90 (br s, 1)

tovább

tisztítás nélkül alkalmazzuk.

(b) 2-Amino-IT-fJ- [4-(l,2-benzizotiazol-5-il)-l-piperazinil],-butiÍ].-4-fluor-benzamid hidroklorid előállítása

E vegyületet a 75· példa (b) lépésében leírt eljárással készítjük. 1,18 g (6,51 mmol) 4-fluor-izatinsavanhidrid és 2,0 g (6,51 mmol, 1,0 ekv.) 5-[4-(4-amino-butil)-l-piperazinill-l,2-benzizoöiazol felhasználásával 1,51 g (43%) halványsárga, szilárd, cim szerinti vegyülethez jutunk, op.: 254-236 °C.

NMR (DMSO-dg, 330 MHz , £):1,53 (m, 2), 1,78 (n, 2), 3,26 (m, 6),

3,53 (m, 4), 4,07 (d, 2, J - 13,4), 6,31 (dt, 1, J - 2,5,8,5),

6,45 (dd, 1, J - 2,5, 7,2), 6,75 (br s, 2), 7,47 (t, 1, J -7,5),

7,60 (n, 2), 8,12 (t, 2, J - 8,3), 8,32 (br t, 1, J - 5,3),10,90 (br s, 1). ¹³C NMR (DMSO-d_g, 75.43 MHz ,£); 21,66, 27,25, 39,02,

47.37, 51,47, 56,17, 102,14, 102,33, 102,45, 102_r63, 112,35,

112.37, 122,18, 124,97, 125,59, 127,93, 129,11, 131,51, 131,66,

152,97, 153,09, 153,13, 163.17. 163,66. 166,92. 169,10.

« · • · · ·

- 216 MS (kémiai ionizációval/CH^, 50 mA/sec): M+L, bázis (428)

Elemzés a Cgg^gg^⁰^²·HCl összegképletre:

számított: C 56,95; H 5,86; X 15,09; S 6,91; Cl 7,64%;

C 56,89; H 5,85; N 15,10;

S 6,90; Cl 7,61%.

100, példa (a) 5- Ll-(4-Amino-butil~4-piperidinil],-6-fluor-1,2-benzizoxazol előállítása

100 ml-es gömblombikban 1,04 g (2,47 mmol) N~£4-[4-(6-f luor-1,2-benzizoxazol-5-il)-pip®^:ci⁽3ino]-butil}-f tálimid (lásd a 69. példát), 0,24 g (4,24 mmol, 1,67 ekv.) hidrazinhidrát (mint 50%-os vizes oldat) és 15 ml metanol keverékét órán / 4> at távolítása után a reakcióelegyet lehűlni hagyjuk, majd 50 ml desztillált vizet adunk hozzá, és az oldat pH-értekét 1 1T sósavoldat hozzáadásával 1-re állítjuk. A szuszpenziót szűrjük, a csapadékot vízzel mossuk és a szürlet pH-értekét

álk ál ium- karb ο n án - old a t hozzáadásával.

A bázisos és háromszor extraháljuk 100 ml DKE-nal.

A szerves fázisokat egyesítjük, masnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. így 0,58 g (81%) halványsárga, olajos, cim szerinti vegyületet kapunk.

¹HNMR (CDC1₃, ):

1,54 (a,4), 1,80 (br s,2), 2,10(m.6), 2,41 (br t, 2.J-7.2), 2,74 (br t, 2, J - 6,4) 3,08 (n, 3), 7.05 (dt, 1, J - 2,1, 8,9), 7,23 (dd, 1, J - 5,1, 8,.7).

(b) 2-Aaiűo-IT-{4~[4-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-il)-piperiö ino] -butiig-be űz amid hidroklorid előállítása

0,58 g (1,99 mmol) 3-[l-(4-amiao-butil)-4-piperidiűiU-6-fluor-l,2-beazizoxazol, 0,525 g (1,99 mmol, 1,0 ekv.) izatinsavanhiarid és 12 ml etaaol elegyét 25 ml-es gömblombikban nitrogéngáz alatt 3 órán át keverjük, utána bepároljuk. így barnás-narancsszinü, olajos terméket kapunk, mely állás közben megszilárdul. A nyers szabad bázist gyorskronatográfiával eluálószerkén t 0,1% tartalmazó etil-acetátot használunk, s igy 0,69 g olajos szabad bázist nyerünk. 0,69 g (1,68 mól) szabad bázist etil-acetátban oldunk, és 1,68 ml (1,0 kauott ly ositva gy ülete t

0,51 3 (57%) szürkésfehér, szilárd, cim szerinti vekapunk, op.: 242,5-245 °C (bomlás közben).

hl NMR (DMSO-dg , 5) ; 1,57 (n,2), 1,78 (8,2),2,25 (m,4), 3,12(m,4)

3,27(m,2), 3,47 (m, 1), 3,62 (br d, 2,J—12,0), 6,39 (br s,2),

6,51(tm, l.J-7,4), 6,69 (dd, l.J -0,9, 8,1), 7,13(un, 1, J-7,6),

7,35 (td, 1, J - 9,1, 2,1), 7,49 (dd, 1,J-1,2, 7,9), 7,74 (dd, l.J- 2,1, 9,1) 8,17 (n,l), 8,29 (n,l), 10,3(br s, 1). ¹³C NMR (DMSO-d₆ ,^): 20,81, 26,44. 26/91, 31,26, 38,07, 51,27, 55,65,

97,72, 97,72, 112,70, 112,95, 114,59, 114,85, 115,35, 115,75,

123,88, 124,00, 128,13, 131,63, 149,63, 160,17, 162,55, 163,21,

153.35, 165,03, 168,98.

talált:

Szabadalmi igénypontok

Claims (20)

1. Szabadalmi igénypontok

   - 218 -

   1. Az (I) általános képletü. vegyületek, fiziológiai szempontból elfogadható sóik, fiziológiai szempontból elfo gadható szolváüjaik, valamint fiziológiai szempontból funkoxidjaik - ahol az (I) képlet ben

   -Γ

   R^x jelentése

   Ov egy vagy génatomnal szubsztituált 1-6 szénatomos alkoxicsoport; hidroxil-, —IT(K.^)g, nitro-, 3(0) R^ általános képletü. ’ csoport, amelyben n értéke 0, 1 vagy 2; nitrilcsoport; COlTtR^, COr\ COgR^, CO-aril, azido-, benzil-oxi-, -πΛτ(Ε⁴)2, -ZiR^COgR^, -ζ®⁴π=ο(η⁴)2, -ιςε^· (c=o)ch(it(r⁴)₂)r⁴ vagy -HR (C=O)R általános képletü. csoport;

   R²

   1-6 szénatomos alkoxi-karbonil csoport;

   3?

   - 219 R⁴ hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent;

   R-? jelentése - 1T=C- vagy -0=17- képletű csoport;

   R^ hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent;

   R?, R⁸, R^, R¹⁰, és R¹¹ azonosak vagy különbözők, és jelentésük: hidrogén- vagy halogénatom; nitrocsoport; adott esetben egy vagy több halogénnel szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport; adott esetben egy vagy több halogénnel szubsztituált 1-6 szénatomos alkoxicsouort; hidroxil-csoport; 3(0) ,_R⁴ általános kéuletü csoport, amelyben n értéke 0, 1 vagy 2; nitrilcs oport; C0H(R⁴)2, CCR⁴, COgpS CO-aril-, azidο-, benzil-oxi-, 17(R⁴)2, -ÜR⁴17(R⁴)2, -πΛτ=ο(η⁴)2, -űr⁴(c=o)oh(it(r⁴)2)r⁴, -1S⁴(C=O)R⁴, -ííR⁴C02R⁴ általános képletű csoport;

   (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-amino vagy PhI7=17 csoport; vagy R? és R⁸, illetve R⁸ és R^, illetve R^ és Β^θ, illetve és R··¹* együttvéve egy (e) általános képletű csoportot is jelenthetnek, ahol

   V oxigén- vagy bánatomét jelent;

   Z jelentése 4-3 szénatonos alkiléncsoport, amelyet adott, esetben megszakít egy -S(0\- általános, képletű csoport, amelyben n értéke 0, 1 vagy 2; vagy 4-8 szénatomos alkenilén«- vagy 4-8 szénatomos alkiniléncsoport;

   Σ jelentése nitrogén- vagy szénatom; és

   7 jelentése (d) általános képletű csoport, amelyben

   - 220 A jelentése CR⁴ csoport vagy nitrogénatom, B jelentése oxigénatom, 21R^ vagy 8(0) általános képletű csoport,

   Zl ip ahol n és R* jelentése a fenti, es R“ hidrogén- vagy halogénatomot jelent.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, sóik, szolvátjaik vagy származékaik, ahol az (I) általános képletben a Z csoporttal szomszédos, a monociklusos, hattagú gyűrű részét képező ninrogénatom oxidált alakjában, M-oxidként van jelen.
3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületek, sóik, szolvátjaik vagy származékaik, azzal jellemezve, hogy Y jelen jelentése -CH, ϊ₂-, -CH₂CH₂-, -CHgCHgCIIg-,

   7 -21=H- képletű csoport; és mindegyik esetben kettős kötést jelent;

   z

   R^ jelentése -CO₂Bt csoport vagy hidrogénatom; és

   ZL

   R* nidrogenatomot vagy metilcsoportot jelent.

   A 3.

   jaik vagy származékaik, azzal jellemezve, hogy

   R~ jelentése hidrogénatom;

   R² jelentése -CIÍ₂-, -Ch^Ciig-, -CHgCHgCIR- vagy -2T=iTképletü csoport; és

   3 4

   R , valamint R jelenteje hidrogénatom.

   r—

   A 4.

   sóik, szolvát-

   - 221 -
4. 6. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületek, sóik, szolvátjaik vagy származékaik, azzal jellemezve, hogy Y jelentése (b) általános képletű csoport, és

   3^ jelentése: hidrogén-, klór-, fluor- vagy di-Cl atom; vagy metil-, hidroxil-, metoxi- vagy nitrocsoport; és

   S.5 -C=N- képletű csoportot jelent.
5. 7. A 6. igénypont szerinti vegyületek, sóik, szolvátjaik vágj’ származékaik, azzal jellemezve, hogy

   Ί ‘ hidrogén- vagy fluoratomot, metil-, nitro- vagy metoxi csoportot jelent.
6. 8. A 7·igénypont szerinti vegyületek, sóik, szolvátjaik vagy származékaik, azzal jellemezve, hogy

   3“ hidrogénatomot vagy nitrocsoportot jelent.
7. 9. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületek, sóik, szolvátjaik vagy származékaik, azzal jellemezve, hogy Ί jelentése (c) általános képletű csoport, és hidrogénatomot vagy metalcsoportot jelent;

   jelentése: hidrogénatom; IE₂, iTHIIe, hidroxil-, metoxivagy BHAc képletű csoport.

   jelentése klór- vagy brómatom; lIHCOgterc-Bu vagy HH₂ képletű csoport;

   jelentése hidrogén- vagy brómatom; metoxi-, trifluor-metil-, terc-Bu-, I7=n-Ph-, ÜHAc, NHCOg terc-Bu- vagy 1Ή₂ képletű csoport;

   jelentése hidrogén- vágj’ bróm- vagy klór-atom; vagy nitrocsoport, és hidrogénatomot, metoxi- vagy hidroxilcsoportot jelent.

   — L ρθ ^10 — U ai • · ·

   - 222 -
8. 10. A 9. igénypont szerinti vegyületek, sóik, szol- vátjaik vagy származékaik, azzal jellemezve, hogy

   6 7 R jelentése-hidrogénatom, R' jelentéseHL,» metoxi-, β

   üFAc vagy 3HHe képletű csoport, R jelentése hidrogén- vagy brómatom; jelentése hidrogén- vagy brómatom; R^ jelenΊ *1 tése hidrogén- vagy brómatom; és R^-1*^- metoxi- vagy hidroxil csoportot jelent
9. 11. A 10. igénypont szerinti vegyületek, sóik, szol- vátjaik vagy származékaik, azzal jellemezve, hogy r8, R° és R“0 jelentése hidrogénatom; R^“ jelentése hióroxilcsoport, és R 1¾ vagy htílle képletü csoportot je-

   7 8 lent; vág;’ R' jelentése metoxicsoport, R hidrogénatomot, R' brómatomot, R“° hidrogénatomot és R^ hidroxilcsoportot jelent.
10. 12. Az l.-ll. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, sóik, szolvátjaik vagy származékaik, azzal jellemezve, hogy Z jelentése 4-6 szénatomos alkiléncsoport.
11. 13· Az 1.-12. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, sóik, szolvátjaik, vagy származékaik, azzal jellemezve, hogy j jelentése (d) általános képletű csoport, 3 jelen- i ο tése -3- vág;⁷ -0- csoport; es R“ hidrogén- vagy fluoratomot “í A ~ _Λ (J ·
12. 14. A 13. igénypont szerinti vegyületek, sóik, szolvátjaik vagy származékaik, azzal jellemezve, hogy 3 jelentése / 12

    -3- csoport, es R hidrogénatomot jelent.

    ·····♦·· «· · · · • · · · · ·« • ·· · ·· · ·· · •· ···«· · ** · · · ·· ·· · ··

    - 223 15.

    2-£4-[4- (l,2-Benzizotiazol-3-il)--l-piperazinil].-butil}-1-izoiűdolinon;

    H_p4_ [4-(l,2-benzizotiazol-3-il)-l-piperazinii]-butil}~ -3,4-dihidro-l(2H)-izokinolinon;

    2-amino-lT-£4-[4-(l,2-benzizotiazol-3-il)-pips^ió ino] -butií}- benzamid;

    6-{4- [4-(l,2-benzizotiazol-3-il)-l-piperazinil] -butil]. -6,7-ó ihiaro-5H-pirrolo[3,4-b] pirid in-5,7-<3ion;
13. 17—·£/+_ [4-(l,2-benzizotiazol-3~il)-piperidino] -butil].-ftálimid;

    17—£zi— [4-(l,2-beazizotiazol-3-il)-l-piperaziűil] -butil} -2- (metil-amino )-beűzamid;

    1T_£4_ [4_ (1,2-benzizotiazol-3-il)-1-piperazinil] -butil}-benzamid;

    2-amino-Ií-£4- [4-(l,2-benzizotiazol-3-il)-l-pipei^,azinil] -butil}-benzamid;

    (Í)-cisz-2-£4- [4-(l,2-benzizotiazol-3-il)-l-piperaziniU -butil}-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-l(2H)-ftálazinon;

    iT-£4- [4-(l,2-benzizotiazol-3-il)-l-pipnraziniU -butil}-3-bróm-2-hidroxi-6-met oxi-ben zárnia;

    2-amino-IT-{4- [4-(l,2-benzizoxazol-3-il)-l-piperaziniU -bu t il}-be n z amid;

    2-amino-lT-£4- [4-be nzo [b] tiofen-3-il)-l-piperazinil] -butil -benzamid, valamint a fenti vegyületek fiziológiai szempontból elfogadható sói és szolvátjai, valamint azok fiziológiai szempontból funkcionális származékai és j-oxidjai.

    • *

    - 224 16.

    ΐί-^ii- [4- (l,2-Benzizotiazol~3-il)-l-púP^era3i3il] -butilj.. -3-bróm-2-hidroxi-6-me boxi-benzamid;

    2-amin 0-17-^4- [4-(l,2-benzizo tiaz ol-3-il)-l-pipe^^a3ióil2 -buöiiy-benzamid;

    2-amino-IT-f4- [4- (l,2-benzizoxazol-5-il)-l-piperazinilj -butil^-beazanid;

    2-amino -17-f4- [4-(benső íb] hiofen-p-il)-l-piperazinill-butil^-benzamid;

    i7-£4- [4-(l,2-benzizotiazol-3-il)-l-piperazinil] -butil^-3-bróm-2-hidroxi-6-me toxi-benzanid , valamint szolvátjai és h-oxidjai valamint fiziológiai szempontból elfogadható funkcionális származékai.

    17. 2-Amino-i7-£4- [4-(1,2-benzizotiazol-3-il)-l-piperazinil] -bu tiiy benzamid hidroklorid .
14. 18.

    3- £4- [4- (1,2-Be n z i z o t iaz ol- 5- il) -p ipe r id i n o] -bu 111^. -ftálimid;

    (3)-cisz-2-{4-[4-(l,2-benzizotiazol-5-il)-l-piperazinilj -butil j.-4a, 4,5,6,7,8,8a-hezahidro-l(2'í)-ftálazinon; ··.

    (1)_transz_2-£4- [4-(1,2-benzizotiazol-p-il)-1-piperazinil] -butiig-4a,5,6,7,8,8a~hexahidro-l(2H}-ftálazinon; valamint

    3-^4- [4-(6-fluor-1,2 -benzizoxazol-5-il)~piperidino] -butilj·-f tál írnia.

    ····«·· · · · • · · · · • ··· ·· ··· • · · · · ♦ · ··· ·· ··

    - 225
15. 19. Az 1. igénypont vagy a 2. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, vagy fiziológiai szempontból •Öv'

    -Ο · lógiai szempontból funkcionális származékaiknak alkalmazása ^a gyógyászatban.
16. 20. Az [4-(1,2 benzizotiazol-5-il)-l-piperaziniU-butil}-4-nitro-ftálimid;

    3-}4- [4-(l,2-benzizotiazol-5-il)-l-piperazinil] -buti]}- -4 (3H)-kinazolinon·,

    2-}4-[4-(1,2-benzizotiazol-5-il)-1-piperazinil] -butil}-1(2H) -f tálazinon·,

    2-}4-[4-(l,2-benzizotiazol-5-il)-l -l,3(2H,4H)-izokinolinaion,

    IT-pl-[4-(l,2-benzizotiazol-5-il>-piperidino] -butil}piperazinil] -butil} tálimid ;

    (IL ’ászatban • · · ·· ü aü

    I-ősidj át vagy

    226

    2. ig ti (I) ál oxiójaik, vagy fizioló viselkedés, személyiségzavarok, hányás és
17. 24. Az 1 igénypont vagy 2. igénypont szerinti dj ál jaik vagy IT-oxiőjaik vagy fiziológiai nak a 23. igénypont sze-
18. 25. Az 1. igénypont vagy 2. igénypont szerinti d) ziolósz zofrénia.

    - 227 -
19. 26. k 20. igénypont szerinti bármelyik vegyület vág;’ sója, szolvátja, E-ősid ja vágj származékainak az alkalmazása
20. 27- Eljárás az ara (I) képletben jelentése (a), ahol a szaggatott vonalat ( p?

    atomos alkilcsoport; adott esetben egy vagy több halocsoport, amelybe coe(r⁴)₂, OOE⁴,

    IX Λ lx

    -χεέ(?7)₂, -iíp7 vág:? -er⁴(c=o)e⁴ jelentése -CE^-, -CH₂ -E=E- vagy -(0=0)HE⁴ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy.

    Ί 1.

    Ϊ?

    o5 alL cr csoport;

    223 a⁷ jelenüésűk:

    hidrogén- vagy halogénatom; nitrocsoport;

    adott esetben egy va_:

    Ov több halogénnel szubsztituált szénatomos alkilcsoport; adotu esetben egy vagy szénatomos alkoxi általános képletű cso

    2; nibrilcsoport;

    ΓΊ Q vagy R^z és R letve R~⁸ és csoportot is jelenthetnek, ahol kénatomot jelent;

    jelentése 4-8 szénatomos alkiléncsoport, amelyet adott amelyben n értéke

    Ο, 1 vagy 2; vagy 4-8 szénatomos alszénatomos alkiniléncsoport;

    jelentése szénatom; és ;x jelentése halogénatomot jelent, egy (II) általános képletű vegyületet egy (IH) általános képletű vegyülettel amelyben L kilépő csoportot jelent - reagáltatunk; vagy egy (II) általános képletű vegyületet egy (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol A jelentése alkalmas anion, és R^lp jelentése -CHg)^- vagy -(CHg)^ képletű csoport; vagy egy (V) általános képletű

    Y----Z---L vegyületet - amelyben L kilépő csoportot jelent - egy (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk; vagy egy (VII) általános képletű vegyületet egy (VIII) általános képletű vegyülettel amelyben L jelentése kilépő csoport reacso csoamel oen vagy jelentése CH₂0H vagy Z;.ig csoport - ciklizálunk; (ZZ) általános képletű vegyületet - ahol R“^ jel /1 π (Z

    -CHg- vagy -IT(R ‘ )-(0=V)- képletű csoport, és R~ jelentése 5 i

    R csoport vagy -C=C- csoport - vagy egy (Z“) általános ^wOv 'Ov :

    - 2yO CH.

    17 7 képletű vegyületet - amelyben R ⁽ jelentése R csoport,

    2 2 i

    -S-L - vagy CH₂-L keple'Jű csoport, L~ klór- vág-’ bróm2 atomot. metoxi- vag^ hidroxilcsoportot jelent, és L je általános portot, V jelent hidroxilcsoportot ‘ö ν' ha T jelentése (a), (b) vagy (c) általános képletű csopor i 7 8 Q i o n^- b.

    és R“, ~R, R , R , Η vagy R^“- jelentése ii(R‘)₂ ^vaSV 1ώΛ;(ρ/*)₂ általános képletű csoport, akkor a megfelelő (alkoxi-karbonil)-amino-származékokat hiőrolizáljuk; vagy vágV =Ί . j r> a_xu sseuiin-_3v *

    akkor a megfelelő és adott esetben egy

    251 ···· ···« • · V 9 • ··· ·· ·« · · · •· ··· ·· iiidrazínszármazékot megfelelő ketonnal ...

    alol Z jelentése 4-8 szénatomos alkenilén- vagy 4-8 szénato mos alkiailéncsoport let.ü vegyületet kapunk, amelyben Z jelentése 4-8 szénatoiqos olyan (I) általános képletü vegyületet kapunk, amelyben Y jelentése (c) általános képletü csoport, és V kénatomot jelent;

    és adott va olyan (I) általános képletü. vegyületet kapunk, amelynek

    Italános. ken.1Λ

    - 252 öv igénypont szer vő- és/vagy mennyé alal juk ···· ···« • *·· • · · ·· ··· • · ·* agreszADVOPAT^'⁷^ szar Λ.η * T. .mi IRODA K/ ’EíiiBELA ys/ , Imi ügyy ivó

    Postacím: 1251 Bp/PL<

    1.

    í>U-i e 4

    72309 y, γ—z—n x—w ( I 'j

    V_7 ^{V 1} (iid) (iig) (iik)

    ADVOPATENT SZABADALMI IRODA

    KARÁCSONYI BÉLA szabadalmi ügyvivő ^löstácIíürÍ251 Pf. 11.

    ADVOPATENT SZABADALMI IRODa

    KARÁCSONYI BÉLA

    6. szabadalmi Ügyvivő

    Postacím: 1251 Bp.Pf. 11.