CN115124464B - 一种喹啉二酮磺酰哌嗪杂合体及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种喹啉二酮磺酰哌嗪杂合体及其制备方法和应用，其中喹啉二酮磺酰哌嗪杂合体的结构式为：

Description

一种喹啉二酮磺酰哌嗪杂合体及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种喹啉二酮磺酰哌嗪杂合体及其制备方法和应用。
背景技术
针对肿瘤发病机制中的特定细胞信号转导通路、激酶和蛋白进行抗肿瘤药物设计有利于提高药物的药效和选择性。近几年来，随着分子生物学的发展，肿瘤靶向药物逐渐成为肿瘤治疗的研究热点，越来越多的靶向药物已被应用于临床的肿瘤治疗，并获得了较好的疗效以及安全性。
依赖还原型辅酶I/II醌氧化还原酶1（NQO1）是真核细胞内普遍存在的一类黄素蛋白酶，它可以通过去电子还原反应参与体内多种醌类的代谢和醌类药物的生物激活过程。NQO1在多种实体肿瘤细胞中的表达远高于正常细胞。由于NQO1在肿瘤细胞的高表达及其生物活化的特性，它被认为是治疗多种肿瘤的潜在分子靶标。以NQO1为靶点的生物还原药物在肿瘤治疗中具有广阔的应用前景。
喹啉二酮结构广泛存在于天然和活性化合物中。近年来的研究表明，许多含有喹啉二酮结构单元的化合物如链霉黑素、淡紫醌霉素、炔氧基取代的5,8-喹啉二酮类化合物、2-氨基-2H-[1,2,3]***[4,5-g]喹啉-4,9-二酮衍生物、白桦脂醇-1,4-醌杂合体和异噻氮唑喹啉醌类化合物是有效的NQO1靶向抗肿瘤药物，在肿瘤治疗中具有广泛的应用前景（J. Med. Chem. 2018, 61, 6983−7003）。虽然喹啉二酮衍生物是一类有效的NQO1生物还原药物，但也有存在靶向性差和肿瘤活性偏弱的问题。
近年来，在药效团或活性化合物之间进行合理的分子杂合，其作为药物发现的新策略受到合成化学和药物化学家极大的重视。杂合体化合物一般具有比母体化合物更好的亲和力和药理作用，是发现具有新型化学实体药物的有效途径。在药物化合物设计中，磺酰哌嗪作为优选结构，其具有较高的水溶性和受体亲和性，将其引入到抗癌药物的药效结构中，能有效的增加靶向能力和抗癌活性。
发明内容
本发明的目的在于提供了一种喹啉二酮磺酰哌嗪杂合体，本发明的另一目的在于提供了所述喹啉二酮磺酰哌嗪杂合体的合成方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用，本发明设计合成的喹啉二酮磺酰哌嗪杂合体，具有较高的NQO1靶向性和体外抗肿瘤活性，可作为靶向NQO1的抗癌药物进一步开发。
为了实现上述目的本发明采用如下技术方案，一种喹啉二酮磺酰哌嗪杂合体，其特征在于该喹啉二酮磺酰哌嗪杂合体的结构式如式I所示：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE002
。
本发明还提供了所述喹啉二酮磺酰哌嗪杂合体的制备方法，其特征在于具体步骤为：
步骤S1：于0℃将丁基磺酰氯分批加入到哌嗪的二氯甲烷溶液中，在此温度下搅拌反应后，用二氯甲烷稀释，依次用碳酸氢钠、饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩得到化合物II；
步骤S2：将步骤S1得到的化合物II与6,7-二氯喹啉-5,8-二酮溶于无水二氧六环中，再向反应体系中加入吡啶，于室温反应，待反应完成后，浓缩、重新溶解于乙酸乙酯中，依次用碳酸氢钠、饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩、纯化得到化合物I；
合成过程中对应的反应方程式为：
.
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE004
。
进一步限定，步骤S1中所述丁基磺酰氯与哌嗪的投料摩尔比为1:6，步骤S2中所述化合物II与6,7-二氯喹啉-5,8-二酮的投料摩尔比为1.2:1。
本发明所述的喹啉二酮磺酰哌嗪杂合体在制备抗肿瘤药物中的应用。
进一步限定，所述抗肿瘤药物针对的肿瘤细胞为HepG2、MCF-7或A549中的一种或多种。
本发明提供的喹啉二酮磺酰哌嗪杂合体对测试的HepG2、MCF-7和A549肿瘤细胞具有较强的抑制作用，其 IC50分别为3.7μM，4.67μM，5.19μM。此外，该化合物对正常细胞LO2具有较弱的毒性 （IC50 = 6.94μM），显示了高的安全性。此外，NQO1活性测试中，该喹啉二酮磺酰哌嗪杂合体具有较强的靶向能力，可作为靶向NQO1的抗肿瘤药物进一步开发。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1
化合物的合成
于0℃将丁基磺酰氯（10mmol，1.56g）分批加入到哌嗪（60mmol，5.16g）的二氯甲烷溶液（100mL）中，在此温度下搅拌反应0.5h后，用二氯甲烷（200mL）稀释，依次用碳酸氢钠（50mL）、饱和盐水洗涤（50mL），无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩得到淡黄色油状物II 1.85g，收率90%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.29-3.268 (m, 4H),2.97-2.89 (m, 6H), 1.84-1.77 (m, 2H), 1.50-1.41 (m, 2H), 0.97-0.94 (m, 3H); HRMS-ESI (m/z): calcd forC8H19N2O2S [M+H]+ 207.1162, found: 207.1167。
将得到的化合物II（1.2mmol，247mg）与6,7-二氯喹啉-5,8-二酮（1mmol，228mg）溶于5mL无水二氧六环中，再向反应体系中加入160mg吡啶，于室温反应4h，待反应完成后，浓缩、重新溶解于乙酸乙酯中，依次用碳酸氢钠、饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩、柱层析纯化得到***化合物I 206mg，收率52%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.99(d, 1H, J = 3.6 Hz), 8.47 (d, 1H, J = 7.6Hz), 7.68(dd, 1H, J = 4.4, 7.6 Hz),3.70 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 3.51 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 2.99-2.95 (m, 2H), 1.87-1.76 (m, 2H), 1.53-1.43 (m, 2H), 0.99-0.96 (m, 3H); HRMS-ESI (m/z): calcd forC17H21ClN3O4S [M+H]+ 398.0936, found:398.0933。
实施例2
抗增值活性试验
取对数生长期的HepG2、MCF-7、A549和LO2细胞，加0.25wt%胰酶制成细胞悬液，细胞浓度3×104个/mL，接种于96孔板，每孔100μL，空白孔加100μL DMEM高糖培养基，置于37℃、体积分数5% CO2培养箱培养24小时，实验组更换新的含不同浓度被测样品的培养基，每个浓度3个复孔，对照组则换含等体积溶剂的培养基，继续培养48小时，加入MTT继续培养4小时，DMSO溶解后，全波长多功能读数仪570nm波长下检测各孔吸光度A值。结果显示，该杂合体对测试的测试肿瘤细胞具有非常强的抑制作用，其对HepG2、MCF-7、A549的 IC50分别为3.7μM，4.67μM，5.19μM。对正常细胞LO2具有较弱的毒性（IC50 = 6.94μM），显示了高的安全性。
实施例3
NQO1活性测试
200μL的反应体系中含有在50mmol磷酸盐缓冲液(pH 7.4)，400μM NADPH和1.4μg/mL NQO1和化合物I（20μM）。在室温下，加入NADPH 启动反应，立即在340nm波长处测定零时的吸光度。此后每隔2秒测定一次，共测5分钟。运用NADPH标准曲线将吸光度值转变为NADPH浓度值计算反应初速度，结果表示为μmol NADPH/min/μmol NQO1，化合物I的NQO1活性为1116μmol NADPH/min/μmol NQO1。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。

Claims (5)

1.一种喹啉二酮磺酰哌嗪杂合体，其特征在于该喹啉二酮磺酰哌嗪杂合体的结构式如式I所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
。
2.一种权利要求1所述的喹啉二酮磺酰哌嗪杂合体的制备方法，其特征在于具体步骤为：
步骤S1：于0℃将丁基磺酰氯分批加入到哌嗪的二氯甲烷溶液中，在此温度下搅拌反应后，用二氯甲烷稀释，依次用碳酸氢钠、饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩得到化合物II；
步骤S2：将步骤S1得到的化合物II与6,7-二氯喹啉-5,8-二酮溶于无水二氧六环中，再向反应体系中加入吡啶，于室温反应，待反应完成后，浓缩、重新溶解于乙酸乙酯中，依次用碳酸氢钠、饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩、纯化得到化合物I；
合成过程中对应的反应方程式为：
.
Figure DEST_PATH_IMAGE004
。
3.根据权利要求2所述的喹啉二酮磺酰哌嗪杂合体的制备方法，其特征在于：步骤S1中所述丁基磺酰氯与哌嗪的投料摩尔比为1:6，步骤S2中所述化合物II与6,7-二氯喹啉-5,8-二酮的投料摩尔比为1.2:1。
4.权利要求1所述的喹啉二酮磺酰哌嗪杂合体在制备抗肿瘤药物中的应用。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于：所述抗肿瘤药物针对的肿瘤细胞为HepG2、MCF-7或A549中的一种或多种。
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