PT94904A - Processo para a preparacao de derivados benzotiazinicos e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
Processo para a preparacao de derivados benzotiazinicos e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDFInfo
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Description
LABORATÕRIOS DEL DR. ESTEVE, S.A. "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS BENZOTIAZÍNICOS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM" A presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de novos compostos químicos, correspondendo â fórmula geral I, assim como âs suas aplicações como medicamentos ou para a preparação de medicamentos.
0=C QaC
(I) na qual representa um radical alquilo inferior C-^-C^, fenilo ou benzilo. -2-
As oxazinobenzotiazinas-6,6-dióxido, de fórmula geral II, na qual o símbolo R2 representa um radical heteroarilo, são agentes anti-inflamatórios e analgésicos bem conhecidos, particularmente o Droxicam (o símbolo R2 representa um radical 2-piridilo), descrito em "Chem. Abst.", 1984, 100, 191893j —a 0 ΰ
(II)
Procurou-se obter intermediários simples e eficazes, que permitam assegurar a síntese do Droxicam em boas condições e em particular em condições fáceis de concretizar á escala industrial.
Na técnica anterior preparava-se o Droxicam a partir de um éster de fórmula geral OH 0
(III) -3-
-3- X f na qual representa um radical alcoxi.
Por outro lado, as patentes de invenção francesas FR 2 566 408 e FR-2 597 103 descrevem a preparação do Droxicam a partir de um composto de fórmula geral III, na qual o símbolo R^ representa um radical 2-piridilamino. A presente invenção diz respeito a novos compostos químicos, correspondendo â fórmula geral I, na qual o símbolo R-^ representa um radical alquilo inferior (com um a quatro átomos de carbono), um radical fenilo ou um radical benzilo.
De acordo com a presente invenção, prepara-se os compostos de fórmula geral I mediante reacção de um composto de fórmula geral III, na qual o símbolo R^ representa um radical 2-piridilamino, com um composto de fórmula geral
O
II
Cl C 0 Rx (IV) na qual R^ tem os significados definidos antes, na presença de uma base. A reacção entre os compostos de fórmulas gerais 3 e 4 efectua-se a temperaturas compreendidas entre cerca de -5°C e cerca de 30°C, durante um período sensivelmente compreendido entre -4- ί
1 hora e 5 horas. As quantidades exactas dos reagentes presentes não são críticas, mas é contudo preferível utilizar pelo menos duas proporções molares do composto de fórmula geral IV por cada mole do composto de fórmula geral III, com o objectivo de se obter uma reacção completa assim como bons rendimentos. A reacção efectua-se no seio de um dissolvente orgânico escolhido entre a piridina, a trietilamina, as piridinas substituídas tais como a 4-dimetilamino-piridina, a picolina, a lutidina, etc., o dimetilsulfóxido, o diclorometano, o 1,2-dicloroetano, a dimetilformamida, o 1,2-dimetoxietano, o dioxano, o tetra-hidro-furano, etc.. No caso em que o dissolvente utilizado não é alcalino, é necessário adicionar pelo menos dois equivalente molares de uma base orgânica tal como a piridina, trietilamina, trimetilamina, etc..
Alternativamente, pode-se realizar a reacção entre os compostos de fórmulas gerais III e IV na presença de um hidreto de metal alcalino, tal como o hidreto de sódio, no seio de um dissolvente orgânico, por exemplo dioxano, tetra-hidrofurano, 1,2-dimetoxietano, tolueno, xilenos ou dissolventes dipolares apróticos tais como dimetilsulfóxido, dimetilformamida, exametil-fosfotriamida, etc.. A reacção efectua-se às mesmas temperaturas e durante o mesmo tempo descrito para o caso em que se trata de uma base -5r
orgânica.
Além disso, os novos compostos químicos de fórmula geral I, na qual o símbolo R^ tem o significado definido antes, podem transformar-se em Droxicam, de fórmula geral II na qual o símbolo R2 representa um radical 2-piridilo, mediante aquecimento no seio de um dissolvente orgânico tal como a piridina, a temperaturas compreendidas entre 25 e 60°C durante um período compreendido entre 5 horas e 24 horas.
Estes compostos de fórmula geral I encontram, por conseguinte, a sua aplicação na preparação do Droxicam. A reacção que permite obter os compostos de fórmula geral I parece ter lugar com formação inicial de um sal orgânico ou de um metal alcalino, cujo o anião reage com um cloroformato de fórmula geral IV. A formação posterior de um segundo anião e a nova reacção com um composto de fórmula geral IV daria lugar à formação dos compostos objecto-do presente pedido de patente de invenção, de fórmula geral I. A requerente nao entende, contudo, que possa ser limitada por uma tal interpretação. A reacção pode-se esquematizar da seguinte maneira : -6-
A presente invenção aplica-se, por conseguinte, igualmente à utilização de compostos de fórmula geral I como intermediários de síntese de medicamentos oxazinobenzotiazínicos, em particular do Droxicam. -7-
Descreve-se a seguir a simples título de exemplo não limita tivo, a preparação de derivados de fórmula geral I e a formação do Droxicam, de fórmula geral II (o símbolo representa um radical 2-piridilo), a partir de derivados de fórmula geral I. EXEMPLO 1
Preparação do N-etoxicarbonil-N-(2-piridil)-4-etoxi-carbo-niloxi-2-metil-2H-l,2-benzotiazino-3-carboxamida-l,1-dióxido.
Adicionam-se lentamente 90 ml (0,945 mole) de cloroformato de etilo a uma suspensão de 75 g (0,226 mole) de N-(2-piridil)-4--hidroxi-2-metil-2H-l,2-benzotiazina-3-carboxamida-l,1-dióxido em 225 ml de piridina anidra a 0°C e mantém-se a temperatura abaixo de 10°C. Agita-se durante uma hora e deixa-se o meio reaccional atingir a temperatura ambiente (cerca de 20°C). Despeja-se a suspensão sobre 1200 ml de água gelada, agita-se durante uma hora a 0-5°C, filtra-se e lava-se com 200 ml de água fria.
Mistura-se, sob agitação, o composto bruto com 200 ml de acetona fria, filtra-se e lava-se com 100 ml de acetona fria. Obtêm-se deste modo 96,4 g (rendimento : 90%) de um composto branco de ponto de fusão igual a 144-146°C. Mediante recristali-zação com acetato de etilo, obtim-se um sólido branco-amarelado de ponto de fusão igual a 148-149°C. - 8r
Dados espectroscopicos : 1H-RMN, O , [DMS0-d6] : 1,10 (t, 3H)5 1,30 (t, 3H); 3,30 (s, 3H); 4,24 (q, 2H); 4,35 (q, 2H); 7,42 (m, 2H); 7,60 (m, 1H); 7,80 (m, 2H); 7,96 (m, 2H); 8,53 (d, 1H) IV (KBr) : 1755, 1748, 1690, 1335, 1245, 1015, 715 cm"1. EXEMPLO 2
Preparação do N-etoxicarbonil-N-(2-piridil)-4-etoxicarbo-niloxi-2-metil-2H-l,2-benzotiazina-3-carboxamida-l,1-dióxido.
Lavam-se 2,62 g de hidreto de sódio a 55% em suspensão em óleo mineral com n-pentano para separar o óleo mediante decantação. Ao hidreto de sódio resultante (1,44 g ou seja 0,06 mole) adicio-nam-se 100 ml de tetra-hidrofurano e, em um banho de gelo a 5°C, adicionam-se 8,3 g (0,025 mole) de N-(2-piridil)-4-hidroxi-2-metil--2H-l,2-benzotiazina-3-carboxamida-l,1-dióxido. Agita-se durante uma hora mantendo a temperatura entre 0 e 5°C e adicionam-se 6,7 ml (0,07 mole) de cloroformato de etilo. Agita-se durante 1 a 2 horas ati se atingir a temperatura ambiente (20°C), filtra-se, evapora-se o filtrado até â secura e lava-se com água fria para se obter 11,2 g (rendimento : 94%). Mediante recristalização com acetato de etilo, obtém-se um composto de ponto de fusão igual a 148-149°C, de caracteristicas espectroscópicas iguais às indicadas no exemplo 1. -9- EXEMPLO 3
Procedendo de acordo com os processos descritos nos exemplos 1 e 2, podem-se separar os seguintes compostos utilizando o cloro-formato, de fórmula geral IV, apropriado. N-fenoxicarbonil-N-(2-piridil)-4-fenoxicarboxiloxi-2-metil--2H-1,2-benzotiazina-3-carboxamida-l,l-dióxido; N-benziloxicarbonil-N-(2-piridil)-4-benziloxicarboxiloxi-2--metil-2H-l,2-benzotiazina-3-carboxamida-l,l-dióxido; N-metoxicarbonil-N-(2-piridil)-4-metoxicarboxiloxi-2-metil-2H--1,2-benzotiazina-3-carboxamida-l,l-dióxido. EXEMPLO 4
Preparação do 5-metil-3-(2-piridil)-2H, 5H-l,3-oxazino[5,6--C] [l,2]benzotiazina-2,4-(3H)-diona-6,6-dióxido; Droxicam.
Suspemdem-se 90 g (0,189 mole) de N-etoxicarbonil-N-(2--piridil)-4-etoxicarboniloxi-2-metil-2H-l,2-benzotiazina-3-carbo-xamida-1,l-dióxido em 150 ml de piridina anidra. Aquece-se a mistura reaccional a 35°C e mantém-se a esta temperatura durante 15 horas. Arrefece-se â temperatura ambiente (20°C) e despeja-se sobre 750 ml de água. Filtra-se o precipitado obtido, lava-se com água e, finalmente, com acetona. -10-
Obtêm-se deste modo 64 g (rendimento : 95%). Mediante recristalização com 1,2-dicloroetano, obtém-se um composto solido branco cristalino de ponto de fusão igual a 261-263°C.
Dados espectroscopicos : 1H-RMN, k , [DMS0-d6] : 3,02 (s, 3H); 7,52 (m, 2H); 7,92 (m, 5H); 8,52 (d, 1H) I.V. (KBr) : 1185, 1355, 1410, 1640, 1710, 1790 cm-1.
ACTIVIDADE ΑΝΤΙ-INFLAMATÓRIA (Inibição do edema produzido pela carragenina)
Estudou-se a actividade anti-inflamatoria do composto do exemplo 1 determinando a inibição do edema induzido pela carrage-nina no rato Wistar e comparando-a com a fenilbutazona. 0 método seguido é o descrito por Winter e colabs. ("Proc. Soc. Exp. Biol. Med." 1982; 111; 544-547).
Calculou-se a DE-50 a partir dos resultados obtidos e horas depois da administração dos compostos por via oral, assim como 2 horas depois da injecção de carragenina em cada pata (0,1 ml de solução de carragina a 2%, por via sub-plantar). -11- -11-
0 resumo dos resultados obtidos é o seguinte :
Inibição do edema induzido pela carragenina no rato Wistar 3 horas depois da administração do composto :
Produto Dose (mg/kg, p.o.) N Inibição edema % DE-50 (mg/kg) 2,5 10 33,8 5 10 54,3 Exemplo 1 10 10 63,8 5,6 40 10 65,5 3,12 10 21,5 12,5 10 46,6 Fenilbu- 25 10 52,1 19,6 tazona 50 10 63,5
Indicam-se a seguir, como exemplos, três formas galênicas particulares dos derivados preparados pelo processo de acordo com a presente invenção.
Exemplo de fórmula para gélula. N-etoxicarbonil-N-(2-piridil)-4-etoxicarboniloxi-2-metil--2H-l,2-benzotiazina-3-carboxamida-l,l-dióxido 0,020 g
Lactose 0,136 g
Talco 0,0016 g
Estearato de magnésio 0,0016 g
Aerosil-200 0,0008 g
Peso da gélula 0,160 g
Exemplo de fórmula para comprimido N-etoxicarbonil-N-(2-piridil)-4-etoxicarboniloxi-2--metil-2H-l,2-benzotiazina-3-carboxamida-l,l-dioxido 0,020 g
Avicel pH 102 0,046 g
Lactose 0,055 g
Primogel 0,003 g
Polivinilpirrolidona 0,005 g
Estearato de magnésio 0,011 g
Peso do comprimido
Exemplo de fórmula para supositório N-etoxicarbonil-N-(2-piridil)-4-etoxicarboniloxi-2-metil--2H-1,2-benzotiazina-3-carboxamida-l,1-dióxido 0,050 g
Monoleno 1,950 g 2,000 g
Peso do supositório
Claims (3)
- ( REIVINDICAÇÕES 1,- Processo para a preparação àe compostos químicos de fórmula geralna qual R^ representa um radical alquilo inferior (com um a quatro átomos de carbono), fenilo ou benzi-lo, caracterizaco pelo facto da se fazer reagir um composto de fórmula oh ocom um composto de fórmula geral 0 II CL - C — 0 - XV na qual R^ representa um radical alquilo inferior (com um a quatro átomos de carbono), fenilo ou benzilo.
- 2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre paração do N-etoxicarbonil-N-(2-piridil)-4-etoxi-carboniloxi--2-metil-2H-l,2-benzotiazina-3-carboxamida-l, i-dióxido, carac- terizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 3, - processo para a preparação de uma composição farma cêutica, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidadeefectiva de um composto de fórmula geral I, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, como ingrediente activo, com um excipiente apropriado aceitável sob o ponto de vista far macêutico. Lisboa, 03 de Agosto de 1990 O Agsnte Oficial da Propriedade Indusfrial
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| BB1A | Laying open of patent application |
Effective date: 19901029 |
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| FC3A | Refusal |
Effective date: 19970915 |