HUT58727A - Process for producing new benzopyrane derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components - Google Patents
Process for producing new benzopyrane derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components Download PDFInfo
- Publication number
- HUT58727A HUT58727A HU904936A HU493690A HUT58727A HU T58727 A HUT58727 A HU T58727A HU 904936 A HU904936 A HU 904936A HU 493690 A HU493690 A HU 493690A HU T58727 A HUT58727 A HU T58727A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- formula
- ethyl
- mmol
- blood pressure
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Sub-Exchange Stations And Push- Button Telephones (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új benzopirán-származékok valamint hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A 250 077-A számú európai szabadalmi leírásban 4-amidobenzopirán vegyületeket ismertetnek, amelyeknél a 6 helyzet többek között 1-6 szénatomos alkilcsoporttal van szubsztituálva. A fenti szabadalmi leírás 1. példájában az (El) képletnek megfelelő vegyületet (a 4 helyzetben 2-oxo-piperidinil- és a 6 helyzetben metilcsoport van), a 13. példában az (E13) képletnek megfelelő vegyületet (a 4 helyzetben 2-oxo-pirrolidinil- és a 6 helyzetben etilcsoport van) ismertetnek. Mindezen két vegyületben a laktámgyürü és az OH csoport transz-konfigurációju és a vegyületet a 3S,4R- és a 3R,4S-izomerek racém keverékének formájában izolálták.
Felismertük, hogy egy a 250 077 számú európai szabadalmi leírásban közelebbről nem ismertetett vegyületnek vérnyomáscsökkentő továbbá hörgőtágitó hatása van, igy előnyösen alkalmazható magas vérnyomás, valamint a légzőrendszer megbetegedéseinek kezelésére. E vegyület továbbá K+ csatorna aktivátorként hat és igy alkalmazható a gyomor-bélrendszer, a légzőrendszer, a méh, a vizeletvezető rendszer és ureter sima izom kontrakciójával kapcsolatos betegségek kezelésére. Ilyen betegségek például a következők: irritációs bél-szindróma és divertikuláris betegségek, reverzibilis légúti eltömődés, beleértve az asztmát, korai szülési fájdalmak, incontinentia, renális cholic és vesekővel összefüggő betegségek. Alkalmasak továbbá a magas vérnyomástól eltérő, más keringési betegségeknél is, igy például pangásos szív elégtelenség, angina, perifériás érbetegségek,
-3tüdő-eredetü magas vérnyomás valamint a jobb szivkamra megbetegedése esetén. Potenciális lehetőség van epilepsziánál való alkalmazásra is.
A találmány szerinti eljárás az (I) képletű vegyületek 3S,4R-izomerjének előállítására vonatkozik, amely képletben a laktámgyürü és az OH-csoport transz-konfigurációju.
A találmány oltalmi körébe tartozik a fenti (I) képletű vegyületek szolvátjainak és hidrátjainak előállítási eljárása is.
Az (I) képletű vegyületet például a fenti 250 077-A számú európai szabadalmi leírásban ismertetett eljárással is elő lehet állítani.
A találmány szerinti eljárással az (I) képletű vegyületeket, valamint szolvátjaikat, igy például hidrátjaikat úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben Ra jelentése etilcsoport vagy etilcsoporttá alakítható csoport - vagy
i) egy (III) általános képletű piperidinon-anion-formáju ve- gyülettel, vagy ii) ammóniával reagáltatjuk, amikoris a (IV) általános képletnek megfelelő transz-aminó-alkoholt nyerjük - a képletben Ra jelentése a fenti - , amely vegyületet (v) általános képletnek megfelelő vegyülettel - Li és L2 jelentése lehasadócsoport - acilezünk, majd a kapott vegyületet ciklizáljuk, majd ha a kapott vegyületben Ra jelentése etilcsoporttól eltérő^azt etilcsoporttá alakítjuk.
A (III) általános képletű vegyületet előnyösen piperidinon-anion formájában alkalmazzuk, amelyet bázissal igy pél• · · · * : ···. ········ · · ..
• · ··· ··· ···
-4dául nátrium-hidriddel vagy kálium-terc-butoxiddal nyerünk.
A fenti (V) általános képletben L]_ és L2 jelentése előnyösen halogénatom, igy például klóratom, L2 esetében hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, azaial(V) általános képletü vegyület egy vegyes anhidrid.
A fenti i) és ii) reakcióknál felhasználásra kerülő reagenseket és a reackió-körülményeket a 250 077-A számú európai szabadalmi leírásban ismertetik.
Ha a fenti vegyületben Ra jelentése cianocsoport azt etilcsoporttá Raney nikkellel végzett redukcióval alakítjuk, amikoris először formilcsoportot nyerünk, majd ezt Witting reakcióval Ph3P+MaBr alkalmazásával nyerjük a 6-etenil-számazékot, amelyet ezután ismételt redukcióval szénhordozós
O palládium katalizátor jelenlétében alalkitjuk etilcsoporttá.
Az (I) képletü vegyületet vagy a racém formában nyerjük, amelyet ezután a 120 428-A számú európai szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint rezolválunk, vagy pedig a sztereóspecifikus intermediereket alkalmazzuk. Az (I) általános képletü vegyületeket előállíthatjuk a rezolvált (IV) általános képletü amino-alkoholból kiindulva, amely képletben Ra jelentése cianocsoport, amelyet ezután a fentiekben leírtak szerint alakítunk etilcsoporttá. A kiindulási (IV) általános képletü vegyületben Ra jelentése előnyösen metilcsoport, mint ahogy azt a későbbi példában is bemutatjuk.
A (II) és (IV) általános képletü vegyületek ismertek vagy ismert eljárásokkal analóg módon előállithatók. így például alőállithatók a 76075-A és 250 077-A számú európai szabadalmi «
-5leirásokban ismertetett vagy azokkal analóg módszerek szerint.
Mint azt már a fentiekben is említettük, az (I) képletű vegyületeknek vérnyomást csökkentő hatásuk, valamint hörgőtágitó hatásuk van. Ily módon ezek a vegyületek előnyösen alkalmazhatók magas vérnyomás és/vagy a légúti rendszer megbetegedéseinek kezelésére vagy megelőzésére. Alkalmazhatók továbbá a fentiekben említett betegségek kezelésére is.
A találmány oltalmi körébe tartozik ennek megfelelően az (I) képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárása is. Ezek a gyógyszerkészítmények különösen alkalmasak magas vérnyomás és a légutak megbetegedésével kapcsolatos betegségek kezelésére. Ezen vegyületek az (I) képletnek megfelelő hatóanyagok hatásos mennyiségét tartalmazzák gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal és/vagy egyéb segédanyaggal elkeverve.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények előnyösen orális adagolásuak, azonban más adagolásra alkalmas készítmények, igy például parenterális adagolásu készítmények is előállíthatok, elsősorban szív-megbetegedések kezelésére. A gyógyszerkészítmények előállíthatok továbbá-nyelv alatt), vagy transzdermális adagolásra is, ennek megfelelően azok lehetnek például spray, aeroszol vagy más inhalálásra alkalmas készítmények, amelyeket elsősorban a légúti betegségek kezelésére alkalmazhatunk.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények lehetnek tabletták, kapszulák, porok, granulátumok, pirulák, kúpok, felhasználásra alkalmassá tehető porok vagy folyékony készítmények, igy például orális vagy steril parenterá-
• ·
-6lis oldatok vagy szuszpenziók.
Az adagolás megkönnyítése érdekében a találmány szerinti gyógyszerkészítményeket előnyösen egységdózisok formájában nyerjük.
A találmány szerinti eljárással előállított orális adagolásra alkalmas egységdózisok lehetnek tabletták vagy kapszulák, amelyek a hatóanyagon kívül ismert adalékokat tartalmaznak, igy például a következőket: kötőanyagok, igy például szirup, akácmézga, zselatin, szorbit, tragant vagy poli(vinil-pirrolidon) , töltőanyagok, igy például laktóz, cukor, kukoricakeményitő, kalcium-foszfát, szorbit vagy glicerin, tablettázást elősegítő csusztatóanyagok, igy például magnézium-sztearát, dezintegrátorok, igy például keményítők, poli(vinil-pirrolidon), nátriumkeményitő-glikolát vagy mikrokristályos cellulóz, továbbá gyógyászatilag elfogadható nedvesitőszerek, igy például nátrium-lauril-szulfát.
A szilárd orális készítményeket ismert módon úgy állítjuk elő, hogy az alkotókat összekeverjük, majd kapszulákba töltjük vagy tablettázzuk. Ismételt keverési műveletet is alkalmazhatunk annak érdekében, hogy nagy tömegek esetében a hatóanyagot az egyéb komponensekkel biztonságosan, egyenletesen keverjük el. A tablettákat ismert módon bevonattal is elláthatjuk, erre a célra előnyösen enterálsi bevonatot alkalmazunk.
Az orális folyékony készítmények lehetnek például emulziók, szirupok, vagy elixirek vagy pedig a felhasználásra kész készítményekhez szilárd anyagok, amelyeket vízzel vagy más alkalmas hordozóval keverünk el az adagolás előtt. Ezek a folyékony készítmények a következő ismert adalékanyagokat tartalmaz-7hatják: szuszpendálószerek, igy például szorbit, szirup, metil-cellulóz, zselatin, hidroxi-etil-cellulóz, karboxi-metil-cellulóz, aluminium-sztearát gél, hidrogénezett ehető zsírok, emulgeálószerek, igy például lecitin, szorbitán-monodeát, akácmézga, nem-vizes hordozóanyagok, igy például ehető olajok, például mogyoróolaj, frakcionált kókuszolaj, olajos észterek, igy például glicerin-észterek, propilénglikol vagy etil-alkohol, konzerválószerek, igy például metil- vagy propil-p-hidroxi-benzoát vagy szorbinsav, továbbá kívánt esetben különböző iz- vagy színezőanyagok.
A parenterális adagolásu folyékony egységdózisokat a hatóanyagból és steril hordozóanyagból nyerjük oly módon, hogy a koncentrációtól függően a hordozóanyagban a hatóanyagot vagy szuszpendáljuk vagy oldjuk. Oldatok előállítása esetén a vegyületet például injekció céljára alkalmas vízben oldjuk, majd sterilen szűrjük és megfelelő steril fiolába vagy ampullába töltjük majd lezárjuk. Előnyösen ezekhez a készítményekhez még más adjuvánsokat is, igy például helyi érzéstelenítő anyagokat, konzerválószereket vagy puffer anyagokat adagolhatunk. A stabilitás növelésére a készítményeket a betöltés után fagyasztjuk és a vizet vákuumban eltávolítjuk. Parenterális szuszpenzió készítményét . lényegében hasonlóképpen állítunk elő, kivéve, hogy a vegyületet a hordozóanyagban oldás helyett szuszpenzáljuk és ezért a sterilizációt szűrés nem követi. A hatóanyagot oly módon sterilizáljuk, hogy a szuszpendálás előtt etilén-oxiddal kezeljük. A készítményekbe előnyösen még felületaktív anyagot vagy nedvesitőszert is adagolunk, a hatóanyagnak a hordozóban való eloszlatásának elősegítésére.
-8A transzdermális alkalmazáshoz topikális készítményeket alkalmazunk, amelyek előnyösen még penetrációt elősegítő adalékanyagot is tartalmaznak.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények általában 0,1-99 tömeg%, előnyösen 10-60 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak függően az adagolás módjától.
Az (I) képletnek megfelelő hatóanyagok az ACE inhibitorokkal vagy β-blokkoló vérnyomáscsökkentő szerekkel szinergizmust mutatnak, ily módon ezeket a vegyületeket is felhasználhatjuk a találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítményekben vagy azokkal külön, azokat követően is adagolhatjuk.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítményeket emlősöknél, beleértve az embereket is, felhasználhatjuk magas vérnyomás vagy a légutak betegségeinek kezelésére vagy megelőzésére, amely során az (I) képletnek megfelelő hatóanyagok hatásos mennyiségét adagoljuk. A hatásos mennyiség függ általában a kezelendő betegség komolyságától, valamint a beteg testtömegétől. Általában az egységé-dózisok 0,05-50 mg, előnyösen 0,1-5 mg, igy például 0,5-2,5 mg közelebbről 0,5, 1 vagy 2 mg hatóanyagot tartalmaznak. Ezeket a készítményeket általában naponta 1-6 alkalommal, általában 1-4 alkalommal adagoljuk oly módon, hogy a napi dózis 0,01-5 mg/kg, előnyösen 0,1-3 mg/kg.
A fenti dózisok esetében toxikus hatás nem volt megállapítható.
A következő példákkal a találmány szerinti eljárást mutatjuk be közelebbről.
1. példa
a) (+)-transz-4-amino-6-ciano-3,4-dihidro-2z2···♦
-dimetil-2H-l-benzopiran-3-ol
13,7 g nátrium-hidridet (80%-os olajos diszperzió) kis részletekben 1 óra leforgása alatt keverés közben 250 ml tetrahidrofuránban oldott 124,3 g (+)-transz-3-bróm-6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-benzopiran-4-ol-hoz adagolunk nitrogénatmoszférában. A kapott keveréket további 0,5 órán át keverjük, amikoris a 3,4-epoxid-oldatát nyerjük. Ezután hozzá^adagolunk 620 ml etanolt, majd 375 ml 0,88 ammónium-hidroxidot és a kapott keveréket 60-65°C hőmérsékleten 12 órán át keverjük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük. A szerves oldószert elpárologtatjuk, a vizes maradékot 125 ml 5n sósavval megsavanyitjuk, a keveréket diklór-metánnal mossuk (kb. 1 liter), majd kb 80 ml 40%-os vizes nátrium-hidroxiddal meglugositjuk. Az oldatot ezután diklór-metánnal négyszer extraháljuk (250-250 ml), az extraktumokat egyesitjük, sóoldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Ezután az anyagot betöményitjük, amikoris gumi-szerü anyagot nyerünk, amely kikristályosodik. A kristályos anyagot ezután izopropil-éter és diklór-metán elegyével elkeverjük, szűrjük, majd izopropil-éterrel mossuk és a kapott terméket leszivatjuk, majd vákuumban szárítjuk. Ily módon 83,5 g (87%) cim szerinti vegyületet nyerünk, op;116-117°C.
<5(CDC13): 1,21 (s, 3H) ; 1,51 (s, 3H) ; 2,10 (b, 3H) ; 3,30 (d, J = 10Hz, 1H); 3,65 (d, J = 10Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8Hz, 1H); 7,42 (m, 1H) 7,74 (m, 1H)
b) (±)-transz-4-amino-6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-3-ol rezolválása
100 g cim szerinti vegyületet feloldunk 500 ml izopropil-alkoholban keverés közben és 70°C-ra melegítjük. Ezután 250 ml • ·
-10vizet, majd 150,5 g (+)-ammónium-3-bróm-kámfor-9-szulf onátot adagolunk hozzá és a kapott keveréket keverjük és az oldás érdekében ismét 70°C hőmérsékletre melegítjük. Ezután 80 ml 5n sósavat adunk hozzá gyorsan, ekkor a keverék pH-ja 5 lesz. A kapott keveréket ezután 55°C-ra lehűtjük és azonos kristályos termékkel beoltjuk. A keveréket ezután szobahőmérsékletre hütjük, majd szűrjük és 50 ml izopropil-alkohollal, majd 25 ml vizzel mossuk, majd 50°C hőmérsékleten levegőn szárítjuk. Ily módon nyerjük a 3-bróm-kámfor-9-szulfonsav sójának (+)-izomerjét, mennyisége 75 g (31%) .
| [a]D20 (0=1, MeOH) - + 88.9°, m.p. 288-291°C. |
| δ(dg-DMSO): 0,81 (s, 3H); 1,07 (s, 3H); 1,15 (s, 3H); 1,ΙΟ- |
| Ι,25 (m, 1H); 1,45 (s, 3H); 1,66-1,88 (m, 2H) ; |
| 2,05-2,20 (m, 1H), 2,36 (d, J = 14ΗΖ, 1H) ; 2,83 |
| (d, J = 14Hz, 1H); 2,97 (ss, J = 6,6Hz, 1H) ; 3,64 |
| (dd, J = 6,1OHZ, 1H); 4,30 (d, J = 10Hz, 1H) ; |
| 5,00 (d, J = 6Hz, 1H) ; 6,42 (d, J = 6Hz, 1H) ; |
| 7,04 (d, J = 8Hz, 1H); 7,76 (m, 1H) ; 8,07 (bs, |
| 1H) ; 8,53 (bs, 3H) . |
| 75 g előzőek szerint nyert sót feloldunk 10,3 g kálium- |
-hidroxiddal együtt 50 ml vízben^ a kapott anyagot négyszer 250-250 ml diklór-metánnal exraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük^ sóoldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Betöményités után a cim szerinti vegyület (+)-3S, 4R-izomer jét nyerjük üveges szilárd anyag formájában, mennyisége 30,5 g (99%). A kapott terméket etil-acetát/pertol-éterből átkristályositjuk, amikoris prizmás kristályos anyagot nyerünk, op 8586°C.
-11[a]D 20 (c = 1, MeOH) + 82.4°.
2. példa
a) transz-4-amino-2,2-dimetil-6-etil-kroman-3-ol
1,596 kg 2,2-dimetil-3,4-epoxi-6-etil-krománt 4 liter 2-propanolban oldunk és hozzáadunk 3,2 liter ammóniát. A keveréket gyengén visszafolyatás közben melegítjük, -78°C hőmérsékletű kondenzort alkalmazva. A visszafolyatást 5 órán át végezzük, majd a keveréket lassan 60°C-ra melegítjük egy éjszaka alatt. Az oldószert ezután csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot cikohexánból átkristályositjuk, amikoris 1,19 kg (69%) cim szerinti vegyületet nyerünk.
b) 4S-ammonium-3,4-dihidro-2,2-dimetil-6-etil-2H-l- benzopiran-3R-ol (+)-mandelát
0,57 kg (+)-mandulasavat és 0,75 kg transz-4-amino-2,2-dimetil-6-etil-kromán-3-olt feloldunk 18 liter meleg 2-propanolban, a kapott oldatot 12 literre betöményitjük és kikristályo sitjuk.amikoris 0,523 kg (41,3%) cim szerinti vegyületet nyerünk.
3. példa (1.eljárás)
a) 6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimeti-4R-(2-oxopiperidin-l-il)-2H-l-benzopiran-3S-ol (1 képletű vegyület)
8,88g 5-klór-valeril-kloridot kis részletekben keverés közben 30 ml l-metil-2-pirrolidinonban oldott 8,33 g 4R-amino-6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-3S-ol-hoz és
5,8 g trietil-amiuhoz adagolunk jégfürdő hőmérsékletén száraz nitrogénatmoszférában. Ezután a reakciókeveréket hagyjuk szoba-12- hőmérsékletre felmelegedni és itt 16 órán át még keverjük, majd -30°C-ra lehűtjük, hozzáadunk kis részletekben erőteljes keverés közben 15,43 g kálium-terc-butoxidot és a kapott keveréket hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és ott 30 percen át keverjük. Ezután tört jégre öntjük, a pH értékét 7-re hígított sósavval beállítjuk, a kapott szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk amikoris 9,28 g cim szerinti anyagot nyerünk fehér szilárd anyag formájában.
0,75 g mennyiségű további terméket nyerünk, ha a vizes szürletet etil-acetáttal extraháljuk.
^-H-n.m.r. (CDC13) δ = 1,25 (S,3H); 1,52 (s,3H); 1,62-2,07 (m,4H); 2,47-2,66 (m,2H); 2,78-2,96 (m,lH); 3,053,24 (m,lH); 3,50 (br.s.,lH); 3,77 (d,J=llHz,1H) 5,92 (d,J=11HZ,1H); 6,88 (d,J=9Hz,1H); 7,26 (d,J=2Hz,1H); 7,45 (d.d.,J=2,9Hz,1H).
b) 3,4-dihidro-2,2-dimetil-6-formil-4R-(2-oxopiperidin-l-il) -2H-l-benzo|>; ran-3S-ol (2 képletü vegyület)
9,23 g 6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-4R- (2-oxo-piperidin-1-il)-2H-l-benzopiran-3S-ol-t 6,5 g Raney nikkel és 100 ml 75 tf %-os hangyasav jelenlétében erőteljes keverés közben 1 órán át visszafolyatással melegítünk. Ezután a forró reakciókeveréket szűrjük, a maradékot forró etanollal mossuk, a szürleteket egyesitjük és vákuumban betöményitjük. A visszamaradó anyagot hígított nátrium-hidrogén-karbonáttal meglugositjuk (pH=9), majd kétszer etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesitett etil-acetátos extraktumokat hígított sósavval, majd hígított nátrium-hidrogénkarbonáttal, majd sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és betöményitjük. Ily módon 8,94 g szilárd anyagot nyerünk, amelyet etil-acetát/metanolból átkristályositunk, amikoris halvány sárga szinü kristályos anyag formájában 6,96 g cim szerinti vegyületet nyerünk, opl226-229°C.
Az anyalug oszlop/kromatografálásával (szilikagél, fokozatos eluálás, kloroform-metanollal) egy további 1 g mennyiségű cim szerinti vegyületet nyerünk.
l-Hn.m.r. (CDC13) δ = 1,30 (s,3H); 1,56 (S,3H); 1,66-2,01 (rn,4H); 2,49-2,74 (m,2H); 2,84-3,01 (m,lH); 3,03-
3,21 (m,lH); 3,52 (brs,lH); 3,81 (d,J=llHz,1H) ;
5.98 (d,J=11HZ,1H); 6,95 (d,J=9Hz,1H); 7,52 (d,J=2Hz,1H); 7,72 (dd,J=2,9Hz,1H); 9,86 (s,lH).
c) 3,4-dihidro-2,2-dimetil-6-etenil-4R-(2-oxo-piperidin-l-il)-2H-l-benzopiran-3S-ol (3 képletű vegyület)
4,14 g kálium-terc-butoxidot kis részletekben 100 ml vízmentes dietil-éterben szuszpendált 12,11 g metil-trifenil-foszfonium-bromidhoz adagolunk és a kapott keveréket ultrahanggal 18 órán át kezeljük. Ezután a keverékhez 30 ml l-metil-2-pirrolidinont adagolunk és az ultrahangos kezelést még 4 órán át folytatjuk. Ezután 7,84 g 3,4-dihidro-2,2-dimetil-6-formil-4R-(2-oxo-piperidin-l-il)-2H-l-benzopiran-3S-ol-t adagolunk és az ultrahangos kezelést még 1 órán át végezzük. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot etil-acetát és viz között megosztjuk, a vizes fázist ismételten etil-acetáttal extraháljuk, az egyesitett szerves extraktumokat vizzel, majd sóoldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfáton
-14száritjuk. Szűrés és betöményités után gumiszerü anyagot nyerünk, amelyet kromatografálunk (szilikagél, etil-acetát) , majd a kapott fehér, szilárd anyagot etil-acetátból, majd izopropanolból átkritályősitjuk. Ily módon 3 g cim szerinti terméket nyerünk fehér, kristályos, szilárd anyag formájában, op:205-208°C. A cim szerinti vegyület egy további 2,2 g-os mennyiségét nyerjük, ha az anyalugból a még benne lévő kiindulási anyagot hidroxil-aminnal végzett kezeléssel eltávolítjuk, ezt őszlop/kromatográfiával kinyerjük, majd a kapott anyagot kikristályos itjuk.
^H-n.m.r. (CDC13) S = 1,25 (s,3H); 1,50 (s,3H); 1,64-1,95 (m,4H); 2,48-2,73 (m,2H); 2,91-3,13 (m,2H); 3,19 (brs,lH); 3,79 (d,J=llHz,1H); 5,13 (d,J=llHz);
5,58 (d,J=lBHz,lH); 5,91 (d,J=9Hz,1H); 6,62 (dd, J=ll, 18Hz) ; 6,80 (d, J=9Hz , 1H) ; 6,97 (d, J=2Hz , 1H) ;
7,28 (dd,J=2Hz,lH).
d) 3,4-dihidro-2,2-dimetil-6-etil-4R-(2-oxopiperidin-l-il)-2H-l-benzopiran-3S-ol (4 képletű vegyület)
5,15 g 3,4-dihidro—2,2-dimetil —6-eténil—4R—(2—oxo—piperi— din-l-il)-2H-l-benzopiran-3S-ol-t elkeverünk 0,4 g 10%-os szénhordozós palládiummal és 200 ml etanollal, majd hozzáadunk 50 ml etil-acetátot és 1 órán át hidrogénatmoszférában keverjük. A katalizátort ezután szűrjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot etil-acetátban oldjuk és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot ezután szűrjük, majd szilikagélen ismételten átszűrjük. Az oldószert elpárologtatjuk, amikoris fehér szilárd anyagot nyerünk, amelyet diizopro-15- • « · · ·· · • · 9 · » ··*« *··««··· · · · pil-éterből átkristályositunk. Ily módon fehér, kristályos anyag formájában 4,5 g cim szerinti vegyületet nyerünk, op!140-141°C.
^H-n.m.r. (CDC13) 5 = 1,18 (t, J=8Hz, 3H) ; 1,25 (s,3H);
1,50 (s,3H); 1,62-1,96 (m,4H); 2,43-2,73 (m,
2,56, J=8Hz,4H); 2,89-3,14 (m,2H);
3,38 (brs,lH); 3,78 (d,J=llHz,1H) ; 5,88 (d,J=llHz , 1H) ; 6,68-6,84 (m,2H); 7,00 (dd,J=2,9Hz,1H).
4. példa
3,4-dihidro-2,2-dimetil-6-etil-4R-(2-oxo-piperidin-l- il) -2H-l-benzopiran-3S-ol (5 képletű vegyület)
A 2. példa szerint előállított (+)-mandelát 0,4 kg-ját 1 1 toluol és 1,92 1 2,5%-os nátrium-hidroxid között megosztjuk, a vizes fázist elválasztjuk és 1 1 toluollal átmossuk. A szerves fázisokat egyesitjük, kétszer 0,5-0,5 1 vízzel mossuk, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a visszamaradó anyagot 1 1 toluolban oldjuk, majd hozzáadunk 0,164 1 trietil-amint és 0,152 1 5-klór-valeroil-kloridot. A reakciókeverékhez ezután
1,2 1 toluolban oldott 0,6 kg kálium-terc-butoxidot és 0,5 1 2-propanolt adagolunk és 1 éjszakán át keverjük, majd hozzáadunk 1 1 vizet és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist 1 1 toluollal extraháljuk, a szerves fázisokat egyestijük, háromszor 0,5-05 1 sósavval, majd négyszer 0,5-0,5 1 vízzel mossuk. Az oldószert ezután csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a visszamaradó szilárd anyagot forró di-izopropil-éterrel elkeverjük, amikoris 0,275 kg (85%) cim szerinti vegyületet nyerünk, op·, 138-140°C,
Claims (2)
1. Eljárás (I) képletnek megfelelő vegyület (3S,4R)-izomerjének előállítására, amely képletben a laktámgyürü és az 0H-csoport transz-konfigurációju, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletnek megfelelő vegyületet - a képletben Ra jelentése etilcsoport, vagy etilcsoporttá alakítható csoport - vagy
i) egy (Hl) képletű formában lévő piperidinon-anion-formáju vegyülettel, vagy ii) ammóniával reagáltatunk, amikoris a (IV) általános képletű vegyületet nyerünk - a képletben Ra jelentése a fenti - , amelyet egy (V) általános képletű vegyülettel - a képletben L]_ és L2 jelentése lehasadócsoport reagáltatunk, ciklizálunk, majd ha olyan vegyületet nyertünk, amelyben Ra jelentése etilcsoporttól eltérő^azt etilcsoporttá alakítjuk.
1. M. Claxton, M.G. Palfreyman, R.H. Poyser és R.L. Whitig módszerét (European Journal of Pharmacology, 37, /1976/, 179) módosítva mértük a szisztolés vérnyomást, a pulzus kifejezésére W+W BP rekordert, (modell 8005) alkalmaztunk. A mérések előtt a kísérleti patkányokat fütött környezetben (33,5+0,5°C) tartottuk, majd a vizsgáló ketrecbe helyeztük. A vérnyomást öt mérés átlagából határoztuk meg. A spontán magas vérnyomásu állatokat (12-18 hetesek), amelyek szisztolés vérnyomása > 180 Hgmm volt, magas vérnyomásunak tekintettük.
Az (I) képletű vegyületeket 0,05 mg/kg p.o. adagolásával a vérnyomás 19%-al csökkent.
2. Hörgőtágitó hatás
300-600 g tömegű tengeri malacokat a fejükre mért ütéssel elkábitottuk és a nyaki ütőéren át elvéreztettük, a nyelőcsövet kiemeltük és a kapcsolódó szövetektől megszabadítottuk, majd oxigénnel telitett 37°-os krebs oldatba helyeztük. Ezután nyelőcsövenként két spirált készítettünk a nyelőcső hosszanti tengelye mentén végzett spirális vágással, majd a mintákat hosszirányban beosztottuk. Mindegyik mintát selyemszál segítségével 37°-os krebs oldatba helyeztük, amelyen 5% C02~ot tartalmazó O2-gázt buborékoltattunk át. A nyugvó feszültséget 2 g-nál beállítottuk és az izom feszülését izometrikusan UFI (2 oz) erőés Linseis irószerkezethez kapcsolt elmozdulás-átalakítóval (Omer Ltd) regisztráltuk. Minden készítményt 60 percen át hagytunk, amíg az egyensúlyi helyzet beállt. Ezidő alatt a mintákat * · · · ···· ···♦ • · :»·*· *
• · · · · • · · ··· ··· ···
-17felfelé való mozgatással 15 percenként átmostuk és ha szükséges volt a nyugalmi feszültség értékét 2 g-ra beállítottuk egy mikromanipulátor segítségével.
Amikor a nyugalmi feszültség értéke állandósult, a mintákhoz 10-8 - 2xl0-8 mói mennyiségben vizsgálandó vegyületet adagoltunk, és végül maximális relaxációt értünk el 10-3 mól izoprenalin adagolásával. A koncentráció függvényében mért relaxáció értékeket ezután grafikusan ábrázoltuk és meghatároztuk az IC50 értéket, ez 0,23 Mmól.
A krebs oldat összetétele a következő: 118,07 mmól nátrium-klorid, 26,19 mmól nátrium-hidrogén-karbonát, 4,68 mmól kálium-klorid, 1,18 mól kálium-orto-foszfát, 1,8 mmól magnézium-szulfát-heptohidrát, 2,52 mmól kalcium-klorid, pH~7,45.
-18Szabadalmi igénypontok
1. Vérnyomsácsökknető hatás
2. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) képletnek megfelelő (3S,4R)-izomert gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal és/vagy egyéb segédanyaggal összekeverjük és adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB898918298A GB8918298D0 (en) | 1989-08-10 | 1989-08-10 | Novel compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU904936D0 HU904936D0 (en) | 1991-01-28 |
| HUT58727A true HUT58727A (en) | 1992-03-30 |
Family
ID=10661454
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU904936A HUT58727A (en) | 1989-08-10 | 1990-08-08 | Process for producing new benzopyrane derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0412760B1 (hu) |
| JP (1) | JPH03218373A (hu) |
| KR (1) | KR910004603A (hu) |
| CN (1) | CN1049342A (hu) |
| AT (1) | ATE114308T1 (hu) |
| AU (2) | AU6080090A (hu) |
| DE (1) | DE69014256T2 (hu) |
| FI (1) | FI903950A0 (hu) |
| GB (1) | GB8918298D0 (hu) |
| HU (1) | HUT58727A (hu) |
| IE (1) | IE902871A1 (hu) |
| IL (1) | IL95313A0 (hu) |
| MA (1) | MA21929A1 (hu) |
| NO (1) | NO903488L (hu) |
| NZ (1) | NZ234811A (hu) |
| PT (1) | PT94950A (hu) |
| ZA (1) | ZA906252B (hu) |
| ZW (1) | ZW12890A1 (hu) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8902118D0 (en) * | 1989-02-01 | 1989-03-22 | Beecham Group Plc | Chemical process |
| TW244350B (hu) * | 1991-12-14 | 1995-04-01 | Hoechst Ag | |
| US8785192B2 (en) | 2010-07-07 | 2014-07-22 | Cellular Dynamics International, Inc. | Endothelial cell production by programming |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT84806B (pt) * | 1986-05-03 | 1989-12-29 | Beecham Group Plc | Processo para a preparacao de benzopiranos |
-
1989
- 1989-08-10 GB GB898918298A patent/GB8918298D0/en active Pending
-
1990
- 1990-08-06 AT AT90308646T patent/ATE114308T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-08-06 DE DE69014256T patent/DE69014256T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-08-06 EP EP90308646A patent/EP0412760B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-08 IE IE287190A patent/IE902871A1/en unknown
- 1990-08-08 IL IL95313A patent/IL95313A0/xx unknown
- 1990-08-08 PT PT94950A patent/PT94950A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-08-08 MA MA22199A patent/MA21929A1/fr unknown
- 1990-08-08 ZA ZA906252A patent/ZA906252B/xx unknown
- 1990-08-08 NO NO90903488A patent/NO903488L/no unknown
- 1990-08-08 AU AU60800/90A patent/AU6080090A/en not_active Abandoned
- 1990-08-08 NZ NZ234811A patent/NZ234811A/xx unknown
- 1990-08-08 HU HU904936A patent/HUT58727A/hu unknown
- 1990-08-09 FI FI903950A patent/FI903950A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1990-08-09 KR KR1019900012252A patent/KR910004603A/ko not_active Application Discontinuation
- 1990-08-10 JP JP2210552A patent/JPH03218373A/ja active Pending
- 1990-08-10 CN CN90107123A patent/CN1049342A/zh active Pending
- 1990-08-10 ZW ZW128/90A patent/ZW12890A1/xx unknown
-
1993
- 1993-12-06 AU AU52165/93A patent/AU5216593A/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0412760B1 (en) | 1994-11-23 |
| NO903488L (no) | 1991-02-11 |
| HU904936D0 (en) | 1991-01-28 |
| EP0412760A2 (en) | 1991-02-13 |
| GB8918298D0 (en) | 1989-09-20 |
| NZ234811A (en) | 1993-01-27 |
| IE902871A1 (en) | 1991-02-27 |
| EP0412760A3 (en) | 1991-07-31 |
| KR910004603A (ko) | 1991-03-29 |
| ZW12890A1 (en) | 1991-05-08 |
| ZA906252B (en) | 1991-08-28 |
| AU5216593A (en) | 1994-02-17 |
| DE69014256D1 (de) | 1995-01-05 |
| DE69014256T2 (de) | 1995-03-30 |
| JPH03218373A (ja) | 1991-09-25 |
| ATE114308T1 (de) | 1994-12-15 |
| NO903488D0 (no) | 1990-08-08 |
| FI903950A0 (fi) | 1990-08-09 |
| PT94950A (pt) | 1991-04-18 |
| IL95313A0 (en) | 1991-06-30 |
| MA21929A1 (fr) | 1991-04-01 |
| AU6080090A (en) | 1991-02-14 |
| CN1049342A (zh) | 1991-02-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4721723A (en) | Anti-depressant crystalline paroxetine hydrochloride hemihydrate | |
| AU754705B2 (en) | Thienylazolylalcoxyethanamines, their preparation and their application as medicaments | |
| HUT65427A (en) | Process for preparation of azaheterocyclyl-methyl-chromane derivatives and pharmaceuticals compositions containing them | |
| EP0426379B1 (en) | Substituted cyclobutenedione compounds | |
| KR20010013615A (ko) | 4-페닐피페리딘 화합물 | |
| JPH0631210B2 (ja) | クロマン類及びクロメン類、それらの製法及びそれらを含む医薬組成物 | |
| IE74217B1 (en) | Benzopyran derivatives with antihypertensive activity | |
| CA2005132A1 (en) | Compounds | |
| JPH0566953B2 (hu) | ||
| IL101358A (en) | Tiagabine hydrochloride crystalline monohydrate, its preparation and pharmaceutical preparations containing the same | |
| AU777565B2 (en) | Process for preparing amlodipine benzenesulphonate | |
| JPH0660138B2 (ja) | ジ−及びテトラ−ヒドロナフタレン類，その製法及びそれを含む医薬組成物 | |
| JPH0471072B2 (hu) | ||
| IE58330B1 (en) | Flavone derivatives | |
| JP2002532470A (ja) | パロキセチンマレイン酸塩の製法 | |
| HUT64759A (en) | Method for producing tetrazolyl-(phenoxy-and phenoxy-alkyl-)-pyridinyl-pyridazines | |
| HUT58727A (en) | Process for producing new benzopyrane derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| HUT65525A (en) | Process for preparation of piperidyl-methyl-substituted chromane derivatives and pharmaceuticals containing them | |
| JPH0536436B2 (hu) | ||
| EP0220653B1 (en) | 3-aminocarbonyl-1,4-dihydropyridine-5-carboxylic acid compounds, process for preparation and use thereof, and pharmaceutical composition containing the same | |
| WO2001029032A1 (en) | Process for the preparation of paroxetine | |
| FR2601951A1 (fr) | Nouvelles tetrahydrocarbazolones, composition pharmaceutique les contenant et leur procede de preparation | |
| US5232938A (en) | Certain 1,2,4-triazole(oxy or amino)benzopyran derivatives having pharmacological activity | |
| EP0399834B1 (en) | 1,2,4-Triazole derivatives, their preparation and their use for treating hypertension or respiratory tract disorders | |
| FR2551756A1 (fr) | Derives de 4,7-dihydropyrazolo (3,4-b)pyridine et composition pharmaceutique a action anti-hypertensive et de vasodilatation coronaire les renfermant |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC4 | Cancellation of temporary protection due to refusal |