CN1049342A - 新的具有药理活性的苯并吡喃衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本文介绍了式(I)化合物的(3S，4R)-异构体及 其制备方法和作为药物的用途。式(I)如下：

Description

新的具有药理活性的 苯并吡喃衍生物的制备方法
本发明涉及新的具有药理活性的苯并吡喃及其制备方法和作为药物的用途。
欧洲专利申请250,077号(Beecham Groupp.l.c.)公开了一组4一氨基苯并吡喃，其中6位被C1-6烷基直接取代。实施例1介绍了该化合物，其中4位取代基是2-氧哌啶基，6位取代基是甲基，实施例1的化合物结构式(E1)如下：实施例13介绍了该化合物，其中4位取代基是2-氧吡咯烷基，6位取代基是乙基，实施例13的化合物结构式(E13)如下：
Figure 9010712300042
式E1和E13中，内酰胺和OH部分是反式，可将这些化合物分离为(3S，4R)和(3R，4S)异构体的外消旋混合物。
本发明公开的新的化合物在欧洲专利申请中并未具体介绍。该化合物具有降低血压活性，可有效用于治疗高血压；还具有支气管扩张活性，可有效用于治疗呼吸道疾病。此外，可以认为这种化合物是一种K通道激活剂，能用来治疗与胃肠道、呼吸道、子宫或泌尿***(包括输尿管)的平滑肌收缩有关的疾病。这类疾病包括：过敏性肠综合症和憩室病，气道梗阻(包括哮喘)；早产；以及失禁、肾胆结石和与肾结石有关有疾病。还认为能用来治疗除高血压之外的心血管病，例如，充血性心力衰竭，心绞痛，外周血管病，大脑血管病，肺性高血压和右心力衰竭。还可以用来治疗癫痫病。
本发明提供式(I)化合物的(3S，4R)-异构体：
Figure 9010712300051
式中内酰胺和OH部分是反式。
式(I)化合物可作为溶剂化物存在，例如水合物，它们包括在本文涉及的式(I)化合物中。
式(I)化合物的制备，一般可参见欧洲专利申请250,077号。
本发明还提供式(I)化合物的制备方法，该方法包括将式(II)化合物或与
(i)式(III)化合物(呈哌啶酮阴离子形式)反应；或与
(ii)氨反应，得到式(IV)的反式氨基醇，式(II)如下：式中Ra是乙基或易转化原子或基团，式(III)、(IV)如下：
Figure 9010712300062
接着，与式(V)化合物酰化，必要时，将所得化合物环化，此后，将Ra(当不是乙基时)转化为乙基，式(V)为：
           L(CH)COL                  (V)式中L1和L2是离去基团。
最好采用碱(例如氢化钠或叔丁氧化钾)制得呈哌啶酮阴离子态式(III)化合物。
适用于L1和L2的基团是卤素(例如氯)，适用于L2的基团是羟基，C1-4烷氧基或C1-4链烷酰氧基(即式(V)化合物是混合酐)。
适用于反应(i)和(ii)的反应剂和反应条件，参见欧洲专利申请250,077号。
当Ra是氰基而转化为乙基时，如采用阮内镍将氰基还原为甲酰基，然后用ph3p+ MeBr-的维梯希反应，得到6-乙烯基衍生物，通过还原，最好用钯-炭将其转化为乙基。
可将式(I)化合物制备为(3S，4R)和(3R，4S)-异构体的外消旋混合物，或接着采用根据欧洲专利申请120,428号所述方法折分该外消旋体或者采用经过折分的立体专一性中间体。由经过折分的式中Ra是氰基的式(IV)氨基醇可制备式(I)化合物，接着如前所述将氰基转化为乙基，最好Ra是式(IV)的乙基，参见下文实施例(方法2)所述。
式(II)和(IV)化合物是已知的，或可采用与制备那些结构上与已知化合物相同的化合物的类似方法制得。它们的制备方法可参见欧洲专利申请76,075号和250,077号(Beecham Groupp.l.c.)或类似的方法。
如上所述，已发现式(I)化合物具有降低血压活性和支气管扩张活性。因此，它可有效地用以治疗高血压和/或呼吸道疾病，还认为可用以治疗前文述及的其它疾病。
本发明提供一种药用组合物，该组合物包括式(I)化合物和药学上可接受的载体。具体地说，本发明提供一种降低高血压或支气管扩张的药用组合物，它包括有效量的式(I)化合物和药学上可接受的载体。
该组合物最适于口服给药。然而，它们也适于以其它形式给药，例如，对于患心力衰竭病人给予非肠道给药，另外的其它给药形式包括舌下或通过皮肤给药。组合物可以是用来治疗呼吸道疾病的喷雾剂，气雾剂或其它常用的吸入药剂。
该组合物可呈下述剂型：片剂，胶囊，粉剂，颗粒剂，锭剂，栓剂，复合粉剂，或液体制剂，例如，口服的或无菌非肠道的溶液或混悬液。
为使约药过程前后一致，本发明组合物最好呈单元剂型。
就口服给药而言，单元剂型的形式可呈片剂和胶囊，并且可含有常规赋形剂，例如，粘合剂，如糖浆，金合欢胶，凝胶，山梨糖醇，黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂，如乳糖，糖，玉米淀粉，磷酸钙，山梨糖醇或甘氨酸；压片润滑剂，如硬脂酸镁；崩解剂，如淀粉，聚乙烯吡咯烷酮，淀粉乙醇酸钠或微晶纤维素；或药学上可接受的湿润剂，如十二基硫酸钠。
可采用常规的掺合、充填或压片方法制备口服的固体组合物。重复掺合操作，可将活性剂充分分散到含有大量充填剂的组合物中，这类操作当然属于现有技术。可根据通常药学实践中已知方法涂复片剂，具体地说涂复肠用涂层。
口服液体制剂可呈下述剂型，例如：乳剂，糖浆，或酏剂，或者作为干产物形式存在，使用前用水或其它适宜赋形剂将其重新配制。这类液体制剂可含有普通添加剂，例如，悬浮剂，如山梨糖醇，糖浆，甲基纤维素，凝胶，羟乙基纤维素，羧甲基纤维素，硬脂酸铝胶，氢化食用脂肪；乳化剂，如卵磷脂，山梨糖醇酐单油酸盐或金合欢胶；非水性赋形剂(可包括食用油)，例如：杏仁油，分馏的椰子油，油酯，如甘油、丙二醇或乙醇的酯；防腐剂，如甲基或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸；如有必要，可添加常用调味剂或着色剂。
就非肠道给药而言，利用该化合物和无菌赋形剂制备流体单元剂型，根据所用浓度，该化合物可悬浮于赋形剂中或溶于赋形剂中。就制备溶液而言，该化合物可溶于注射用的水中，在装入适宜的小瓶或安瓿之前过滤消毒，并密封。有益的辅剂，如局部麻醉剂，防腐剂和缓冲剂可溶于赋形剂中。为提高组合物的稳定性，可在装进小瓶后冷藏，减压除去水分。非肠道混悬液的制备方法基本上相同，只是该化合物是混悬于赋形剂中，而不是溶于其中，并且，不是过滤消毒的。该化合物在混悬于无菌赋形剂之前可经环氧乙烷消毒。在组合物中包括有益的表面活性剂或湿润剂，以帮助该化合物的均匀分散。
就通过皮肤给药而言，可采用适于局部给药的制剂，并可任意含有渗透增强剂。
根据给药方式，该组合物可含有活性物质的量为0.1％至99％(重量)，最好为10-60％(重量)。
可以认为式(I)化合物显示了与ACE抑制剂或β-阻断剂的抗高血压剂的协作作用，这类伴随或顺序给药的配伍产品属于本发明范围。
本发明还提供一种预防或治疗哺乳动物(包括人)的高血压或呼吸道疾病的方法，该方法包括将抗高血压或支气管扩张的有效量式(I)化合物给予患病哺乳动物。
有效量取决于待治疗的各种疾病和患者的体重。但是，本发明组合物的单元剂型可含0.05至50mg本发明化合物，更常用的是0.1至5mg，例如0.5至2.5mg，如0.5、1、或2mg。这类组合物可按每天1至6次给药，更常用的是每天1至4次，这样，每天剂量为每公斤体重给药0.01至5mg，特别优选的为0.1至3mg/kg体重。
按上述剂量范围表明无毒理作用。
本发明还提供用以治疗或预防高血压和/或呼吸道疾病的式(I)化合物。
下述实施例说明式(I)化合物的制备。说明1
a)(±)-反式-4-氨基-4-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并呋喃-3-醇
在干氮气气氛下，将氢化钠(13.7g.80％分散于油中)于1小时内分次加到搅拌着的(±)-反式-3-溴-6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-4-醇(124.3g)的四氢呋喃(250ml)溶液中，该混合物再搅拌0.5小时，此后，得到3，4-环氧化物溶液，依次加入乙醇(620ml)，0.880氢氧化铵(375ml)，所得混合物于60-65℃搅拌12小时，然后冷却至室温。蒸出有机溶剂，用5N盐酸(125ml)酸化含水残留物。然后，用二氯甲烷(总共使用1.0l)洗涤该混合物，接着用适用40％氢氧化钠(80ml)碱化。最后，用二氯甲烷(4×250ml)再提取，合并的提取液用盐酸洗涤一次，用硫酸钠干燥，蒸发得到胶状产物。结晶，敲碎，用异丙醚和二氯甲烷的混合物研制，然后过滤，用异丙醚再洗涤，先后采用空吸和真空干燥该产品。产量：83.5g(87％)m.p.116-117℃。
δ(CDCl3)：1.21(s，3H)；1.51(s，3H)；2.10(b，3H)；
3.30(d，J＝10Hz，1H)；3.65(d，J＝10Hz，1H)，6.82
(d，J＝8Hz，1H)；7.42(m，1H)7.74(m，1H)
b)(±)-反式-4-氨基-6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇的折分
将标题化合物(100g)于搅拌下溶于异丙醇(500ml)，加热至70℃，先加入水(250ml)，后加入(+)-3-溴-樟脑-9-磺酸铵(150.5g)，该混合物经搅拌并温热至70℃，以便溶解。然后，适当迅速地加入5N盐酸(80ml)，直至该混合物达到PH5为止。接着冷却至55℃，接着用可靠的结晶产物接种。将该混合物冷却至室温，滤出产品，用异丙醇(50ml)和水(25ml)的混合物洗涤该产品，在50℃空气中干燥后，得到75g(31％)标题化合物(+)异构体的3-溴樟脑-9-磺酸盐。[α]D 20(c＝1，MeOH)＝+88.9°，m.p.288-291℃.δ(d6-DMSO)：0.81(s，3H)；1.07(s，3H)；1.15(s，3H)；1.10-1.25(m，1H)；1.45(s，3H)；1.66-1.88(m，2H)；2.05-2.20(m，1H)，2.36(d，J＝14Hz，1H)；2.83(d，J＝14Hz，1H)；2.97(ss，J＝6，6Hz，1H)；3.64(dd，J＝6,10Hz，1H)；4.30(d，J＝10Hz，1H)；5.00(d，J＝6Hz，1H)；6.42(d，J＝6Hz，1H)；7.04(d，J＝8Hz，1H)；7.76(m，1H)；8.07(bs，1H)；8.53(bs，3H)。
将上述盐溶于氢氧化钾(10.3g)的水(50ml)溶液中，用二氯甲烷(4×250ml)提取该混合物，该混合物用盐水洗涤一次，用硫酸镁干燥，蒸发，得到透明固体状标题化合物的(+)-(3S，4R)异构体。用乙酸乙酯-汽油结晶，得到棱晶，m.p.85-86℃[α]D 20(c＝1，MeOH)+82.4℃说明2
a)反式-4-氨基-2，2-二甲基-6-乙基色满-3-醇
将2，2-二甲基-3，4-环氧-6-乙基色满(1.596kg)溶于2-丙醇(41)中，加入氨(3.21)。采用-78℃冷凝器使该混合物在回流下逐渐升温，保持回流5小时，将该混合物缓慢升温至60℃，过夜。减压除去溶剂，该残留物用环己烷重结晶，得到1.19kg(69％)所需标题胺。
b)4S-3，4-二氢-2，2-二甲基-6-乙基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇(+)-扁桃酸铵
将(+)-扁桃酸(0.57kg)和反式-4-氨基-2，2-二甲基-6-乙基色满-3-醇(0.75kg)溶于温热的2-丙醇(181)中，将该溶液浓缩至121，结晶，得到0.523kg(41.3％)标题产品。实施例(方法1)
a)6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-4R-(2-氧-哌啶-1-基)-2H-1-苯并吡喃-3S-醇
Figure 9010712300111
搅拌下，将4R-氨基-6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并呋喃-3S-醇(8.33g)和三乙胺(5.8g)溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(30ml)中，在冰浴温度充干氮下，分批加入5-氯戊酰氯(8.88g)，该反应混合物可升温至室温，再搅拌16小时，然后冷却至-30℃，强烈搅拌下，分批加入叔丁氧化钾(15.43g)，该反应混合物可升温至室温，搅拌30分钟，然后倒入碾碎的冰中，用稀盐酸将该PH值调至7，过滤收集固体，用水洗涤，真空干燥，得到9.28g白色固体状标题产品。
用水性滤液和乙酸乙酯提取，又可得到许多产品(0.75g)
1H-n.m.r.(CDCl3)δ＝1.25(s，3H)；1.52(s，3H)；
1.62-2.07(m，4H)；2.47-2.66(m，2H)；2.78-2.96(m，1H)；
3.05-3.24(m，1H)；3.50(br.s.，1H)；3.77(d，J＝11Hz，1H)；
5.92(d，J＝11Hz，1H)；6.88(d，J＝9Hz，1H)；7.26
(d，J＝2Hz，1H)；7.45(d.d.，J＝2，9Hz，1H)。
b)3，4-二氢-2，2-二甲基-6-甲酰基-4R-(2-氧-哌啶-1-基)-2H-1-苯并呋喃-3S-醇
强烈搅拌下，将6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-4R-(2-氧-哌啶-1-基)-2 H-1-苯并吡喃-3S-醇(9.23g)阮内镍(6.5g)和甲酸(75％v/v，100ml)加热回流1小时，过滤热的反应混合物，用热乙醇洗涤残留物，减压蒸发合并的滤液，用稀碳酸氢钠溶液处理残留物，直至呈碱性(PH9)，然后用乙酸乙酯提取两次，依次用稀盐酸、稀碳酸氢钠、盐水洗涤合并的乙酸乙酯提取液，用无水硫酸钠干燥，过滤和蒸发溶剂，得到8.94g固体，用乙酸乙酯-甲醇重结晶，得到6.96g浅柠檬色晶体的标题产品，m.p.226-229℃。
母液经柱层析(硅胶，用氯仿-甲醇梯度洗脱)得到第二批标题化合物(1g)。
1H n.m.r.(CDCl3)δ＝1.30(s，3H)；1.56(s，3H)；
1.66-2.01(m，4H)；2.49-2.74(m，2H)；2.84-3.01(m，1H)；
3.03-3.21(m，1H)；3.52(brs，1H)；3.81(d，J＝11Hz，1H)；
5.98(d，J＝11Hz，1H)；6.95(d，J＝9Hz，1H)；7.52
(d，J＝2Hz，1H)；7.72(dd，J＝2，9Hz，1H)；9.86(s，1H).
c)3，4-二氢-2，2-二甲基-6-乙烯基-4R-(2-氧-哌啶-1-基)-2H-1-苯并吡喃-3S-醇
将二甲基三苯基溴化*(12.11g)混悬于无水***(100ml)中，搅拌下分批加入叔丁氧化钾(4，14g)，该混合物经超声波处理18小时，加入1-甲基-2-吡咯烷酮(30ml)，该混合物再经超声波处理4小时，然后加入3，4-二氢2，2-二甲基-6-甲酰基-4R-(2-氧哌啶-1-基)-2H-1-苯并吡喃-3S-醇(7.84g)，保持超声波处理1小时，减压蒸发溶剂，将残留物分配于乙酸乙酯和水之间，再用乙酸乙酯提取水相，依次用水、盐水洗涤提取液，用无水硫酸钠干燥，过滤和蒸发溶剂，得到凝胶，经柱层析(硅胶-Kieselgel 60，用乙酸乙酯洗脱)，得到白色固体，先后用乙酸乙酯和异丙醇重结晶，得到白色晶状固体的标题化合物(3g)，m.p.205-208℃。
将母液重结晶，得到又一批标题化合物(2，2g)，除去残留的起始原料之后，用过量的羟胺处理，并且用柱层析分离之。1H n.m.r.(CDCl3)δ＝1.25(s，3H)；1.50(s，3H)；1.64-1.95(m，4H)；2.48-2.73(m，2H)；2.91-3.13(m，2H)；3.19(brs，1H)；3.79(d，J＝11Hz，1H)；5.13(d，J＝11Hz)；5.58(d，J＝18Hz，1H)；5.91(d，J＝9Hz，1H)；6.62(dd，J＝11，18Hz)；6.80(d，J＝9Hz，1H)；6.97(d，J＝2Hz，1H)；7.28(dd，J＝2Hz，1H).
d)3，4-二氢-2，2-二甲基-6-乙基-4R(2-氧-哌啶-1-基)-2H-1-苯并吡喃
Figure 9010712300141
在氢气氛下，将3，4-二氢-2，2-二甲基-6-乙烯基-4R-(2-氧派啶-1-基)-2 H-1-苯并吡喃-3S-醇(5.15g)，10％钯-炭(0.4g)的乙醇(200ml)溶液和乙酸乙酯(50ml)的混合物搅拌1小时，滤除催化剂，减压蒸发溶剂，将残留物溶于乙酸乙酯，用无水硫酸钠干燥，过滤该溶液，然后，进一步通过小填料Kieselgel 60过滤，蒸发溶剂，得到白色固体，用二异丙醚重结晶，得到白色晶状固体的标题化合物(4.5g)，m.p.140-141℃。1H n.m.z.(CDCl3)δ＝1.18(t，J＝8Hz，3H)；1.25(s，3H)；1.50(s，3H)；1.62-1.96(m，4H)；2.43-2.73(m，containingquartet at 2.56，J＝8Hz，4H)；2.89-3.14(m，2H)；3.38(brs，1H)；3.78(d，J＝11Hz，1H)；5.88(d，J＝11Hz，1H)；6.68-6.84(m，2H)；7.00(dd，J＝2，9Hz，1H).实施例2(方法2)
3，4-二氢-2，2-二甲基-6-乙基-4R-(2-氧-哌啶-1-基)-2H-1-苯并吡喃-3S-醇
Figure 9010712300151
将说明2b)的扁桃酸盐(0.4kg)分配在甲苯(11)和2.5％氢氧化钠溶液(1.921)之间，分离出水层，用甲苯(11)洗涤。合并的有机层用水洗涤(2×0.51)，减压除去溶剂，将残留物溶于甲苯(11)中，加入三乙胺(0.1641)和5-氯戊酰氯(0.1521)，再加入叔丁氧化钾(0.6kg)的甲苯(1.21)和2-丙醇(0.51)溶液，将该混合物搅拌过夜，加入水(1.01)，分离出有机层，用甲苯(1.01)提取水层，合并的有机层用1N盐酸(3×0.51)和水(4×0.51)洗涤，减压除去溶剂，得到的固体用热的二异丙醚研制，得到0.275kg(85％)标题化合物；m.p.138-140℃，[α]D 20(c＝1MeOH)药理学数据
用下述试验方法试验本发明化合物的活性
1.抗高血压活性
采用改进的下述套尾法(tail cuff method)记录收缩血压[参见I.M.Claxton，M.G.Palfreyman，R.H.Poyser，R.L.WHITING的EUROPEAN Journal of Pharmacolegy，37，179(1976)]。采用型号8005的W+W BP记录器，以显示脉冲量。在全部测量之前，先将鼠放在热的环境(33.5±0.5℃)中，然后关进笼里，测定血压显示出5个读数，自发性高血压鼠(12-18周令)的收缩血压＞180mmHg者被认为高血压。
本实施例表明式(I)化合物剂量为0.05mg/kgp.o时，血压下降的最大值为19％。
2.支气管扩张活性
打击豚鼠(300-600g)的头部，将其击晕并从颈动脉流血，暴露并解剖分离无***的气管，移至37℃氧化的无雷布斯(Krebs)溶液中。下一步，将全部气管沿其纵轴呈螺旋形切割，然后等分该螺旋长度，制得螺旋形(每根气管呈2根螺旋形)。每一份制件用丝线穿过，安装在充满37℃克雷布斯溶液的器官浴中，通入含5％二氧化碳的氧气。将制件的静止张力定于2g，并借助于UFI(20Z)力和连接到Linseis，pen记录器的置换换能器(由Urmed有限公司制造)等长监控肌张力的改变，所有制件可平衡60分钟，在平衡期间，每隔15分钟，通过向上置换洗涤这些制件。如有必要，可采用机械微操作器***将静止张力重新调节至2g。
一旦获得稳定的静止张力，就给这些制件同时加入受试化合物(10-8-2×10-5M)，最后，添加10-3M异丙肾上腺素，达到最大程度的松驰。由试验化合物引起的张力下降以下述方法表示：在10-3异丙肾上腺素存在下所引起的总松驰的百分比。然后，绘制合适的浓度-松驰曲线，获得效力(IC50)值。
本实施例的式(I)化合物的IC50为0.23umol。
[克雷布斯溶液的组合物是：118.07mM氯化钠，26.19mM碳酸氢钠，4.68mM氯化钾，1.18mM正磷酸钾，1.8mM硫酸镁七水合物和2.52mM氯化钙：pH ca.7.45]

Claims (2)

1.制备式(I)化合物的(3S，4R)异构体的方法，式(I)如下：式中内酰胺和OH部分是反式，该方法包括将式(II)化合物或与
(i)呈哌啶酮阴高子形式的式(III)化合物反应；或与
(ii)氨反应，得到式(IV)的反式氨基醇，式(II)如下：
Figure 9010712300022
式中Ra是乙基或易转化基团或原子，式(III)、(IV)如下，
Figure 9010712300023
接着，与式(V)化合物酰化，必要时，将所得化合物环化，此后，若Ra不是乙基时，将其转化为乙基，式(V)为：
         L1(CH2)4COL2                  (V)式中L1和L2是离去基团。
2.按权利要求1的方法，其中所用的起始原料是1-甲基-2-吡咯烷酮和3，4-二氢-2，2-二甲基-6-甲酰基-4R-(2-氧哌啶-1-基)-2 H-1-苯并吡喃-3S-醇，该制得的化合物是3，4-二氢-2，2-二甲基-6-乙烯基-4R-(2-氧哌啶-1-基)-2 H-1-苯并吡喃-3S-醇。
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