FR2551756A1 - Derives de 4,7-dihydropyrazolo (3,4-b)pyridine et composition pharmaceutique a action anti-hypertensive et de vasodilatation coronaire les renfermant - Google Patents
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Abstract
DES ESTERS D'ACIDE 1,6-DIALKYL-3-SUBSTITUE-4-NITROPHENYL-4,7-DIHYDROPYRAZOLO3,4-BPYRIDINE-5-CARBOXYLIQUE EN TANT QUE PRODUITS BLOQUEURS DE CA ONT DES ACTIONS PUISSANTES ANTIHYPERTENSIVES ET DE VASO-DILATATION CORONAIRE ET SONT UTILES DANS LE TRAITEMENT DE MALADIES DE L'APPAREIL CIRCULATOIRE, TELLES QUE L'ANGINE DE POITRINE, L'HYPERTENSION, LA DYSFONCTION CEREBRO-VASCULAIRE, L'ARYTHMIE, ETC., SANS ACTION D'INHIBITION DES SYSTOLES, ET SONT PREPARES A PARTIR DES ESTERS D'ACIDE NITROBENZYLIDENE-ACETOACETIQUE PAR REACTION AVEC LES 5-AMINO-1-ALKYLPYRAZOLES 3-SUBSTITUES.
Description
La présente invention se rapporte a des dérivés de
4,7-dihydropyrazolo 13,4-bl pyridine.
Plus particulièrement, la présente invention se rapporte à des dérivés de 4,7-dihydropyrazolo 13,4-blpyridine représentés par la formule générale (I):
R 1 OOC
(I) R 3 H 3 C Io R 1 est un groupe alkyle en C 1-C 4,
2 14
R est un groupe alkyle en C 1-C 4, R 3 est un groupe alkényle en C 2-C 6, cycloalkényle en -2- C 4-C 6, cycloalkyle en C 4-C 6, alkyle en C 1-C 4, alkoxy en -C 4 alkyle en C 1-C 4,cycloalkyle en C 4-C 6 oxyalkyle en C 1C 4, cycloalkyle en C 5-C 6, contenant un groupe oxo ou oxo protégé, cycloalkylène pentagonal ou 5 hexagonal aminoalkyle en C 1-C 4, haloalkyle en Cl-C 4, adamantyle, 1-méthylpyrrolidinyle ou 1,3-dithiolan- 2yll et leur production, à savoir la production de dérivés de 4,7dihydropyrazoloj 3,4-blpyridine représentés par la formu10 le générale (I) : R 3 (I) Io R 1, R 2 et R 3 sont chacun tels que désignés ci-dessus I par la réaction d'un composé représenté par la formule générale (II):
CH=C\,OH
(II) Io R 1 est tel que défini précédemmenti avec un composé représenté par la formule générale (III): F 7 r (III) -3-
o R 2 et R sont chacun tels que définisci-dessusl.
Les composés (I) de la présente invention sont classés dans les produits bloqueurs de Ca ayant des actions puissantes anti-hypertensives et de vaso-dilatoires coronaires et sont utiles dans le traitement de maladies de l'appareil circulatoire telles que l'angine de poitrine, l'hypertension, la dysfonction cérébro-vasculaire, l'arythmie, etc Les composés (I) n'ont pas d'action inhibitrice des
systoles comme effet secondaire.
Les composés (I) de la présente invention sont préparés par l'addition de Michael d'amines hétérocycliques sur des étones a,$-insaturées accompagnées de réactions de cyclisation concurrentes Selon le procédé de la présente invention, des dihydropyridines condensées 15 aromatiques comme décrit dans la demande de brevet japonais No 57-176763 déposée au nom de la demenderesse Deuvent être préparées. Les composés ayant une action de blocage de Ca ont été utilisés dans le traitement de maladies de l'appareil circulatoire telles que l'angine de poitrine, l'hypertension, la dysfonction cérébro-vasculaire, etc, et les produits bloqueurs de Ca ont été appréciés par leur effet thérapeutique important Spécialement, on a étudié en tant que produit bloqueur de Ca une série de composés appelés 25 dérivés de 1,4-dihydropyridine Comme bloqueurs de Ca connus, par exemple, on indique la nifédipine (brevet américain n 3 485 847), la 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-( 2-nitrophényl)-3,5-pyridine isobutylméthyle dicarbonique (demande de brevet japonais publiée n 56- 47185), des dérivés de 30 2-amino-l,4-dihydropyridine (demande de brevet japonais publiée n 57-20306), des dérivés de 2-pyridyl-1,4- dihydropyridine (demande de brevet japonais publiée sans examen n 54- 48796), etc. -4Concernant les dérivés de pyrazolodihydropyridine, leur préparation et leur action de blocage de Ca, la demande de brevet japonais n 57-176763 par la demanderesse ast
donnée à titre d'exemple.
Dans la définition ci-dessus concernant la formule générale (I) (III), le groupe alkyle en C 1-C 4 est un groupe alkyle inférieur à chalne droite ou ramifiée, comprenant, par exemple, les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, t-butyle, et analogues. 10 Le groupe alkényle en C 2-C 6 est le groupe vinyle, 1-propényle allyle, isopropényle, l-butényle, 2-butényle, 3-butenyle, 2-pentényle, 3pentényle, 2-hexényle, 3-hexényle ou analogues Le groupe cycloalkényle en C 4-C 6 est le groupe 3-cyclopentényle, 3-cyclohexényle ou analogues Le groupe cyclo15 alkyle en C 4-C 6 alkyle en C 1-C 4 est un groupe alkyle en Cl-C 4 substitué par un groupe cycloalkyle en C 4-C 6 et le groupe cycloalkyle en C 4-C 6 est le groupe cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle ou analogues, et le groupe alkyle en C 1-C 4 est celui décrit ci-dessus Le groupe a 1 c:oxy en 20 C-C 4 alkyle en Ci-C 4 est un groupe alkyle en Cl-C 4 substitué par un groupe alcoxy en Ci-C 4 et le groupe alcoxy en C 1-C 4 est le groupe méthoxy, éthoxy, propoxy,isopropoxy, butoxy, isobutoxy, t-butoxy ou analogues et le groupe alkyle en C 1-C 4 est celui décrit ci-dessus Le groupe cycloalkyle 25 en C 4-C 6 oxyalkyle en C 1-C 4 est un groupe alkyle en C 1-C 4 substitué par un groupe cycloalkyloxy en C 4-C 6 et le groupe cycloalkyloxy en C 4-C 6 est le groupe cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy ou analogues, et le groupe alkyle en C 1-C 4 est celui décrit ci-dessus Le groupe alkyle en 30 C 5-C 6 contenant un groupe oxo ou oxo protégé est le groupe 2oxocyclopentyle, 3-oxocyclopentyle, 3-oxocyclohexyle, 4-oxocyclohexyle, 1, 4-dioxaspiro 14,51 décan-7-yle, 1,4-dioxaspiro 14,5 ldécan-8-yle ou analogues Le groupe cycloalkylène pentagonal ou hexagonal aminoalkyle en C 1-C 4 est un groupe 35 alkyle en Cl-C 4 substitué par un groupe cycloalkylène -5- pentagonal ou hexagonal amino et le groupe cycloalkylèneamino est le groupe 1-pyrrolidinyle, l-pip ridinyle ou analogue et le groupe alkyle en Cl-C 4 est celui décrit cidessus Le groupe haloalkyle en C 1-C 4 est le groupe chloro5 méthyle, 2- chloroéthyle, 3-chloropropyle, 4-chlorobutyle,
fluorométhyle, 2-fluoroéthyle, 3-fluoropropyle, 4-fluorobutyle ou analogues.
Le composé (I) de la présente invention peut facilement être préparé par la réaction de réactifs cétoniques a, e-insaturés (II) avec des dérivés de 5-aminopyrazole
(III).
o R 1, R 2 et R 3 sont chacun comme défini ci-dessusi.
Cette réaction est réalisée avec ou sans solvant.
Le solvant utilisé dans cette réaction comprend les alcools, par exemple le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, le t-bu25 tanol et l'éthylèneglycol, les hydrocarbures, par exemple le benzène, le toluène et le xylène, des éthers, par exemple l'éther, le tétrahydrofurane, le dioxane, le glyme et le diglyme, des hydrocarbures halogénés, par exemple le chlorure de méthylène, le chloroforme, le chlorure d'éthy30 lène, le tétrachlorure de carbone, des esters, par exemple
l'acétate d'éthyle, ou d'autres produits, par exemple l'acide acétique, le diméthyl-formaldéhyde et la pyridine.
Un acide ou une base organique peuvent être utilisés comme catalyseur quand c'est nécessaire et le catalyseur acide 35 comprend un acide minéral tel que l'acide sulfurique, -6 l'acide chlorhydrique, l'acide phosphorique et analogues, un acide organique, tel que l'acide p- toluènesulfonique, l'acide acétique, l'acide formique et analogues, ou un acide de Lewis, tel que le trifluorure de bore, le chlorure 5 de zinc, le chlorure d'aluminium, le chlorure de magnésium,
le chlorure stanneux et analogues, et le catalyseur formé de bases organiques, qui comprend la triéthylamine, la pyridine, la pyrrolidine, la pipéridine et analogues La réaction se termine de quelques heures à quelques jours 10 et à la température ambiante ou en chauffant à 20-100 C.
Les matières de départ pour la réaction, les 5-aminopyrazoles et les cétones a,e-insaturées sont fabriquées
de la manière présentée ci-dessous.
( 1) Préparation de 5-aminopyrazoles (III).
Les 5-aminopyrazoles (III) peuvent être fabriqués à
la manière présentée dans le schéma de réaction suivant.
La réaction de cyclisation des hydrazines (IV) avec divers : pétonitriles (V) fournit les composés indiqués en
titre avec un bon rendement.
2 O R 2 NHNH 2 + R COCH 2 CN Jv
IV V 2
III
R 3 COR + MCH 2 CN R 3 COCH CN
2 2
VI VII V
Io R 2 et R 3 sont chacun tels que désigné ci-dessus, R représente un halogène p un reste d'ester et M représente un métal alcalinl Les oétonitriles (V) sont préparés par la réaction -7 de chlorures d'acides ou de divers esters avec des sels de
métaux alcalins d'acétonitrile.
( 2) Préparation de réactifs ctoniques a Ce-iinsaturés (II).
Les cétones a,i-insaturées (II) sont fabriquées par la réaction de condensation d'aldéhydes (VIII) avec des acétoacétates (IX) selon le schema de réaction suivant IJ Chem Soc, 81, 1212 ( 1902), Ann, 218, 170 ( 1883), J Chem Soc, 3092 ( 1962)1. 10 t HO + CH 3 COCE COO Rl l NOS IX CH c' O v A,_ e CC x x
lo R est tel que décrit ci-dessusl.
Les acétoacétates (IX) sont fabriques par la réaction du dicéténe (X) avec divers alcools (XI) en présence d'un catalyseur formé d'acide sulfurique O Les composés ( 1) de la présente invention sont fabriqués 30 à partir de la matière de départ, les 5-aminopyrazoles (III) et les réactifs étoniques a,e-insaturés (Il I) comme décrit ci-dessus sont indiqués à titre d'exemple ci-dessous.
3-a lyl-176-diméthyl-4-( 3-aitrophdnyl)-4 735 dihydropyrazolo| 3,4-b pyridine-5-carboxylate de methyle.
-8
3-( 3-butényl)-1,6-diméthyl-4-( 3-nitrophényl)-4,7-dihydropyrazolo 13,4blpyridine-5-carboxylate de méthyle.
3-( 3-cyclopent Onyl)-1,6-diméthyl-4-( 3-nitrophényl)4,7-dihydropyrazolo 13,4-b|pyridine-5-carboxylate de méthyle.
3-( 3-cyclohexényl)-1,6-diméthyl-4-( 2-nitrophényl)-4,7dihydropyrazolo 13, 4-b|pyridine-5-carboxylate de méthyle.
3-( 3-cyclohexényl)- 11,6-diméthyl-4-( 3-nitrophényl)-4,7dihydropyrazolo 13,4-b Ipyridine-5-carboxylate de méthyle.
3-cyclopentylméthyl-l,6-diméthyl-4-( 2-nitrophényl)-4,710 dihydropyrazolo 13,4-blpyridine-5-carboxylate de méthyle.
3-cyclopentylméthyl-l,6-diméthyl-4-( 3-nitrophényl)-4,7dihydropyrazolo| 3, 4-b|pyridine-5-carboxylate de méthyle.
1,6-diméthyl-3-( 2-méthoxyéthyl)-4-( 3-nitrophényl)-4,7dihydropyrazolo| 3, 4-b|pyridine-5-carboxylate de méthyle.
3-cyclopentyloxyméthyl-l,6-diméthyl-4-( 3-nitrophényl)4,7-dihydropyrazolo 13,4-blpyridine-5-carboxylate de méthyle.
1,6-diméthyl-3-( 1,4-dioxaspiro| 4,51 décane-7-yl)-4-( 3nitrophényl)-4,7dihydropyrazolo 13,4-blpyridine-5-carboxylate de méthyle.
1,6-diméthyl-3-( 1,4-dioxaspiro 14,51 décane-8-yl)-4-( 3nitrophényl)-4,7dihydropyrazolo I 3,4-blpyridine-5-carboxylate de méthyle.
1,6-diméthyl-4-( 3-nitrophényl)-3-( 3-oxocyclohexyl)-4,7dihydropyrazolo 13,4-bipyridine-5-carboxylate de méthyle.
1,6-diméthyl-4-( 3-nitrophényl)-3-( 4-oxocyclohexyl)-4,7dihydropyrazolo 13,4-blpyridine-5-carboxylate de méthyle.
1,6-diméthyl-4-( 3-nitrophényl)-3-pyrrolidinométhyl-4,7dihydropyrazolo 13, 4-b|pyridine-5-carboxylate de méthyle.
3-( 4-chlorobutyl)-1,6-diméthyl-4-( 3-nitrophényl)4,730 dihydropyrazolo 13,4-blpyridine-5-carboxylate de méthyle.
3-( 1-adamantyl)-1,6-diméthyl-4-( 3-nitrophényl)-4,7dihydropyrazolo| 3,4blpyridine-5-carboxylate de méthyle.
1,6-diméthyl-3-( 1-méthylpyrrolidin-2-yl)-4-( 3-nitrophényl)-4,7dihydropyrazolo 13,4-blpyridine-5-carboxylate de mé35 thyle, et -9-
1,6-diméthyl-3-( 1,3-dithiolan-2-yl)-4-( 3-nitrophényl)4,7dihydropyrazolo 13,4-blpyridine-5-carboxylate de méthyle.
Parmi les composés décrits ci-dessus de la présente invention, les composés contenant un groupe de protection 5 peuvent être transformés en composés correspondants non
soumis à la protection par une suppression de la protection.
Par exemple, les éthylènes tétals, fabriqués dans les exemples 10 et 11, sont hydrolysés avec de l'acide chlorhydrique
dilué ou de l'acide sulfurique dilué dans de l'alcool ou 10 du dioxane pour donner des dérivés oxo correspondants (référence aux exemples 17 et 18).
Les composés de la présente invention ont des actions puissantes antihypertensives et de vasodilatation coronaire basées sur l'action de blocage de Ca et aucune action 15 inhibitrice de systole qui est un des effets secondaires, constituant des défauts des anciens produits de blocage de Ca Les tests biologiques des composés présentés cidessus ont été réalisés comme suit: Composés: (A): Nifédipine
(B): 3-( 3-cyclohexényl)-l,6-diméthyl-4-( 3-nitrophényl)4,7dihydropyrazolo 13,4-b|pyridine-5-carboxylate de méthyle.
(C): 3-cyclopentylméthyl-l,6-diméthyl-4-( 3-nitrophényl)25 4,7dihydropyrazolo 13,4-blpyridine-5-carboxylate de méthyle.
(D): 3-( 3-cyclopent$nyl)-l,6-diméthyl-4-(nitrophényl) -4,7 dihydropyrazolo 13,4-blpyridine-5-carboxylate de méthyle.
(E): 3-(l,3-dithiolan 2-dyl)-l,6-diméthyl-4-( 3-nitrophényl)-4,7dihydropyrazolo 13,4-blpyridine-5-carboxylate de
méthyle.
Procédé expérimental ( 1) Action anti-hypertensive Des rats hypertensifs spontanément (ci-après désignées
en abréviation SHR) dont la pression systolique était envi35 ron 160 mm Hg ont été utilisés sans anesthésie Après chauf-
-10 fage des SHR à 50 C pendant 2-3 minutes, la pression systolique a été mesurée indirectement par le procédé dit de "taloche sur la queue" en utilisant un Physiographe et une Electrosphygmomanomètre (dit DMP-4 B et PE-300, société 5 dite NARCO Biosystems, Inc Houston) Chaque composé a été administré par voie intrapéritonéale dans les SHR à
une dose de 3 mg/kg de poids corporel.
( 2) Action de vasodilatation coronaire et action inhibitrice de systole.
Les cochons d'Inde (poids corporel: 400 à 800 g)
des deux sexes ont été frappés durement sur la tête, et l'artère carotide a été coupée et soumise à une phlébotomie.
Le coeur isolé a été perfusé sous une pression de 50 cm de H 20 par le procédé de Langendorff J Basic Pharmacology 15 & Therapeutics, 9 ( 4), 181, ( 1981) La solution de bicarbonate dite de Krebs-Ringer contenant 0, 5 % de sang défibriné à 27 C a été utilisée comme produit de perfusion dans lequel on a introduit continuellement un mélange de 95 % d'oxygène et de 5 % d'anhydride carbonique L'écoulement de perfusion 20 a été conduit dans un compte-gouttes et son augmentation ou sa diminution ont été considérées comme une indication de la vasodilatation de la vasoconstriction coronaire La contraction isométrique du sommet a été enregistrée avec le nombre de gouttes du produit de perfusion coronai25 re sur un dispositif dit Recticorder (RJG 3006, société dite Nihon Koden) au moyen d'un dispositif dit F-D pick-up (SB-1 T de la société dite Nihon Koden) Chaque composé a été administré par l'intermédiaire d'un tube de caoutchouc relié à une canule aortique à une dose de 0,1 yg. 30 (Résultats)
Tableau 1 -
Action antihypertensive, action de vaso-dilatation coronaire et action inhibitrice de systole Maximum Durée de Changement Changement de tencomposés d'hyperten l'effet I d'âcoulement sion de contraction (mm Hg) (%)
(A) 45 + 38 -15
(B) 40 6 + 13 O
(C) 35 6 + 36 O
(D) 60 6 + 15 O
(m) 38 6 + 15 O I I-a Ln Ln 1 _ 4
ui 0 %.
-12 En considérant les résultats présentés ci-dessus, les composés de la présente invention ont des actions distinctement puissantes antihypertensives et de vaso-dilatation coronaire mais pas d'action d'inhibition de systole si 5 bien que les composés peuvent être utilisés comme produit pharmaceutique agissant sur l'appareil circulatoire avec
moins d'effets secondaires pour les hommes ou les animaux.
Les composés de la présente invention peuvent être administrés par voie orale ou parentérale aux hommes ou 10 aux animaux et formulés suivant diverses formes de doses selon le procédé d'administration Par exemple, on peut préparer des tablettes, ou des comprimés, des capsules, des pilules, des granulés, des granulés fins, des solutions aqueuses, des émulsions, etc Dans les préparations pharma15 ceutiques, on peut utiliser des supports ou des diluants classiques ordinaires, tels que le lactose, le saccharose, l'amidon, la cellulose, le talc, le stéarate de magnésium, l'oxyde de magnésium, le sulfate de calcium, la gomme arabique pulvérisée, la gélatine, l'alginate de sodium, le 20 benzoate de sodium, l'acide stéarique, ou analogues Comme injection, on peut utiliser une solution dans l'eau pour l'injection, une solution saline, une solution dite de Ringer et analogues, ou une suspension dans l'huile de sésame. Les composés de la présente invention peuvent être administrés à une dose d'environ 50 mg par jour pour
un adulte dans l'administration orale et à une dose d'environ 0,5 20 mg dans l'injection intraveineuse.
La présente invention sera expliquée dans les exemples 30 et les exemples de référence suivants.
-13-
Exemple 1
4.
H 2 N.2.
)2 CH 3
NO 2 k-CH=CH 2
H 3 C'
Préparation de 3-allyl g 6-diméthyl-4-( 3-nitrophényl)-4,7dihydropyrazolo 13,4-blpyridine-5-carboxylate de méthyle.
Une solution de 0,92 g ( 3,7 m M) de 3-nitrobenzylidéneacétoacétate de méthyle 1 et de 0,51 g( 3,7 i&M)de 3-allyl-5-amino-l= méthylpyrazole 2 dans 5 ml de t-butanol est chauffée à 80 C sous une atmosphere d'azote pendant 3 heures Apres évaporation sous pression réduite, le résidu résultant 30 est dissout dans du chloroforme et la solution est lavée avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée Le résidu est chromatographié sur une colonne de sel de silice et élué avec dubenzène
acétate d'éthyle ( 1:1) pour donner 1,1 g des composés indi35 qués en titre sous forme de cristaux jaunes La recristal-
-14- lisation dans l'éther donne 0,8 g de prismes jaunes avec
un rendement de 59,6 % pf 102 105 C.
IR:vwujol 3220, 1690, 1348 cm 1.
max R Mn: 6 CDC 13 2,39, 3,58, 3,68 ( 3 H x 3, s), 2,99 ( 2 H,m), 4,92 ( 2 H, m), 5,20 ( 1 H, s), 5,74 ( 1 H, s), 7,11 8,06 ( 5 H,m) Analyse élémentaire: Calculée (%) pour C 19 H 20 N 404: C, 61,94;
H, 5,47; N, 15,21.
Trouvé (%): C, 61,85; H, 5,68; N, 14,94.
Exemples 2 16 Les composés dans le tableau 2 peuvent être fabriqués de la même manière que dans l'exemple 1 Les constantes physiques, l'analyse élémentaire et les spectres IR et 15 RMN de chaque produit sont décrits dans les tableaux 3 et 4. R/OOC- il _TRI
a 4 e; lp&q om-
_ _ L; 'l 2. 'L 9 ú '18 z Z'O Ls u -a l I i v cr 3) LN i t, HO HD85 C>i u o
=HD=H:)Hi:H-
- Ila i _ li il ii elà si I 9 T si ET /. t S a ú ú r U sit la as il il #5 u li la l.
L'8 L 9 'ú 6
ú E: u HD
IH úHD
: i: l T
I I 8
f ( %) O N 01 ap :4 ueulapuaei ? 4 ua:aoe Ecluwz 1 *: ilt alme z nealqel ST- Li SSZ
Tableau 3
éthanol isopropanol éthanol acétate d'éthyle acétone acétate d'éthylehéxane acétate dtéthyle acétate d'éthyle acétohe -174 (d) 181-183 215-217 195-197
-170 159-160 157-158 174-175 188-189
C 20 H 22 N 404 HC 1 C 21 H 22 N 404 C 22 H 24 N 404 22 24 4 4
C 22 H 24 N 404 C 22 HGN 404 HC 1 C 22 26 N 404 19 H 22 N 45 C 22 H 2 b N 4 o 5 24 2 406 H Cl
57,35 63,94 64,69 64,69 59,12
64,37 59,06 61,96 57,20
,54 5,62 5,92 5,92
6,09 6,39 5,74 6,15 5,60
13,38 14,21 13,72 13,72 12,53 13,65 14,50 13,14 11,12
57,25 64,01 64,61 64,61 58,84 64,44
58,91 61,80 57,07
,47 5,50 5,82 5,70 5,99 6,39
,71 6,17
,80 13,27
13,93 13,50 13,74 12,35
13,62 14,39 12,93 11,02
H F a% méthanol acétone éther acétate d'Cthyle méthanol 226-230 (d) 159161 227-230 158-160 146-150
C 21 H 25 N 504 HC 1 C 20 N 23 C 1 N 404 HC 1 C 26 H 30 N 404 21 H 25 N 504 C 19 H 20 N 40452 HCI
56,31 52,76 67,51
61,30 48,66
,85
,31 6,54 6,12 4,51
,54 12,30 12,11 17,02
11,95
56,12 5,83 15,59 52,67 5,10 12,27 67,38 6,75 11,91 60,94 6,24 16,68
48,66 4,81 12,01
N) n tn n o. u 11 VI * YP prise jaunes, P prismes incolores, YN aiguilles jaunes, YL liquide jaune, (d) point de décomposition
Tableau 4
N.,jo -1, Exemple IR 'ui -) c 3 #H Co NC 2 2 3430 1690 1345 2,16 ( 2 H,); 2,38; 3,57; 3,66 ( 3 Hx 3, s); 4,87 ( 2 H,); 5,24 (IH, s); 5,59 ( 1 H,);
7,35-8,11 ( 5 H,)
3 3380 1700 1345 2,63 ( 4 H,); 2,38; 3,59; 3,68 ( 3 Hx 3,s); 3,08 (IH,); 5,23 (l H,s); 5,60 ( 2 H,s); 6,92 (IH,large s); 7,33-8,11 ( 4 H,) 4 3310 1670 1355 1,66 ( 3 H,w); 2,36; 3,4 E 8 3,68 ( 3 Hx 3,s), 2,85 ( 1 H,); 5, 61 ( 2 H,); 5,86 (l H,s); 6,84 ( 1 Hlarge s); 7,09-7,76 ( 4 H,s) 3340 1695 1345 1,86 ( 3 H,); 2,39 r 3,59 3,69 ( 3 H 3,s); 5,28 (i H,s); 5,66 ( 2 H,); 6,94 ( 1 H,large s) 7.358,1 o ( 4 us) 6 2400 1683 1355 * 0,91-1,33 ('9 H,); 2,40 ( 3 H,s); 2,70 ( 2 Hm); 3,58 ( 3 Hs); 3,67 ( 3 H,s); 5 22 (IH,s) 7,13-8,03 ( 4 Hm) 7 3350 1700 1350 0,78-2,05 ( 911 H,m); 2,15 ( 2 H,w); 2,40; 3,57; 3,66 ( 3 Hx 3,s); 5,22 (l H,s); 6,82 (IH,large s); 7,358,13 (<t m) 8 3270 1690 1345 2,40; 3,24; 3,58; 3,65 ( 3 Hx 4,$); 2,49 ( 2 Ht); 3,40 ( 2 H,m); 5,27 (i H,s); 7,00 ( 1 H,large s); 7,73 ( 4 H,m) 9 3225 1690 1345 1,59 ( 8 H,m); 2,43; 3,54 3,66 ( 3 Hx 3,s); 3,86 ( 1 H,); 4,01 ( 2 H,m); 5,30 ( 1 H,s); 6,52 ( 1 Hlarge s); 7,74 ( 4 H 1 m) 3430 1690 1350 0,82-3,02 (ti,m); 2,40; 3,57; 3,67 ( 3 Hx 3,s); 3,93 ( 4 H,s); 5,25 ( 1 H,s); 6,70 (IH,large s); 7,13-8,08 ( 4 H,n) 11 3430 1690 1350 1, 10-2,55 ( 9 Ht,); 2,39; 3,57; 3,66 ( 3 Hx 3,s); 3,87 ( 4 H,s); 5,25 (IH,s) , 6,93 (l H, large s) u.I
7,31-8,13 ( 4 HE)
12 3430 1690 1350 ' 1,72 ( 4 H,m) 7 2,38 ( 4 H,); 2,40 3,53; 3,65 ( 3 Hx 3,s); 3,18 ( 2 H,s); 5,28 (l H,s), uq
7,18-89,03 ( 55 H,.
I F-. l I 13 1750 1350 * 1,64 ( 4 H,m); 2,31 ( 2 H,m); 2,43; 3,62; 3,72 ( 3 Hx 3,s); 3,54 ( 2 H,); 5,27 ( 1 H,s),
7,72 ( 5 H,)
14 3350 1705 1348 1,27-2,05 ( 15 H,%); 2,33; 3,66; 3,71 ( 3 Hx 3,s); 5,45 (IH,s); 6,83 ( 1 H, large s); 7,178,08 ( 4 H,) 3240 1685 1350 1,60 ( 4 H,) ; 2,07; 2,39; 3 j 54; 3,67 ( 3 Hx 4,s); 3,00 ( 3 H,w); 5,28 ( 1 H,s); 6, 72 ( 1 H, large s); 7,10-8,05 ( 4 H,) 16 3420 1690 1350 2,37; 3,59; 3,69 ( 3 Hx 3,s); 3,27 ( 4 H,); 5,23 (IH,s); 7,27-8 AL 3 ( 5 H,%)
* chlorhydrate.
H oe i ro Ln % VI -19
Exemple 17
Préparation de 1,6-diméthyl-4-( 3-nitrophényl)-3-( 3-oxocyclohexyl) -4,7dihydropyrazolo 3,4-b pyridine-5-carboxylate de méthyle.
10 H C H 1 % 20 1, &* A une solution de 0,15 g { 032 mzl) &e l,6-dimthy 13( 1,4-dioxaspiro 4,5 jdécan-7-yll) ( 3-nitrophénylt= 4,7-dihydr() pyrazolo I 3,4-blpri 9 ine-5-crb xylate de méthyle 4 dans 1 ml de dioxane on ajoute 0,5 ml d 1 'acide chlorhydrique % et le melange est agité sous une atmosphère d'azote 30 pendant 20 heures Apres évaporation sous pression réduite, le résidu résultant est dissout dans du chlorure de migthylene et la solution est lavée avec une solution aqueuse diluée de bicarbonate de sodium et puis avec de l'eau, séchée sur le sulfate de magnésium et évaporée Le résidu 35 est chromatographié sur une colonne de gel de silice et -20- élué avec du chlorure de méthylène-acétate d'éthyle ( 1:1) pour donner 0,097 g du composé indiqué en titre sous
forme d'une huile jaune avec un rendement de 73,3 %.
IR: VCHC 13 3430, 1705, 1355 cm-1 max RMN: CDC 13 0,95-2,92 ( 9 H, m), 1, 39, 3,57, 3,67 ( 3 H x 3,s), ,24 ( 1 H, s), 7,20-8,13 ( 5 H, m). Par traitement avec H Cl/éther, 0,097 g du composé cidessus est transformé en chlorhydrate qui, par recristalli10 sation dans l'acétone, donne 0,056 g de prismes incolores,
pf 162 164 C.
Analyse élémentaire: Calculée (%) pour C 22 H 24 N 405: C,
57,33; H, 5,47; N, 12,16;
Trouvé (%): C, 57,23; H, 5,36; N, 11,82. 15 Exemple 18 Préparation de 1,6diméthyl-4-( 3-nitrophényl)-3-( 4-oxocyclohexyl)-4,7-dihydropyrazolo 13,4blpyridine-5-carboxylate
de méthyle.
H 3 C
H 3
-21-
15 20 25 30
Le composé indiqué en titre peut être fabriqué de la même manière que dans l'exemple 17 avec un rendement de 95,1 % sous forme de chlorhydrate, prismes incolores pf 174 175 C (décomposition).
Analyse élémentaire: calcul-l (%) pour C 22 H 24 N 405 H Cl 1/
2 H 20 C, 56,23; H 5,58; N, 11,92. Trouvé (%) C, 56,13; H, 5,65; N, 11,64.
IR: VCHC 13 3425, 1700, 1350 cm 1.
max RMN: 6 CDC 13 1,43-2,87 ( 9 H, m), 2,43, 3,59, 3,70 ( 3 H x
3,s), 5,29 ( 1 H, s), 6,73 ( 1 H, large, s), 7,30-3,512 ( 4 H, m).
Exemple 19
Composition (tablettes ou comprimés) 3 ( 3-cyclohexényl) -1,6-dimtthyl-4( 3-nitrophényl)-4, 7-dihydropyrazolo 13,4-blpyridine-5-carboxylate de méthyle o 10 mg Amidon de mais 50 mg Gélatine o 7,5 mg Produit dit Avicel (cellulose microcristalline) 25 mg Stearate de magnésium, ooo 2,5 mg Total 95 mg La composition est transformée en une tablette ou un comprimé. Exemple de référence 1
i) Préparation de 5-amino-3-( 3-cyclohexényl)-l-méthylpyrazole.
-22
0 C COCH 2 CN + CH 3 NHNH 2
8 9
_ H 2 Une solution de 1,91 g ( 12,8 m M) de 3-cyclohexénylcarbonylacétonitrile ( 8) et de 0,7 ml ( 13,1 m M) de méthylhydrazine 9 dans 2 ml d'éthanol est agitée à la température ambiante pendant 20 heures et évaporée sous pression réduite Le résidu résultant est recristallisé dans l'éther 15 isopropylique pour donner 1,73 g du composé indiqué en titre sous forme de prismes jaune clair avec un rendement
de 75,0 %, pf 146 148 C.
RMN: 6 CDC 13 1,45-2,53 ( 6 H, m), 2,75 ( 1 H, m), 3,58 ( 3 H, 20 s), 3, 72 ( 2 H, large), 5,36 ( 1 H, s), 5,63-5,80 ( 2 H, m).
ii) Préparation de 3-cyclohexenylcarbonylacétronile -OOC 02 H + Na CH 2 CN 'COCH 2-CN
11 12 8
A une suspension de 1,25 g ( 2,60 m M) d'hydrure de sodium à 50 % dans 10 ml de toluène on ajoute goutte à goutte une solution de 2,01 g ( 1,30 m M) de 3-cyclohexénylcarboxylate d'éthyle 11 et de 0,96 g ( 2,34 m M) d'acétonitrile dans 30 4 ml de toluène sous une atmosphère d'azote en une heure et le mélange est agité à 85 o C pendant 8 heures Après refroidissement, de la glace-eau froide est ajoutée au mélange La phase aqueuse est séparée, lavée avec du toluene, rendue acide avec de l'acide chlorhydrique à 10 %, et extrai35 te avec du toluène La solution extraite est lavée avec -23 une solution aqueuse diluée de bicarbonate de sodium et puis avec de l'eau, séchée sur le sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite Le résidu résultant est chromatographié sur du gel de silice et élué avec du chloroforme pour donner 1,91 g du composé indiqué en
titre 8 sous forme d'huile jaune avec un rendement de 98,4 %.
RMN: 6 CDC 13 1,38-2,48 ( 6 H, m), 2,80 ( 1 H, m), 3,60 ( 2 H,
s), 5,50-5,80 ( 2 H, m).
Exemples de référence 2-14 Les composés dans le tableau 5 peuvent être fabriqués
de la même manière que dans l'exemple de référence 1.
Tableau 5
112 N 3 I 1214 2 R
R 6 f 6 el RS a nfe Pbfl R M N 3 rence M g ( C) 2 CH 3 -CH 2 CH-CH 2 16,3 52-55 3,23 ( 2 H,); 3,7 < 3 H,s); 3,62 ( 2 H,large s); 5,09 ( 2 H,e); 5, 33 ( 1 H,s) ,99 ( 1 H,l) 3 -CH 2 c H 2 c-CH 2 * 48,1 2,42 ( 4 H,,); 3,52 ( 3 H,s); 3,58 ( 2 H,large s); 4,99 ( 2 H,); 5,27 ( 1,s); 5,82 ( 1 H,) 4 N 59,3 102-105 2,23-2,95 ( 4 H,a); 3 e 17-3,82 ( 3 H,a); 3,57 ( 3 H,s); 5, 35 ( 1 H,s); 5,71 ( 2 H,s) , i S N 5 -CH 2 < 64,9 106-107 0,93-2,32 ( 9 H, =); 2,47 ( 2 H,m); 3,5 I( 3 H,s); 3,60 ( 2 H,large s); 5,28 ( 1 H,s) 6 N CH 2 CH 20 CH 3 80,7 2,73 ( 2 H,t); 3,60; 3,55 ( 3 Hx 2,s); 3,60 ( 2 H,t); 3,47 ( 2 H,large s); 5,35 ( 1 H,s) 7 CH 2-0 24,6 112-114 1 38-90 ( 8 H,a) ; 3,47 ( 2 H,large s); 3,60 ( 3 H,s); 4,00 ( 1 H,); 4,31 ( 2 H,s); ,55 ( 1 H,s) 8 t _ 42,0 133-138 1,03-2,20 ( 8 H,m); 2,77 ( 1 H 1,); 3,55 ( 2,, large s); 3; 57 ( 3 H,s); 3,90 ( 4 H,s); X S _ _ 5,28 ( 1 l H,s) 9 " r-75, 6 167-171 1,33-2,05 ( 8 H,u); 2,55 ( 1 H,); 3,57 ( 3 Hs); 3,71 ( 2 H, large s); 3,94 ( 4,,s); 5,36 (IH,s) CH< 49,5 1,65-2,10 ( 4 H,); 2,82-3,25 ( 41 H,); 3,62 ( 3 H,s); 3,85 ( 2 H,s); 5,68 ( 1 l H,s); 6,87 ( 2 H,large s) il <CH) -ci* 56,7 1,53-2,05 ( 4 H,); 2,49 ( 2 H,=); 3,52 ( 4 H,); 3,53 ( 3 H,s); 5,30 ( 1 H,s)
1 2 " 95 9-9
12 N 89,5 190-191 1,65-2,15 ( 15 H,m); 3,40 ( 2 H,large s); 3,60 ( 3 H,s); 5,38 ( 1 H,s) 13 N C 54,7 138-139 1,48-2,48 ( 5 H,a); 2,24; 3,58 ( 3 Hx 2,s); 3,10 ( 2 H,a); 3,53 ( 2 H,large s); 5,47 ( 1 H,s) 14 49,5 77-80 3, 17-3,77 ( 6 H,a); 3,56 ( 3 H,t); 5,33 ( 1 i H,s); 5,60 (IH,s) o C _ _ _ __ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ N Ni NI LJA Ln 0 % * huile -25-
Claims (5)
1 A titre de produit industriel nouveau, le dérivé de 4,7dihydropyrazolol 3,4-blpyridine représenté par la formule générale:
O
N.$s 2
R 1 00 C _ R 3
H c io Hc H la H 3 C N {o R 1 est un groupe alkyle en Cl-C 4, R 2 est un groupe aikyle en C 1-C 4, R est un groupe aikényle en C 2-C 6 cycloalkényle en C 415 C 6, cycloalkyle en C 4-C 6 alkyle en C 1-C 4, alcoxy en C 1C 4 alkyle en C 1-C 4, cycloalkylen C 4-C 6 oxyalkyle en C 1C 4, cycloalkyle en C 5 C 6 contenant un groupe oxo ou oxo protégé, cycloalkylène pentagonal ou hexagonal aminoalkyle en C 1-C 4, haloalkyle en Cl-C 4, adamantyle, 20 lméthylpyrrolidinyle ou 1, 13-dithiolan-2-ylei
et ses sels d'addition avec les acides.
2 Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il est formé par le 3-( 3-cyclohexényl)-l,6-diméthyl-4-( 3-nitrophényl)-4,7-dihydro Dyrazolo 3,4-blpyridine-5-carboxylate 25 de méthyle.
3 Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il est formé par le 3-cyclopentylméthyl-1,6-diméthyl-4 ( 3-nitrophényl)-4,7dihydropyrazolo 13,4-blpyridine-5-carboxylate
de méthyle.
4 Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce
qu'il est formé par le 3-( 3 cyclopentényl)-l,6-diméthyl-4( 3-nitrophényl) -4,7-dihydropyrazolo 13,4-blpyridine-5-carboxylate de méthyle.
Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il 35 est formé par le 3-( 1,3-dithiolan-2-yl)-l,6-diméthyl-4-
-26 2551756
( 3-nitrophényl)-4,7-dihydropyrazolo 13,4-blpyridine-5-carboxylate de méthyle.
6 Composition pharmaceutique à activité anti-hypertensive et de vasodilatation coronaire, caractérisée en ce qu'elle 5 renferme, en tant qu'ingrédients actifs, au moins un des
composés de la revendication 1.
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Families Citing this family (4)
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|---|---|---|---|---|
| US4873334A (en) * | 1982-10-05 | 1989-10-10 | Shionogi & Co., Ltd. | 4,7-dihydropyrazolo(3,4-b) pyridine derivatives |
| JPS6210087A (ja) * | 1985-07-03 | 1987-01-19 | Shionogi & Co Ltd | ４，７−ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン誘導体，その製造法および循環器系疾患治療剤 |
| WO2002062795A2 (fr) * | 2001-02-02 | 2002-08-15 | Mitsubishi Pharma Corporation | Composes de dihydropyrazolopyridine et leur utilisation pharmaceutique |
| US6977262B2 (en) | 2001-02-02 | 2005-12-20 | Mitsubishi Pharma Corporation | Dihydropyrazolopyridine compounds and pharmaceutical use thereof |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3857849A (en) * | 1973-02-28 | 1974-12-31 | Bayer Ag | 2-amino-1,4-dihydropyridine derivatives |
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1983
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1984
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- 1984-09-07 DE DE19843432985 patent/DE3432985A1/de active Granted
Patent Citations (4)
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| EP0114273A1 (fr) * | 1982-12-20 | 1984-08-01 | GRUPPO LEPETIT S.p.A. | Pyrazolopyridines douées d'activité pharmacologique |
| EP0157260A1 (fr) * | 1984-03-19 | 1985-10-09 | Shionogi & Co., Ltd. | Dérivés de 4,7-dihydropyrazolo[3,4-b]pyridine |
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