HUE032179T2 - Bradikinin receptor antagonisták és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények - Google Patents

Bradikinin receptor antagonisták és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények Download PDF

Info

Publication number
HUE032179T2
HUE032179T2 HUE13172137A HUE13172137A HUE032179T2 HU E032179 T2 HUE032179 T2 HU E032179T2 HU E13172137 A HUE13172137 A HU E13172137A HU E13172137 A HUE13172137 A HU E13172137A HU E032179 T2 HUE032179 T2 HU E032179T2
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
oxo
találmány
tend tend
tend
ethyl
Prior art date
Application number
HUE13172137A
Other languages
English (en)
Inventor
Andrea Rosario Beccari
Gianluca Bianchini
Michela Fani'
Mara Zippoli
Chiara Liberati
Original Assignee
Dompe Farm Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dompe Farm Spa filed Critical Dompe Farm Spa
Publication of HUE032179T2 publication Critical patent/HUE032179T2/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

BmOK ' 'Κκκ|* , k^ Ό' O'' U' 0,- x kVS,- ".StO \\'K'A>V'' -VSXO\ |IÂI| \ iskumo \ su^vo ->b os \ - gyssleso»- ^eprask, asiwsvek soi bssst'n.sHsk''* a '»**
Bj feiüssiméstks ùihoz kapcosslckè tönetck y* rendellenességek m®$!àê%Mbm vagy l**»«ebea, ,n m a ?ho oegO kk se, e o sn.vo X 0 uw, ai5 -· Konmenvsk. Λ nskslmam háttól PWII Λ kasoaksais K" i.*pepts4 -. Ak ' O'· ,5 R- κ-ΙοΟοκ,α, kapcsolódé kkshoks bO-apepim ! s-< Ds O Vv \ < í X tVp-A 0 U)0Kv^ X skiOi' k t UM N s OV dOOUi \oNftatviSi,i^n N C< ko ao\ \ v-m o o', V V* okyjk s\ 'ïooï.i'Kkân a cokes ùb\ vFko' οχ ο m-mo os 'v V ΟΟΜΟΚ O'X?' m X''K 0\ N ΟΜ- ^ 0' -. > o. 0\0'·· '< 4, κ \ÍaM^«|í '\\'! '\ ΛΑ! . OS -x 5 ^ ''Vu^ ' is pkcom omsoo-οο,5Ό.o a p-'VUoksn ϊη; κ lsük- síkosok k kasba Julaxxi o >.Mk5íA'sa e-xxtebuwHx οχ so asass-χ , > «msoeacpOK-1 WkKo s. 1 ο-, esis-rn I fbos Usesn s sak"5 , v\\ Π9-Ί 9 Ό Ό5:1 ?oo-\ s I- ok mi-os; Bx.vhem, BapboK Ros skmovnm OîH-ks sy.y rek-lkk'l Ikbo-btsoloed kosbbmeroek kkbb kmnsek eseesi 'K.'hss'oss kcknkcoM'.A a komutö ksnssiOgOs) p?ek*»/o>tokbdl: a îrîp£*&amp;wi*&amp;srô·*&amp;»*» -' ,\K \ , k IVV- Ok „.v k Ok, * k ΟΛ o* OCK ,'5' , km s »W-out jíKR13j A issének hasaikat sas lejük ki k,m> kobaOnhaebsbn lepsxek köt xejüélstsra reeop-stsm.sk a Bradikmin fii recepttárral t&amp;KBIR) és ss Bradíkinin B2 receptorral CBK.B2R), amelyek a Tf'k BO ki’ R vn|v.svs;ü rsbbis snrtoaaak, fÔCNM| A ÖRBR.M konstitutive expre^mRvInak a Rgtbbh sejbôs sxbv altípusban, <b a 8K. és o KL> miatti okos baRtsok leguagoobb aA/et AssvotsiA. a akitsnahstrs es a ebetekben tok; ivmselAkb Kik sbtsss Λ BKBBBok osonposi oopsv^/alssdistsk k-oSKiksOixo íst.sokspiat kőrölsssóísyok totó sí. oo gyuüadásos tostykook vagy ám lm sa assniskissà oskss sndoksskkysssk. bsli κ ΙορΒο-xobb adatok kcmsssRu-üv BKBIR'O.k soRsilóBb mssusysik ki psitksbsy és egér ksiopmsb klepsosssktrerksn.. asiss a BKBsR-t egy ksskbsőaess vcastsó gyégys^t-eélpoaná seatk A kimrsek s'áksímsekBo |^túflxio!6gi4s kőrölnséaydk kő-,k-P ooesvpos játszik eäasnss>$ klmskíklap rekvám ssisoklksssaség pssSogossomsébeo. bekérsvo sí Ibiibsl·· atí% gysslbsdási alacsmsy vétssyomsBsi, &amp;$£U»ák kxsbsb,t.i aéihát, lias«yálmÍrigy-gy«lladás»tt seersstiíiS ok svoosssk oarssask B oob s sískbosp s \11 ok sssf-m pb..;foss:50ol kos >..'-bsss 'k "m y '. K " ^ S.t.ost-pel jár$aik még ss.t. Alzhemw körte kssptsaobkkó pamíénálB gyu!iad4%s Iblvaasat^kban íf bs?sssp M-M ob fis^ai; i Nesss\>ehem. 0995) 54, oo YBng VJ és síPkssí stjkBxi lujnor ssö- sokoskkebess. |9?íao;m ] M s.'sm'. Fbams BoKsgss klAsts ov ys'im-oO-k;'; A kbiis-ok, kuloss-.bon s.s Bk o.te.sxspob j6l dokussseaíéüák {'Marc««« Γ ók misais Mas Rev. Drug Dbcov. Β·9)(}4) ;y k-k.k5"S) os lendületei doit a pmeU' on v'cklio H K. am.mmesmk ftdesztesenek \ RkBld egx xon/o u ipout. o gyulladás kezeléséhez, mivel a tegiehh rendszerben mues sok n a normal mue elekben. oc iodukal-iutc szövet? senties omn o> uMadasos e?t\>M$vk, nntegtmstd uUnah lehettek ma. ;M \Pkn btosome-s ink) θ'· o ?Ym tï un k \ n , V îoî. mm * p Van' o ' * onkka.? - Í 4' i\{ οΜΒο,νηα val. Λ B KBI il jobban 'en > devc^stt' lavia ' ?r> a B s, <R' f Vau eut 1 s 'M* rhmmaeoi !K-\. y 1 90g * xè 3>Γ .Vo;, ami a RK Ri R anteamii/most α.a al adapt ÙJîahba nazi a Krónikus vagy kitartó gyulladásos rendszerekhez. mint a ÖK.B2R itntagonizmusl Kimutatták továbbá, bogy a kminek ku'dloponahltv- terepet játszanak, ynm a BK BcR-el köm máénak (Heusch H hapert Opm. Investie Drugs (2003t 12, 759-720]. amint azt igazolta a BKB2R agonisták szerepe a pangásos sztsologteiCít-ui,. magas urns u?ne-, on -atom. m szsx Κ.4θ'>Μ,ν env hiúméivá, anxs as g 'd domra, ad okot a BK.B2R amagonisták klinikai hasznosiiósuv al kapcsolatban.
fÖftiSI I zmi uc alapost smsuos kutatási ptogs.nm-t sadu-Htek ut nem-péptid li gatte ott tok aZKK nosttására, amelyek kötőditek a BKB1 receptorokhoz»: helyettesítik a .Uasszikus pepud áetagonistákah Az utóbbi években ezek az atoiészriések fokozódtak, azzál a várakozással, hogy a használható, gyulladáaellertea tulajdonságokkal rendelkező terápiás szerek enyhülést biztosítanak egy BK receptor bfó szintézis űt által közvetített betegségektől [Bock MG. és misai; Current Optnton in Cheat. Bioi. 12000} 9» 401 -3 bő]. A szakirodalomban a 2000-aa év óta megjelent nem-pepiid BKB!R antamaoatak, xuheotm m,sa.· - Vu, szerköve amelyeket kul-u^-v χ aboviorurtek to4 c és különböző kémiai osztályokba tartoznak. mind tartalmazzák az. ..RN-SOs-danil" Far mákokért ^Momcun Γ 1 Rb MV FVarnmco; Sc tèOdy- y, Uo-ligl. nni alkatot u adott unnak az elméklnek a kidolgozásaira, hogy a hunom BKB1 receptorhoz dokkol, es szerkezeti hasonlóságokat, valamint Jo'sber >$>V?*mleh at ín * < s?m hamrtí ?s f ,. ?! -m «nuszmrt ^ -ulctsmen Xh', |β0β6|· ,V mobbt ehern ,m\" a BK * R - ' .y ans, U. me a c-·. v" ah át eatje 17 n gyógyszergyár igényeli hatom fö osztályt:
It RgAiüsznilomllammcsax származékuk [Síméit VOKVéNo \ovastis WO OtVoHC (2«.Hfó\és WO02092556 «3 ün; t. Bevet Va W Cm.bxrmsy v300V4·. [lot Ph.a'tnaetuttcals W O03C'V45 1 ab. ! outmer S \ t-R.?k40go^ mpoB; Merek >V t o INX WOvdi' : o- . ,30m,{ ,.B Htarii származékok IBhaitívacopeta Inc. WO0Í052R3 tétét 1 y Mort. 1- ez v o. iKk t ναΟΟΊΟο-Ιοοό t.fod'tK CS7h94ti?üfofo'v2004\ l'S 200-lbn' '-M MtH>-B|; 3} Benzodiazepin sáilióazákok [Merck &amp; Co. INC. W0020993IB I20o2)|. 4) Dihidropirídínszármazékok mini htadikimn antagonistlk [Rftzur Inc. W()9hálóbil|> S/tíh'muikotoxalou Nzann.szekok [i s 20üo tC° '3321 Í0ÜÖ?j Vpndazonaha \zakség vae a Keeikr'm uxoptot IC o üaao> v i\ u osmthau, no noI smtgiN a tetáptas potetunthul piiSl A jelén találmány Szerzői aAdôsftoPak;: egy of vegyOlef-osMlyi., amdy ΒΚ,ΒίΙ
Aj&amp;äMm.äs^sMliiiasii |0CMIf) Λ Idea találmány :mmÛ yspoktek áj exportját MedékJel, bradikintn Bl receptor antagomstaként hatnak. A szóban forgó vegyükíek jél bradtkinin Bl receptor bii^?Jntc«fflÂ^Âggê.ptoI6giàk kezelésèfey pillöl :À&amp; t ábrán a; '·:.ν,ι 'NV'vnemdbeîV'bA ,y inM"dmmùh\nnn|.g.0vV, ^ >>v ^tëiifchldiiô^iiÂ^-iilbetÜjaïftj^jctüjbutâaôiiïid (8-as vegyölet (R:,Rj> , ÄMk időbeli változását látjuk, ngőubbett kifejezve, mind a három vizsgáit alanynak fp \ R2> |y jU) iöAini orális |eadas unim \ ' aN," t bms ^kipa'-n \ 'í ^emnk ' und be . í\íí,>mmí okA oymih^^ jezve, orális beadás statt» a három vizsgáit alanynak való beadás után mdr énekek áilyeak i y. A 3« ánin a. tm vbgpkt plaÄakaneedräeiöibil Időbeli vliokSsaiaak ^ssxehasnnbt i: ; léipk ag/ml'^a kiléiepéi Inöpppis líV} ás orális pl£>|j |eo<i|s otia, A 4. ábrán a plazmában vagy ápfeaipirt kinetikai profik iáijuk* intravénás beódás atán ** agyba tdrdnö heiuUis megknározMÉS%: A ?fd4^dgy..résAeom^ |ÖÖ111 A találmány látenst a Clj általános képied vegyülefék?
ydáplnt özek gyógyászati lag elfogadható all kipdk gyógyszerként förláto felhasználás cellára, ahol X es Y egymástól eltérőek, jelentésük Psigénatom vagy IRHmaopork Il '-et a kővetkező csoportból sálaszshannk kr: 1 szeaatoïoov» aldksofvn Homostn * A - eratomos uHo\so|vn nop donyoschheo ηη Α.>ορο*Α 3hS séènaiomos oikl:oalklbesopoA,:«Äy&amp;aa ojklopopd-osoporf ; vahpslpt halogénezett l-A szénatomos alkilesöpört;
Fiotoose» ο s/ohm vtgo halogénezett Iv ízenutotöos uikilesopott egy mettles, *|vn, adott esetben legalább egy hulogénatomntal helvsttesHvo, amely előnyösen <1 vagy P. Meg előnyösebben o sze- bar ' i\ * cogentxxeU I ' $'éua ' '\o> o \ ,\ 'pót » v t^oinfobiK'vrçv*· d .οοοννΙ est po v ΐηΐΐΐΐοηηοίΐΐ^οροίΐ. A klUönösgn előnyben tészesaott csoport a szóban forgó halogénezett 1-.¾ szénatomosaiyiesaportbö! a irtfluormeíil-osoporö R>t a következő csoportból választhatjuk ki; *~8 vonaton'oa alküesö',vrh efonxó'Vtt >5 vonatomé® alkdesoporl .bö szén&amp;tomos cikloalkibcsoport. amely előnyösen lehet 5'vagy ó-szénatomos cíkloalMPcsiptks i .«sóba« forgó .F6 szénatomos eikioalktl-esoport helyeUesUeífen; femlexopnrt, amely lehet hcőy értesítetten, xagv legalább egy csoporttal hely ostesnett. amelyet az -0' ti a’ mnow oo i. 'Jt-, vőax ! tw \s e muv e e ον xw o on a 1 "* ^ ox.o rt's alLkvv nettók ko'uh es í'vtöseo neu wnert. "«χ elv χο^Ρόν . tv s \ »fom orgo kt Ίον tv egv i N/et\Uen> sktKt'e^ p ,vl ve Ke. >c\ac ok^ x vK svon N kt> Om port orto-pozsdójábtm s an, benzotioíén. efonyösen benzotioiett-Kîl: es S X egy 6 tage őevsoanvi ts gy es a, an u?l> lebet ptt Mut xaoy ρητοί Λ szóban forgó 5 vagy ó-tagú bet erő atom ás gyérül, a következe- csoportból x'álaszth&amp;tjuk kt; piridin és pirrol. Még előnyösebben, a szóban forgó 5 vagy órtigú hetewaromászgyürüt » következő csoportból választhattak ki: N-mets k pírról előnyösen N-oneílbptsroFzól erpirtdmv-il. R‘«at a követkézé csoportból választhatjuk ki: 1-8 szénatomos alktlcsoport, előnyösen 2-4 szénatomos alkHesoporl: iCHjj^CÖCHs» ahol m jelentése egész száte, értéké I és 4 között vau. elöeyösenők tCHhjn-Z, ahol n jelentése egész szita, értéke 1 és 3 között vau, előnyösen I;* #Si:|»Élzl csoportból választhatlak kt: dialklkműn. előnyösen Íi-(lv még előnyöse^ ben dimetllantin: t3-ó szénatomos Ktkfoalkil, amelyek közöl az Milönösen.
Kor” *vn u* , xP * i'\: n J x *. v v 'vu ott o ol- ' i rak > * η Fv óvn-"* !l msU.no elvű vt t vővo! ^ t pv o elonxoo. t 1 V mwl 1 s . van, , .oívovu nul'i-Ad, furám előnyösen furart-2-H: és fenti, az utóbbi lehet helyetteaietieh vágy eux vagy tói! csepertták belycttesitvtt. amelyeket a kővetkezők közül választhatunk ki haiogénatom. előnyösen F. vagx~(K3 szénatom őst alkik előnyöset; metis. O-t 1-3 szetut!onxos}a!k!L eionyösesx metosl még előnyösebben mefoxs, a femlgyűrö 2-es pozíciójában, éá-(i-ö -
Csoport. ;!*#·· mÊmmm illlöälMkesopmt. hciyettaritetien. xagx egy* vagy több csoporttal fï«iy«ittisîîve. amely lehet Halogàmlom, előnyösen Üuoratorn, Os M Nzènau.mos dkliesopori. előnyösen 0jMksôpn|; 2-ttteUb 1J-riMMlobtl;
Ifgnlh helyetMiaikn* vagy égy * i|Sb spporltsl helyettesítve, amely lehet B3 sxéaafemos alkib csoport, előnyőse« metllesopom hidroxhesoport; halogénaiom, előnyösen fluuratom: os «Umesoport, ; |ÖÖl2j A továbbiakban Μ >5álir sÄkiigöÄ önmagában, vagy kombinációkon, egyenes- vagy elágazó szónlámrii aíkilgyök vagy csoport. A találmány szerint előnyben részesített elágazó niüksoponok a/ izopropd-. ιλΦοιΠ-^ιζλ tere-butil-csopon, pm) \ cxogmmuc cg d ogaJkoo \o.ki ν-,ΑΗ/Μο ^ gdeoiese a mxahb'Ak'.o „> .dói mon χ N/tunti végűtek obae s.v antdsck Hdousae 's*h os hmek-mak unloNÓkben toncne óba ítémás háá^a^vil»#ék a kklriibrológlil aktivitásul' ÄddliiÄ, ályógyiszaiilag elfogadható sók kiké tartoznak # találmány «mritni vegyhiddí isávas: bagy bázlkis áK$tiC$föák sói. Bizonyos taíiintány szerinti vggyükrek k^^t^#.p#^^iléi::#lfbgadhaté sókat különböző arg» sovakkal  gyögyaszatiiag dmgadhde h>K összefoglalásai lásd, BI'RüB ΓΒ MTSAV őö j. PHARM. SCI. H9(lif?y |0ŐÍ4j Különösen dönyös, ha a só tartarát vagy tlzimó, fÓCHS] A találmány egx előnyben részesített meg*Äi#i SÜ atom. és V jelentése KI Besöpört.
fOTJAj \ ta* mom my·· % Pont en dóm oer * e > e,. > , viMts rmé n ο n *aUa'M az előző re í m los a m í.í. hmih ιΚοη^νι tus ^ tt d xnum \Ookt * mm'u o\tv> R et a hős elkezd eső port bői váfü.vztluitjuk ki: merik ciklopropíi- és tnikomndti besöpör*. h./ek közül a \ syyihetdi közül azok a icce ko nősebbek, amelyekben R* jdemése meriiesopon. |{Hí17] A találmány egy további megvalósítási módja szerint, valammt az elózó megxalösitá- s> avdi'k k> ü barmeóíkkm K 'mbn.', xa< a knt <mfi >dd,<«z<s képien xcy>nhtekben R'a a kdei km e^ponbo5 nri.e- "dmd··. ki: (1 ^ ozcrmormm köb : lesöpört. K x.g> b szénatomot* ed loolkib csoport: lend, helyettesitetlen vagy metoxi- vagy melilesoporttal helyettesített; henzotkriên-3-ri!-;' K-n vt ' * n V N N nd 1 ' ne.v t n \ \ ok »5 tvxri .n\ \0<d \ ti N\ ! ίηηοίΛνχ link azokat, amelyekben Rm a követkézéi cxoportbél sálaszthatjuk ki; memaiteáib. dOrnösen I »metoxi feni B» metrifenil·, előnyösen 3-ntedJfertibvagy b-snotüienil-. í 'benzorioien-i-i!-., - ctdpx mt 1 » 1 ? f ] iri ó d 'in In« , maim Ί l ^ rio^ M- e doh ' í ,.ojvo l.ek Hont a veext. letek b ni kik noses ekmkn xOnícmii χ vOohm amehuxKís K'' jelentése 2-metox ifenibesopor-t. KH}.!SJ λ t t ovo -,ρ-· ' VH< m dvs öves at h v '»Ίομι e-, rtxi t maint, szmten az előző megvalósítást nrédok bàÂelyürével kombiillva, t Imi » p;) állsl&amp;os képiéit! vegpletaklen RM a következő csoportból választhatjuk kù (2*4 szàtamnK>s)alktk‘§oport; 4-ií-btUám2-on;-CHr£ ahol Z jflêrÉÉf ilmetltanino-, ciklopentlh befflotHazolvi-ü^ |fötiö#4>3i2ílj-dion-2-ik imidazoM-ik L2;.MnazoM-ik mdoM-íh íüran-2-lk vagy temlesoport, hdyeHesUetïert vagy egy vagy több csoporttal Jiehette'otse, amelyeket a kővetkező oao|»tS!éi válthatnak M: 1% metilesopork .meíoxt - és |laif||.ai|fc#íg§óp0|i|: (M Sf#niip^^iÄiikU'Cscs|jort, helyettesiteben. vagy egy, vagy több csoporttal helyettesítve, atoelyaktt fiMIvefkezö csoportból választhaomk kk F és metdesopört: i-msetil*.RkoxazokMi»: Icnilcsopott, hetvettesitetk-n, vagy tg} , vagy több csoport» t,d Hehencore, <und>elet a k/odkez'· >,-topon hol n ukts/thamnk Hr okok hairoxh F k natv dimetilamina HHH9J Ezek közül a vegyületek közül külösréseu előnyben részesítjük azokat amek okben k ,á a kóvetkí.v,' i --φοιίΚΗ dtk-< napd- ki b mádon :IM\n, irtáról· 2 mos·! 1,¾ e\a <ú kl·: ,' mehlen- Ul-szemdol-l ,3(2H)-dkm-; NkNklímetiM-meínénanm-; 4-mehlon- i íkmidazok i4b batan-2-onh I -m c ti lén d H - 1,2, 3 ni o / n 1- : I -ímxHkm-iy-mdok hnvsl· 2-meto\ibee/d, 2~ moulbemhb: 3-mculbtmzil·; ö-nmíílbvrchl·; dd-ditluoröen/il-·; 4-Íugrbep#h 2<Ö-dtflaorbetptk |~ KN-dlmcú toijßübea^iyi 4vm:p!illöíH|"} 4v|jldyigi#d;k; 4^ilbolcg|y t-nikolemk 4?i«p.r|fblN 1“ metüérifurárK etil··: haul-; Izobutik; Icáik 4,4-dlfluordklobcxil·; ciklohexih; ciijogpnítM vnMobntrl·, cikloproptl·: hHk-mcckikkspî'^panh maíknetkioptníU-eservft lkak korul a vogyük-lek közül re ég Inkább azokat részesítjük előnyben* amelyekben Rku a következő csoportból vá-laszthMjuk ki: I-ntetllén-l-H-benzolftazok| l^mélikld-pxazpM-ikí bcrrzll·: 2,3-dinuœbenzik Jjb-dl 11 uorhenzii-; z-raetuéulurén-; 2-nteùlbenzil·; 2-metÜéa-1 FI-tzomdoM ,3(2H)~díon-; 4« tnetskm-lll-smxiu/nk d-meíodkm.ol· rémi*. whutik eiklnpemik knchlbenbl . l-mtUlbtl· Iliiig-íá^ők kmé!iféndB-indö!--ldK>M'-dte^ izek közül a vegy ületek közül ürég Inkább azokat részesediÂ^hétiyR^-at a következő csöpöttbő! választhatlak ki l-mcttlé.a~!dd--benzotnaioi| 2-metÍ!-!.3-oMzoM-ib; d-metiléréllf-lrnyazob; 1-metHén-! l iaiJ|3 dríazök kmetüén- llpndol· éslzobütipesotsöi- fliflil A találmány egy különösen előnyben részesített megvdóstiást módja szerint a ti) álta lános kepletü \ egy öletekben
^ A'mcv' λ» O«iak tr i men \ R -u «a kuxriUv*' exnvrtlvl v áléiban«* ^ «netiU ^kk^ixl-t* îumanmeuU *,tp.>ru e'>myb^ meüicsoport; k'\> α k vetkőző ν^|'<;ΓΐΚίΙ \ Vax tknink \* metoviend « oUtstviken 2 nalcciifciii* > «teud-ui^,
Ok Oiken ~ 'O-'uAeîk' ' V «30) 4 îîk'Uik'f'U' boOZ\'U''lOn ' 1 SOikpfOti \ l-HK'li ·. 'i'·-'5®1'· " *' 2^meiHatiK pkietin Ml , endopentil v$ tkk ne\U expert tï-Aat s kovrtkevô esvyoPlxi \ VoxtKujak ' t omeoton U ^Reo/otrkuvK 2 «neu U”,1'^ι,χ'5 2'-meîliên-Vii-komdob1.V* }***>''>*'* N,N'>k«n»*î'i.l «meidet amitK 4*mttik'n«*l4'n’ liUan-2*ons l*metitón* 1H«1.2.5-tria*>ls Ι-mentóa-il-Mndol·: benzlk 2*metuxifeeaz.ik -2''5m‘U!'' kr " ' n.ti'Xf 'I ’ «. ivvi v>ü ' bosv 1 $ Γ bibénél 2 t 4 s\kx ' »' « + ^ d'n s,UkttU^ ' V > u' * Ok' I Otf “"bd M ' î 0 tok 0 Ms «t> kk'l· * *, * je* n OikOî' ikik e* b îi\ J k i * ^ «Is 1 fx » lo» e\d~ x>k o‘es ‘ «.!*>.>« tv 50 ciklohutll-; eiklopcopiI·>; 1 *il«2*m«lslc·iktopropàn-: saetiibnc*kli*penuivssopotl < A találmány szenrsts, si) általános kápiesiu különösen don y ben részekteU veg> öleseket« iíiikA44'·' ái k táblázatba« mutatunk bef a kővetkező csoportból választjuk ki: .Ai ’ 11-bonzotsw^b -íD'N-|2«metov«bondikA -> 1 14«n\'tiltenü sO-ovo-d-j^kb aludt t totdusru o X kkkv am X ^ }«skt wr*»a 'x 2 -melll-N 4 2-metwjriben/il b M 4 -meit j feml }»2~ov. t*2* |(tetÄlÄÄltn~241f0iil|PtlÄb1^l:rf· i .3 - ox azo 1 »4 - k tube* vas a i d (a vegyUlet szánja: 2) J'^\i'víukk>tíehHV'S,'\i?'meb'>\lKn^s.VN |l (dmotsbusid 2 o\vuX|uon«ihkluuusasv3' (a vegyük* szánta: 3) NA2'metoKÍbestzjl)~N-{l<4-metílIe5tii}-2v-oxO'24uetrahysx>lut-kít“2--iímeíií}ammo]eisUítM«-2'- jkarboxamid fa vegyidet száma: 4} M2 4*diJl«torfeiJtlk>«^2*meti'»xtbeitziikk-'tH^steultemr-M \o 3 yk'n«tlHdr*Korm'~2 1 lmetii)amiwojetii}aeetamid ía vegyidet száma: 5) 2”{2>6'ditluotíeníl>«N«(2«metoxibenzUt-N‘iH4“metüfesjslr2*oxö'2«|'{tetmhi<lroturan”'2-Jsodá MudxyebVaeeíutmd x « sον.'- Ulet \zs 'tl- Φ \ <,3 mok'Xíbe'>í'}*\' ' '-etikTJk"-i-\e 2>i(b talxeitoiiax't 3 tinóul)aitxnv>CJ' Éöltetámii (á:vc;||yúlét száitá: t-tuttíI-N-^-iiKH^'íibenzíh-iíss l't4-tnett}!bmU'2'«''kO'2'l(vtfáh«iifOturan-2-3lmenl)tnií nojouí Ibükovouk] u ^-oyuUet szuna: Rt 3~í2"nx-tíUeníh'N'":2'ntoiuxiNaszikA~y S ;-Χλ$;ϊ.|^.c,5;j s-.'i:i:vka^nduit^au 2 shneíU tök-:ip||3ü>ácetamtd t«t tegyölel ízámo' 9} " x' ' Λ'"·α >>?< Λ\ îî s î \ » ή λλ»,'*' / * *t' \iüä ' \0 * \ mm' st X m ' 'if^Otïl'îooîÎ )ο' \0 kawu 'ixt g- ss'^vu'oi v-i' χ' \ >' * 2'\dink'Humuk^ Vu-menmükîiHî)'! Η4--ην'ο'Κ'η)1)~ '-ον- '4 (tvmümhvümnüxMlok'ünami'-nojelinaiemn'm! (a vegyült· í veàrna: 1 Π : >!v\xui''iK,Î',>'xîben*fit)'N-s''^xtuctîhüOxP x-1 c^v 2 ük'müiidndxVxn' dmetl Daimno jeifl \ acetamM ca u’gyület száma: 12.) 2 -(2* 0KHOxiHeniÎ)'N-(2 ' metoxibeimO'-N* {(1Ή -metil&amp;ni I >-2-οχο>| (tetrahidkdüian *2 -ùme* ''DamnMjekl I ice; mad g^ s cm nfci N-^ma: ' '' N ^-metoxihcnzt} )-Ν-( I »i4>metil fenil }~2*o\o«2-[ltetrahidrofuran*2-i inteti I saimnojetil ) pcmánamid (a v vgy diet száma: 14) N«(2»metoxiheuzil)«N' 11 a4-'nseUHVndn 2-o.s.O”2>[i ^lrahidrofuTan»2~ÜTnetüimn^ni'> jetii jcskmpea·· lánkerbi mamid (a vegyülni szánig : 15) 4 - h ei ro a i - N n leer eí ο χ 1 be η ? 2 ) -N -1 i d4--nietiifenil}42--kxo--2d(k4csivkiroburun*2'0midd.innii'' nőkul 1 hennamid la vegyék: száma; 16*
4'e^iüNH2üTnüoxikajan)'N''|14^~^etiIiemlk2kxaik2-[iteiTahsdrofamn''2''il.s'netil)^dno|etUlpvfO iánamká t> vegyűlct s?.éma: 1 ?) nőjedl|acciam?d fa vegyület száma: IS) 2-(4 -metll íe«i 1 l-Nk^-meioxlbenzi ÍVN- f ( 1 -(4*mets H>nil)'2^x^i*!|tetohàdf0^jÂ?llr:ÂMiJ'Mtftii* nőjéül }amamid fa vegyük) szama: 19) à-melü-N-i 2 onomxdvmd! í V { 1 -gkmein tVnilV 2-ovo 2-j ( î et re m ehv ù * raj okol mot dk m k nőjéül ihen/mmd (a \ gg> üké .oíöti>i: 20) 2~(4-tlueg lend i-K-u-meloxibosuiO-N-\ « 1 -id-meulleni I v2->xo- 2d (uuahürofiu an- 2' ümeül ámm no|eúl(avefamUi g; sémiiké xk-rw, 21 s 4 ~ fi u< : r- N -12 - a í o lo \ i ben e i lt-15 - : Oük'moíílkeül)-25-oxx^-2'4itvtraindroh.üinn2'éhüv;í!üáül·' nojiüdlüeneüsvud gi vegyidet szama: 221 4x4'U 1u i \ *2 ovleubvmnb-k 1 H4 íx műkéi n 2-ou>~k (kiMhíJioftira' 2 mHr?ü)a"m noletük'ikíoK vmk uimvusud ü' \ symük\ marnn 2)v N 4 2--mekixü>etml )-N-j1 ^'metUienlD^-oxo^-Kiet^Éidrofufatií^á-fiiáetUjaralftóJeHl ) propánamid (η mos üké \üxüüa 24) N“(2'iîîeioxibeîîzü)-N'n-l4-rneiHfenïï)*2-oxo>-2-f(teiT'ahidroiuri«ï''2~ilmetil)an-îîno|eîil)ekf;>buuïifî' kmboxamki (a vegyidet száma: 25) n Γ n s. x>mKí > i s VxV \ * χ s 'k lka'*) * o^ 2 η oi m luk 2 dnk* ί "öleid' mmkumi lχ- χegs üka oln: x 2o' \ iime'd'« mmadendoAd mo- p&amp;ik&amp;rimgmivi iß vegyül«* s/ámá:2?) N^2^eu>xib«vilV4-râmt-N-*i-<4M»etaf^^^
Kojsaíjbenzatmd (¾¾ vegyük* száma:· 28); ?Λ4»ύη*η iKonm-'Merni |-M d3dnMO\ihe>vi!VxVi ί ^menite nn»x -ev- ' \K'*''4iiüidi>;'m'o2' î V d'= un s Λ„ Dacc^nK osoexuM voisa: 2Uî u^Uidroiuraíl· i-ilm^ü)aminp]cti ! > 24 Hí*
η 23hí iacetamU ία vegyek? számé: MM 2HiH-máo^l4l)-N*(2*«t¾xibe«zîl)-N*{!·{4>m¢üîien?il·2··«·>xo*2-|(letralMdα>tιirilrι*241mctîίJ:uni‘ nőjedI \ aeeíamid í a --, egyület száma: 3 I} N-(dMopemiimetil}-2-{ 1 !ï«hnidazoî-4-ih-N-{ ! d4oneiüfcndV-2--oxo-2-í(íe^míodroíiaan-'2-' Um«tií'>aminojeüí) acemmid (a vegyület szánra: 32 d Nn oikíohex ümchÍV2d 2 -metiíkfülMN-i 1~*4 -mcü! 5 o iotd, acoLno d m v egv xïk\ -dama ' ' > \ u'kV>V\ iám ν' ' tdon-o lm" o \ - < t ’x41 emo ' ev< ^ νΛΐ^^ο'«\«η^“ΐΙπΐ«ΐιΙ}«ΐ“ nojmdjaveUimki (a vegyüld szama- 34) 2ddimetUmdinoV\-<v?'mouiberdHi'-K'l Î -oorood j send bd'-'eo'-:S-H:rtröhídrsd\iniio23bnefÚKon5- nojeiiUacetamid (a vegy ide? szama: 35's \ ,t.k»o amiméül?-' (lü-m \ü »'' 4--1 π V*, x Mvm UemM ^ ow ' «»»hmÍ- dió mm 2 dn-s·· tiIátmíno jetii }ucetamid <a vegyidet száma: 3*0
Nooikddicxdme!tl)~2odn5dN-·: ki^melufeulVeosvo-'y'-desiododtüdeiaa-o-idretüknnoeeletidK^-i-aätikl (a vegyidet szám a: 3T) 2-mctif'N-OdneiilKmzil>''N'jkH'}«cnHcnsh--2-s'\d'--2-|'itotíaladroi\H\in-:-dinenrsaninvd^id|clkim propankaj he vám rí (a x ee> idei s -áma 4H > bl 'tkbenzotioicn--3--droetil>2H^imeül;mtmöji^*W-t !--i4-m<dUllmi!}-2-oxö-2-j{tetrahídroíuran-2dlmfc'-' íU iamlno jetii jaeetamíd (a vegyüld száma; 3d) \ miU -ro\un ei h-3 > * not de "3 \ χ I 3 -nctihuxH) „ »ho 3 jUmh dn-hmn ' di tenhann 'V* e *< .Keit' m' ,e -e 'iiV v M'? 1^4
Nd 2-etilbutil)-2<2*meüiîcml )-N-11 d.4»»ataüifi.'ml)~2-oxo'‘2~|{Uíírahíd«>fuí^it“2*íl!»ei)l)ami»· motzo ic sa » eg' x, m sais 4\ ) N-(2-t:tühaù I >-2~t4-!h« » fenil è N« > in4-öK'üUcni|U2-oxo»2''{(tcu.th)dfxXiU5aii-2-iimeii|pm«: no jod l j aeetamid i a % cg> Ulct s/ànu 433 d'id'anndximunM K Iv^-aurd Ni fd 1.1 <>neuj\ > $ ικπ ic" ' ή ' vt< tadno x»t" n m ahnettlJamtnojetii ) acet&amp;ntid {a vegyidet száma: 43) N-; a k ioptm ti ! me ti IV 2 4 2 oned I leni ! )··?4·$ 1 44--meîilfenu $·>2 *0X0-2-nősíti pumtam id <;a vegyidet szarna: 44)
MeAl^x műméül t 2 n ümeulfuvdüN J m mctut, n'' N ov'4-; tok ikUsotman 2 dmettüann nojetil}acetam.id ya révület száma: 45} 2-tNmeu.iíeníl> S t ριπά*»*5'tlmeitlViN-i *-t,4-aroüUóíHl)-2*uxo 2'(tte5rutikuiuot uvΓ drncnllami" nője til }aeeiamia lemegy Htot száma; 46} N-fctklopenti ímebl t»V> }H4*mirîi!àntil^3#Mi»^^ïitÂII^fÂfÂMfc0||laj^îm>|eûl}24e«$iitt* amin t a s együk ; sz un a 5 * \ ,,)klm s » s " v)4s ** o| e ni \- 1 *"· 'd *n ) *v.vA * t ah.tdfotur*«-3-umetU)a«u~ rmjetii)acemmid fa vágyóiét száma; 41}; n4Üi4?vúda^ol*4nl)*N'42unetilpmp4}‘N“(l44~nmű!leaií}'2<>ao-2“[üe}nihMro|aran^41met}}}ai«b no]eiiI}avetamid tnvegyük-ΐ száma: 49);
KuAeulbnuh V ; }n ;annóheiű!nk.no-24ÍÍctra}n4ro!\mnn:nI?nnUifamnío]e!s;}mk;nhmnn· km xtvapuo X I U'g>nV vmm , *04 2 'CiktopenUi-N-cikto^nliíraftil-K H 44-metilfeiiil)-2-oxo>24(tctrahídroftiran-2-iimei;U>a!ni- nejeul 1 ,n e tanúd m v egy álét ízárna: '51} N gAmomviKm, ilj'\ Ί i -{4-etkl>*pfopU5enilV2«uK<s*2"|^u.,írahtdt\'íumn" .ügmmtikmunojetdt-A-mm lm t inamul ta scgullet oikj n2t 2-t 11 l-KtnzotmzoM dU-N-Q-meto.xíbenzil }-N-f I -f4-tri llyöÄitt}1Ä.l|klv#Ei*|^|ii.feihyroiuraär. 2okún d'mminojeui Isee tarn id (a vegyidet száma; 53) N-j(2-metoxthenzü jdd-f 1 ~ [d-ftnOnormeliDienil ]··2~θΝν\ν2·4Α}«^ιΐ(|τοΓη?»«·<2· »ίί)ηΐ0ΰΐΜΐ.Ιη<φ&amp;Π· 3-metilbuíátiatnid (a vegyüld szama: 54) N · (2 metoxibenzi !>N-1 ( l lip 1 -<4-metU&amp;»iiV2-ôXG-2-{{2R H pirro|idim2-if medljammo jeu! i -2-tUM, n, ,Ήηηζ,οΙ- i -il)aeelàt fa vegyidet száma: S5). A fenti vegyülitek közül küllnixea előnyben nis^af||Sk az 1,2, 3, 4, bj 421) 4, Ük 13, 13, 14, 15, 18, 30, 31, un 54, 52, '>5, >4 és 5'' száma ^ egy üknek et |ÍKÖ1Í Λ találmány szerinti ff) általános képiéül vegyültek két kkábs atomot tartalmaznak, ,mvüe\e* a ti) almi tno\ képletben csillagnál nnoUmk, amcheUm: m,tmos sAeteoszeunn summt ük |öü22| l ml a ttkámatn smttms leinknek küknlwn -ódért km \et4igutacKu ni mmUkez- hétnek, azt·,/ például i?,k .\.ö; S.H vagy ÜL5) 10023| A találmány tárgyát a fenti negyületek képezik külön süereoizomerekként vagy ezek keverékeként. |<HI24| ünm, m, j k-étle* ms \:i bemokimh, a taLdmam vet/oi Mdeutütek, hmy, megle pő módon az, JIR Ucmíigurácm a találmány szerinti vegy Öletek biológiai aktivitásának. félti* p.üve- kedését eredményei. Bzért az ekünkben említett® iltelános Mpleli veiyifetek kö/ill különösed előnyben részesítjük azokat, amelyekben mindkét kiráíis alom R korsó guráciéhap ytef. (0ö2$) Bzek közül leginkább axokat a vegyidet részesítjük előnyben. amelyekben a (I ; mtelâ- no* kvvkx kei 'iiaiib awoiax R Akonúctaeemhan vau, |PfÍlti] Λ rémiekben ülsorblt l>f§ s%yöteí á lüBI receptor p>ten§ atdagtei^h Amint un az 56. példában részletesen lsMÂî)ükf ez összes vegyiíletet megvizsgáltuk egy nagyáteresziöképea-ségü, sejtes alapú sxmővizsgáknl rendszerben (HTS) a humán BfCBIR-.re. és antagoniste aktivitást, mutatná; erre a spec dikes leveptena ,v u.axmony m'te.-moL..s tat tetette m\tr leadok^ a' m^zes vegyf.lj.etet megsizsgáltuk egy kyleitei’ÂÉibiliiliis ess/èbéii és aktivitást motedá| miniÉlvBl ;»: eyptor mttegoakmk, A 1L táfeláaaí«tegídbh s izeméi segyükud kopott különböző IC<e orte-keket. fül! Tékát a találmány második tárgya a Unit, 0) általápbiÉépliíl y?^|i$fefofí·atófl&amp;Iáltt BKBl receptor, előnyösen humán BK.BÎ receptor antagonistákkérst {Ü02$f Ezt az aktivitást in vivő kisérlelek is igazolták, amit a i®pmzentatlv ásntéltkááiiy?1 metoxibmvlh te; jy jR) j pf metíiilm}Blte'0\ote-|v2áteaetr.dt5dnüm.m-2-\ msen! i.msomp. tilt bm üm<muddal in legsükt szánké Ő ;R B'>\haitoúxtnk s egte az 5 /. példában tomertetett na-dón [0029) Részletesebben, a vegyület it táVd âaivitàsâmdbÂrt^desét úgy hajtottuk yépé, hogy vizsgáltuk a 8«as számú (&amp;R) ve^yöie?--g^Í^p^r^feÍáíJáf^^#Wm3tí^us afkxfyma esetében, a Irdalom krónikus összehúzódás modelljét tnisánáívÉ>.:;&amp;. vegyület^ .áWyálám.jgt#Sj;§|Íé hatást mute* tott. {0030! Továbbá, amiig azt az 5h, példában bemutatjuk, a találmány szerinti i f) általános kép· letú vegyieteknek optimális a larmakokinetikat proOIjiik. PNB í I Tébát á talllmány s^Ä^^^ÄÄiülönÄte alkiliMsah á tetápiábán való alkál- mazásra, 1PÍ32| A íálllteány egy-hamtadík tárgya a :ietei; vegyülétek alkalmazása a BRBl receptor akti- vitásához kapcsolódó betegségek megelőzésére, kockázatuk csökkentésére, enyhítésére eszvagy kezeié' sere. 100Λ3) Amint azt már a találmány hátterénél megtárgyaltuk, a BK B1 receptor felelős azoknak: a rendellenességeknek a ontogeneziséért, amelyekben a fájdalom és gyulladás szelepet játszik, plttléf A BK.B1 receptor aktivitásához kapcsolódó szóban forgó betegségeket a következők közűi sxRasztiuk ki; fájdalomhoz kapcsolódó betegség, amelyet çhhnOscn a következők közűi va* laszíhatunk ki; zsigeri fajdalon':, neuropáfiás fajdalom, előnyösen herpesz utam neuralgia vagy idegéé* rdlés; központi fájdalom szindrómák, amiket az idegrendszer sérülésé okoz; móiét utáni fájdalom·· szindrómák; estait- és izüleü-iájdalom. ismétlődő mozgás Imdalomy fogtatdalpmi rákos táj dal ont; myofasciális fájdalom: ílhronfodgm; périopemlv fájdalom; krónikus fájdalom; fájdalmas msosimm·-: ,>n mtginuKv sapcsol-sfo Mo tU :o vagyai ad iws fojdufom fttÉlij Afolllmáity egy előnyben részesített megvalósul módja sprint a ^eóbai lof|d ri fájdalom haaayálmirigy -gyulladáshoz, hólyughuruthoz vagy vi-segőrcshö* kapcsolódik. jíH)3áj Λ találmány egy további, előnyben cé-r/esttett megvalósítási módja forint, vatamlbí w; előző megvalósítási módokkal kombinálva, a szóban forgó neuropétiás fájdalom harcsa Piáni neik mlgia vugv idegseruhm, P&amp;^f A t»l#mibpf^:|fvábbk efcbep részied megyalóillsi tnidjg izormh valamiéi 8¾ előző megvalósítási módokkal kombinálva, a szóban forgó rnyofaseiális fájdalom izomsérüíés. fttÖMj Λ találmány egy unabh* élőmben mszesttott mefccal*\MU$i modul szeiim. samten az előző. más megvalósítást módokkal kombinálva, a szóban forgó gyulladásos fájdalom kapcsolódik áz : oszteoarthmishez, a reumás arthritishez, reumás Ixnegséghez, köszvényhez. hiperreakUv légutakhoz, lógáti betegségekhez, amelyek köidf különösen előnyben részesítjük az aszúnál, az átfirgiás aszttnát, bmnebokonstrikeiót, a foglalkozási aszúnál, az asztma vitális vagy bakteriális súlyosbodását, más, nem-allergiás asztmákat, a „ziháló gyermek szindrómát'; a krónikus eízáródásos tüdőbetegségek A izőbah forgó krónikus elzáródásom tüdőbetegség előnyösen lehet emlizémm AilíJS, htőnbhids, tüdő' gyulladás, pneomokostizts, allergiák ét ; I löhgt-= alummózis. amrakózis, azbesztőz.k ehaíieosis, pdíosia. siderosls, tabaeosis és byssinosis, |003tj Λ találmány egy alternativ megvalósítást módja szerint a szóban forgó, a OKB1 receptor aktívu oihoz kup>* 'fonó octegsog egy gyulladásos i ouropatias állápon amo elő nyösen a következő csoportból választhatunk ki: gyulladásos bélbe te gaégek; gyulladásos bőrbetegségek, égésekből, rándulásokból és törésekből etedó ödéma; agyi ödéma és angioödéma; dwbéteszes va-ró ulopn - .IntfoVszos vunym,, ,tevw\ c\ et topáim tnmlmvróez kn.x^o odo m xuo-,ζον tünetek; máj betegség; szklerózis tnultipfe; kardíovaszkuláris betegség; pangásos szivelégfolenslg;; szívinfarktus; neurodegenerativ betegségek; epilepszia; szeptikus sokk; fejfájás, beleértve a klasztéres fot < nró ,, i.s'ei ' ,c tve a nroinaatinus és akut aikahs »m z nM * mn\t <il s ok is fom~x gyulladás; ősziét-poiwns: jóindulatú hipet'plázta és luperakdv hólyag,
PlMÓj; A találmány egy előnyben részesített megvalósítási módja szerint a szóban forgó gyulladásos belbetepoegek a í'rohu belegst-g, a iekétyes kohtisz vagy u\rágjol ludas jílidij Λ találmánv egy további előnyben részesített megvalósítási módja szerint, szinten az előző megvalósítási módokkal kombinálva a szóban forgó gyulladásos hm betegségek a pszoriám és az ekcéma. P#4|| Λ találmány egy mvábbl előnyben részesített megvalósítási módja szerint- szintén az előző megvalósítási módokkal komhmáívgo szólpi fotgé kardiovaszkuiáris betegség az athemszklesró'· ad. |ÖÖ43j A ulsínum cos to% abbi ölömben reazeuun megválom bun hunija vonni, vmton a# előző im»gvalásiiúsl,bHSdk)klcal kombmálva aáiibiá 'higù mutoá«%swmU$ betegség a Parkinson kér és az Alzheimer kár, 100441; V a legelőmosebh Ha u tD dubious kepVtu \egs «biteké gs ulku-Usm KaKtogseg es atheroszkiéplzti mégélözéséce* k«ckà2at^ÂÂÂ#lftt##é> hasznlb juk-
Pi4őj Aé a legdőnyősebb további* ha a <1 í älUÄos képiem smgyitleieket a dtahétes/.es ingpröpália éygfiAlzheímer kór megelőzésére, kockázatának csökkentèsèrsy enyhimsére és/vngy keze-lésére használjak, p04#l A találmány negyedik tárgya ad) általános képiem vegyüld
t alánt tnl ütnek gsógsás&amp;mlag elíugadható slóg áltól X és Y egymástól eltérőek, jelentésük O vagyfpi-osoporty R*-et a kővetkező csoportból \ áhvthatjnk k|: bő ' man eon «. V vsupo" 1 ο \ V. utón os u* oa k be om sl, m, am v Iv'ogenecett M -verne, mos alkilesupon, R'U a következő csoportból választhatjuk ki: I ~f sgénatomos aikilosopori; 3-b szénaromos el kloalki besöpört; teniiesopon, anroK lobot kebettosnctlee, xog' R'gahbhem e^ fejtül s. \nKsjj,( an e \U „> m 11-4 szerutomovÍKdKtlcNOpoítek es az. 1-4 szenatenms alktlcs portes waj \ umuhatonk m, bcnzotiolén; 5 vágy 6 táp beteroansMás gyűrű, amely lehet püidin vagy pírról. R'-at a kővetkező csoportból választhatjuk ki: 1-3 szénaíomos alkUesuport; K'llo j Ot'll ,<molrrm'o s. v c^men c \'x Os 4 kr 0U\, i H. K \ / okod Ss V omcse ο,Ον vxo' cîteke ' e\ ' koeou - tu es " e k s ό » vow \* •irthatjuk kk âktlkiknnûn 3Φ weoummos etkloalkiUsoport. hcivotrwok uomdoM 3(211 KÎiom
Ml; hdlis^dlï prluzpl.: iodol> iurân |s ienlk az utóbbi fchst helyettesítette» vagy egy vagy ißhb eso* porttal haly^mim, um*JxeW; a kibukunk kd/ul mktMbaemtk kn tudieu, tom 0 ' s/t!noto* mos) atkiK 0-(1-1 ii#natomo8>aIkil·, és-CKl a^énutomos^kíiamino-csopod· 3*6 s/enotomo'* ciüocdkb-tSHWL he Bettes* tetteik \ag> <V>, ' nte b'N? csoportún hdvdte-ut'c amely lehet halogénatom. és IO saéndomM allliosopott; ;3''meùl-i3-üxuM>N~ll; feni helyeiiifefefet, vagy egy, vagy tdlífa§op!^tÉ amelÿi.^M MiSÉ&amp;á&amp;HOS dkfe ésopork Ikdroxf-eport; halogénatom' és ù|îoyyop6?l, agai! k feltételiek hogy a s/oban ioígo vegvü' etet nem íu alábblóiöportból választóit vogpiél: ÎibBanzotrîaMblÂemmid, t\ unni I )m éti i)am I no| e 61; ΙΗ''Βοηζοΐΐ?αζοΙ-1··ηο€ξβ?ηίίΙ, N“|(4“miUoxlfenM}motilkN-n-(4-tytetiiienll)»2-oxo*2-|j(tet.rahidiO'a-ínrnn 11 pue?i I]an6no letü; I B-Ben/.oUw.« tb1 -ueet.amkl, N*|i ι|4<Ϊ^Μ)ίο«ΐ!ΐ4^^^Ρ^Λ^·ΜΜΙ>«οιί11»^ nokül-N-í Mknihneíil κ I H-lienxötríazol· 1 -acetami^ Μh 2·furat6 fúrta61 }.metl11amino jetik I B-Benzotnazol-1 -aceíamid, N-i I -|4O aoí.tdetu6eolik2*xtyo-~41^elí^^í4>''''''^riin*í^^Ö^5'' no loti l-N-í 3~pírkiímlmeli! κ ! 11 Bonzotrlaaol-1 *,teeumki HoMumlhoetU): i I BBensotnazol·! -oeetamki, N*((2»turanilmeiiI )-NI -(4-meh Ifeúlká-okO"*"! t^iikltiiroOdhik ni Rmenl jnminofei11
HbRen/otnn/oM -ueetumhk N-jt I mcU'MtVnii'metilJAh In Mneolienih-? ολθ',-ajytdrahKhv'·2-íaranil önteti i járni no jetik IIkBettxíotkaaol'Imoenanki \f t nt κ jKVj>. * ' osotete uh-fe^o {tePulnP < I Iluo mi)meiil jammojesii; \ H«Beu/aurwol-1-aedamiti V{ nvt ,er te 3 <<\ 2 v p,dott\dto 1 ttuau u s átsüt ox a j-N-'i'2-tienllnuuih. |üÖ47j I ολ \ ouvfvti ονοΜΟν v -o de eto ; oh \< őrs * x ο ome-e 'x *ivnm 3 ele x se MM-csoport. |ü§48| Egy fcj*ahht előnyben részesitett; megvalósítást mód szennt R'*et â Myőtkyxo cso|prg' bo{\u{av?Vsao\hkt mej'Os o nt e \l> p* p\ -xm ρ<>η cn »*> Ί ttot **'00 ^j> ' ^ ' '»
|flÚ4i| lAt a kővetkező csoponhó! \fá]uszthatjuk ki: metoxifeml, ntetilfemL il, í-etiípropik I-nmül“I /f-piro>t~2»4L 2-metüetil, pindht'IMh oikiopenü! és ctkíohexti es:vagy IE'~ ,4 a sosetWzo cv^vubol \akvothatuh» ki, A4 x ottan'mos elkdox'»poo, A-ü-butnovAO, »t If-/ ah'·»' I -, ·, »e etető *'t * V. k o*vntu ború 4" »<». ia' iX d 1 H-l t s''tt N n s^udto^ * il-. !,23~t*w.öl“!ük iodol-l-il-. íttíBt-2-ll·, vagy fómksopert, belyiitMiltlîlÂf^v^g>b%^|f' iiîâ* csoporttal helyettesítve, amelyeket a kosétkező csuponbès *> alvvthetunk te: tluonttem, tőéül», meiox* o < dsosettioonno ^x\v * e ^ ο*Ά ηο^κο* V I *. v p* st lo'vetteMU k o ' több csoporttal helyettesítve, amelyeket ;í kos'etkeso csoportból v:üa:otbatt.tnk ka tluoratom es ttiei besöpört; 2-meist«»1,3-üxazol«4-il»csoport; íestücsoport helyeuesitetlen vagy egy vagy több csoporttal helyettesítve, amelyeket a következő csoportból választhatunk ki: meülesöpört, hidroxi cso-port, Ouoratottt és nltrocsoporti dimedfammo-'Csoport. fOÖSOj R -i cionvos*' c *vtkeeo,v po-ibi \,v, \,χΙ ut ek m uU* \ llt-oi v ív o| met íl" 1 J-oxazol-d-l k 2-metík:n-1 If izotndol· 1Α{2 H}-dtoo-·, N,N clinton 1» I meísk'&amp;antin ·, 4- meíden- i H~imkbvzof, 4-d-biAm-Aon-\ I -metiléit- \ I f 1,2,3-trlaaol·: I »meinen· i H-mdol-, beruh». 2-nietoxibebxi*, 2-meüíhemük 3-mctdbenztk d'UtelilbebzikÎ; 2ÿ|sdffiuothepp|l% 4-l|nötbepntk, 2,b-dlÜuptihettztkj: 4-N,N-dimetllanünobemhI-·, 4-rncülíenif ;, 4-4skko\iferdk 4-nitro.fen.ík 2~ nitrotemk 4-íloorfeoík, 2-oieliíenlotán-. Utk hold- t/obuük fenik 4,4»dtiktorciklohextk, etklohexik ckkípemik cíklobuüb·, oiklopropik I -11-2- s s veti í e I k I opro pán -, medléndklopentif csoport. pÖÍ1 ) A tilálbtitty^tsÄMi ¢1¾ áitalpüs részesített vegytHetekeí az alábbi csoportból választhatjuk ki: 2->metil“N“{2-meíoxibenzü )-NM I l)ytmmolci$!:}> 1,3~oxazol*4“karboxaiwííl;· 2-t2,3-dil1uorténii)-N-(2'metoxibenKÍI)--N»'b!-{liiSteh!tenílh2-'Oxo-2-|(tetrahidrofu5art“2-ilniC“ ül Kjmino]ettl}acetatnid; N-(3-tÄiMt:bm£ilj4bk|4dpÄife katboxantid: 2-(2,4-dti]tKnvrenU.t-N”í2-ntetoxibcn>dl}'»N-t!»(4“?ucfiIlénílr2-oxO“2''[{tctrahídR>turan-2·· ilmeül larrdnojed i ) acetamid.: 2't'2,t'v.dHlemrterdl)-N-(2-metoxibcat?:it}-bk|k'(4-nietiltenilt-2'OSxv2d(tetrahidt-ofurim'-2-Un set i í }a?tt inojetl] ] öve tons uh N ^ μ ate* k [{X tah e v» s h >Jî * nj ! ja P ^ ^Uaceiamtll :tá»amiá$ 2-{.^«m«U!fcm \ bU-t 2-ïft<atoxibea*i| j-N-(< I ~Ç4à»iiiji|ôIiXX» no|eiü}acetamid; \ '^Κ\Μί r h <.*<·' -XX x^k" \il· rat X î Mv'p'? \ ' 2 j xnnhRliutat m 2 Umsül jaroino j~eb 1j aeetavmd; 2 tduaeíJtaauKtí X--(*.i'ii«oUi\{'1 s, X 1 î. - Tt. j V ü '» " ta'vdis, rRfi~2 t* nelO i~ Ή 11MmtdaEöM-i I M^HMettibaus I.RX1 f^^kuetil fenil b2~oxo-2 ' f.(tetîahid?o!urtm»2-i írni-tUjaromojod)} aecutm sd| a42:^fteiíf€«il}>'K-^2«Tnott)xt^ín5ji|>^«i^i<.rv4*inetiHcail)-2-''\c>“2“fitcttabicirafí« an-S-ilmo Üi |a«îÛK>]adi|a:ü^jteïM|. X~(2'mcioxibcBallXN-|jXíXataini^ídl)'2-oxO"2*|(tetm|ddpsftsm"2*ütnd!il)amíno]elil}p«ntáríaHtid; tàÂspôXamld; 4-hidroxi-N-í^"frietosibeíí?j!)^^|';|.^%p^|i^nn)-2-oxO’2~[íteír^4i^ÍWiíh2“ifeB#IN?d-nojeûl * beneamkb 4^xo*NX(2'mcH>x?btmytlXN-^1^4i«8mMÄ8Vl-öxö«2*f(l^rÄditoÄ^?34to#!i)Äi«<>i^l!peO' tânamiü: 2-(.¾-meiï iferiii >-N-i nejed! jaceíamkk 2-i «î-a«fîiUeniî rNkiXmetôxmenaüVN- {( 1 H4*ntctUfeaiI}*2-t>xa-24(tstmhtilfofttraB'2--ilmettl}amí·· neXklku/etamuk 4'meiü*x*(2*mct‘>\ihen/ilhN^t l-t4~weii Ifs-mP*'^-^xo-^^ICtttrahidrofar^t^Umélilutast- nenedUhaiaarnuk Xtk* îl uor&amp;nü * ne leu 1 ; autant U; 4-ntK>r-X“t2~tnetoxibaimU)-M>( bt4'4nedI|lnii)0-oxe'-2-[ctetrahidfuütjma44Imeü!}Ätöli iioletiltbenzamid; :44>#$*ΜΜ·^~(2"ΠΚ(οχίί#π:οί)^Η;1^ nőjed! j dktohexáakmboxanbd: N-C^-metsxxsben^il^KàJik^xntetilkntin'^-twr-^^ettetsahairvAtran-k.-shaa.tîiiarniaojt'îtlj propánamki katlmxmMd: \ x' ;?îuh ervue r ' ru o \ 1 <vn mess vO' t ' s\u ' 'ei! s 1s Nto v L ·. S Kio ka s !} benaam kl ; H a 2' meu>\ tbw/tlVX · -s s n 4> mea a\ où s O-mv ' ·} s ter m*> ires utam ? àbiseù; ùm'utte 'où S ; e tk'> *pto pénkathoaamk!; N kl-metoxibeum I )-4 mdm-bk ( 1 nojdUJben&amp;smid; ^-|s4.dmiotütmsino)teni!|-NH->>aiosoxsluo2Lb"N»n--kbssKÜ!kati1Vi;<mO'2i(tei;'ahkb^fumn'^" ümeti \ }am aso'M Ü1 aeeusmal; Vïs?'Usetox.}Kâi 4KV-Js-sd-müJ}* mb~Λο\^?·-ΐteimhukofunm» dûmes* tmïssisojeuk'C'vd'. 1,2>'!rk.Avl·! -i!}aeetamid; 2d 1H -indul“ 1 -HaN-c 2 amHo.ti benziiuN - ; .1 -s 4-n tek! îeml}kkt>>t<>2 d i tetmhairoUsmss-diimeb l)aî«i» aoajdboootamsd, M-(C'klo|.v;'iulmetüVv'!''dH'Uii"jmU"' adklv ; 1 'sJaiteinVubudpeo'? ;ueinùa',bofyr&amp;n 2 lime-ti î)am1îK>jeù i1 aaeiasrmk
Vu kkVavImesmW ->\\ί iesms N {I (4 mimkctsJ*Vm\uVdk'tuibkiu hmm-2 ssmatUaso SK>ieid]aeeSajï«d; K-(e1klohexsiamiuo}-2 a dismuiktsmtio s-N- {I «{4-m«t|||¾iI}r21^mi>^^||½^h1#PÄÄ«24!iÄ^1}iîal,* no]eii1}acmmi«; mobN -Ô~meîüberm l)*N-11 -(4-metil ί^ίΐβ -íIiíísííI l|»ïs?la *x:>]€tü}aceummJ; N-'{cikíohexUmeti!)’'2dü-Mmidaa,.o!-4~ü)-N"(í-(4«-meüiíenil>~2"üxO'2“(íteírahsdr<d\íran”2'*Ume·· td)esnhm jetin acei&amp;mkl; \ usUob \dy*v' h o'tl \ » f km ' o\o s s‘ * > nds ' n ν' 5 Ira I m siojetUjaceumkk S-meUI-NdVmeùlbenJfH^lilH^meülieüUI-Sb&amp;sE^ pt< spànkarK mamid;
Vf suxnmHmLm VsknoaâVkulsmekksmma)' V; l44«mbUi.teîV2'x'\oC4(U'irafeïdroittran~2 timed ! )«isp]ebi} aeetamki: N '(eiklehexUmvíilVda Vauid StmslkV ' 1 -* 4-men Her ü b bov- 2 ds temtüidroiuumV tîmetd mml· \ "* h‘but k 2 ’ mnkas \ * ·» tes u> ' o\ *2 [s , rsmds du* ^
UmeUl ta-nittojetü meetamids \ 0 vUKoO-\4 h N 'V » m κΓ ' OV ' UO .ihk'> * « * îtoil!^®!îK>)«til }aceíáMíd; i ! met i !. )&amp;mr a»| e dl ! aeetam i d ; K*Ccik!op£nHinietl!h2^2*m«tiir«mO'N^!<4^cUirt»ni:|}4%m#2^^teir8hidfofurari“2- ihVîCti rvam mo )t;îd}ôceîamîd; \ iOikhgwfdrmo N ' 1 t-meo mo ^ \ >5 ^ mobUeod> 2 o\<- ! jósó,,ünóan\m^m\ ilmed I )am mo]eb i f ace fa odd: 2"<2-metükí‘ml)«N-(piíiiUn*3''ílnieúl)"Ní' I d4smeüllcnilo2m^o--24(MÄÄ:ife#s>2^ ibneUtWimm fci'J | a^ouamd. \ ^ \i mo mlmeh'^ \ » io dv ' l· - cxo 2 * otral Jr muon ''•<IV\\ ammcleml"1 fenifacetamid; K4id,lohevihnciHV-lVdkkapCiV'o-No l -(4-mod Item i s-'J~,me·,’;-\stmmhídteímau-ó-h rnetil lamhm jetii * aeemmkk do ! I Mmid;uoí-4“il)“Ví ''-mrùlprepô-ΛΜ I * (4-; ; teî n km d mb e \ m 2 -j ( oo oka dr, > f o raff - 2 -i 1 mets f >am u · o ] e11if acetamid ; N- i 2-etübutü)‘K:« ! 14d-nubUierd 0-2 karbommód; 2'eiklopeotíbN<iklr>{»cndlmetil'H-{1-(4-ineíü|feHÍl^ás>v24ücir^idféfai'itó*2k ümetü)anün<> jedl j acetamid; N -( 2-OU'te\ibcn?i IÎ-N-1144-oik lopropi h'eml oít-mv'm-p tetmhidn'düraa-2-Π tmeukanho jetd ^ -meîilbutâîiamid: 24ΐ1Ι'^ΐΓΛΗϊΐ;^οΙ-1-'ΙΙ)~Ν'(2'·ηΐοΐοχιΙΐθΐΐ/ΐΓ}-Κ"^ 2olroolil);imkooleail|acefa?rdd; Ní-[(2“metcsxibcnxÜ]"K“{ l“{4-(îîifSiiosmeUloemî.|“2"Oxo».;-|(ietcohidrofvnat-2-Uim£'tîiamino)etO fa roHilhutánamkk N-Ok-mmoMbonodi-N-K.OvH i nnbdítmilV2-A\o-:' K2R» ^dokHllo-k-.imciihaonao]aüi: Ον ; H- f .2 .à οι ia/ol-1 ól W'UH; pdS2| Hg> elemben ícs/fositett mop\aloaitíi\i mód s/enm a teoli xegyületek RJ< koníigurv dóban vannak, vagy sztereííixomerek keverékei, |0dS3| 4. teU-Jmmn -o-dsk mroya opy a\om.mmk; kás/mm.m, em-h ,tkb-, ,uLk-k,m>mjc ni legalább egy találmány sæennti ti) általános képlett; vegyületet tartalma? alkalmas, gyógy ás? at bag elfogadható segédanyagokkal étvágy lugttósserekke! kombinálva Egy Ätyfebn részesített megválé-- .nt.vn m*\1 vonnia vohao impogv\t>xa\zao k<„,¾ «menst e BUM i^epto«· tkuheman mephaLao/oît Âivil^^ôilkàpsiolôàôÂègség megdőt^É^^yhiiésért1 étvágy kezelésére lehet használni. IÔ0S4η: \/ egyk mcgvalosuaM nmd vettm a szóban forgó gyógyászati készítmény legalább o0> f. .«i .h ah,űm;<'\ köp óin ^ egyik'.e* t.eiahn.v 'm alább ec.x omdk aktlx b nő.mx.n;g;d kombi' nálva. A találmány egy előnyben részesített megvalósítási módja szerint, valamint előző megvalósítási módokká1 kombmájxa. o gxogxaszod készitmenx es mn avez Aalls. anno étsás, topskális v-an malis úton adhatók be.
PdSSl: \ V« ' 'tons vontai <' . ulunos p o v ' vgMÚe'.cvát kom. elméül lehet oóe.O' \tU készítményekben kiszerelni, hagyományos technikák és segedddpi|öl;ite^«#ÄW lásd: ..Reming-;oo o Hűmre aeennezd desemrr Handbook" MACK Publishing. Nexx York, lé, kiadás íb«(k |0056f A iakdmány hatodik tárgya terápiás eljárás a szóban i«pk a BK® I receptor aktivitá sához kapcsolódó, a lentiekben definiált betegségek megelőzésére, kockázatának csökkemésére. eny-hne^ie on sag) Uu\le-en ,oao x a lenn . t aitokmos kepktn x rmokét bt.xdavt m.t.t mo < m cm ezt igénylő alanynak. {ii§§?j A találmány szerinti vegyüietek beadhatók egyetlen hatóanyagként... vagy más. terápiá sán ha tékony yégyiMekkél^^ iitiimáéiilM:. |t>ÖS8) A találmány szerinti vegyöletek Ixeadását vógreha||atjá|: Imraxezlkabs bee.vppemev seb intravénás injeketovai. bokaként., dermatedogiai készítményekben (krémek, iemosők, permetek és kenőcsök), inhalálással valamim orálisan, kapszulák, tabletták szirupok, szabály·,r/otl felszabadulású keammonuk I '«masál .as x.sl amrt esc kin. - k.> mH " módon p§SÍ|i Ám átlagos napi dóMss pámos tényezőtől íhgg, dyen például a betegség súlyossága, y· beteg alkun Au életkora, neuv es testsúly., \ dózis .dtnlaban I Ikon mg th zltaktnos keglet« x x m álét pe( na]', ad«nt esetben több .-..Laue s/etova.; Példák· pdMIf Λ «xhlmànyî az alábbi példákkal illusztráljuk, amelyeket: nem lehxt a mbbnanv oltalmi köre korlátaxliáiSákliklátéák. A találmány szerinti cggy||ete szsjsíézise jdOól j A? ' .makmos keeeta vem élete ke. amely ckNm RI, Rá es Rá jekolcse a/, ama az 1 tábt.-./.itban dehmukml·, az alábbi példákban ísmerteteH eljárások szer lm x/mtetl/áhak meg,
fCHM2f Ax Összes oldószert és reagenst s Sigma-Aldrich-toL a lUuorochem-töl és a?. AHA
AexarUó! vásároltuk, és további tisztítás nélkül használtuk. Λ magmágneses re zo manna (MMR) spektrumokat a jelzet! oldószerben x ettől tol teíjr&amp;meüí&amp;ziíánnai (IMS) mim belső standarddal eg> Hu xe \x<ae > » VH V , aló nsu \ -,00'! n vb A 0 ^al .'lek* mi^JhuIHv v's oa\iu pp-bcu adtok meg. Λ használt rövidítések a következői: s ~ szinguieu, d;;; dubtetb t~ triple«, tf kxadrnplett. m multiplet!; dd duNetí dnbleuje, br véka, A kapevlast a! landed at ti utekek) herzheu adjuk meg t Hz > Az analitikai I IFI Γ-MH .spektrumokat em I heran* llmugan I CQ OVO V XP-PLUS berendezéshez, amely egy C'IB (IÖ μ, ! 50 mm s <1.6 mm) Phenomenex Gemini·· forditott i te hí V vioppal vau kapcsolt ihcmv Inirpm όννοχ^,ι, xetus le ' havi dt,**«.>s keverék 10 tnM (pH::::4,2) ammóniumtbrraiál/hangyasav puJfebol és acetonitrilhui áll. 90: 10 és 10 <10 között madtemo ha.Ouíha 1 ml pc;.,, u.tmlasi seKsxèeer alkalma-a A··- .öves M\ ksvrkiot rdextiopemtet íow.kíöv a! t'ESI.i végeztük. pozttve ton utódban. A GC-MS spektrumokat egy 1 herma F inni g an T RAC F GC berendezéssel vénük fék detektorként egy Thermo IdnnRan DnQ Single GoadropohM hasznúi*·a, és eg*. Restek Rxi-5 SU MS * 50 x 0,25 min) ( oiumn Fused silica oszloppal szereke t zeonv too put omens.A wvk\t r*0 t -tot X1 pet*.on \mnG *"0 *< χ' pete
sebességgel. Áramlási sebesség: 1,2 m'pere. Bordosógár. He. Injektálási mod; osztott (120:1), Az injektálás térfogata: 1 μ|. A prepái at iv btPtC tisztításokat egy Waters Delin Prep HPbC rendszerre! végeztük, Empower szoftverrel, és egs €18 Phermmenex Gemini Axis Paekei Column |5 m,J0| x 21.2 mm) oszloppal szerelve. Λ használt ejuens leverik: !0 tuM; (pbH5,5s «möi»föh maOhangs asm- pufferbő! és aeetorntdlbol nil, Off; 10 és 1CÖ90 közöd gradienst hasxnáte1#ít^#r árendás 1 sebességei, alkalmazva, Λ királis ehálasztásókat egy hypercritical Fluid Chromatography MA x\ m * Ρνρ F'i v t 5W > v o5 "sworn w vegezmk eme tv vgs i IHR VLFAK AÍ>FI IMM; |S m:ï 250 x 10 mm) oszloppal voll terelve, &amp;e eiiimp keverek: MeOIMCCE 20Aik áramlási sebesség § ml/perc P8#lf Az «pilai ingató«* egy Tcrkia Elmar FolaÂfipr model 241 bereraie^sseE vé|i#k ?'J. ex «/ |κ|Ι>^ ertekcku I9'5 deg em g M\m idmk meg, A-' M-nes icakoA ^ekommteg kromam-gráfiával t VRK> kivefOldmee KesoK Davi&amp;U «Ahkagéi lemezeken i25« um vastag, 60 1-254), cs Γ\Κ54η^η! îî.'sU',..:-nî k ge'daul ΚΛΟη omn* 1 '''amrvidelntkkä 2^ eeimaMtmnkmsum'- xnoMxkn, dp AM Osm* \ ek> r ü mm og.ei . \ n .λ m>^v Όκ^ο* οχ opokon veueztdk, vnaee Resolv Davisü HOcu óímuI. E általános eljárás a (II) â Italânos Rgpleii «emÄlsie« P§di
I |< life« - |(lll->feesr«oírla*oH*yaeeEIH2-ifteaexibe»al)amí«a|{4'>eH'íllfeöil)ceeisa,í' {A loterme* rller) |CI§65J A38 g (36 mmol) .l-metil-bsnzaldehid 130 ml .ueionbrühe«. szobaköroérsékleien 1>0\ 'loti .kL>'sv Ν e f '0 srnols 1 'ικ,λ > ' \ an " s"' ' Ή a' o f < ' Mmü a « V ma ! ΜιΆ k mh'ks ‘ A or* hi '\r,,a -ris''· s ! κ Vv c o: kme Άιμk mmg . knndulan aavag \ RK .Pap e·' » \ü\ En.* «Mm um ’ '«*' e CR don i. . pn tetteseneltogy·. A keveréket 40 ml idken mamôniumdUoriddal állítjuk le. 15 percig kevertetve. 100 ml vi^ckadiülkSieiviimi 2M0Ä etiiocelámU extraháijuk. Az. egyesített szerves íáAsokai NmSCVsn 84#fi)«k:5 azufik;. szeit csökkenteti nyomáson eltávolítjuk A maiadéban s^üikagélen v||geE Rash kromsuográfiávül. ipetrokHer's'ülaeeUU *32 í to üszmjuh ig\ k.ipunk μ J-'meioxibenzillsioinoltdvmetslieniEueeemUrili voM óla Komalabao, κ-1 c\ lu /an «4" ) M WM o :K lAö(ppm): ?.45 tik 2 H. A 7 ο H/k ΜΜ-ΜΕΚηη 2Η>Μ:1 μ 2Η, J * 'Μ 1Η\οοη0γ5 ίίΓ. ΙΗκ 4 ™ pk Uh, 4.0¾ td. 1 Ik J 13.2 ΙΗκ 3.05 (0. Hk J 13 2 lit), 3W (s. 3fh. 248 i.v '<11 j. MS (ES1*) mà; 2fAil MH}. 240,04 (MdlCK-i-U.
fOÔOé) Hgv Ace nvmtnivdM 2 μ i K\5 mmoO dv",'<!\mn'iod?sk net-A iil.|)ig#ÄÄk '# 40lïl l>4Mmgfet toköék. Az oiàaîoi4 -C® Möf üK ás a kgveréllpzjkalosep; 80 1 ' Μ > s s., '0 »V*' \ ^ « Ah *»V,o I OS 'ίΐ"\ OÎO u\ \ kevoehei ouooau', Raes ' Ou -no .'k n.sd λ\\ o knookot kos. rí eV .on* At \λ'!< , imot adunk a savas keverékhez, InÉgiXîfltA.x Aíznllf old fizza! mossuk, majd csökkentett nyomásod 50 :'5fe4|m |2li|nké így kapjuk a jf4-
Wtft'l‘s”iihtiots0vta ÍV cr í »' íTd mg A Íme' nahm {- g kvam S '8Λ \MR tHMMP Λ * Λ ippm): 7.3 3-7 26 (in. 4Η), 7. Híd, 2I:L ./ - 7.2 Hz}? 6 9? (d, :|||,:| - ?i 1¾ Illik 1¾
HzAAPMs. na? Sí *s, dk 2 Öl ts.$in ΜΕ J-'kV», r 2VO.VAMÍ, {0067} d.x's" Amn kt| 0¾ liléik is ^ u^! -0000 l'-oe 00 ia- l kvNíx 0 m smkv IX 'M at sose Jen lAuvo 11 t χ k amakv "^s >i k.'-'N mmol) u\au Hondo* adunk ho ον-, eseppetskenk souci a reuklóeVgyet I ura koszát se- Vahoniersck leteti Unvrtetjdk Az okh> s/et. oj^ua n ' umv non dtmu múl \ tn ouleko 4 e m\a HMkoee*^ alto* m<.d«.sep~ pótlóm t,, ad ok es s ekio v<\ aineh IV mg V 46 m noíi « dwoí> ntöenH Ammo * 4 - men* V -ml\\.enu\at es ént' are í2V5 mmol'* DM.AiAn mrmhnaz. |0 soi száraz DMF4?en oldva. A kapott elegye* 1 óra hosszat szobahőmérsékleten kevgyfetjük, Az oldatot lassan hoazáatljuk 10 pli vtzhcys os ... ke o.kozu osap moVn $ 100-.-0 tzolahnk. A sHmd amagot à ml \ meet mossuk, mmd csókken lett nyomáson, 60 eC«on szárítjuk. így kapjak i^d.iÄÄMiiilly:;Ä®^HM^pi:fömtäI|i^;(73.2 mg, hozam - 67¾). äH NMRd)M$í>dM 0 (pptn): 12.$ <hrs. III), 8 12 (d, I II../- 7 I Ikk 7.63 Ui I l-I, J- 7.5 lka 7.58(1, I 1I../-7 I Kzc 7.43-7.2$ lm, 3H>. 7.16 <d, 2ÎI../« 7.1 \Uu 7.0* (ú. 2H../ - 7.0 Ilzk 6.95 lm. 2H), 6,00 (d, Ikh J = 17.5 Hzh 5,61 (d, IH.17.5 Hz), 5.40 i% IHI II|. m,J^· 17.8 ll||:::4i$7 (d, ll|: J 3,71¾311¾ 2.21:¾ 3141 íE$s<') ntfz: 445,34 (MM), 2, lépés ~ Kapcsolási reakció ΠΙ068Ι 0,05 rámol A Intermediert oldunk 2 ml száraz DCM-hen és (cl mosd í -klm-AAV..· trimetí!-1 "propenílmnum (TMk E) adagokén az oldatba. Λ kapott oldatot .1 óra hoss/at seobalh'-mér·· sokfelén kevertetjOk. ÖJ romol iràttiamm (TEA) es a megfelelő amin reagens (0,065 mmoi) oldathoz vald hozzáadása után a reaketoelegyet éjszakán át szókihőméís#:leteít kevertetjük. A reakciót VJUC*. \aí kéitíptlk. áltálában n l)('M I tüíl 5Ί clirnns-lei eteket h.tsznaha. \ real csór kpn et I ml 5Ô» us k k\N oMattal, majd “ ni v;/.n5' utosnxk \ v».t\oa la.ust úgy lehno pmologumo .3 hep.nolptv majd a lapvíU mer.smrmnket HPlC-kiS-sd mmosUjtlk, maid anaoh rK/miuk prepa unó IIPlA'od I. Példa 2~( I .V'lcnzotr iarok i dl)' Vy2 .metoxtbenzdp k - ( I odnneldfenll o2 - o \ a-'.!" I ( {e? r ;.ílt s d r n ín ra n 2 -I íme dl) am i a ö} etil ) a ce t ; t m id (a végi Illet száma I) fÖiéff l-gs általánosfelvetve, 7,7 μΐ ;(1,S -ekvivalens! :l-Cfetröhidrofsu;in-^4i|fpí \'«w nm! ú «.niu o'\4 ' í is xtav aVít'í kepnik kit** » ~mrd * ' , n * ‘mu < .nj u1 9 mm :«. 70*:,!, xh NMR {CDCh) b ppm}· 8.20 «be s. Nlü 8.04 «L Ül, J « 8.3 H/k ? ?3~7 48 (ni. 21Π. 7.45* 7.35 ün, i M), ?.33-7.00 {ja, 6Π), bMRxHl (m, 2Hk 5.92 is. lük 5.77Ô.65 (m. W). 5.62-5,50 un, IH>, 4.88-1.7? (nn im. 4.754.05 im. Üli, 3.02-3.50 (m, éü),.3,26-3.00 *m. 2H>, 2.22 ts. 314), 1.90-1J2?m, 4H). MS (HSä'M to/?.: 528.10 : Ml·*· 1 ). h* Példa roftiraa-2~i!i«€lil}asiü»0|et?ila«eîa?si!d (yegyiilet s?á«*a 1 (RS)) ||ÄJ; J&amp; IMèf wgynleiet (Mt % Mér sailiri anyag förmiiábaíí kaptífetó i-es vegyük! dli-llffiÄf keverékéből SFC-MS tMtäsii fiilif 1 gx nsosi\ ' %.v venu t\uy\ uO t rmoméra , Ou tik,.aao-H <naO M 'u * •ve állítjuk old, a kereskedelmi forgalomban feeszcrcz&amp;etö (2R)-aîr0no(4-îneiiUcail)eiàïi&amp;a%bôl es l· * ’<i io imáidéba an 7 n vm m> - kunemh .¾ ! euan . inox : sa."t.pl x.'-ms i- lot a * a\abe lános eljárással álHíhik elő, 2-meioxibenzalciehidböl és 11i-ben?.oirhi?öl-i-üccetsa\®i.MiíSlökav"Il NMR (dßClj:) 5 (ppm)· 5.20 (hr s, NH) 8.04 <d, UU ::: 8.3 Hz), 7.73-7.48 (m, 214), 7,45-7.3¾ ira, 1Hk 7,33-7.00 (to. 611), 6.98-6.87 ;m. 2H), 5.92 (s, (B), 5.72¾ 111, J-» 36:81¾ 5,68%!, 11% #-lo 8 }\,\ 4.84 (d, ! H, J- 1.8 4 ü?% 4 **0 (¢1, 1 H. 7 18 4 HA ' >>?- 50 -,m, 61Γ». î W*>0 (m, 204, 2.22 MW, 1.90-132 (m, 4H). MS (ES!:) mlz: >28.34 (MO). fa]!)* - - 38.9% (e - 0318 MeOH-han). 2, 'mâàam eprds a (Hl) általános képlete Végvpéî xüocézbére l§mm
m I, lépés » A 2-C2«tnvihsn4i3«rÂ^ hidroklorid só (B iuSermedier) elöá:II||ÍSa 19073j Egy gömblomhikba 2,09 g (7,68 mmoF [t2-dxéió%te%l^ sax ai, 80 mi lAMioxám és 16 ml 1M NaOÜ oldatot fedünk. A kapón oldalhoz 2J3 g (13 mmol) dbtere-huid-díkarbonáíot (Boc><)} adunk, majd az oldalul éjszakán « szobahőmérsékleteit kever-tétjük. A diexám csökkentett nyomáson dlávolíijuk, a vizes oklat ρΗ-jaî 3M Ht.4 oldallal 4-re álba- nik mmd .'MS* ml eibaectenX c\ire,Unhok λo eeyemett s#or s es iMmokut oau nntaralkKm aranyak. omnùl. es er MOescen esokkuéer .noma*m en.oMiimk így kar·-^ [ίηίνΦηκΜ" kurbmùl i(2smctoxibenzi]}amrno}r 4-roeUlfcoi1} eeetsavai fehér eUà tormájáén (2..72 g, kmum y 9£°*}> aunt a kivetkező lépésbe« ihzdtàs nélkül használunk. MS (ES5 'y##: 3!K3? (M*1). jOBfttg Bgy gbmblombtkba 2.9 g f?,$2 mmol) mcnlí^teu&amp;avat' 140 ml dätoroctiar é.% 23 mi (15 mmol) tmutammt részünk. Λ kapots oldalt Ο M'on húrjuk. o\ '3.3 g »,I2 name) Λ'ΐ3Όΐΐη^υ{αηΐ5ΐ^ΐ|ηορϋ»-V«-eíi1k<ehHlimad IndrukinodM (id)O ér rmk g (12 mmol» οι blad«N\rl\'moina/oii (iE Hí 15 adunk hoe/u Λ kcserekd M jvn.% komnerátk »> X -on l'maán EK: mi H.2X minid 3xknTHkdi\H\^m'2'í!ímeumn«hst .álunk ho.aá.x os m oM.aor sv kjk'moms'ldcren ko'ooernts \ mulem K óra alatt kaatveahk «1101 t3'M8 « Iooí.vM v Mea·. ί .> 7 ml Mmd. 2"50 ml 1M MCIdei és 2*50 mi .séoidatiai mossuk. Λ serves íárisokar nàlnunraaulfàiort merünk v,« é\ o-» cet ktomo" smokké de 0 n ^ előtte g k \o b.i uM.mé kg\i\k :.\mm\ Λ/. nimm 31 ml díetilcterbeo vesszők ki. és 4 ml ΗΙΙ·-ΐ Monk hozzá 11 ml lloxMmrL A kapón oldatiï ||«káu ár smfMsömérsék léten keserűink, AkdlMszert éfikkénkft nyomáson eltâvolùjuk« é$ a maradékot 20 ml n-hexannal hígítjuk. maki szohítómét^kfete« 7 ora {rosszat miumljuk. A kksatxxlott szilául anyagól szűrjük és csökkenten nyomáson szárítjuk, igs kapjuk a 1 tnvctmu ürest, Kan» sokad. anyag rurttmeáKtn EK 3 g. korám ; ΜΚη Ή SMA î DM Ai Wo) 3 (ppml *>mi<hrs. MM, 83*3 (Nm, IHi. 7MK3.M (m,4«K. EKpk Mie 7 1 HM.ÖM5kl I fie " '5 3 Hr a u A3 K 1 il, J - '' 4 Hzi 4X2 Mr s. UH. 3 W S! ttn. MM, 3-'MK 40 ym, MM 3 do mt, 2111. 2.23 rs, Mii 11-UI (nuMl M$<R$*'í*to.· 369.17(MM * 2, lépés · RapésdlM r«Äetft |1MI7&amp;1 Λ 1 lulermedîett kloroibmtban oldjuk, majd S^vos M/«m mUrinnMadroMd Mdatial es μ,ά ο\* aha' '\ \ Nzemos t om ' mai \a 7^ M o m» v anhuk ^ nrnkv. maM a vaí,tío; mnvmm gäk Λ reagens kasKmsavar n* «ta\ non ok 2 nd s^ am ' DCM-hcn -jkiuA. es 0,13 mmol ok Vo Λ. \ 7 îdnretîM'pn>feïuiamiut ».TXKTlädunk ae oldathoz Λ kupét vdoaíoí I umMmmu seohahono'íSskle reo kevertetjlik, ÖJa mmol ΤΕΛ-ι és 0,05 mmol B Imormedlcn adunk ai», oldathoz., srrahad amin Ibi' nutjáhan. majd a mjíkdóelegyei φ'/nkán ül s?ohah5mérséklétén keverte^tlk. Λ reakciót vékonyréteg komtamgrádasal kbeerjnk ie-lseean Kdaeoîai t ""; .\," e'egym ' ml %»/os sunrnm-hidnst»? uklamd.: majd 1 ml visv.d mossak. Λ seervts fáml egy lelövő páo.dogimóval bepamliok.. majd a ka-m»U η» ernte no eke: HfLC M3· mes nbeosnmk £\ ed lus \hh useiíOnk f re nemos HEJ i '-»Μ l.l«á 2''nKítrÍ-Srd2-nre(o>rihgnzil)'-N-|Í'l4"mottli>nil)x2''aa:n''2-|(teírakklrafuran'2-ilmetíl)atm8ojelil|·' i ,3-nxazs>l'4-kari>n\aimId (aa'égyölet márnát 2} ^ rr\ e ge . xí'f^v. 7-mot I !Λο\ η > ' „nivi.saMvl k u 2eo ν \ ν u'audcid Lapjuk sotétvnos ukn k- oujahut d o mg. no/mn ~ oá Mo MS tbS! * -ur ass<\, íMá:l), 'la, Fiifia 2*i»etH->]M”{2“m«ioxibe»i3stl)»N-‘|{îït)''t'^'4*m€tîlfenîl)*2«Oxo*2”f|<2ïiHtetrahldrofur»*24lîïu:“ til)amiöe]etiljM3~oxsuoM*k4rbo\amid ta segy itat száma; Z {MM}) |0078| A 2 (R.Mi vegyùk-tci hah àm .sárga szilárd anyag tWmâjâte kapjuk diaszakom«? keverékének mvpan-.Uk oKHMS-sze! vak) liszdtásával. |0O79| ;' gy másik udv. n s,otan a u gynknot a € ints nuedtcn'e lent áHaiáno- eparui kövei ve állítjuk elő. a kereskedelmi forgalomban beszerezhető (2Rpsmnno(4'-meüiíekil)eiárrsavbúf és 1-[(2Rs->teíraliidrnf:uran»2"íl]meUuiíöninboi kiindulva. Ezután a címben see rep I ö ve g yü lei e t a 3-as általános díétássd állítjuk elő. 2-metuMhenz.aldehklboí es .EmeüM,,W\azdd-kartvns<nbol kiindulva. MS ÜilS’ ") w/r. 478.59 (Μ H ). Mélda 2-(2,3~dsÜBnrieuil}-NH2-tBeiBMbenziiHN~f3M4~naeiiiffem^ ítí)amiö»|etíl|ac«íam*dl (a vegyi isi mámm 3} |(NïSiï| A 2-es által árué eljárást követve, í 2.3 -d Hl nődéin I teve tsavhdí kiindulva &amp; 3-as vegyű- lelet kapjuk narancssárga olaj formájában (20 mg. Iwmm* 78 %>, MB CBS* Ä míz: $23,51 (Mt1). 3a. Példa 2~(23~dlOu(rHinr(l)-N-(2umelexlben/;ll,bN-,j(!R)l''i4-nreíiltieHih2--nxe-l'-|i230--(ictiaiudrefnran--24lmeül)ammo}tHtlJaçeîai«îti (a % egy Ölet sároa: 3 (R,R>) (0881 I Λ 2 (R,R) vegyöklel halványsáfgáJillÉ'd ágyul^IsrisiáMn kaplak meg a 3 vegyük* diaszrereoraer keverékének prepamtiv SFC-MS-seel said úsztittksával, |íMl82j Egy másik változat szerűn a segvüleiet a C imermedierre leid általános eljárást követ- se állítjuk elő, a kereskeddtni forgalomban beszerezhető (IRt-aminofd-meülfeniDeiánsavbol és I-d áRi-totiahMrofinun-7-Hlmetan immbol. kmulnlsa. I /után a címben szótepic vegyit Idei a 3-as ultin iános eliámssal altijuk vlo. 2-mein\thonzadehtdbol es χΑ->'duluoticmtkcoimvbol knndds.i Mis CPS’O m/r; S2M8 (it I ). 4, Példa iS-(2‘-metojtibeairiÍ}-NOH4-meííifvBtl)-2"Oxo'2-|(ielrahldröfursii*20lmetll)ammo|i‘í1lífui'aö»2* karboxarníd (a vegyüld száma; 4i |ÖP83| \ 2 es t taktlos xvba ^ sóse^e. funm "-katlvroavbo vu urdu ... 4 es -,ogyak\\ karuk \/mfx h n ol y tounujtnvu' 11 o.j., ho, eu "η *\s yis 0 S! A u? - irt 43 (M ' I ' 4». Példa %φΜ\ ftira**-2-k»rbex»niid (¾ vegyit .száma; 4 (:1,,1)) \mm\. A 4 fH,Rj vegyülhet világos ragacsos t^egÂÉ
Oiaszteroomer keverékének prepurativ SHAMS tooumbia után. {0085] I -, imism V to 'at ver 5 < vegxuieiet a < aiteiim\1n.ne km általános d),\uvt koset ve áll Újuk elő, a kereskedelmi forgalomban beszerezhető r2R)<rmmo(4-meúlíenÚ)etá«suvbóÍ es "í-|{2R)4oWKídrc»furan'2'>iíjníet8í}8mÍnbóí kiindulva. Ezután a címben szereplő vegyOlefoi a Sms álta-l'uo\ oïj.iî aaa 0 hi íhd· ' t .Mmadbo ^ Oo » ' \ mnuluvu XfoiiS ' *>? r HM at , . ) 5> Példa 242,4Hli««orreîïil)~N'H2-merosibe»zil)-N~|î-(4-îîHàilfe5ilH-ux<K2-fCieirahHirofunîn-241me» tíi)»««»ofeíít(aceíaHí*<l (a vegyüld számai 5} (tMfibf á Mes általános eljárási követve, t2,4*d!ünmfenünvetsmhol kiindulva az $*ds xee gyítleíet kapjuk halványsárga olaj formájában (13 mg, hozam - 49 %}. MS (ES*Tj m/r- 523,44 i M t i }, 6, Példa 2.(2Îh-dsûïiorfeuîi}*N-(2-meirfxihe»*ll)-!S:HΓ<4-»ïeiïffenil)''2«<îao-2-|{U4rahldrôf«raB"2-lîï»e-td)amltm)Hsl]aee?miúd ía vegyüld számai (4 |di87| A .Mes általános eljárást követve, (2,0x!if1uorffe'rái>eeetsavból kiindulva a δ-vs vegyit* klet kap ’ vvbw ío te ίΆίί*' '* mva- MA) MS S * ^ V h iá*. Példa 2-t2,íí-diflaorhnúiVN-(2“í»x maikén AAV pitltt *(4-«í elilfen ilpMoxo-M jt ÜRMtetraidd rofurs*« * 2~llntedl)amlßolefil|aceiamkl (a vegyülő! száma; 6 (%R)} jlOISj \ 6 :&amp; p xegxd'.oret x>mx .Ίο d'>o,bobm k í|t k t \ogv , o !í -,, vo>. "u *0 vvroké.nek p.reparuőv SRAMS iisztüàsàvsk |8ÍPj F.gv másik váltóiSÁI vegyltjeM a € MlÂ^ted fcMl&amp;llôôà'êlÂI követ* ve állítjuk elő, a kereskedelmi forgalomban beszerelhető (2R)mobne(4*nmőlfcn0ietáiJ$avból és l~ [t2Rl*tetrahfxlrotUr<m*2*ii]mdrmammbôl kiindulva. P/uîào a címben szereplő^yegyüleieí a Mas álla* lamm ohm,oh d al'itgo, elő 3- ocmxdxurn A miből r. R 0 d'Moov. ïlkamé a b9 kxmkJmt rbS’Amfo 523 áéi» ééitádid (a fçlki számai 7) fÖÖ&amp;Of Λ 2-es általános eljárást Uh ri ve, ienileceisavból kiindulva a ?-es vegyükïct kapjuk weges·«'tU* 1 ar\a" lonoaolar "g U» *é*n SI "'<4 MS tl'S ' " e 4^'s'ä'l ') l'A> Példa V§2-mett?ednu>zdF N-jtlRM-pl-metdientl'l·!! e\ö'2»|(2RHI©tr^líulrAmp-24teenl)aml-nöjel 11 ! -2-íeaÜaeeiamld la vegvtifet s/âunu ? tllsRll pÖPI j A 7-es {R'Rf v egyé ki ví világos ragacsos szilárd anyag tormájában kapjuk a ?~es ve* y\IUf \ ducere iu'ih ; keservkenek préparant SH'-klK tívnuasa után, jödilf Egy másik véMuzatszennt a vegydletet a V miemjuvlknra lem általános eljárást köx'ot-H üli újuk eke a kereskedelmi iotgalnmktn beszerezhető (2Rninnumi4.-rneîdkaidVUinsavbèl c\ 1-jOKeteifdhíöK>tW<in-241]mt'tcnummKd kiindulva IVuhm *t At, segyületei a 3-as aluianos djnms-sa! állítjuk ek>, ^-mdoMkmzaUehidlvl és Rtnleceisavbol kiindulva MN íFS!"i ?u/c 4HI’ '* ιΜ Ή idFIfda .í-níeríl-NHl-meröxíbetMsD-M-KÍ-^-metílfeaiO'-S-uíÍO^-Ktetrahidrufaran'-l'dimeísIlamí-as>]eti!jl>iítánamid (a vegyüld szimat 8) jdíbBj A 2*m altaljon eljárási hosebe, á-meúlbutánsuvM kiindulva kaptuk a 8-as-vegyille tet világos íigáeiM szilárd anyag formájában Π7 mg, hozam ™ 11 %)< MS CBS5 '} w/sr 453 31|Μ'Η}. 8 a <. Frida 3-mdil"M-{2~ mdotdbenzifhbH j(lR >(1 *{4*œetîiÎe8il>| xu-2- j(2R M. let rab klrofermv-lAlme- til>ar«i»«|x'íii|bsía»amid (a vegyüld várnai 8 {R,R}) jdCFMj \8 < ' 1' ' -λ le v hah an- -- * ea v i aid „„ovae too ewAs. 1 arsuk s 4 v ' <y v y\ diaszlereomer keverékének preparaüv SFCAMS tisztítása után. jiMÜSj Egy másik változat szedni a vegyül étet a C.iaiimnfpme leid általános eljárási követ ve állítjuk eke a kereskedelmi mreak-rnban hes/euvhue i2RVammmm-mcUlíemi ïc^ms o hol és 1-|i'2!kîdetrahidr>turan-'3-i!]iuéUuiam5nbol kiindulva ivután a Ha, végjüknél a 3- o nhahnes eljárássá- »Unjuk elő, ü-mde-vbenAtklebidlv' e« *-rodtlhunnsavM kiindulva M^ il'S ' p í 4';' 1 -<M- ! )-füFlWi 2-(2-metHfe«ll)-N-(2-i»ieíoxibenzil)”M-{(1-(4-meíílfeöiÍ>-2-oxo-2-l|tetrabidrííf«raa-24lme-ííl)aminnjeíU)acetaniiít (a vegyüld száma; 9) jíHHRij A 2-es általános eljárást Wvetvo ' uxúlheunsavtvi kiindulva kapjuk a **-es vegvu-
Ktd'ebet \/it u'an>ag u'r' idhamjk' g h<\a" "4° - M\ j x 'U'!' '4 o*vV » ®I#Ä ^M-díoMtizuindelm-S-itKV^-mdöMtH-n/tiVVj t -{4-meti!fvudl-2 » i vn- A H tatra h ml r a tora a · végváriét evanra; Illy pli?] Μív# ÄÄioy fljiislt,3 1· i§~es vegyöietot kapjuk lékét szdârd anyaf: tormájában uB mg* hozam 'N ' et Ms (ESpmA: 556.63 (MM). ILÍilda 3P#ft0l«tlI«ml»o)-N*<2-i»«texib«B*llhÎl-C4-«*«tâifenai-2'Ox«*2*î(Utrah*iïroftira«i-2-ii»»etiï)i»œi" no|elll|6€®p:mltl p vegyöM száma: 11 ) ]0098j \ 2-** aitahmes eljausi kövér» c, uhmcúfaunnoame^nbóí kiindulva a I 1-on vegvü- tk kapuk i Mvo^mks d<o m » <* ah m 11" mg o^"* 3' ^NdN 4MjM\1 Is 12. Példa Í-tm-iiMída/«L«l-ih-N-(2-M«o\ÉÍht«iiIkN-íl“(4.ittetílfc»il)'2-o\«>'i'|ítrtrehidrofur»«-2-iliiie. lil)amm6|iiîii}acetaœid (a vegyüli száma: 12> }0Ö^| A 2-es általános eljárás; követve. 1 lecetsavból kiindulva a J2*es Wr gyUetel kapuk világos sziláid anyag lonn-pban (i? "dl-g, höÄt ": 16 v·«}. Mis thS5') w/r: 477*12,· (ΜΉ). 13, Példa á^mmtovdienslvN-lámu'toMM.'nzilVS'd I -( I - mvtdfudlV-2 -nvaA-pki ? ntndrotm a a Admv· dl)a m in o] v 111) acuta m Iű l a vegyid el száma;. 13} |(HtlO| A 2«e* általános eljárást követve, {24B*to»fcáil)ecet$avb$i Mmdulma |.$«M: Wgÿtd felei kapuk aásrga szikkdamyag llMná|álkm(Í9 mg, hozam -76 %). MS (BSiS) mér: 517,51 (MM >. IdylMIda N^2míek>xibeazd}''^“|ly4-aneldfe«sÍ)”2-'OM~:2-||Ui.rahHlrníaran»2dlmelil}ammo|etil)peötÍ«~ amid (a vegyidet száma: 14) plií! A: 2~es általános eljárási követve, pnílMágyPIJlihdUÉi, 'm 1ÍAsvp||6!eiir kápák, színleled olaj tompában (17 agg, hozam -· 74 P). MS il3S!f ) mt: 453,56 íMH). 15, Pálda N -í2-metox*fee»yJpN- {1 "i4«ffîeîilffc«ri)-2~ox.«-2-{t pentáiíkarhoxandd (a veimet száma: 15) plÖ2j Al-es áltálidök eljárási követve, viklo^StáiMkatbonaavböI kiindulva i íáaifeiiyi»yii%lái iuddlhimíld mg, hoÄ«^:?l P),MS (ES!'f) Mm 467.53 (Mvdj,; 16, Példa 4~lddroM~N^2mKd<Phenzi1)~^AM4~metilíemÍ}"2Hmw2-|(tekmydr«£ara«~2dkmdii)íwd'' ao|«6i|h«nzamíd la vagy idei száma: lé) |0IÖ3) A 2-es általános eljárást követve, 4-hiilroxibe^oesaYb0fl kiindulva kapj.uk a lésös
ν'» -at« uv n t u' s m ! >!' 0¾ Immi *>' <x Ma (I u 3 n. 4^ A (SM) |7, Pékin 4 oxo A (2 nutuMbenzilí A *! *ί matlkmOM t \á'2 j(tuiahidi»'fur»«*2-dmeüi}smk ïHî)v^!pvm:am$Bïtd ta vegyntet száma: 1?) [01Ö4J A 2<\ ,utáUí.U"N kovvo,,. Pot kmumhakapjuV a I "a:- -vg'-vo letet narancssárga üveges szilárd anyag formájában (19 mg, hozam !!: 81 %), MS |E8!í4 mis: 96?.33 (MM), fg, Példa til)atöi»o)etÍl)amat«iá (iyegySIef s^áma; 18) |P10Sj \ 2-νχ ak<, á <, V. oá^ Antöe <> *ök\ uht ct^ > ' - \* uh4\ kap a Π v ^ egvüktot vörös olaj formájúban ( I ti mg, hozam ' ?0ΰ *r MS (ES: 1 mis: 501.31 íMv 1}. 1% Példa 2~i4-metOkmil)~NA2~UKttimiumzlihAAi M4~metilfe«*l)v2Hî.vô-2~j(ietrahidruOimtïâ~241me~ ti I) a m 1 η o j e 01 j a e e t sin id (a vegyidet számai 19) jilléj A Ι-e» általános eljárást követve, « 4-meíittémljeeetsavból kiindulva kapjuk a 19-e,s vegyületei halványsárga szilárd anyag, formájában (19 mg, hozam 74 %). MS (.ES"1 m:z: 501,3.1 (M-H). idt Példa 4-raetil-N*t2*'ôîe4ov5feoüzttpA'lÎ-t4'«i*fHïfrniïî-2'Oxn“2*[tletrabïdrofHraô'-2-tlm*.,tïÎ)aHïi' uo jetii) feeax&amp;mnl (a vegyiiíet száma: 2(1) |0i0?| Λ 2 ~es· általános eljárást követve, 4-metübenxoe.savhói kiindulva kapjuk a Ifoak ve-· gyűlölet vdagossárga olaj formájában (10 mg, hozam - 78 %).. MS (ES*") mis. 487,42 (MM). 21. Példa 2*'(4-fiworfeniD*N”(2”m«f»xibeö*ll)-N'4M*(4'metjlfe»ü)-'2*oxo*2-jitctrahtdruf«r>aa-2'dhue“ ti.|>amuio|i!tillacetaudd (a t egy Illet száma: 21) jOtOSj A 2*es általános eljárása követve, (4'4hunfoml}eeessuYb01 kiindulva kapjuk a ,21-es ve- gyületcU namnessárga sziliM áhpg ttMlf|alMmf;iI %% MS (ESI*) mis. SCbÄ tM-H), 22, Példa 4'flnor«M-.{2»tuvtnvlbmïzd)A',^lv|4„ÏÎUnit\>r^|p2m\io2'jit44ralùdrof«ran-'2'*ifmvtiliamt» anjotlí)benzamid (a vrgynlet s/áma: 12} ftlltfl A "2*m áltslktps eifârM lövetve, 4>Muortetgpesav8d! Mindiiiva feppjïïk s 2'I^a va* gydkdîi lïamâ sdláís|:íöivag4l> (13 mg, ho earn ::; 55 %j. MS (ES’A wfc 491.47 {SI e I), 23, Példa 44MÍfttmr-rkA2-o»eto£itelSH84NtaMiM so)idïS}dkiohvxànkarb«xaamî (a vegyüld wia«: 25} iÔH8| A 2-es általános eljárást követve. 4,4-ddluof-eiklohexrmfcarbonsav4>ól kiindulva kap- juká 2Mös ν#ρ|ΐ|ΐΜ idkibáditi lailàrcl anyag fonsajlbat) {21 tng, bolsötsi Il 541 MS (ES! 5):mi$: 515.23 (MM}. S-- (2^U5 a f na i b e u ail ) -N- Π· (4 - us a u i Au iI>-2-vmo- 2- j^teieaHidrs?fitr88'2'-îïmetil}aïrjim>jetil)propàii* amid {% vagy Met szórna: 24) |Ö111| Et 2»es áliaiáoos eljárást kö\en.e, fvropionsavhol kiindulva kapjuk a 24-es vegyütetci .halványsárga plarfemáJISan i 18 mg, hoz?®}!::: 83 4%, MS (iSï ,:j mfá·; 42542 (M2!), 25. Pél da N-(2-meioxifeeßzjl.)vN^.f k{4onetüf£.nllp2^«xe~2-j(ieiraydroíura»-2-ümeíiÍ)amínofeiÍ1)dkÍot>«-íánkarboxamki (a vegyidet, szómat 25} jíM12| A 2-e» általános diámat UAetvc. eikkamiánkarbonsítvbói kiindulva kapjuk a 2541¾ vdffukbd fehér SKÜárd attyag lEmtiiébán (IS mg. hozam ~ 7844}, 451. J6 (Mtí}> 26. Példa jN~(2-metexilíe»zií)~2-mtrmN-(lM4-metíÍfe»n}-2-í>xo-2-[(Udr&amp;htdröf«r;ii«“2»ihnetsÍ)ami-nojeíil|l)e«Zitmíd la vegyi let száma: 25} I0J13I A 2-es általános eljárást követve. 2-uitrobenzoedavhól kiindulva kapjuk a 26-os ve- gyöklei .sMé.tydïpl. viliid..-.¾¾¾ fötMtgábáö (!# dig. hözam » dl 4fk Ml (ESír) 'Mk:· 518,51 (M- n. 27. Példa N-{2-met«víbe«zil.}-N-|l-(4-10^1114^11)-2-0,^0-2-j(tetrahklrof«raR'2-ílmeÜ!}at»mojeíi!jdklo-propán karhoxsmsdi (a vegyidet száma: 27} |dll4j A 2-es általános eljárási követve, eikloproputikar bonsavból kiindulva kapjuk a 27-45 vegyüietct halványzöld olaj tonnájában ( 15 mg, hozam ;;: h9 Hi MS {ES* '4 mk: 437.51 ;Mh- 1 ). 28. Példa N-(2*meioxlfeừilM'»ltr»-N*{H4-metilfcii?l)-2-o.\o»2-j{tetr»hidriíCura«-2-íimetif)8mi- nőiétől heoz.unöd (a vegyit let szánta; 28) fllltSf Λ 2-es hltalàtos eljárást követve, 4-ntto»ixtn»x\sashdi kiindulva kapjuk a 28ms ve- mmstet lu» Χχ«Λ ,κ'4'ksvnga * 'ΆΌ am g 'Π' ο X* «^a'g'n'm' s 518.42 (M+1). mPlldr 2 ~ I <4~ d isiibe rsísí m í s^í> ) f«sïfî i 11 » N ' íteí s.' $ oxí ^ i i >" N " 11 - ΐ 4 ' g« c ê i HV ïs ái>" 2 - î» î> - 2 et ruydrofWsrn"2* ílsite0llarulmdi4il)ueetarmd (a > egy MM seau un 20) pllij \ 2-as alUams eliamst köwhe. j4ynmietskanmo)íénllcceteavké knnduba kapjuk a vörös olaj förntáílbap:;p3 mg. hozam :::: 86 %l AÏS (ES1') nst: 530.5?
(M-H 30. Példa N-fa-atetûxîlîeîiÂÎlVN'-ll'-ld^te^lfeôih^'OXu-l-'ll^^rahjdroÎiis'asï^HïSHdi.ljamhrojttiik^^lll·' L2j4r(a#ûE15ijtg^sîïHd ta vegyüli* számat 30) iíí.l !7| 0,054 g (0,15 mmulj szabad amin liárt&amp;élifr· bon es 1,2 eV-· h idem (15 Μ, o s F ,^ηοΠ bromaceobkiDtidot es 0.5 mi száraz ! lii'-et es 0,021 g t0,l? mmo!) DKivP-ot adnak a lombikhoz. A keveréket f Â^ii^Â^Âdfeàbêmérwklnreft'tèvôiteijUk, és a reakciót UPLC-MS-sd követjük. A termék Iraikiejó^ gÉdaî azt !ipg^:>tffkeié sorait a ha logén kicserélődik. A* oldószert csökkenteti nyomáson bőpároljuk, és a nyersterméket 20 ml DCM-ben oldjuk, A szerves farist 5 ml ! Ki HCI oldattal és 5 ml sénldaftal mossuk, majd nátmanszultaion szárítjuk. Λ kiorid szánnázékht Sargs olaj formájában kapjuk (0,000 g, hozam -· 90%), majd BPLC-MV'd nmmsUmk Λ terméke az aSubh lepsShen hajnaliak tosábM u.vtdas nélkül, MS (I ν' > m a4o ' Π, 465721 (M' 25u483, 1 f * *Kt-58) [ÖU8] Hl ni (0,18 mmol) ií)M,2.3Ariazolt és 45 μ) (0.3 mmol) 1,8- díazabidkiíílá.4 0|und«>7-ént (DBU) oldunk 0,0 mi számz ΊΉΙ'-ben, majd 10 peréig MihaMmem sékleten kc\értetjük, ezután 0,060 g (0,015 mmol) 2-któr-AH2'metoxíbenzil)~N~[2-{(ten ahidr-Oman ' am íü)Hn4ononltooiip'Aosuióllucet,umdot aduok a kev ta ékhez, majd «meak eiöt éjszakán át szobahőmérsékletem keverietjük (NPLC-MS-ae! követve). Az oldószert csökkenteti nyomáson bepároljuk- majd a terméket prepamtlv HPLC-xel tisztítják, A 30-as vegytiMét vörös olaj thrmajahan kaptuk =,0,053 g, hazam M Mb ’H KK1R (ClMOhs 5 igpm* 8.00 (s, 111 i, 777 (s, UK ' 50-0.8'' (m Sin. < ^ is. UH, 5m2 ,d. UU - lóm Hz). 5 io ,d. 1 II, 1 - ló o U/s, 4 53 4 (m, 21 k 3,48'.' M om 81 In 3,.n(í *2f\m ill), 2 25 (s, 311). 1 ^kk-m Hla, OAMfAt' \m, IΠ MS U S ),í ' Mg ) M ;kmH r pt 30a, Példa ;N~(2-melövibenzll)''A-|ílR)-i-(4-mélllleatl)-2"Uaö-2-|(lelrahidrnldf®a?2éiilneÍI)aminnletdl"2-pH»Í,2,3-tnazuf· 1 41 Krétámul (a ?egs Illet szánta; 30 (R,Rn j'0lî9| N $0 tî\,Rs veaudetet s,ng,t viUÜ anxag loan hdvm kapmx pmpeaatn Si t ΛΙν use dtás után, a dbasvegyükf dlaszfemomer keverékéből (0i20| i p' n\ Axau a^ Mot < „mut .dK'^cîs '? aS,i t kdm s, 'uest követve al Injuk dö, a kereskedelmi Ibrealomban beszerezhet*) s 2 Ily-am 1 no y 4 - roe u i fc m I gumsu Um i és i--[('2R}4cn:ahkirofuraöul|HKSá?iamníbú! kiindulva, Λ 30 (R.R) vegyuletet a 3-8$ általános eljárási kdvetve állítjuk ein 2mietoxiteiizaldehidböl és IH*1,2.?«iria/ul·l-iieeeîsavh61 kiindulva. MS (RS5'} n; c 47S.02 (Μ -1). 31. Példa 2 S 1 ItUndof- I -it)~S; l-(4-md»lfe8»IV2*»xO“2-f (tel rahidrn.Co mn-3»ilme* fi|)aTOinojedRae«iamid (&amp; vegyül A száma; 31) flilSlj 0,351 g t 3,00 mmoh 1 H'-indoh oldunk 9 .ml sonne VHF-ben, maid 10 pere alun 0 " C- ra iiütjük argon atmoszférában. A lehnnHi oldatkor. 2.2 ekvivalens (0,15a g, 6,5 mmoi) NaH-i, es 0NekMxakTNi ,An 4 \j N ,nn! llhv l\ ,> ^tomacenv.o <u *'n Ho ’ i <! ho ο ο \,u ,\. dot io u NASViUi ekVtet, m, V ' ^ e> t ,,'sszat \ox >.u, .pák \' -nu ak d,o ^ ses »eye - ko·' .or r reakeléeleoyet2 ura hosszai 70 'Cou unt luk. A reakciói. GCéMÀ-sel kövekül. A reakciói 5 ml x erre! áibiun le muai « terroket 5vk0 ad coin oaurai esirnliàliuk \ tetmovoi flash knmsateuaahaxai wood* u-νχχ,η Átkuké· ' < \ v* dutuAeH, *.n smau Vnnatub ta rzosauux (0,543 g. hozam-“ 78 %>, {H MMR (€DCh)6 (ppm): 7,66 (dt, IN, ·./- 7.9,0,9 Hz), 7.28 (d, IIU* " * H/\ 7.25 ydd. 1 a J SA, U U/h n 15 nbi, UL,/ - 6,6. U 1kg ’ Hi M, Hi J- »2 IL’\ 6.58 cdd, li-i,,/ - 3.2, 0,9 l-kg 4.7? (4,2¾ 1.45M;Ä), jOI 22| 0,3 g (1,29 mmol) ierc-feniik-tl-kűnduk-l --Ü acélát 2 nil MeOíHban készíteti oldalához (x65 g (11,6 at mol) KO Hó, è,s 70 μ! vizet adunk. A szuszpenziét 3 éra hosszat szobahőmérsékleten ke vertet) ük (VRK-vai követjük, az elpens aUtöxSrkéölftéeiái 9:1. és ΗΙΒ,Ο-MS-sdb A keveréket 10 tol vízben hi'gitjnk, maid a vizes fázist !0 ml dlebiéterrd mossak, hogy az degyhoi eiimínáljuk a t-Budit. λ vizes fázist piled eu savanyítjuk 1M HCi oldattal, majd a savat 3 dó ml etilacctArtai e\n,ih,\hnl, \ \*er\cv ta^st oaü mm vallató« szi.ntp.ik, magi az oldószert eso\kcrMt woikm,*» be-pároljuk, A terméket fehér szilárd g, bizain ™ 84%), ôs IIPIX-MS·' sd minősítjük. A terméket a kd^tki^SgM^ilÄÄ^äljtiksiptliäsrßi&amp;öi.. MS (bS: 3 nue: \ ?<>, I ? -iMËkj,., |ö**3] 0,104 g ((1504 mmol) !H-ùndûh-I -Oeceisavai oldunk 3 .ml száraz OCM-bcn, majd az oldatot A keverékhez 51 jii ¢4 ntr . » <asM 1 \ t <ie' c\ 7 u η n 3 ök s 05f tdunk; a keveréket 30 petvíg 0 *{ V*n keverteiiitk, maid hagyjuk, ltug> a ?cakdock*g5 alerte a vo-ouhoaté'^kktet, nnyd 1 mw,dxkevertet)tik. Az at némádét ΗΓΙ t. -M9-seS k-nognk ,\/ ^ \k ju’k. (01241 0,098 g «K i 3 romol) 2 4 2~t«et8Xjtfeenzi!}amino-M^*metîi fenilhN-CtetmhidixsfuraTtΟ ι m-vJ Α,οοι tedd (1¾ intet rsedter* m/ahnl amin fnm' t ob^t'» 3 m. vaut/ 1 ·\ϋ"''< -n ke vnett Adai.e 0 *(>ra hűljük, majd 0,594 mmol IH-mdol-I-üaceti 1~kiorídot és 0,016 g 0X13 mmol) DM.AP-üt adunk a kövérekbe*. A keserűket KI percig kevertepUk 0 "{'Ant. majd elsőikén àt sxdÂÂ^ilMétt^te·. semn nk (YRk-sjtl követjük, a/ etnens ndvvct etUaeetát-’MeOB 8,{ν5;0„.\ '.akm.un.t IItH4.XMS-set}. Λ reakciót 5 ml víz hc/zándúsáva! állítjuk le, majd a terméket 3 <20 ml ettlaeetatKl dMIMpk A: fsi&amp; vés fázist nâtâumszuliâion szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson :&amp;,tïeàkéf
At m k omaíog'afvnol tartunk, es vtre. olaj vnionaKei o'okVhuk ΡΧ'ϊ>7 g, htvum - ü \MR .« ΊΚΊρ è tpptn): 7,öt (A 1 H,,/ - 1Ä), 7.29-7.0 {m. 51IX 7JM50I fOK β 6.9| Cdk X Μ, 7 « ' ", oA 1 ι*Ό. <i.82 (d, 1 ) 1, J - 8,2 ti/), η *4 ni 1 11,,/ 3 7 B/k 6,07 *b* Nit), 5 87 1Η», 4,97 (d, 1 ti, J- 16.7 ilzy 4.86 (d. 1 H, J - 16,7 Hz). 4,78 (ti 1 It, J- 18.0 Bzp4.62 id, I B, 7 - iS.O HA 3 94 ; 8e (ne 111(,¾ 80 ^ Kis, 3 A>-3 58 (na, 2H), 3,55-3.45 (ni, iHX 3.28-3,18 (ni, IB), 2.3) ÍA 3B), i 93-1.75 lm, 3H}. l.öCM.40 {ni, !!)), MS (BSh{ már: 526-84 (Mt-1). 548.30 ÇM-23X 564.19 (M+38i.
3-aN 20 alánná eljárás «s ilk') à itala tins kepietis vegyit letek szintézisére |0!25| tv t, lépés --- Az. l-{4-mesilfenlli»2^azíe2-|{ttHívibitireOiraií-2-ttine{ii)amínojvtá64m|il«m jtlnrid j€3 iiíterrnedíer) eMállltása (01261
Ifilpjeriiidier
jOI2?j Bgy egem An gömbbutbikba H) g (60,5 mmall ami tu Ífeoll|®étisáy:áK .1¾ « ti t -dn ·, 1 ! \\ i'i > 'Km-h/uh. -- λ ! , , ' 5 ,,ap;A n 1 íAo> O 8 g BIO,8 mnroi) di~ ierc-budl'díkatbonátm adœfe oldatot éjszakán Μ keven^tiök. Λ dioxám i vUtfuUfU ohivoht e* *>\ *3 ' /' ^ 'M * ^ M ' ^1V< loi 4 * 1k a οϊ,ικ o v ' o> hot 2V0 ml oUkuxtânuî exKnlmluk, Az eg> öntett sauves fázisokul rKlrnanszuifeuut szánunk, >> et-· jiik, maid m tddôszëri cvSMaiaeP nyomjon etn*v>huuk tg\ kaptuk a i n «\,kutN«u uomn\4 η'j Λ' - khv. ^o<s k t t'a A.n' ' - ,< Y ' Νΐ yN n A. \\jR(DMSO-*A>5,|^a. T i fel II f '4 Hz), ^0 lU-'M*''' "HA-K ; ' ' Ib», > {*' >.n, i a Ő y.4 l\/K 2 76 k\ HH. L'a «s. Mk MS 5PI } m r 2w 42 iM'n lk> egynyakù gömblombikba 16 g (60,5 mmoit [Oe«'-huu>xÎkai,boiitl}araino]i4-n«îtiÜènil)ecei.savaii MM ad DC\Î -et A H\~ nü d31 mmo"! keukunír, fosnunk A kapóit oLüku 0 A -ta hutpK os i 3A k i ’ko mmnh v-M dinseuknotmvn pM V'-ou'kuV Minind hichuhMrubt -J K i nam nu 9,8 g (72,6 mmoit I-hidroxibenzotnazull i HOB T) adunk hozzá. Az elegy« 40 porcig kevertetjük 0 T-on. Ezután 10,6 mM103 mmoll idHdadúdroturarL24imtetánaatinLAuú hozzá, és az oldatot éjsz%: Lm ,u szokdtnmctNekicten heverteUuL A seakek 1 g <,na ,ú<ú\ teljen .lejátszóiküHM i Als eh m -o.í Void Ό1 '“'Ί^οΗι >e 2 lH "i ! 11 o,' a ' 1 inti a ^ \ \ >. hoist nVrhmtszoUatou ν,η,ψΑ, a/undh. maid uz oldószert voUomen tvenusv eliuvdsuuk, igs kapnak egy teher szilárd anyagot, amit 100 ;nl «'hexánban felveszünk és sz*>bah<knéfsékkfeh niturâlink 2 óra hosszai, A csapadékot színjük ás csökkentett nyomoson, '0 °(.·ό;ι 4 óra hosszai szár mink. A szilárd anyagot \00 ml 1,4-dioxánhan okijuk, maid 25 ml, dioxánhan készített 4M HCI oldatot adunk hozzá, A kapod oyaípt#sxa|áo át sEöbahőMcrsékíeton kevertetjflk. Miután az oldószert csökkentett nyomáron el távol itmÄMÄiÄ# P$ iéitlétsrbea vpszük fel, máid szohahörnér- ^»k oki t >um<our : Oí ' Kw ti \ vstp „UK s«x» dk, maid v->\kc-v, >n ^>U5 005, r ',\5 5tnK Ά i on, tgy kapjuk a C intermediert fehér szilárd anyag formájábau-(1í»6 g, hozam- őcV$ u net tépést e eg>ü»t Ίϊ NMU (UMM k/H 6 tpprov $ 75 ihr s. 3HV 7-4? 1<L 2I!,,L" 7 5 H/h 7 22 (ti, 2H,,/ ' iA 11/>, 4>>l thr s, Ul\ ' 90-5.51 (m. 4Hk 3.22-3,04 (m, 2Hh 2,28 (s, 3Hk 1,85-1,26 (m, 4H). MS 5i'Ss »We 2-K 04 (M- t 2, lépés - A (IV) általános képlelö vegyiíiefek sZiltlzMr
[0128j i rntuol C intermedier 5 m* sronn IK M Ivu klánén oalaního/ ' " mm«' A \ ,oM
mmol megfelelő aldehidéi admtk. Az Kegyet 50 porcig s/nbahömérsékieten kevtdehük. Ezután NaBHIOAcfe-at adunk az eJegt'hoz. Az így kapóit makcicfekgyet éjszakán át szobahömméklefeu ke-verieijük (VRjvval követjük, ttz elums.n-l^xâtvetilaceiât 3:2h Az elogyet 5 mi wzek o ml LVf HU»lel. és 3 ml sóuidanal mossuk. A szerves fázist csökkentett nyomáson bepótoljuk, majd az így kaprait nyers* :tem*éket NPLCAÍS-sel minősítjük, és további tisztítás nélkül használjuk a következő reakeiólépMim jO l lO) Λ reagerts kaibruisavat f 0,065 unnol) oldjuk 2 ml száraz OL Muten, ezután 0J J m«vl LÜnr-\ V.2-,ritnud' i'r*vTcnilwn«n* -, HKV' udagohmk az Kdaint, Az tgs kapun elegy et 1 öra; feöÄti Möbahém:Írsékl8?M kéieiiiijlfc: ÖjiSi; mmol IpIMi |s5 QpS gpgpicM sminkS*0* adunk a;:· oldalhoz, majd a reakeióelegset éjszakán át szobahőmérsékleten kcverieíjük (HPLC-MS ο * .a cs) \, c »* ' )l· ι< es itàj un*' Inc o\n okMu ρ * - ! sM ' v λΜ c os>u \ v -- \ e ' * ^5st cgx kxí«v© «vaporatorral bepakoljuk. Osnc' ιρ\ Κφ'νη η>* i$u rmoké* HPl i Alszol tnkvsrtiák uu'id pH') a?ao\ slPi CAt 1 υ - ut us ?«' \qhu\ nt" e^ok vhet 32. Példa ΐίί :=^¾ ^bpilét isiiiai 02) tM3É| A IMál .âîtalÊÂ* :i|líásf Idvitv^ dkíopenuln-karbáídéhldból és IH-bniäÄlM- ks X s«ix híd kt} dt V t-vap X 12 i oc^Motco jmk< vd no .n^.g » * uap,h u » * mc n MS \\ S"';c ' iK4'\V‘ ) 33. Példa bHdktíé«ifcéÉ!^Isp*d!iiÍ!m^ tiIiammo]cHl|ai.'t;tamhI (a \ vgvület számat 33| 101311 A Jbm. általános eljárási köveivé* cikbhekfekarMlieMiiiőI &amp; (2* mctdtVrtiheéöisátldl MWö^ kaptá a 33-as yegyitpfl B«mnci||rga pia) lumpban (16 r^g* be-*am-! dS A). MS CBbpmÁ 477,69 (M>l>. 34. Példa N-{eîkl0feexilaii?î»o)-2''{dime*H«îaj«o)''N“Îl'd4”i*ïi'filfe«îi)-2”f*x«“2>|{teiraliîilrof«ras-2-ilnie~ tiljaniiiiefelîljacetamài (a vegyCítet sauras: 34> f§132| >A 3-as Sjáfeos ellpál blPéfve,: cIkbbexán-kajrbaldaildMl is t d h n c ű kuniΠ'dccct;: o bel kdaduKa Müvük a 34-cs '.c^Uletet 'Ά<η ->ku í'vmdvui CK> mg, h*. gçwttl %j. MS {B.V*> mh 430,.38 í M * I}. 35> Példa 2“idlï8Cllîaîni»a)"N~i3-m«<îllbea5!i:IIB^'-|l44-nii;tliîéail>lÂaÆ||iatralildraferaïîs|~llpe·" tÍ|áPlai|al:iI|aéélar«ld (a vegylllel száma? 35) |Í;I3I| -A 3-as általános eljárási kOve-iffilwaietilIxíftzakiehHlbó} es ssdimcUlannnokcetaay|^i kiindulva kapjuk a 35-ös vegyüktet lehereS szfi# 'szilárd anyag formájában (P> mg, hexánt:::86 %y:>: bibifcV'Wr 438.3$ *ΝΜ) 36. Példa N-(elkloltcMi?uelll)-2-|lll~lmkÍa,«al-44l)-Y-|1--C4-iualllícaU)-2-oxn-2-|{telrabldruíaraa-2-llme» til)amtuo|etll|a«etar»M (a vegyidet siipsp 35) 11¾.041 ^ s λ* «χ Ml uk *> ' kvHoi>c. o \ "hover ^\ \ do'" dből es I h-mmla'v t~4 tlecetsavbói kiindulva kapjuk a 31os vegyökr# vörös olaj formában {16 rag, team**?! %}, MS (i:'.S5 ) mtv 453,6(4 (M-H), 3?, má* N«{ciklölíexlImelÍI)<-24á?uiÍ''N-|!''(4'níeöikuih''I'e^&amp;'^'K^l^^ds1rnl!urun'-2-5k'öi.'ii()íím5'· n«|«íi|ge#IMiÍ fa vf|f il# «toa? 37} föl 311 itifees e!fi#t és fmk^savbóí kilAÜfi káppfc a 37~e$· v^gyl!##:kklr:Ä| íoobubán(17 IBS· Ivveévlo tr>>. MS fkS* } mh' #v.61 (Ml|}> 38- nils S-nteül'N'(3'Uuai!6<<n#i)“N-|l''{4'Uieiliteüil)''2'ft^"^'!P^4ralilröfuraU'-2~ilniSiii}anl'· |UI3&amp;1 Λ 3-as alialanos ch írást Uue-ve, ^meúlK'tvaldehidboI es luneütóUepropánkat- bon&amp;svbéi kiindulva kapjuk a 38·»$ vegyüksun iéiAs Ätsi sMSd ά«§; ïméïêm (19 mg. h# aurvlé H). MS CBS' } miz 435.67 íM( 1 y 31. Példa hH I ilirum»)'N-{ 1 44M#et!t%ai:}O»0Â^ ifnsrHijamimvjetitjaeeOnll (a vegyidéi saâma: 37} (11311 A 3«*w áifeüuu* eljárást kévéivé. I ^u*yu>fén^karbelâÉiM Is ;pi«tou~ oojccelsitvl'ól kiindulva kapjuk a 39-es vegyütetei narancssárga saüárá ;(0 mg? hí.vam:K:5$ ^¾}. MS (I.S ') twfa: u3fkéS (MMj* 40. Példa (ΙΟΙ} A .Vas általános eljárási követve, dklohexánkarbaWehidhől M Qm «Ifeniliueetsax boi kiindulva kapjuk a 4iles vegyidéit iehér s/Uâm anyag fonnâjta (f? p® ;tepv-72 713 MS íRS1-} mh: 477.71 (M t 0- 41. iétiiá Ν-(2-ίΙΐ^ΒΗη·2·{2-ιι>ίίΟΪ€»ΪΙ}Λ·Η1*(4-««ΗΙΓ€θϊη-3·ί*χο-2-{««<*·»**ΙίΙίοΛ»ί«»-2-ΙΙιηβι«)»ιβΙ- 111.371 általános djárasí kiütve, 2--etiÍbutanal«dbel Is c2-me»níi)ecetsavhúí knruluha Ltpmk .5 41vs vegvüoioí sori* olaj humuMhan tT mg lev.au 74 \v MS (kV i »Ír 465.60 * M:” ; ?· mû» 8»!£l|t)a^£%?Mi {{J Vpgppt ®Í8íp 41)
|M48{ \ Mse általános eh,hum követve, .beiUkunn,üddndK4 es MnlueenomMeoeutV'M \h le sa 4, s'\ \e ,\áL\el \ *γ t\ ^\. s .* anvae, ιο*"«\*Ν' , b '8 N ae '* M"
íí fsfíi - -HW.n iM1 U ÖePI». 2^^ííro^?tilami»o)-N-l{î-œwil·i8-piΓro^24ll)mtdi^^î<|^(4-ιπ«Hlfean^2·*oxô*2*¾te®íiä¾îárô%. r&amp;»'2-iÍm«tH}aim8öfeiM)acetamid (a vegyüld s/lma; 4.4) íÖÍ4l I V 4 ·;>-. eitabnos eljaud les en o, t mvítl·! H-piítel 3 \ uchaldcSidhol ee «dímeHnmi-
no\unse,vM kunönlvu a 43-,^. vegvdkitt Verjük xugu sutiad ,m\ag töt májúban (Γ n\u, k<*~ Kv M } \!S<I \5 > 41 vMV<-M 44, Példa
Ul)8iní»nietíilaceíatmd (a vegyidet s/áma; 44) {81421 A 3-se általános eljárási követve, eíhiöpstuát&amp;arhaldehídből és Cl- '^'üiMi'iHOv'Ws.v' Le.dui-, ' e 44-..8 v ce} oM n kap ex ολο s>de d ere, ag U'rnrnar m tjo mg* ÎKVJIRI"?1 %), MS (ESsΊ mb: 463.59(MS), 45, Példa N»\elliïo|ie»tïîtt»eiîH~l-î.'î-!aîeîiiîéail)A'-;ld4''meHlf,eôil)'li>\8'l[îfefr.ïh«îrofar»K»l-?{me- îilïa8î*no{«îiUacetamïd (a vegyidet satumat 45) |0Î43{ J Iâ ûlialinua eljárás? követve. , tü.'fxmunUr'ddehtdbo! <\v lè- metllieni'decetaavbôl kiindulva a 454* v«gyütaei kapjuk fehéf s/tlârd anyag .tonnájában (17 mg. ItwsamvTi %}. MS ÎBS'!V) mk: 463.58 (NM). 46, Példa 2-(2'«ielilf«»ltî*N*{pir»dia-3-ilmtta}-N-{l-(4-metlifen*i)-2-oïo*2-|{telrahidr»f»ra»-2-ilnié- 61 )» m i un j e h 11 smd a mid (s vegySIet sxámsi 46) pliil Æ &amp;tf -Màêmm e|átaSt MvÂe, pindm-li^arbuldehidbdi |s p~ tneUifetui teceu&amp;vIsd kùndolva a 46*w vegytdmdi Mf^uk. lehut s/liatd uuyag îom\s.jahn? «J 8 my hoiuun-76 %}, MS (FS5 A mb 412 M (M > 1 ). 47, Példa N»(eikio|>entHinedl)'N>{l<44~Hietill^aih>2*oxo-2-10«trabidrofura«-2~tl)eietU8m{eQl«tiil2*fenU'· acetamid (a vem idei §?inui: 47|; 10145) \ 3- > junaurs 0) s ' ,, OV per tmkowi ielmOw r Ur >u,.s<i^< ; km 4oh t » es ' <λ «letet Kapp \! i' 1 \ , * I t> ' ,ie b 'n<e,)b,'o « ?" mg. swa'i Ί 1 x Mb tl \ î i>, : 44-i on , \1 ; i 48. Példa N-(ri WohcvUíKcí U) -2 'Cikioprn tll-\ - | I -(4- mrt»ire»illk2^^i^lttotr»fcíílrejur«»^246e*eia)iieálií m>]eHl}aeí.‘tuodd (¾ végi ü let várna) 48) 10146) Λ 3-as általános eljárást köveivé, ctUohexànkarbaidchkibÔl és ukl0pntík%eisav$|i síire.d\a » 48-as le^o oet k ptuk \o,".es <η,ρ kirmasabstt (9 mg, burám 4 e .Pv ) m/a. 45541 Λ1 + Π 49. Példa á-Clii-lmidttKoM-ltyN^-metSprcplO-N-ll-N-tnetS&amp;aOV^xe-MtttfrRbUiroferra-l'-íimc'» üi)ammo)eíil}aeelaíníd s» vegyidet számat 49) |0147) Λ 3-as óítalmir-s eljárási követve. 2-metüpropönalbö! es 1 H-hntdasoM*neee?savbót htndulxu a 49-es xeg\ kielet kapjuk fokú s/Uárd anyag .tonnájában t10 mg. {tevőin 4? <s<>}. MS-?RS;'> ><? e M$ μ ,ΜΜί, 50. Példa N^^-eiilbutálj-N-IkPksueiirreuiO^^tul-lilelrafeidrofiiraíi^-Ometíl.kniiiKílkílKOkMusáö^ karboxamúl (a vegyük! s*áma: 50) (8148) Λ 3-as általános eljárási köVMW. 2-btÄoMÄidMI és öikíöheMivkáiiuíisávbói kiv indulva a/ 50-es vegyüLtet kapjuk .susga olaj dbrmájlbáa (19-mg» hrzu?tt::s04 %}, Mi íPS*-} mkr 443.45 (Μ-1}. 51. Példa 2-ciklope»U!-N-«iWöpentllfoetiÍ-N-ÍH4-ieeÜlfisf»*l>"2-oxo-2-Kter«ibidrof«r»e-2-Ílmelil)*mi- nofeíil) acetstmid (a vegytiká várna; 51) |0149| 3-as általános eljárást követve, ctklopeníáúferbuídehldból és eiklopemíieee?su\b|j k máuhe M ss xepJ V‘kapu . mim eltu to nut ah«' <Jb ne, he? am ^ h Mi í \ * ' 441.58 (M-1). 52. Példa N»{2-metosibeöxü)*'N“M*l4-ditiopruptlfeBii>-2-n%o-2»|(ielralddr«i8raB-2-l!)metilöiKäBojetH)“3-mets! beié um« «I (a vegyük! sxáma: 52) jÍI5öj Egy kétnyakú göinbíotnbikhan s.OR g ($,40 mmoh 4-brône bonraldehtdet oldunk 15 \'i .. t U'svudK'u. siobaberuetss'M'.tet'.. mm! 1,4 eks Kelen? uVh nib ?.5b mmM) s ^Μηνη-Μΐο· >metm nun 4 es ' eh melons ''si 8,b4 r s', b > Uth sU m i> , 1Μ v \> <uv i rdbSw 'naia Vi. ,'^ο. no ss ! m)h u\ Lvintok m V euiaktn tst \ Rk sal kb yn§gfenfcévei^^ i'AfS-sd. Az átalakulás teljes iejáfsKÓ- dásáüöz i jfakcíóekgvm éjszakéi Ä oldószert csökkentett oyn- ïnàsoTtÂtté'ïdjuk, májé i oéradékbt V»É. fejf ; m^d « Siefées ilkíé 11 ml .telített vizes vî%m NH4C! oldatéi és IvOrbl sédlialál
.mossuk. A 'termékei flush ltomatogmüával Uszodák, és sárga szilárd anyagot kapunk (1,40 g, >»•78%}. *H NMR (COC.U) ö tppm): 7,36 (d, 211J- 8.5 Hz), 7 47 Cd, 211J « 8.5 Hz), 7.32 (ddL I H, ./-7.7, 1.7 Hz), 7,28 (dd, l 1-1,7-7.7« 1.7 Fiz). 6.96 Ok, 1 )-17---7.4, LO Hz.}, 6.9Î (dd, 1 H,J-7,# LOHa-l^t^ HlU^tsOHX ^As^h.MStHtml: ΜΠ 22 (M »{ N|. pi5ï| 13,60? g (t.S3 non«)) (4%óntíen)!}|C2~metuMbeozil:)amí:no]acetotútrlh oldunk 6 túl szánsz 1,4-dioxánban és 6 ml 37%<« HCI-t adunk az: oldathoz. A reakciódegyet 2 óra hosszat ke-Wá^^k-jröfclú«^lltbent és BPL€dvtS~sel követjük. ftÉfeillifc» nyomáson bepé* roljuk, majdidemtokéliash kromatográfiása! tisztítjuk ^teÄd7»~teteliladÄ/MeOH 6:3:1), A terünket feltir szilárd anyag formájában iappii: ;CCi66 É> hdkés^ll %§< MS 0U^)'W$t -15Ck08 (M-H) 100 %, 351.96 íM*2) 97.9 %,· PI52I 0.530 g çt,5! mrootf (f %őnitcnj!}[^ 2,6 ml száraz PSÍF'hen készítőn okiu.á s’ ( sa Karuk, maid ke ekvoukns <0.7/7 ^ 2,76 ntntoh ΓΑΙΑΡό; ex I, 7 ekvivalens (0,32 ml, 2,56 mrno!) 3"incUlbinanoiS»kloriduí adunk az elegyhez. Hagyjuk, hogy a m.AenvUuA Jete t v oKdioinet-'-sk-ti.- aveu* \ ,*κη m knot ten ük A. átül muksi HPLC-MS-sei és YRK-val követjük, az eluens n-hexétm?ilacatàt/MeOH 6:3:1, Az Hegyet 10 ml vízben hígít* mi. majd a termeket xetszer <0 ad etdacekmm oxtraháijuk \ szc.xeí kiztst 10 m. sooldauat mossuk, majd nátriuxns/uifáton szárítjuk. Λ Érdieket flash kromalográilával tisztítjuk, és a terméket sárga olajtfdrmájában izoláljuk'(0.450 g, hnzanmöO %) MS (£S*+) mh: 434.10 (M-f-1 ) 100 %* 436.02 (M~2)97.9 %.
[0153] 0,328 g (0,755 mmol) [(2-metnsjheU2iî)(3 -meii I butanol ijarmno [(4 - brôsnfcnü lecetsavat oldunk 10 ml száraz DCM-bert, majd az oldatot egy jog ttod·: ;vei 0 °C-?a hűljük. .Az oldathoz. 1,6 ekvivalens (0.163 g. 1,21 m.moh i-hklmzibeimstriazolt (HOBT) és 1.6 ekvivalens (0,23! g. 1,271 ninini} ΛΉ3*dirnetilaminoprop!I}-.V '-étilk arbodiImid hidrokíondot (ΟΠΟ adunk, és tz -kv^, *< pt v.\* 1H <h 0 0 -, r \ vese nmti eOn V v 0 Hv ' ostn ,’oíu Π Ί ii 051 mmo|3 ITA-i, #*§ L5 ekvivalens (0.12 ml ' 1' mnmt) O oü„>. ids omar ' :1)ηκΐ.< am irt aducl ex h,,gx iu\. tv ex a iee,.>moJ> gx cl ette a χ. OaiMosemekkO es ρίχζνν,ι at keveset· ok \ aiJJuUme UPl ΟΛ1ν?Η zx \ Rk·'·, v kmetjük az evens vhexzv etil,urnát 5'5 Az oldox cr< - ,.\-kvmott usomáxon bepároljak. majd a nsersterniekcí Ml mi etilnematbm; vesszük fel; a szőttes m/ixt 1 ' j I ·, mm ' szex na nun t .wge 7 . χ>< n k 0 n ' xo^ ttal rozsuk ír |u n<n v< ,χ, <. la o' a .mk \ Amtakot On ν'» Íív>ín\\n sï î,k t n t ut \ v'\ vhm » la 0 an*- ,c ici ÎM*' s t megUk344g.lmotm 88 <M MS {i S***> w,e >16,91 M MMmM M8 52 t>i~MOM''-. i|OlM| 0.JÍ86 g (0J66 mmol} iV“{2anct^xib^zi!)'{lN-p^brömfeniI)-'2'-oxo--2”[(tctrahidrc>i^'- oldjak 2 ml ilÉmz iohxdban, majd 0J.43 g (0,0? mmol) K#ö#Äis 0,022g (0,25 mmol) ciklopropil-boroMÉtif adnak ax oldalhoz Argon? buhoré-kdltaimilk aE föidallOO ïdâS? etnumáljuk az pldészerlpfaz migénp majd ? mfl.% Pd(PPhj)t«*t (0,016 g, 0,013 romol) és 43 μ\ vizet adnak hozzá, Az oldatot egy mikrohullámú berendezésben besugároz/ok, 16 pemig 120 °C-on sutjuk, majd az .tmíakulast RP1 OAtS-se! monitoo.v/uk. Az oldatot 10 ml vízben Ingüjuk, maid a terméket 3 '20 m! etilaoetinird extmháljuk. Az egyesített szerves lázi-dIÉ&amp;Ri ntl sooíiaOa! szdriyok és nätdt»szaitlÄ sziiiljuld A termltelláií ÄiÄÄögräMval tisztiek, flllpf |tl élnálószud használt a, így lapjuk m ft-es veiyÖiÄ fehér szi lárd anyag formájában (0,05? g} hozamsa?2 %).-*H NMR tCDCI.A 6 {pprot; 7.38-7.32 (m> ! H)> 7.28-7,10 {m, 4lh} 6.97-63)1 (m. Ilik 9.89-6,82 (m, IH), 6.78-6.72 (m, IHg 6.24-3,97 ím. Ilik 5.60-3.48 pn, llh,4 71 - in? tm< lük 4.57-4.45 un. IHk 193 íbrs, Ilik 3.83-3.05 (m, Öli. 3.54-3,46 («, lük 3.32-3 19 (m. IHk 2.40-1,45 tm. 9H), 1.05-0.82 tm, 7Mk 0,73-0,50 mi. 2B). MS (B5:í) mfe; 478J7 ? Μ·;· 1 )· 53, Példa 2-{1lklH,n/olrsazöM-tl)-%'-{2-nH,íO'iibenzll)-%-{l-(4-tS'll1yornultslfvntll-2-íno'2'f{ietrabídrufk- [0166} A B mtesmedlez szintézisénél használ! eljárást alkalmazva 2-jC-meioxiben/il}arorool- N uvttahk1im\irun-2-dnvrulv2-j4dtiitlunmmd?femlkteetainiJm Mutee .Munk, 4-udllm:mnetil1bem -, ootdbol knnduKa ent I 'Kgl^piuk uz N~ m teuu.lemt \Ή,ν* eantv °<. led tma-, vtntmaban, 11 l-he.r.i.zotiiîzol-1-llaeenl klorkidul képzett amidként (23 mg, hozanr::/6%k :H AMR tCDCh) fenpmv 8.M u-g m.M" n * ü/h ?.5h-A45 un. 4lh, 4 M 33 (n„ 31fk ' 30- ' m (nt :ik, o.M y, 1 11,7,6 Hz). 6.81 id, I Il J - 7.611/), 6.20-6,05 ihr s. Nii. 5.87-5.41 (m, 2Ü), 4.8*-4 72 mi> 2H); 3.85 nt, 311k 3.77-3.60 (m, 2Ho, 3.53-3.,43 im. 1H.k 3,26-3.13 (m, iü), 1.98-1,75 (m, -lüg 1.60-1.40 U , it kt '' os pti MMs.h e. M h ,V Ü 54, Példa A-|t2-nîeinsBKinzdj-A-il-j4-ünf1annîudîBt>utll''2-nx<>“2-Kndrahidr«Îaraa-2~il)meidami-m>|etii)3-metíibatáeamid (a vegy diet száma ; 54) |ÍÜ5?j Λ B intermedier szintézisénél has/nàh elhints? alkalmazta Γ.-{(2-tuel.rodbunzjl)an«m>h N-{tet.rahídroinraTt-2-itmetilt-3-j4-ttrl0uc.svrnetil)íettiijíiceiarnidot s/.iníelizákink; 4AMiiinnim» tü)bemr.nkkhidbôl kiindulva, majd megkapjuk az S4-es vegymletét izovalerll-klóriddal képzett amid (söte* uaruucssárgaolaj) tormájába« (31 mg, ho2am**‘/8%). ΊΙ NMR it-DtniÓ (ppm): <\η-9-<·.-*! |tas 411 Hn, 1 1 J ? » ' ' * l * * 1 I 9^ t\ >>! M*< *·-' 1¾ 5.62 (A 1% 4.69 (d, 1 HA- 16.2 Hz). 4.58 (d, i HU- Hzi, 4Ä
M7 (m. 1H.K 3.3S-3JS5 (m, Síik 3 «148 (m, ! Ill 3JM.12 ftm mi 2-4(12,20 (m, 3H), 2.00-1.15 tm, 5Hy 1,65-i 49 «ηι. 11110X8 tv οΙΗ lilt 1X1 *5 mr ^Oí>X* (Μ "II 55. Pl kis í I ii-i J J4ris«6klsli|i«;éiái (a vegplét száma; Si PPI) \$m\ Egy egpipkú gOmhbmbíkba 0.362 g (0,9 mmol) [üerc-buioxt karbonUji2-nitdoxi-butzíilnninnlMnmmUémheeersav.it, IS mi \zncuz dKlormetánt és 0.2o mi t 140. mmO't toeulanunt Ilii. A kápAlt öllátol 0 °C-ra hütjük, majd 0,288 g (1,5 mmol) Nádimét! lam hopropil >-N '-mkwhùàiïmlâ UmMoMc* (EDCl és 0,202 g 0,5 mmol) 1-hidroxibe«zot«mr.olt (HOBT.* t&amp;-ν,/nnk Λ;· dcß>U 50 pc-toty kesc-tebuk 0 t'-o« hintan 0.2’X ;n, (3 mmol 10 «2- pirrolkiinmetunoit adunk hozzá* 4s toldatot 15: poréig szobahámersékleten keyertotjilg maI42 wa hosszai 40 °C-ö« kevertetjük. Miután a reakció a HPLC-MS elemzés szerint teljese« lejátszódott, az oldatát 2* 10 ml vlzzd, 2x10 ml 1M H€1 oldattal és 2x10 «0 sôoldattaf mossuk. A szemes laziso·· km «ámuntsztdimo« szárítjuk, szünüfc ||: m oldószert: f ItávolOM* illy oinka kupiul {015SJ Az olajat 1 0 ml dieíHéíerhen vesszük (el, es 2 ml dioxunban készíteti 4M Í|€Í «Ida» tót adunk hozzá. .Az oldatot 2 óm hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldószert csökkentett aydíháiid, el iá vo lójuk, amid a maradékot 10 ml núsexádnál :m^d .sadbÂpérsékleüi^t, tdíuráijuk 1 óra hosszat. A szilárd anyagot kiszűrjük* maid esdkkenteR?l5fdlste^.;'IÍ *€·Άη ladriduk. így kapjuk a eímben szereplő vegyüietet sárga olaj lámájában (ti 112 g. hozam- 34%y 5 FI NMR (DMSO-d,) δ (ppm): 9.63 (br s, 2Hy 7.40-7.33 (m,4H),?.16 (4 21, i - 7.1 Hz), 6.95 (d, 1 H, 4™ 7.3 Hz), 6.94 (L 1 H. i - 7.4 Hz;. 4.67 (bt s, 1H), 3.88-3.80 (m, 3H), 3.71-3,42 (ms 61!}. 3 00 (m, 211:2.21 ís, 3H), .1.80-1,21 (m, 4H). MS (ES**) m/z: 369.1! (MM), jtliiiij A vegyőleiel (0,113 mg, 0,31 mmol) 2 mi száraz THF-ben oldjuk, majd ! ekvivalens (26 pl 0.31 mmol;· brönniee til--ki or id 0,5 ml száraz ΤΗ I-ben készíteti oldatát, és 37 mg (0,3 mmol) Miit adunk a lombikhoz. Az elegye! 5 óra hosszat szobahőmérsékleten ke vettetjük, maid az átalakulást HPLC-MS-sel követjük. Λ termék ionizációs adatai a halogén kicserélődését muimták a termékbe« a reakéio során. Az oldószert csökkenteti nyomáson bepároljuk, majd a nyersterméket 5 ml IX M-bet! oliu.sk Λ szerves fa/r« > ml 1 Μ H( ! okin ,d, 5 ml vvkimnl me--vő, majd murmmszn5 látón szárítjuk. A kloríd származékot sárga olaj Formájában kupink meg, és HPf .(.-Ms-sel minősítjük Éteottekes a,- abhh; lépesen tusm.dms kocbn tőztitas «elkûk eé ni uV* mmol! Hl 1,24 triuodt :¾ 16 μ! ¢0,31 ^u^|-:#::^^;p-IF-b^,p^ü 10 percig vvlahomemekUaen \exertemA, I\ou*i% O.UK ο plM mmoR P-kW-bMI k)~(,A metovtbetv 0 κ\-I 3 ^ ggmv töm 5 6r ο ϊΊ ΐ U *'\ΐ ίο 3 u V d αοο.αίο' emnth a kcxc'ckhor mmo à turd cióelegyet éjszakán át szobahömérsékteten kovertetjiik. Az átalakulást RFLCbMábset követjük. Az öUó.vzert csökkentett nyomáson hepáruljuL mail a terméket prepazabv HPLC-veí tisztítjuk. A ter» r.uAet ''.topa óla 1>πν u,íhar Ιηρ-ηκ meg ölo83 ho'am 5n ' Μ Ή NMR ΛΌμΉΗ 8 tppro) '' H fs, HH, 7.20.6.80 (ok 8ïi), 5.73 ut. Ili), 5.(ô (d. Hl. J ::: 16 6 Hä). 3.41 ui IR j === 16 6 HR 4.43-4.50(m,2Hp 10 j -3,{il >mRlh..M" 3,23 *m. iHû.ro. MH 'AHlASom 5H},0«Ml?8 (m mi MSim*) Π1Ϊ 478.05 (ΜΉ}.
Pa.p iUI»l,.23»triaz.ol»HI)îuetàt {a vegyidet szama: SS 0UI» |ilil J :;Az 55-ös vegyaietre leM eljárást. követve, és a kereskldilisl:Ä%iiÄ^a« beszàtpRé» to t5S)»amtno(4-nietiiiemlteceistmhöl is íR)'2~ptnx>tidimoeíanoiböi kiioëûlvà à címben szereplő vény ületet koptok \ : laposa? pu ólai tonnájában (,1.7 mg, s 55*' b Ή MMR (1ΤΙΟΠ) à tepnu ~ t>8 «s, IH). 7.22-6.71 im, m% 5.71 (s. 1H). 5.61 pi 11L I - 16.9 HR 5.40 (d, IN. I =* 16,8 Hz),4.63-4.50 un. 311). 7 o\ '5 ni (nu «H\ 3 ---3.2! ím. U II 2.30 (s. 3IÎL IRM 43 im, 3IR ί'ΜΡΜΙΗ un.IlR MS RS M Hz 478.23 IM Ml. mm§m ilPipÉi kiértékelés |0Ik3| Kalciatu mohilútáetO'* cmzc t!l IFR) N,Ils RUV. κ vogVíRat > --=--, -s.- do human s OR.-'il, aio Rue-R \ -.epeket t.\ 'Mur-, trspsz upon ol maki zUlctal .e.RMo ko- Makavku mezekre oltjuk {Costar 3904: Coming LUe Sckttves, Acton. MA), körülbelül 13 000 sejt-luk Ä= ségben. Egynapos inkubálás után a sejteket 2 éra hosszat pM||: .¾J;S- ng^::^umäö:^1iv!s|:-liezeliUk 10%-os FBSíMF.M-ben, hogy lelszabalyozxnk a BKB1 receptorokat. Az indukált sejteket tlaoreszeetu kalcium indikátorral töltjük tel 1.5 óra hosz-szat 2,3 μΜ Fíuo-lórceloxifnetit észterrel ünviírogen) egy anion-transzport inhibitor (2.5 mM probenecid 1% FBS/MEM-bea) jelenlétében. Az extmeeliulám festéket esszi-puiíemd (2.5 mM probenecid, tri' ' RSA ?0 mM HEFLRHBSS ben natrium htduîgéîïkarbonat vagy ieoolunos neb kul pH 15) végzett mosassa! ehavobrsuk m,od a sejtRct uredma/ó lemezeket a telhavmalisig so-tetbert tártják. A tes/s-vegyüleíeket nyolc koncentrációban, 3 párhuzamosban vizsgáljuk. A teszt* vegvíileteknek a sejteket uatalmuzó lemezhez vám hozzáadását és 5 percig 35 A'5-on végzett into-hálását követi 2-8 nM y xorue. n^iptHKB sp art, H Mg u.* I Jt μ ! > M> H 3 M, ), c ad.'î Sï Mu» aem b «as kepatkm« «emedeehaxoo.m (1 î I^B« ^olecoka ï Vsu.es k nobo-Kn ioB.ena-iosan kivetjük a kaid um-függő Üuorese.ceneiát |OI64j Λ BKB2 receptorokra adott válaszokat azonos utódon, IMR#Í sebekben merjük, */-·
rat ,u oimressek bogs ο Η «Ί keretes nem arnksegm, es agonistakem n brad ik in in V 7 r.M vt'gkun-<,o atmen % 3 " IX' n hehettesih a DküV |Ílil| Amint a/ m alábbi, k mbkomibmt látható, a tatalmám merino V5á~m: sziketeket vizsgáltok m Összébbik aeterobfeonrerek kdmrékekini p 11· tiltIzdbatv kesm télként jelezve), vagy külön sxtereokomerekkeni (a konfigurációi a IL táblázatban speeiilkátjuk}, és tÂPÂi|IÉ.Wk; §k€t a· kák&amp;im μΜ KX<> tatúmiánybarna BKBi re- eepíorokat expresszátö sejtekben. Ugyanazokat a vegyüktekei inaktívnak találtuk, amikor BRB2 re«· ceptorokat expa'ss/iió sejtek biológiai vizsgálatában vizsgáltuk. fi táblázat A példák ICbö-édekd
SX,«Má iböd#l||i ,í<^\v»vv«v»ww>>v · piÄf AMéB- (h. **T V" tic ' luit »>λ vertvk Ιο***! an , U „ ^ n \ vizsgáltuk az, nihibídós potenciád mechanikus allocLmaban, a iajxlaloni krónikus konstnucins mo-delhet h,«> 'nah >, pilT) A him Sprague-Dawiey (Mis eredetű patkányokat (testsúly érkezéskor ISO ± 20 g) a IIóLáléo Taiwan (Chartes River Lahoratottes Technology Licensee) biztosította, Felhasználás előtti ketrecenként 5 állat számára ketrecenként 45 x. 23 x 21 cm területet biztosítottunk szabályozón hőmérsékletű (30-24 °C) és nedvességtartalma ¢50-80%) környezetben, 12-ótás világos/sőtet ciklust biztosítva legalább három napig a Ricerca Biosciences, LLC (Taipei Taiwan) f..aboratory-nál, Sza-tw noz^a.cw hutc-noa» \ is oróard unv αίοην.η oe,knnx~',.Yptev )Ve-í8 ¢0 séma ' e n Co * ui, kg a i I ον V vpx ¢, ík, Fűnek a munkának vu tien uvp-i insut, tvkNitve , · v'.v.uaun·*, , i'T k'kvest vn a/ adatok megveixunFuezet oltalahun a χmuh. un tbc t'.oe and t se oi laborjuk \nvnuk , \ utó ml Aeuderav Γκ^ \ν,ν<(ηο·μ'οχ' h t 3*lb 1 ννηηΐ hajtottak vegre 10168) Λ neuropátiás fájdalom sise! kedést a? IHöiueg lígálásávnl indák à hűk, a Bennett és
Xk (Bertnett (U. és Xie Y2K. A peripheral mommonfopathx ín rat that proinees dlsoperu #paM sensation like those seen in man, Pain, (1088) 33:87-)07) által ismerteién módszer szerint. Révaién, patkányokat érzéstelenítenünk pemoharbHáHal {50 .8&amp;tegd eonibkixzé- píg .feltártuk, Négy lekötést (4-0 króm bél varrat), egymástól körülbelül 1 mm Un okágban lazán az :dcg Lök kötöttünk. Az adatokat azoum egyenként tartotttik ketreeekben pt%;lgyazásss|;# napig;, midőn vizsgáltuk « mechanikus alíoclyniát, Λ tepmtàsi allodynie vizsgálatát az operáció után 7*14 nappal Oge/uik. Λ hava’, t cíO-n. akik nugvagnnkbe 'kel (0.4 g). F34 (0,e g\ 4 08 (I 0 gT 4 31 í2,0 g), 4.56 (4.0 g), 4.74 (6.0 g), 43)3 (8,0 g), es 5 18 115,0 gí volt. pfbtf \ nátha,o kar -, \ v akL r elet vk 1 ..-auf a k v de 4»*v. h t tódé o*' \jo u λ ideg Ifeálása után ? -14 nappal askxiynla xilágos jelenlétét matatta Azokat a patkányokat, amelyek tárni reagáltak a 0.4-8 g. közönt erőkre, kizártuk a vizsgálatból. A patkányokéi kezelési csoportokba: .randomizáltiik. )0170) 6 patkanx ok a k hot Űrt xdejctg hoz zárót lek nz étéihez, es a vízhez, mmú ezután mx ta táit Plexiglas ketrecekbe tettük őket egy drótháló állványra* és 20-30 percig hagytuk akkllmatizá-hv'.v oké* \z alhalxníat λ Ohnnlm .fel le” m.HWerel értékeltük ki, ven lues szórókét hasznúivá t 1 x ,u u R t feg 1 \\ l\y m \\ ( unne 1 \t ind \ , Qo ettn í í i w v. -e vnf of tactile aikxlxnia in dm rat psxv J. Neumcek Rfethodv (1094) 53; 55-63), A 8a vegyütetet 10% 1tOi 1 --0°<' ΙΊ Íj4ti0'$ookkiíbaa ehfeuuk, e^ n nmen \ar u\ ^ aétuk tv ' 0 O" 'é ny . Ugt* ^ 13 SD patkány esoponjaicak, Λ beadón térfogat 2 ml kg volt. |1Π11 \ s\ s asr » 5 I ztr V a > Ροζο^ ex 4 v' fiàs beadása elölt )0 perced, vagy 1s 2 és 3 Órával utána végeztük d, Λ vizsgálatot a vszsgáíó vázon :fége?.t« (égy másik vizsgáld adta be a vizsgák anyagot a/ állat« »k»ak).
Pl?2| A'-' admix nia xrxgalu a a )1 (3,0 g) jeta nmnO'Yal karral train ΐ;ΐίχ, a \ > no n a ».at o, feeglelelif iátsó mancs íalpfdületére merőlegesen alkalmaztuk a ilfétMlő padlózat aló). E?.t a lépést i^Jászőt egymás után megismételtük, egy széles talptelüktet lefedve ugyanazon az állatén. Illetve «lg válás# nemMpiÄÀ gyom visszahúzást vagy pozitív yálpzkÉÉ értékeltük, és a következő, gyengébb monoszáhn választottuk ku és alkalmaztuk ugyanúgy, ahogy az előzőkben ismertettük. Λ mancs statikus mozgását (a helyváltoztatást kizárva) negativ válaszrutk tekintettüL és á .-kővetkező, erősebb monoszilet választottuk; és alkalmaztok az élőkkel azonos módon. A kezelt patkányok válaszának küszöbértéket hasotbMoímk a megfelelő htplözővil kezelt patkányéhoz. Réfutas ANÖVA. majd ezután Bonferroni tesztet használtunk,; hogy összehason« lúsuk a hordozós és a kezelt csoportokat. Emellett un»paired. Student fék t-tesztet használtunk a gabapentift kontroll csoport éb a -gabapentinnd kezelt csoport értékeinek istfeéhasohlhiaará. A® egyes idrhx>ntok delta -változás értekét is kiszámoltuk. Egymás ANOVA, majd ezt kővetően Dtmnett tevtet h.ozn tkunk t vizsgált am agg,,, ke/tb csoportok es a Ívűit vos kontroli közötti osszdtazonln táv j, Λ E au) ' érteket szfeiof.s.-.vonk iekmfeüük Ered méri vek 111174} A b (R.R) vegyidet gátló hatása 30 mg/kg IV adásnál kapcsolódna a CCI aha! India kúh mechanikus aHotiynia szignüikáns x isszaíbrdrtásáhíY a patkányokban 1 óra elteltével fa gátlás 373va), de o beadás után 2 és 3 orávalnem. SS. Példa (II1-75} Az 56. példában vizsgált három patkánynál, jelük IU, R3 ás:R.L a H ;R,Ri xvgyaiet fermakoklnetikai profilját is kiértékeltük. Az eredményeket a 111. és 4. ábrán foglaljuk -vsze. \ IU i.'.oluí-.n nttu.dta a 3 í R.R) vegxíhcl iarnukokmet&amp;ui p.u'amétereit 10 mg 'kg oraiR goonioo szon-ito ai beadott dózis után. .A IV, táblázat ntufái;;; a K (K.R1 veyyillet koncenuáciőját a plazmában vngs az agyban, no-ml-ben bt, iozve, 3 mg kg tutrax w « Ά ) Ivh tv tda;- » után.
Az V. táblázat mutatja ΜI (ICEJ fxaisp^eidtí W I dózis beadásé uhtn,
Ar L é<* s 2, áhm mutálj is a 8 (RTa u'gdUeí ag mMsosi k beg'sen g ; se aa ak o se e rgrde ; 'Aus.K klnbds ^âltoEssât. mindhárom vvsgáii akaon-A vow ósdik' beadás auas ss !. ábra) A diagesan A. ábrás A ;l ábra mniá\A a H iR,R> vvARn og'ml'fceo Utdereu pkAmákeivedracá inak idobern oxardeo aeditâsât IV (IV) és orális beadás uîàn s XOSs. A 4, ábra mura# a kindte prolii? a plazmában vagy m ;1¥ besÄ uâ, mám P^biÄ meghatáivzásáho*. A VII, fthtoi mutatja a B i'R;R) vegyüld liixlái sébességR a mijkd, piláf \ ΙΑ V d.,R ' ' ecw ''.s.ms^í U\voe\ κνο lnsv»\'tk'tU'". a a.-. kde ao esőre > bak a \ egvbo; kmwsoa aj a den a mivoedn ée-steg i beás abeakae a οηοοηον V »«*»" M \'\ns *. V ^'«k a' \o ox 'uk k *,>, kk. *' -, W dk' sduAve » eosveoowe a, ele Ke \Vgvabvo wk ' a wx illet k eves eaew nvtboto Si Tkot 'beim ,, Αν >. s . ,x'V 'k ot'v ave dvo, ara e,. a -,a-, xdot k * > on a < „ ' N v S\ ' - v e\' s ' \ a >v N o\ ,u;,v v\'\k ' \ oxbage ' » v tv 0' \v a ko m\s kSTHVkoaa^ ko u οηΆ> kiopostK.sk .sab-ar a sevens κογοοοΟ,οο,ο,ϊ a drin. Os |ÜI7?j A IV. es Vs aAknuban tl ü-Q viemèse si nvanvkegt meghatorokR aise h vara O k Táfeláiát ,4 B nákád xegx tük Rmnaíotkmdikab paraméterei Itt mg/ftg aráin iiyesaorvesKiíA al OVRoö bdoláoiál
IV* Táblám' A B R'k AI t eg>ile| párnában es agy leng IV beadáa mán 'b? mgTg liVdabea
V, Tábláéi Λ b vi.'gvilet lar msIcoksnciîkm par aosέf£rd 7,5 mg/kg dfeMnro |¥ fmniás «là», sgy |>r- n d r áciöx m e gbdà roæà s b o?.
VI, Táblást Ä ,5 (i? Jf } vippidd |d&amp;£osasdoIjd og/rddro kiíeje&amp;v*?, óráik beadás dán
IÖI7S] Vnm. ... s 0etKkbo' i 8\ ^cu.'d a et ausne* !vt;.u'iv vi'-vr^ n„ bägyM beadás Ä^jifeek eredménye, hogy a Cmax kOnlihe» nn t uy. mh e$ ae ouhs biology hasíneedoe OJo\>. |ίΙ1?9| Al agyi penetrációt ÍV beadással hajtottuk végre 7,5 mg/kg dózissal. A&amp; agyi penet ráció eredménye köndbdül d.V’-k, arab a/ ΛΓΓ arány átlagaként számítottunk ki Λ plazma és a? agy » szintekei a i\ t iN uatb.m es a 4 oh au nun uwk X* 11)1801 A 8 RR' sv \ au I i ik .khs >e Ha at o oheha udh wíslar patkány mAj: tníkav»/óinákbgn< NÂDPH jelçnlétèbfôu. :|018i{ A $ (R»R) vegyüld koncentrációja f pM »Mráei^a 0,5 mg/ml voll OJ |v|:#|ätl|'pi%ripip:pl 1*7.4. hAPPHvvai IÛ182} Λ s/uhs/iratok lehomUhot kél p,Tpro/<nmoixm mértük 11' MS MS-sel, Unt hkubaiuu időpontot alkalmazva. A belső kiürülés (CL**) N.ADPH jelenlétében 85 ! gü’perc/ragP vök.

Claims (2)

  1. g'MÄÜALMl IGÉNYPONTOK 1. (I) általános képkîû vegyüiet:
    va'; noon ennek g-< ocp tszatifeg c fogadható an, ahol Aü N egviiuw V teiock cuttesttkO' a' Vl-e^foii R:~et a következő csu|H>fiból választhatjuk ki: I "6 szénatomos alk (lesöpört, 3-6 szénamutos clkloulkil~cso|v^ **! m>A cikkcsoport; R"·? λ következő csoportból választhatjuk kr 1 -8 szénatomos alki lesöpört; 3-6 szénatomos elkfealkihesoport.: fenllesoport. amely feheí helyertesitetkn, vagy legalább eg> csoporttól helyettesített, amelyet az ΟΙ I *4 sA'íiaíomo^alkík'soportok és az !-4 szeoutotoes ,4 le le Mártonok k-Vüs χ álasethattuk ki; feenzoüofem R'-at a következő csoportból választhatjuk ki: fek ázénatomos alkifesopozfe *LÜ.'VYíX'H„ altot m j elemese epe:-/ &amp;*áu\ értéké 1 «> 4 ko/őtt \;ct, (ClNVZ, ahol rs jelentése egész szám, érteke l és 3 kozott van, és Ζ-î a következő csoportból s,b lakhatjuk ki; díalkilamln; b>-ő s^naÄos}-äk ioalkt 1 : benzoinazo!; teoiitdol· 1,3í2H)-dion-2-t 1 ; ItÂàzôl; is>í; indok faran; és fenik hé utóbbi lehet Ifelyettesitetíen vágy egy vagy több csoporttal helyet testfeibbtiily^ halogénatom, vagy 11-3 szénatomom alkik Q-{l-3 '!?in«Honins}aikiL és-t1»3 $zéttatomo$)a!kilammőJ No \zor,tantV'\ dUosIkJ-esepurt hdvetU'Nítótlc t. mtgx cg\, ram több -.soforttal helvetfesttye, amely lehet halngénatom, cs i -3 sziaililgp. alkllbPiiô'rtî 2-metil»!,3-oxazol-4-ii; fenil, heh, et tes ltot fen, vagy eg>, vagy több csoporttal Udyeitesnve, amely lehet M szénatomén alkil-csoport, htdrúXJ-esoport; halogénatofe, iá rtittoesopon, gyógyszerként történő alkalmazás céljlop 2, M 3. ig^féîît szerinti veg>4Hetyaife$ytas&amp; X jéteÂO is ¥ jetelsssMM^Cc-epori 3, \í 1 s«fc> Γ |vn‘ .s<\" >mt \ *$\ iiun oih dwarte^ ameh km £ * lehet metatop©«, ... 4, opomd' Os äh Mu rOk1d'MOp<'M * -. vpgs R^-et a következő csoportból választhatják kr metextíéník raeitUenil·, l-b«nxotÄii#l|«* lódfb prop!}», kmeUhl /•hpinrol-Mh IMnddetlk piridirkhri-, dklopemií-és ciklohs;xii<wponós/vagy KAat a kővetkező csoportból választhatjuk kr (3-4 ^ênmomos'lalkücs'oport; 4-il*b«tife2Äi~Ö%sl ahol Z jelentése dimetilamino-, âklopentik henzotriazohl 4k tmidazoM-ik U2J4rtazôl»l«îk indobl-ik íüran-2«ik vagy "Vagy egy vagy több csoporttal helyettesítve, amelyeket a kővetkező csoportból válaszÉMuitlc ki: f, mtmlcsopt»rt, raetoxl-és Uimetnsmino-esoporh ( t -6 szénatomoe)dkloalkü.^öp§’rt. helyettesítette, V ^ I \ \ ij?s thhb ssc'potttal Ut ^dos \o » »u\eWt a\ő\ttke/oexportból választhatunk-kr l· es ineoicsopou, d-motd-X3n>woM~sl· undcsopon. hchetrt^öodem sag} cgMsagx tohhesrpomsi bob alti" -íve, an;oh diet a kősóikéi csoportból wiaN/thas««k ks: mod!, Indroel I os mtro: dimed lam i mv-söpörte 4, Λ/, Kb igénypontok szerinti vegyítetek alkalmazása, ahol R‘*«at a kővetkező esoport-bői valáMlhatJuk itói ;ÍsdoÍllsi>>:lH-bemobiazol'V l^moihl^-'ö^ßlÄ!'·; 2 · módién-ll-hiooindoh 1,3{2H)«dton>; Η,Ν-dimetihl-medteeÍH -^nettlén-l H^roidaz#; 44l#tMan-I^>ns ',3 na 1 ' női ^ D s v. > ^ert , Muotovlvvl n et 4x.n d * ηκHoorn» 4 medibesmb; 2,3-difíuotK-nz.í.k dHombenzik ^ met) ! tenth; 44«dTOxiÎenik dodmoemk 24rtevl0ïdk dniiorlenlk 3^modIonii}Ä~| érik telhf izobütih: lentis 4,4-<hlhtotciklohexll·: eilioheodk cikippenüb; ciklobodte glkloproplk í-vhK tn^l|iilüopp»|^^petiteclklopendh<^p^Ni 5s Az 1-4. igénypontok szerinti vogyületek alkalmazása, pW a wgyuicíeket a kővetkező csoportból vákiN/ütamtk ki; .Ή I Ikbenzotrutzol-1 -ti>~N-í ?-meio\tfeenri!rN-1 !-t4snotillénih-2-oxo-2-KmtÂdrot«mnÆ i I m e ti I }am i .n o]o b H aeenrmd ; 2-tnoiil-K -12-me; ovi boned b\ ; ! « a - mcti Ifoní D».Noxo~ bp íeimhün>turam2 oimedhammojeo ! \
    1 ,Moxmn >I-4-karbk mm aid; 2-(2,3'dÍi'kK>tl2piil)-N-i2-rívctoxd^n^t|VN-n-'í4-metdíonil}-2“0'XO-2dttevmiú':.írofunm-2dhne-tuKminojeti! ; acetamki; 3 mommKm Π \ Π v Ό, s it ! s \ ' N (¾ a, 4' 4 o '4 m <s rur p*u'» lm n ' farboxarriif ;2-(2í4-diÍ«őrfMti}-MA2smetöxíbenzih‘N-{h|4speÍÍ:tett3n|sipp-2-Í^ ti Domino jeíU | ;icelandd; 2-í2,6-4ini^>rtenili-N~;?sm©teíbenísi)-N-n '0"íSis-íiHbűh^*oxo»2'|(teír;Ú!Ídrüiu^nO'i!ín^ îiiknbno jeu 1} íseeuemd; aeeiarnsd; M»*ülA^2:-mou'<Íbciml>A· la-^-mvniiiwiH'-J'Ox^-'iUotTabkirx'Iur.inO-jtmciindn»- t^^meuHVudVN^^'iïun^KÎbs.î^dVN *n-e.metnibodV:b^v>Oboorahsünbaus>'d-i!mcti^^i-nojetii} aoeiamid; 2 η 1.3^ioxoi/oindolm^il)^C2 metoxibinr/iU-X ··{!· (4-metu ienil }-2--oxok2-[(u?mdddrofm an-2 -dnttiiUamwoj'Cîd j,*(,enmJd; 2«{<limetüamtnoVN-{2«nH*loxibeMîi>-{ o«eii!fcnÜ>*2-<*x>>-2'({'teirahitoitift-2 -dmeül urn- nőjéül jacelamid; 2K i HdHÙdeaoi-4b5 }~N-(2^5en>xifnri/iD-N-{i H4^4iiillfti1bj"öS0^|pÄMärobMn# "ÜmsîH jamino’jetii I aeetamid; d-C-meicxüleml }-N-{2~m«toxiben2Ü)>N’{ü-{4-oKnilîeml)-2-oxi>2>[{'îetrahidTorur8Â''2-dnïeÎdXsînnvb nUa^Uun â \~i2-ittHo\i!'en/iî : A- ; IA-mAiMAA-v> A μíoháhidft>tiir.m-2*dn^iüammo jetil j[>οηι<Ίη&amp;ηid; V*2-?mu xstviiiîî'N n^4'meîdie»i ' 5 ολοΑΙ^ΙκΑκΙϊοΙιϊ* naAlíneidnimmoVuÜeik^x’Tiian-karboxanvid; 4'hî4r*nî-N->2 mcloxiKaixiiV-V ;I ; 4·m^aburiV2-oxoAjîienuhidrütau»a2blmetlâbnnk nojetîl i hennám id; 4-ox0AA~meieÉtab!|AafjA4A4Éjfeb!!}A iunamid; 3-meîii fenil )~N-(2-meioxibeftzil)'N-j(l Ή - nan U k*ni I KAxo-Aj (U?i rahüroi\ua; A - umeü! sasn» aojeîiHaceîamid; Ά r vi lu >rh VA moiosj^r nWh l· i nsA omlA λ'.' < e^ra» *. oVaa * n\n btnr nojeiiMaeeiamid; Amcül-M-{2 -íneíóxibenelI }-N · {I 44· π;ëÎÜíe4¾ïî143ΐΐ>Xib- f(tetralilidí^lksráí-silïîs1jamh no jeti I î benzam id; 2-(4-flu<irfenÜ>“bM2‘metüxibe»zü)*N- {* ï ^4«meti ÈfemI - j{teimhiürofurán-2-ïimetiIjami*- no jetii sucetamid: 4-fiiKír-N<2-mcloxib€ua3rii)-N-<H,íí’«»ediftsnn>-2-oxo-2>ífi«tr^idrofiffari-2-ilmetilKöni> fio Jetii |benz&amp;mkb nőjed i} dkloh«xà«kôrtx>xâmi<l ; ^>mcto\Hxii»U)'N ' I !'ί4^^Ιΐ^ΐ1κ2^χοΟ·|^ο^^Γ0Γ«Γαη^-Ι1ίΐκΗΐΐ>3ΠΗ»ο|οηΗΓ^«ι«ϊϊ>ΐύ, N-(2~meíoxdxnt/5ÍVbH l-i4-wetilftfnîîV2-t'xn-2-((tein»îwdTx>tWyii-2-ihnoiii)awnK>|t:tilïxikîobuiao- larbűxömid; N-í2'-ni^íxHxín^ii.h2-uüro~N''n<4“mxddíenil}"2<>^f5"2'[{tetrahidrofuran-2"ilmeu!}i«víi·' no jeiU ) IntnsnMnl N-(2 moi*'\îbcnKÜVN Γ. H mci^fcnJî : ow ' jt'xînbioindmsvd dineniVamino jcuU c.Uorso pánkarboxamíd; M^'2-*m«toxifeteî i|^»Äö«N - {I :^4*p«illfed l)-2-oxo-2* kilàsetil^sïi* no ] en !) benzin n id ; 2os4“dimebknnhK^>?kobd~N-(2-o>enx^n/nnN-' (-(d-meidtendVd-ovvd-lueondndrotHran-d- ih-ne! üjumino lotii J ae eiannd; Ν·>χ2~ϊΏί.4ΐο\1Κ»η<Ίΐ>~Ν'«{ΐ^^'>Ηΐ;ΐιΗνί'»!ν2·ο''ν'*2'Ί{ΗΝΐίάΗίίΐΓθΙ\ΐΓ^ΐ“2'ΐΙιη«0.1)^ηίηο|«ί·ΐΙ·^2χΟ^ í ko-ina/ob I -ii)acetïimici: nojcüiiUvctandd; N-(cikk^>en(iboe‘(IVb2-(lN~uvddaxob4dh-N-{l-(4nnedlfeniO-2^>xo-2'[((e(rÄilrötdÄÄlmo-i'û }mn i m.bjeii \ \ aectus n i d ; Nncikiohexi Imeüi )*2~{~-i»cMlicnil $-N- ; ^(^mvtilfenlií-S-oxo-S'-^ltílrabídr^^áS'-l-ilmőtiDam.^ nojeid I aceinirdd; \ » kuhev. ηην* Λ <d "onlann^o N > in $ oenucoshdbov* 2-utenjjS'di 4οκνη 2-dnu.tfMno-nojeílHncounníd; 2-(dimeíiU«nino)'N'i >om.‘dlKwd ΐΑ-Ί H4-menUimh'2~o\o-2kuxbadbdroíumn-2-draetO imm-nofeuliaecnmdd* N-(vîUoht;\duundV2n UlnnudazoMoh N-( lo4oneuÜeodVkoxo 2'j{ieUahidudntan-2' N-(dklohc.xi1metil)-2»ldnil-N~{1*(i4'nieuirenü}“2*oxu-2'[{toifshyfor«i^n'2-ümetiOäämi“ nőjed 1} aceiamid; 2-(netil-Nn 3n«efillx>n.ííh-N-| 1-í knneiii!bixdk2-oxo^küeunhidrofyi\^i-2'dkneul}annnokd( knkv íopropávikarbaxamid; N^jdH;n#»Hh«eíí-^'dmenO'2-(dínuíil,jnnneVN^ l olnneHtO'nh koxok-jaetKdnoo'kí' 0¾ ? ilœ«aii|am nto ] et i U aeet a m id ; N''(dk|o!iexi!nictü)'2-{3-n'K^i^renilrN'^ I 44«ra*îiUemiv2'0\H>24i*ei^idroîwa«-24lnieii!)aœi* najet ülacetarn id; N^:*uîJ,»uUï A ' motion, )-N^i d matíUcnds 3^x^^?incir^kkounan^ds!oicu!dmi-· oo]etiI l&amp;eeiamid; N-{2-'CtilbntiI)d-(4-flu©rfed!)-N-! ï nőjéül ) aceîanüd; «Hüimtùhmmi»>VN'[i l-meíK Hl-pn-ul· -ΙΠπϊοιιΓΑ- {i-i4~mcïi tend'AuN-'-'^îetiahdrohnaîv. ' ümetlî^nî inojetilj s-tcaramk.;: \ XcikknvnülmenIk2o.*Nmc?i 1 tend5-Vj ) -¾4-metiIfenil)-2~uxo 2-(<tcuahùhota:aiv sc'k'ànacetamid: N4iálopemilmeülr24 3"TOeülfcnü)A-|!44-meiiileni!)43'^xod"||ld^d:yrofurató4Im#íiyáÍík no dt sis aceîanud: kokoacnlÎaanlV \ ‘; ojJîo ï 'lOOîAX'd'd meuhVo' > „·οΝο·34 Uetudo&amp;uíiioo> kokieülkmo-no]etüfaceuanicK NMeikiopemümcu l)~N> {1 »(4-metílfenií N2-oxo-2-1( aaeiamid: N - u sk lotie -dsaUisV k -, iklopemit-N- $ ! - < 4-meu! dm Í t Aoxod-f tktrahsàsvNoan A ilmonFlanil· no]e?n}aeeS.asidd; 2 R ÎH«-imidaKol>4-iâ}"N-i 3-nst.‘ü)pTopdi”N- ^ i^{4^eiiifcni(}~2<^<>2-[{tetrah)droi'ura!i-2-'i!melddnu--uojetiUaceiamid; NNi2«elübtiîilVNM l44*«ieri{krtdwj“0<o-2»i{te]|iPdrôfw«n-241i^eili^pl^]^tM;|4l||iofeçiàn* kiuKiN^rnîd; 2 V ,\k\ ~>n \ ok>opcnij, ottiA'l ’ S te aRd , \o 2d A^ah^nofiCiai dabeetdu'-n·' inokül }acoiamKU N 2-u«toxiben:d j )«N»| 1 *t4-cik!op»«pU feu*! «oxo-Aj iHn nihidrofi ir>in«2 metilhuîânamM;· ko IH'ht*n/''*rUA»l· i 4oA^meioKmestaiO-büI ld9-lrifluorraetiIfbûl)-2-oxo-2-Î(nï!rahidrofurai^ 2-\Imeüllarm ou |e?d I aceîamid: \ \Q met». \! V'iei \ \ l'id-it'e’Uv ' o JduoN d-en 3 ,i en dvdodaien 2-dYk a?' o\oid~ matiibutàmimkk No 2*meto.\ibenïil}'N~ {( 1R }-· Í -{4-uieüi le ni I ) - 2 -o x e~ 2 - [( 2 R KpimiüUin-2- Umetil Jasmnokdi) -2 -(I !lH ,2.,3 driaao!- 1 - djaeeuit b, Az l-A sgénypomok saerirnk RVR kordîgu rációja vegyubiek> vagy a 4 szerint, vuiiv o>nv?o\ u\v'J tkco, .» ^ V asm *,av % Az 1~6>·; Äalnmzämt a í|jíkkmthoz kapcsolódó utó- elknesságek, gYulIadá&amp;os #s/vsgy ?®üropâtips állapétól prejplözéséhém kockázatuk csökkonléséhén,. enyhítésében, ésééâgy kezelésébe π. Η Λ/ 1 ·?. igénypontok meneti s-egyöletek alkalmivá« a kivetkezők közül választható betegségek; zsigeri budaion:, nenropátub tájdalom, előnyösen herpesz utáni neuiotgk'!, idegsérüiés: központi fájdalom szindrómák. amiket az idegrendszer sérülése okoz; műtét utáni íqjdalom szind tömik; csont- és Inüleb-Ilidstpnn itroéddàb prozgái lülábin; ibglljdalöm; rites tlîtialom; ntynlMélálls lildalotn; hbfoioMigte pobojMativ jijénlom; krömteo tgldálsml iydátó#S' mcrtsinte dó; anginához kapcsolódó fájdalom és gyulladásos tájdalom. az. oszíeoarthrUishez. a reumás arthritishez. reumás betegséghez, köszvényhez, hiperreaktiv légutak hoz., légúti betegségekhez kapcsolódó jypljádiSösJtj:^4öPí''iydWád^ós béîbéteggçfeb; gyulladásos bőrbetegségek, égéseikből, rápduiásolé bál és törésekből eredé ödéura; agyi ödéma és angioidéma: diabéteszét: vaszkaiopátla« diabéteszes neuropáda; díuhétcszes retmopifta; huuíitiszhez. kapcsolódé dtalxh.eszes tünetek; máj betegség: szkit-rö/ss multiplex: kardtovas/kuláris betegség; pangásos s/ivolégteleeség; szívinfarktus; neurodegcneraüv betegségek; epilepszia; szeptikus sokk; fejfájás, baléért ve a klaszteres fejfájást; migrén. beleértse a pivííUtktikná és akut alkalmazó»*: zárt tej trauma; rák; sz.epsz.ie; fogínygyulladás; ősz-teoporozis; iiéndulatu híperplázia és hipemkdv hólyag, ó. {1 ) általános képleté vegyüíet.
    valmuini ennek gyógyászütílag elfogadható sói, ahol X és Y egymástól eltérőek, jelentésék O vagy Nlí-ésopöri; R: -et a kosetkezo esoporsbói választhatjuk ki: be;? szénatomom rdkilcsopotl, 3-6 szérűdé mos cl kkudkii-csoport, valamint halogénezett 1-3 szénatomos aiklie söpört; R:-î a következő csoportból választhatjuk ki; b-B szémtkrmos alkilcsoport; ö-Ó szénátoptos e ik ioa Ik i 1 -csoport; fetojésoporg amely lehet hetyertesítebep, vagy légafábh egy csoporttal helyottéslfett* ÄdyctÄ—O--(I*4 'kz#fátőípőS)álM|ó§óp>tt8Í:^ az 1-4 szePatotnps slkilcsojsefiök közé! oalásztbatjufe ki; beazoikd'én; 3 v&amp;gy h tagú heteroaroroás gyttis #neiy R^-al a kővetkező csoportból választhatjuk Ici: I ~B szénatomom alks lesöpört; tCI s '* λ OC H K oh-.'l m udemèv egev vèim en éke 1 ès 4 k-v-óí vur r(. H >),»/. vvd *} jelenti se ege*»# seanr e tetkC ' es ' kcvoo \χ»κ on /< a vôseihego csoportból választhatjuk kl; díalkiiamín; íö-ó ^zcnatomos}Oik]tsalkiI: benzolrmzol; uoldaecd. n ma h indok mnoe os tonik oa utóbbi lehel heh eto-motion *ag> egv tdbb esopomal helyettesített, amelyeket a következők kivin választhatóak kr halogénatom. vagy«(î -3 szénatomul atksk O-t C' N vnuíotr.'N'>alKin é- 0 ^ s.NeuereokhlhiLuo s x .'h vcuatomo* *. Át-vlkií-es'poit heh oí-Vsuef len, \atn vng> töbk esopoituű helyettesítve, aaelv lehet halogénatom, és 10 szénatomé*· ulkilesoperi; 2~metíl·1 kCovazoldók fenik helyettesi teilen, vagy egy, vagy több csoporttal helyettesít'· e, amely lehÉtr:iA:Ménátööios .áÜtl« CNoporr hkiioNín M'poa halogemnom és iv.eoesrpará mvnl „t fou’vlld, nog> a szobán Oyeó seg}«-lelát nem no. alábbi csoportból választjuk ki: tiniké (U'iii-vM-a^Uoantl, \ * '-ο«Λ xkurhunus j κ -(í «v4-oKOlUmh-' ovo ?'(|üetrahn,ho~i'. foraníljnuni I jermnoletü' IB-Benemnn el- * -eccuuntd, V|v4 mcu'MiemlhnetUJ N |1 ^.:Jnenlfei«IV2Kíxo-2''t|ttdt»hjtáfOí'ir fúrási il} me 11Π am 1 no] eb I ; 1H -8crvotrï?voi- 1 ~acein;eid; O-p-jd-t l-rnetHetiijl:émi]-2-oxo>'2-[í(teirahidro-2-iuranil}meül]ami-Πΐ >1 e ti I “N'-t'2-tien ilme h 1 ) ; Í bi-Bervomazohi -aeetanud, N-t MutmnImeUl>N-[l ~[4-t I u«etiletll)lenil]-'2-0x<Cle[[(ÄähidrO'-2-furanil Vmeù ! jam ino jetii; íB-BenzotríazoRI k-aeBamid. *i$eiUei il)fenilj-2~oxo-2'-||{tet«d»yro-2-fora»il)tn^i|]ajhlb noletiCN'-ii-piridinilnunil); IH-fevotrwol-1'Uvctamid. N-11 -i4vv'dtl rnkr,C I p tt-írdvdío--?»Íernnd nndblmn mohld- VCMieoUnkti!):: IH-Benzotriazohl meetaroidi B-jipdoramlmefib-N-j 1 o 4~m et Üieni I )« J -oxo - 2 -( 11 tetrahsdro-2·· ftsra« ni)metd]emin<5 ]etilt i il-Beneoma/ol-l -aedanèd, VliiCniorvuenibisvid.-N-i I -fé nvulkniOd x-ve-CütvualmUO'C· ä nmd smet i I] on t i no jetik 1 d-Bt'UAOwoí-i-1, et - : 'd ^ x^'huen: nv'tdi \ ' O-ssvi Svu h-~ <\ ttralm\o-f »£&amp;*· nü)meHI]anüno;etík 1 1 1 -<^^sti<ál:ilfenilí&amp;*>~2-11 < tralïàdro¥®-flsrsïî^i 1 )ïïs€ill|^ 3fM(24Umiimetit). 10. \ 9 0.V 4 |V >t UH^ *. V 3!' OK 'V ) \ jele Ή'! ' Ο-'· ^ V \ " OV \H CSOgrm 1:1, A 9. vagy H). igénypontszerinti vegyidet, ahol R ':-at a következő csoportból választ- h<dp'k k‘ roeH, uk ep'cp es ^fiooma,· R t ·> kovetke o vx'* ónból wkvotbatmk k. metoxllcnil, modltooil Hbettzot seien-‘Ml bedlptopil i-tnetil-1/f pirroi-2»ii. 2-modleül pi udinC'·· il, elklopeutil ei eiklohexd és/vagy R''-at a következő csoportból választhatjuk kl. 2-4 s/énatosoos ,9k*k 44bbsjt,m»2'On; 'CH;»/, ahoi / jelentéi di tacts kron no, etklopomik betovttiazoM~J, IzosnoVi-l, 42ϋΗΐ1οη~2'!ΐ, htmLi/oMo, !.2o4îiod--Cîi inùoM oö shnro~241, \.;*λ fonti, beheb tesititlen, vagy egy vagy több csoporttal helyettesítve,, amelyet a következd csoportból választhatunk ko Γ, monk rnotoxt es dtmddanuno. *-î» ivenasentox eskloaiksk heh et as? toi len \<tg> egs - <sg> több ΟΜ,γοίΤΐαΙ UücetîOMtsc, anu.h es a kAiSkem csopouboi val szíhatunk k- Γ es room. 2-menMJ* oxazol~44k fenil helyettesíteiieti, vagy egy vagy több csoporttal helyettesítve, ran elvet a következő esop'>nbéi vola.N/thamnk ki: metik hklb>xt, F es nttro; dimesllamino 12. A 9. vagy 10, igénypont Ärinö· Yegyöloi^afei W*M. a kivetkező csoportból «Ässä hatjuk kt: 1 »tnetilen» 111»benzotriazsd, 2-roeli 1-1 N,N-dimetü· 1 -roetóéttatnin, 4-metilém 1 ihiroidazol, őókbutgm^og, l-roetilétolH^HcJ-tríazol; 1» eum'en-ll btsv tvno 2~sn<.U>\sb tvl Aroeeltx χ4 1 nxtsl benzin 4 m„tdben/i ^ * uiílupr»· benzsi, 4»!luorbeneth 2,6-dííluöíbenziK 4»N*N»diroptüaroinobeniíÍ* 4»*netHf«níf. 4»l«droxiitsU,. 4» oiu etetni, 2 into, nemi, 4-t1u<srfenil, 2'metüeniuran. etil, butt!. szóbelit, iemk 1.4-dt Remeik kötésiI, gillolteitk ιΙ^ρρΙΙΙ,'^Ι^ίΙΙ,.,ρΙΜΪ^ίρξΡ, 1 »ü»2»tnelilctklopropén. metdeneikippepil. Ifk A 9*12. tgértypontok szerinti vegyűies, amelyet a következő csoportból választhatónk ki,' zytnell 1 »19 *{2»mf!ORibenz ti )»N* {I »(4 »mett!fenU)»2*oxO'2-( ( tét rah id ro f\iran»2»0 roetll }gpino]eii 1: ) * 1.3 ~o s azt 4 --4 - karbon am i ö ; 2-(2,3"di{luorfeidl)'-N 4 2-nsetox iheezü >»N* ' 1 la 4»metiMénU t»2 ·οχο»2 4 í'!etrahidmfaran~2 -dnteishuinmojetü laeemmsd; N»{ 2»metoxibenzU t-N- {1 -(4~metiUenii t~2-oxo»2~[(tetrahidroíui^n»2»ilmetü)ammoje'f i 1} furán· 2« karboxamid, 24 2s4"düktorfero 1 pN 4 2-roetoxibenzi i)»N~ {1 ~(4»metí Uérdl )-2-o,\o»2»[(tetrahidvofitran»2 · i lmod Ham tno|etil I aee-tanud; 2^2A>-dt!luorienilb\H2-meio\tkniih'V; i»t4'moHlfet'i!b2-oxo^2'iiteitahnitoiu.ac>'2-i s roetll ,santino]eiH} aceiaroid; \í2 net'v “* ΊΖ1 t \· ol melt toe it»' O'O»'»l'tvtodíh l.v.o-'-ihuti Utítwj »V feniiacetamid; ilmcüi íarwmojeíii ^butâaanud; s'-^'»ttUic»>»h-N ^kknaxbvM-kb \ ïv* «Ί mt'tdk'nd* ' av* ' K^dabkhansna 2 ümetí!)amíaöjeii )aeedÄd; 2- Π ^Hoxoixomd»H»*2~il }-N«(2'»«ietoxíbenzU bN * | i -(4-meù lfbml>2-oxck2*[(knrahidro.fera0'-2" íhuet ü)am axsj-anl1 aeeîâiïùd; ’ ids. îkî larunas N'xs natov \ svù > :! mchif**»k J jko >((?v4iahidtafiikus 2' ?! meù ) >am inolesi! | aceuamd: 2~( I R'isïudiV.0Î'ki-i!)-N-i2-rîîekîxibenxil î'N-{ I -{4 -rneîHfes » î üm«til}amino|etÜ ) acetumid: 2-{ 2~»un<&amp;iHèm! )~N-{2-mei< »dhnwd i)*N- ^Î-H-moblÈu d ! b2-iXO-2-[ (^tralddröflpa^*^ i Inïct il }am ùio)eîi Í ! stceuamd: N-(2-metoxU>en2Ü s~N·· ( 1 N^-meïoxiben/âlbbH I *{4·πΐου!ΐΙ^])“2-οχο-2-|χΐ^ΐΓ|^Μ^ΜΡ^2* Jîî'«tiiUîm'^'|e,tJKsVb'|viït»îfîkafïvvaoîxd: «l'-ydroxi-M'i 2-mi;toxibenzii)'N“ ( 1 ijmeui)âïmn^ktü \ be su amid: 4"0>:^"N"i '2 ~m e sox i benx dp N~î !.-C4*;Hendeniî)-2-oxo-2*f(ïPtmhidï'o!iîran~2'' iimeiii íandnojedi} peatibtaisid; 2'0~nipd!tdôilVK^2»awt^|b®d)^!Cld^“^^b1ÎerüU--2~oxo-'2J(tçtrabi^pl|ïMrpl» ümetíöamino |edl ) aeemmid; Hmcii î)amiao]<;td}acpta«ùd: 4-metî:i«bli*(I^étixifeéiuli}>NR]'(4*m©iilî|nü]N1^3X|>»2^'CI«tmh'idn)fim«î-2-i Imdîi jaminojeül j henxaro id; 2d44ksorÍmsih-!Pp~í«mp^Ít>aa|í!p^^ i I nieu haut i no ] et i I j ac eburud ; ♦ tHk'î X î ' met »\iK"u 1 \ * H^mcudesuhO'ev' ^ sUkensdiotUa. 2-s meidurnám jetb'ben/ai'md 4.·bdif)uur-N-(2-nioîoxibcni'iiîd\'| 1 4 ~ îïî eii! i 1 >~2? "X j .κ o ' 2: - [ î. îra h id ro î\j ϊ\λ.ϊ î-.? - dmetd hua ukd^skeiUsdievaùm buvait kl: \ i ' m>i <\ \ au N v' ^ * u tukmh 'ox » 2 jivt sa. at an-M ^ct <utt ’vktuspropmsarmd; V(2 "kkoxuxjtvî'd X ; Upkmeîst ternis ' <vv>„' be/tiahktkdmun~2~ ümetU)a»iino jetii ^eiklobutáíikarboxaimd; N-í 2«mei«x*fecn?ü I í - « 4 -meti I fenü}*2 -? ·>Χχ> 2 -f ilmeübamino^tH ) hertimmd; Um«fHÏ)amino|s;îü}dk!opïO|>âïîkôïboxamid; \ (.* mtdovsbuaHn πίϋι' \ (x i n**f ,κ d) 2 av ' <« oi ü infa v ' „ ilmeü I )ammo]eiii} beusanüd; 7. * {< 4-(Hwif<»lamino)tVi«l |'N a 7 -mcv^ K tx. űVN * ; ! a 4-u»tnUc«;i )0«*vu** Z-fttetrahidrxd u*unO· ilmetíl )ami«ojetí!}íiceiamid: X-t^-rnoteNíHíaniyA-l Hd-mabHuniVr-s^^Hiknaibknxnx^^d-dnietsrian'sm^jicain·'? t UH 1,2,7~liia/\0" i -ü)acetamíd; 1 \'U indol^-O \ ' mcv\ben?ih \ * U nas Hord) 11 a\> " ücuantdnn ^ 7 ilmciil taminajen ! > acetarmd; \ i' tMoramHmouk ' 4 iH-n kanM-f1 x ^1 n ín\\ Hí a Π * <>\ '»?»{dt tatba* ^ *ktv' Omet ü ϊίΐίϊ thto jet i I} acetaimd; N»(cikíöhextÉme«l )-2-4 2 'men Ifem íl· bH ! -5 4-n*?t iMenil )»2»oxí - j (teü'alül^limí^k i I ni çtîOamtno)«td \ a c et&amp;m íd ; S'^dkíxdiekHa^ínxH-^Utn^lkatmran \- -, a4-m<enHen' \ V'v '- \ífeiiahklnusran-?· ihnetii)a»imo jetii} acetumid; 2- í dimclüsumu' »-N -t ^mctiíbctuií t-N* { M4 -ηνηίtani! )C -oxo-OΊtteirahidroikran»!·· iHuetü)anüno|atn }acetamid; N-ícskk'hexdrícid 1 R-knuia <0-44i\R ) -t 4»Rx<?Hiomtt»7~<nï-OHU^didrno;an-?» ümeii l)amino]etH \ actdamkfc: \'(ukíx4íe\ilt«dti}»2»tVnP B-mcta cndKknv?-?-npaln.aJnUtm'2» ilmctUpaninojetiU acetamai; 2»roetü4X -(3- mettlbeßxiD'N» {1 *-{.-4 »metil tbm§|Äm€i»2 · fuetrsfekte^pgp^·· Ο ηκπι l)arnino]etil} ciklopí-opánkarboxanűd ; '|i|»í t «benzoííoíen»3»i!metii)»2*t dinjcülamino)«N*· {1 - ( 4-w etüicnü )-2«ox< >-2- j símenl knmnőiéül} aeetam id : N-cdkloh^xUmetilVS^^Betílft’nilí-K- \ Î «{4'inciiitcniI)»2«oxo-2»KtftrahKÍrxífuraji"2 · 4Iíás?iÍ)an:tíno|etí! I acdÄi%; N-i2'etUhuîüV2«i2*metilK»nil· NH^^'^otHfet»ín'2'xk\oO'Ku*íráh»dwí«í.í«'?' i imeii 1 }aminojeol I acetam sd; K (,? otHI'atdt-2«^»tau^naivak ) t4«met»Ικ'πΐί>k!*<>\^{itmMÛMÎwmxb· ümetükmmmfetílUkeuoskk 2'-(^ίïuctiîsmhκ>)-'N-|Π'ïíH‘tää-Π^pim>l·2·-iä)πîsΐΐiî-N~0“í4-·πΐï;vΠíi!ni!}'2·ox^>-2-[(.teîπΐhídsofuî¾Γr2· ihneul jammo]etii J acetatmcí ; ümetligammojedí} aoetamid; m»(sMx>pcm\mX\h^.VmeüiteisilVN-ii (* mciüfemO àa^o-d^daiaïhüwtiiraa-.l· Hmeit ham ino jetii} aeelamkk 2~U'UK'ü!ltíni!)-N^pirkiin-3-?{metii)-N-{1‘(4^ilMíilV2*<)^l«iMhiílfoh^as>2- duKidjamino}cul}acmrnid; tetrah!dromraa -3'd)í^et|km i? so jetii ? a- feniiaeetamki; \~ οιϋ>0ΐν>· l'ívCtM 5 e4louera' \'; ti "oeu vidad ‘Ν\ο d j\teticuki. oxrats i»n;eti!}ammo jetii | acetaaud; d UH tmUuol 4 1 s N U r.enlpKHxh \ U U rund^ü-d . ν' Γφ uuaVKd^ >a ^ M-(2-ettÍbuú!)A'-UH4-t«etilt«nüh2*<5Xo-:“i{tótrahldroAtr:m-:'Uniírni)8íuit>ojíet?ÍKikkíhex8n« karboxsumei: d-UMopcea k \Otki'Tottuistou' VU-v-datou!jícrkkdW'U jtîcualùdratiitajv2~ N-C2~mci0XtbenzEÍJ*N*f í '{4<iktep0piUmk}‘2'<?xo»2*(itetrahi<lrofuraib2~il}tn#0®|iB.0|ftil)*3~ meiilbutáttamki» ;~UH Va vUv«aí0Í 1 ih N >d n'ct'^. v i il \ - m'*1 '»au 'xx* 4~a\e ~» [pétiéit moîuî sn 2-s lia et d kaninoiob I :· acetamid: N'Kd t'tet''\tbca?»dl'N- | 1 -j*îatdáüönaetótfestti " wo-2*ft>teahtdio*iattu 2aiaaetiiaueiK'ksù\à meUlbmánaatl#: N‘(2“m&amp;iôxîbensril)«N-^{lR)«i~{4-meîüfeniik.?-<>x<.v2-j{2RHp«‘roiiüia-2âiateùhai?«tH>jeùi)-2-( ill· i 2d U-tnaaok 1 -it}aceîàt.
  2. 14. S vn eH.‘ft>ki».ikk xaeruid xc^> ú!eu R .R kcnftguracj^ban. utg> vtuavU/ftTaaa-k kekeiiiiskiiiM,: I S, Cmtgyésaat! kèsUtmèma amely legalább eg>'' Ä *8éaypom»k seennti vegyük'tet ^Äma*-^^^^ii^-«lfogadhat6 segédanyagokkal ès'Vagy higkôszemkkel kombinálva.
HUE13172137A 2013-06-14 2013-06-14 Bradikinin receptor antagonisták és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények HUE032179T2 (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13172137.5A EP2813502B1 (en) 2013-06-14 2013-06-14 Bradykinin receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUE032179T2 true HUE032179T2 (hu) 2017-09-28

Family

ID=48607169

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HUE13172137A HUE032179T2 (hu) 2013-06-14 2013-06-14 Bradikinin receptor antagonisták és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények

Country Status (13)

Country Link
US (1) US9409876B2 (hu)
EP (1) EP2813502B1 (hu)
CY (1) CY1118778T1 (hu)
DK (1) DK2813502T3 (hu)
ES (1) ES2621085T3 (hu)
HR (1) HRP20170455T1 (hu)
HU (1) HUE032179T2 (hu)
LT (1) LT2813502T (hu)
ME (1) ME02580B (hu)
PL (1) PL2813502T3 (hu)
PT (1) PT2813502T (hu)
RS (1) RS55977B1 (hu)
SI (1) SI2813502T1 (hu)

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996006083A1 (en) 1994-08-24 1996-02-29 Pfizer Pharmaceuticals Inc. 2-(piperazinyl-1-carbonylmethyl)-1,4-dihydropyridines as bradykinin antagonists
FR2743562B1 (fr) * 1996-01-11 1998-04-03 Sanofi Sa Derives de n-(arylsulfonyl) aminoacides, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
WO2001005783A1 (en) * 1999-07-15 2001-01-25 Pharmacopeia, Inc. Bradykinin b1 receptor antagonists
AR035891A1 (es) * 2001-05-14 2004-07-21 Novartis Ag Derivados de sulfonamida, un proceso para su produccion, su uso para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento o la prevencion de una enfermedad o condicion en donde tenga un papel o este implicada de activacion del receptor de bradiquinina beta1, y composiciones farmaceuticas y combinaci
AU2002346048A1 (en) 2001-06-07 2002-12-16 Merck And Co., Inc. Benzodiazepine bradykinin antagonists
DE10134721A1 (de) 2001-07-17 2003-02-06 Bayer Ag Tetrahydrochinoxaline
JP2005530753A (ja) 2002-05-03 2005-10-13 エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド ブラジキニンアンタゴニストとしてのスルホニルキノキサロンアセトアミド誘導体および関連化合物
FR2840897B1 (fr) 2002-06-14 2004-09-10 Fournier Lab Sa Nouveaux derives d'arylsulfonamides et leur utilisation en therapeutique
US20040034064A1 (en) 2002-08-06 2004-02-19 Kuduk Scott D. 2-(biarylalkyl)amino-3-(alkanoylamino)pyridine derivatives
US20040029920A1 (en) 2002-08-06 2004-02-12 Kuduk Scott D. 2-(biarylalkyl)amino-3-(heterocyclylcarbonylamino)-pyridine derivatives
US20040063761A1 (en) 2002-08-06 2004-04-01 Kuduk Scott D. 2-(biarylalkyl)amino-3-(fluoroalkanoylamino)pyridine derivatives
US6908921B2 (en) 2002-12-13 2005-06-21 Merck & Co., Inc. Quinoxalinone derivatives as bradykinin B1 antagonists
US20060173023A1 (en) * 2005-02-01 2006-08-03 Wood Michael R 2-(Bicyclo)alkylamino-derivatives as mediators of chronic pain and inflammation
TW201024279A (en) 2008-09-18 2010-07-01 Jerini Ag Use of B1 receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
CY1118778T1 (el) 2017-07-12
LT2813502T (lt) 2017-03-10
ES2621085T3 (es) 2017-06-30
EP2813502B1 (en) 2017-01-04
HRP20170455T1 (hr) 2017-06-02
SI2813502T1 (sl) 2017-05-31
ME02580B (me) 2017-06-20
US9409876B2 (en) 2016-08-09
DK2813502T3 (en) 2017-02-27
PL2813502T3 (pl) 2017-06-30
US20140371274A1 (en) 2014-12-18
PT2813502T (pt) 2017-04-06
RS55977B1 (sr) 2017-09-29
EP2813502A1 (en) 2014-12-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11325890B2 (en) Substituted diaminocarboxamide and diaminocarbonitrile pyrimidines, compositions thereof, and methods of treatment therewith
CN105228982B (zh) 用于治疗过度增殖性病症的3‑乙酰基氨基‑1‑(苯基‑杂芳基‑氨基羰基或苯基‑杂芳基‑羰基氨基)苯衍生物
ES2944573T3 (es) Antagonistas de TLR7/8 y usos de los mismos
CN101687822B (zh) 二(芳基氨基)芳基化合物
HUE030364T2 (hu) Glukagonreceptor modulátora
CN104011013B (zh) 取代的联芳基烷基酰胺
UA123315C2 (uk) Агоністи мускаринових рецепторів
CN101990399B (zh) 用作治疗剂的二羟基苯甲酸内酯的合成
CN107848974A (zh) 芳族磺酰胺衍生物
CN106518851A (zh) 作为toll样受体调节剂的取代的苯并氮杂卓
CN102791697A (zh) 作为TBKL和/或IKKε抑制剂的氨基-嘧啶化合物
CN107921286A (zh) 1h‑吡咯‑3‑胺类化合物
CN104177363B (zh) 双环杂环胺类Hedgehog信号通路抑制剂
CZ294096A3 (en) Piperidine- and pyrrolidinecarboxylic acids, process of their preparation and their use for preparing medicaments and diagnostic preparations
CA2884355A1 (en) Imidazolin-5-one derivative useful as fasn inhobitors for the treatment of cancer
CN107108554A (zh) 作为midh1抑制剂用于***的1‑环己基‑2‑苯基氨基苯并咪唑
TW201932473A (zh) 巨環吲哚衍生物
CN106459021A (zh) 用于治疗神经退行性疾病的组合物和方法
CN104080335B (zh) 某些化学实体、组合物及方法
CN106459072A (zh) Wnt信号传导途径的抑制剂
CN107207476A (zh) 吲哚和氮杂吲哚衍生物及其用于神经退化性疾病中的用途
CN107531634A (zh) 作为wnt信号通路抑制剂的3‑氨基甲酰基苯基‑4‑甲酰胺和间苯二甲酰胺衍生物
CN108064222A (zh) N-苯基-(吗啉-4-基或哌嗪基)乙酰胺衍生物及其作为wnt信号通路抑制剂的用途
CN107922345A (zh) 作为碳酸酐酶抑制剂的芳基磺酰胺化合物及其治疗用途
HUE032179T2 (hu) Bradikinin receptor antagonisták és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények