HU231334B1 - Apremilaszt tartalmú topikális készítmény - Google Patents
Apremilaszt tartalmú topikális készítmény Download PDFInfo
- Publication number
- HU231334B1 HU231334B1 HUP1900172A HUP1900172A HU231334B1 HU 231334 B1 HU231334 B1 HU 231334B1 HU P1900172 A HUP1900172 A HU P1900172A HU P1900172 A HUP1900172 A HU P1900172A HU 231334 B1 HU231334 B1 HU 231334B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- preparation
- weight
- apremilast
- active ingredient
- peg
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 65
- IMOZEMNVLZVGJZ-QGZVFWFLSA-N apremilast Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC([C@@H](CS(C)(=O)=O)N2C(C3=C(NC(C)=O)C=CC=C3C2=O)=O)=C1 IMOZEMNVLZVGJZ-QGZVFWFLSA-N 0.000 title claims description 59
- 229960001164 apremilast Drugs 0.000 title claims description 58
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 title claims description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 84
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 48
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 47
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 claims description 43
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfoxide Natural products CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- -1 sorbitan ester Chemical class 0.000 claims description 34
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 32
- SVTBMSDMJJWYQN-UHFFFAOYSA-N 2-methylpentane-2,4-diol Chemical compound CC(O)CC(C)(C)O SVTBMSDMJJWYQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 26
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 24
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 claims description 23
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 claims description 23
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 22
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 claims description 20
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 claims description 17
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 claims description 17
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 claims description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 15
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 15
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 15
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229940051250 hexylene glycol Drugs 0.000 claims description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 13
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims description 12
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 12
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 11
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 10
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 10
- 229940008099 dimethicone Drugs 0.000 claims description 10
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 9
- LWQQLNNNIPYSNX-UROSTWAQSA-N calcipotriol Chemical compound C1([C@H](O)/C=C/[C@@H](C)[C@@H]2[C@]3(CCCC(/[C@@H]3CC2)=C\C=C\2C([C@@H](O)C[C@H](O)C/2)=C)C)CC1 LWQQLNNNIPYSNX-UROSTWAQSA-N 0.000 claims description 9
- 229960002882 calcipotriol Drugs 0.000 claims description 9
- 239000000155 melt Substances 0.000 claims description 9
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 claims description 8
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 7
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 claims description 7
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 claims description 6
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 6
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 claims description 6
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 5
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920002126 Acrylic acid copolymer Polymers 0.000 claims description 4
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 4
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 claims description 4
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 claims description 4
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 4
- DTPCFIHYWYONMD-UHFFFAOYSA-N decaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO DTPCFIHYWYONMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 claims description 4
- 239000012438 synthetic essential oil Substances 0.000 claims description 4
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 claims description 3
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 3
- 241001303601 Rosacea Species 0.000 claims description 3
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 3
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 claims description 3
- 229930003316 Vitamin D Chemical class 0.000 claims description 3
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Chemical class C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 claims description 3
- 206010000496 acne Diseases 0.000 claims description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 3
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003925 fat Substances 0.000 claims description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 claims description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 claims description 3
- 201000004700 rosacea Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 claims description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 3
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 3
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 claims description 3
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 3
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 claims description 3
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011710 vitamin D Chemical class 0.000 claims description 3
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 claims description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical group [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 claims 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 claims 1
- 238000007670 refining Methods 0.000 claims 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 55
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 23
- 239000000463 material Substances 0.000 description 19
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 16
- 229920000148 Polycarbophil calcium Polymers 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 229950005134 polycarbophil Drugs 0.000 description 12
- 102000003896 Myeloperoxidases Human genes 0.000 description 9
- 108090000235 Myeloperoxidases Proteins 0.000 description 9
- SJHPCNCNNSSLPL-CSKARUKUSA-N (4e)-4-(ethoxymethylidene)-2-phenyl-1,3-oxazol-5-one Chemical compound O1C(=O)C(=C/OCC)\N=C1C1=CC=CC=C1 SJHPCNCNNSSLPL-CSKARUKUSA-N 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- CXQXSVUQTKDNFP-UHFFFAOYSA-N octamethyltrisiloxane Chemical class C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C CXQXSVUQTKDNFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 5
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011725 BALB/c mouse Methods 0.000 description 4
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 3
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 3
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 3
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 2
- NCHJGQKLPRTMAO-XWVZOOPGSA-N [(2R)-2-[(2R,3R,4S)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] 16-methylheptadecanoate Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NCHJGQKLPRTMAO-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 2
- IJCWFDPJFXGQBN-RYNSOKOISA-N [(2R)-2-[(2R,3R,4S)-4-hydroxy-3-octadecanoyloxyoxolan-2-yl]-2-octadecanoyloxyethyl] octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IJCWFDPJFXGQBN-RYNSOKOISA-N 0.000 description 2
- HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N aminoguanidine Chemical class NNC(N)=N HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000036074 healthy skin Effects 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 2
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 2
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000001185 psoriatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 2
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 2
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 2
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 2
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 2
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 2
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 2
- 239000001589 sorbitan tristearate Substances 0.000 description 2
- 235000011078 sorbitan tristearate Nutrition 0.000 description 2
- 229960004129 sorbitan tristearate Drugs 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N (2r,3r,4r,5s)-hexane-1,2,3,4,5,6-hexol;(z)-octadec-9-enoic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N 0.000 description 1
- PAFJZWHXMSQJKV-UQZRNVAESA-N (3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol;octadecanoic acid Chemical compound OC[C@@H](O)C1OC[C@H](O)[C@H]1O.OC[C@@H](O)C1OC[C@H](O)[C@H]1O.OC[C@@H](O)C1OC[C@H](O)[C@H]1O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O PAFJZWHXMSQJKV-UQZRNVAESA-N 0.000 description 1
- MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N (3s,3ar,6r,6ar)-3,6-dimethoxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan Chemical compound CO[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](OC)CO[C@@H]21 MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 1
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001133760 Acoelorraphe Species 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 240000002791 Brassica napus Species 0.000 description 1
- 235000004977 Brassica sinapistrum Nutrition 0.000 description 1
- 235000004936 Bromus mango Nutrition 0.000 description 1
- ONJPCDHZCFGTSI-NJYHNNHUSA-N CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC(C)C)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC(C)C)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O ONJPCDHZCFGTSI-NJYHNNHUSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150015280 Cel gene Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 206010013786 Dry skin Diseases 0.000 description 1
- 238000001061 Dunnett's test Methods 0.000 description 1
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol trioctadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000020551 Helianthus annuus Species 0.000 description 1
- 235000003222 Helianthus annuus Nutrition 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 240000007228 Mangifera indica Species 0.000 description 1
- 235000014826 Mangifera indica Nutrition 0.000 description 1
- DTXXSJZBSTYZKE-ZDQKKZTESA-N Maxacalcitol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](OCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C DTXXSJZBSTYZKE-ZDQKKZTESA-N 0.000 description 1
- VVRJQKWEGWPNJR-UHFFFAOYSA-N O=C1NC=CO1.[O-][N+](=O)C1=CC=CC(F)=C1[N+]([O-])=O Chemical compound O=C1NC=CO1.[O-][N+](=O)C1=CC=CC(F)=C1[N+]([O-])=O VVRJQKWEGWPNJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033733 Papule Diseases 0.000 description 1
- 208000005775 Parakeratosis Diseases 0.000 description 1
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920002535 Polyethylene Glycol 1500 Polymers 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 238000001530 Raman microscopy Methods 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 1
- IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N Sorbitan monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 235000009184 Spondias indica Nutrition 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- AQKOHYMKBUOXEB-RYNSOKOISA-N [(2R)-2-[(2R,3R,4S)-4-hydroxy-3-(16-methylheptadecanoyloxy)oxolan-2-yl]-2-(16-methylheptadecanoyloxy)ethyl] 16-methylheptadecanoate Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC(C)C)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC(C)C AQKOHYMKBUOXEB-RYNSOKOISA-N 0.000 description 1
- TTZKGYULRVDFJJ-GIVMLJSASA-N [(2r)-2-[(2s,3r,4s)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-[(z)-octadec-9-enoyl]oxyethyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O TTZKGYULRVDFJJ-GIVMLJSASA-N 0.000 description 1
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- OFHCOWSQAMBJIW-AVJTYSNKSA-N alfacalcidol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C OFHCOWSQAMBJIW-AVJTYSNKSA-N 0.000 description 1
- 229960002535 alfacalcidol Drugs 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 208000002029 allergic contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229960005084 calcitriol Drugs 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 description 1
- 235000020964 calcitriol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011612 calcitriol Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N chloral hydrate Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002327 chloral hydrate Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000004872 foam stabilizing agent Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000004519 grease Substances 0.000 description 1
- KUQWZSZYIQGTHT-UHFFFAOYSA-N hexa-1,5-diene-3,4-diol Chemical compound C=CC(O)C(O)C=C KUQWZSZYIQGTHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229950006319 maxacalcitol Drugs 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N oleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCO XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001558 organosilicon polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940011530 otezla Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 229960000987 paricalcitol Drugs 0.000 description 1
- BPKAHTKRCLCHEA-UBFJEZKGSA-N paricalcitol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](\C=C\[C@H](C)C(C)(C)O)C)=C\C=C1C[C@@H](O)C[C@H](O)C1 BPKAHTKRCLCHEA-UBFJEZKGSA-N 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005323 phenoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- ONJQDTZCDSESIW-UHFFFAOYSA-N polidocanol Polymers CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO ONJQDTZCDSESIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 230000008591 skin barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 1
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011071 sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001570 sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 229940031953 sorbitan monopalmitate Drugs 0.000 description 1
- 229960005078 sorbitan sesquioleate Drugs 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010972 statistical evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000002344 surface layer Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- BJYLYJCXYAMOFT-RSFVBTMBSA-N tacalcitol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CC[C@@H](O)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C BJYLYJCXYAMOFT-RSFVBTMBSA-N 0.000 description 1
- 229960004907 tacalcitol Drugs 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 150000005691 triesters Chemical class 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Apremilaszt tartalmú topikális készítmény
A találmány tárgya apremilasztot és adott esetben további hatóanyagot tartalmazó topikális készítmény pszoriázis kezelésére. A találmány tárgya továbbá eljárás a találmány tárgya szerinti topikális gyógyszerkészítmény előállítására.
A találmány apremilaszt, kémiai nevén (+)-2-[l.(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilszulfoniletil]4-acetilaminoizoindolin-l,3-dion hatóanyagot tartalmazó topikális készítményt ismertet. Az apremilaszt PDE-4 inhibitor vegyület, hatásmechanizmusának lényege, hogy blokkolja a ciklikus adenozin-monofoszfát (cAMP) degradálódását a IV. típusú foszfodiészteráz (PDE-4) enzim gátlásán keresztül. A PDE-4 enzimet expresszáló sejtekben ezáltal nő a cAMP szint. Többek között ez a hatásmechanizmus biztosítja gyulladáscsökkentő hatását, mely számos krónikus gyulladásos állapot kezelését teszi lehetővé.
Az apremilaszt hatóanyagot és származékait, valamint alkalmazását először a Celgene Corporation gyógyszercég a WO0025777 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésében írta le.
A hatóanyag filmtabletta formában Otezla márkanéven pszoriázis és artrítisz pszoriatika indikációban forgalomban van. Az orális készítményt a WO2013101810A1 nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertetik, melyben leírják a forgalomban lévő filmtabletta összetételét is.
Pszoriázis kezelésére alkalmazott, kizárólag apremilaszt hatóanyagtartalmú krém vagy egyéb topikális készítmény jelenleg nincs kereskedelmi forgalomban, azonban ismert néhány irat, mely apremilaszt hatóanyagtartalmú transzdermális készítményt ismertet.
A WO2015062611 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés a bőr barrier egyensúlyát visszaállítani képes dermatológiai készítményt ismertet, mely apremilaszt hatóanyagot is tartalmazhat. A leírás szerinti rendszer tartalmaz egy vizes és egy lipofil fázist, melyet alkilszulfátokból és monogliceridek hozzáadásával stabilizálnak. Ez a rendszer találmányunk megoldásától eltérően nem vízmentes és más segédanyagokat tartalmaz.
A WO2016198472 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés elsősorban aminoguanidin származékot tartalmazó topikális szállítórendszert ír le, melyben adott esetben apremilaszt is szerepel második hatóanyagként. A leírás egy nem folyamatos poláris fázist és egy folyamatos lipid fázist tartalmazó vízmentes emulziót ismertet, mely elsősorban aminoguanidin származékok felszívódását biztosítja. Ez a készítmény mindössze két fázisú és a poláris fázis találmányunktól eltérő segédanyagokat tartalmaz.
A CN 105168136 számú kínai szabadalom olyan transzdermális készítményt ismertet, melyben az apremilasztot foszfolipidből (lecitin) és koleszterinből alkotott flexibilis nanoliposzómák segítségével juttatják a bőrbe. A jó biohasznosulással rendelkező rendszer találmányunktól eltérően vizet tartalmaz.
A WO2017168433 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés olyan topikális készítményeket ismertet, melyek apremilasztot és hordozóként, illetve felszívódást elősegítő anyagként DMSOt tartalmaznak. A példák szerinti készítményekben a találmány szerinti gélkrémtől eltérően hordozóként glicerin és/vagy víz szerepel, lipofil fázis esetében pedig paraffin vagy ásványi olajok.
A WO2017216738A1 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés, vizes alapú topikális készítményt ismertet, melyben az apremilaszt mellett szolubilizálószert, előnyösen dimetil izoszorbidot és felszívódást elősegítő segédanyagot, előnyösen dietilén glikolmonoetil étert alkalmaznak.
Találmányunk célja elsőként kifejleszteni egy olyan apremilaszt hatóanyagtartalmú gélkrémet, mely szerkezeténél fogva képes eljuttatni az apremilaszt hatóanyagot a pszoriázisos bőr felszíni és mélyebb, eltérő felületi sajátságokkal rendelkező rétegeibe is. Találmányunk szerinti gélkrémet négy fázis alkotja, ami lehetővé teszi másik célkitűzésünk elérését is, nevezetesen, hogy eközben segíti a bőr felületi rétegének regenerációját, azzal, hogy zsírozza vagy szükség esetén hidratálja a sztrátum komeumot.
Jelen találmány tárgya apremilasztot tartalmazó topikális készítmény, mely (i)PEG szilikon poliéter kopolimer emulgensekkel stabilizált poláris oldószerben oldott apremilasztot tartalmazó gélképzővel kialakított hidrofil fázist, (ii) PEG szilikon poliéter kopolimer emulgensekkel stabilizált apremilasztot és sziloxán polimer hordozót tartalmazó lipofil fázist, (iii) oldásközvetítővel elegyített lipofil kenőcsalapú mátrixot,és egy (iv) gélképzővel kialakított adott esetben vízzel alkotott kolloid gélfázist tartalmaz.
A találmány szerinti készítményben a (i) hidrofil fázisban a PEG szilikon poliéter kopolimer emulgens Peg-10 dimetikon, előnyösen TI-6021W/O Formulation Aid és PEG-12 dimetikon, előnyösen TI-2011 SPE Specialty Fluid, ahol a PEG-10 dimetikon és PEG-12 dimetikon mennyisége együttesen a készítmény teljes tömegének 0,1-40 tömeg%-a, előnyösen 4 tömeg%a. A találmány szerinti készítményben a (i) hidrofil fázisban a poláris oldószer dimetil-szulfoxid vagy propilén karbonát, és ezen a poláris oldószer mennyisége a készítmény teljes tömegének 0,1-40 tömeg%-a, előnyösen 9 tömeg%-a.
A találmány szerinti készítményben a (i) hidrofil fázisban és (iv) gélképzővel kialakított adott esetben vízzel alkotott kolloid gélfázisban alkalmazott gélképző lehet bármely gélképző sajátosságú akrilsav polimer, kopolimer vagy ezek származéka és keveréke, előnyösen polikarbofil származékok, különösen előnyösen Lubrizol AA-1 USP Policarbophil, melynek mennyisége a készítmény teljes tömegének 0,05-20 tömeg%-a, előnyösen 1 tömeg%-a.
A találmány tárgya továbbá a találmány szerinti készítmény, ahol a (ii) PEG szilikon poliéter kopolimer emulgensekkel stabilizált apremilasztot és sziloxán polimer hordozót tartalmazó lipofil fázisban a sziloxán polimer hordozó valamely szilikon olaj, szilikon viasz vagy szilikon elasztomer, vagy ezek keveréke, előnyösen Dow Corning Silicone Fluid 100, melynek mennyisége a készítmény teljes tömegének 0,1-30 tömeg%-a, előnyösen 1 tömeg%-a.
A találmány tárgya továbbá a találmány szerinti készítmény, ahol a (iii) oldásközvetítővel elegyített lipofil kenőcsalapú mátrixban elegyített oldásközvetítő valamely szorbitán észter, polioxietilén-alkil éter, polioxietilén-szorbitán zsírsav észter, polietilén-glikol polipropilénglikol kopolimer, koleszterin és származékai, sztearin-, és sztearilalkoholok és származékaik, előnyösen Span 60, melynek mennyisége a készítmény teljes tömegének 0,1-30 tömeg%-a, előnyösen 5 tömeg%-a. A találmány szerinti készítményben, a (iii) oldásközvetítővel elegyített lipofil kenőcsalapú mátrixban oldásközvetítőként adott esetben alkalmazhatunk még alifás glikolokat, glicerint, glikofurolt, polietilén glikolt, propilén-karbonátot, dietil-ftalátot bármely folyékony alkohol nagytisztaságú formáját, természetes, félszintetikus vagy szintetikus illóolajokat és komponenseiket előnyösen hexilén glikolt, mely oldásközvetítők mennyisége a készítmény teljes tömegének 0,1-60 tömeg%-a, előnyösen 5 tömeg%-a lehet.
A találmány tárgya továbbá a találmány szerinti készítmény, ahol az oldásközvetítővel elegyített lipofil kenőcsalapú mátrixban hordozóként telített vagy telítetlen szénhidrogénekből álló, finomítással nyert olajat, lipogélt, viaszt vagy ezek keverékeit, növényi olajokat és zsírokat vagy hidrogénezett változataikat és keveréküket, bármely ásványi vagy természetes viaszt és keverékét, előnyösen vazelint alkalmazunk, ahol a hordozó mennyisége a készítmény teljes tömegének 2-74 tömeg%, előnyösen 70-74 tömeg%-a.
A találmány tárgya ezen felül apremilasztot és adott esetben további hatóanyagot tartalmazó topikális készítmény, ahol az apremilaszt mennyisége a készítmény teljes tömegének 0,1-3%-a és a találmány szerinti gélkrémben alkalmazott további hatóanyag, előnyösen D vitamin származék vagy D-vitamin analóg, különösen előnyösen kalcipotriol, melynek mennyisége a készítmény teljes tömegének 0,001-0,01tömeg%-a, előnyösen 0,005 tömeg%-a.
A találmány tárgya továbbá eljárás, melyben a találmány szerinti készítményt úgy állítjuk elő, hogy az ultrahang segítségével előállított hatóanyaggélt a kenőcsalapba keverjük, az elegyet állandó keverés mellett a hűtjük és homogenizáljuk. A hatóanyaggélt olyan módon állítjuk elő, hogy az apremilasztot és adott esetben egy további hatóanyagot poláris oldószerben ultrahang segítségével oldunk, majd az oldatot elegyítjük a gélképző 30%-ával. A találmány szerinti kenőcsalapot olyan módon állítjuk elő, hogy a lipofil hordozót és egy oldást elősegítő anyagot megolvasztjuk, majd a gélképző 70%-át szuszpendáljuk az olvadékban és az olvadékot állandó keverés mellett hűtjük, majd a polidimetilsziloxán polimert és a PEG szilikon poliéter kopolimereket, valamint adott esetben további oldásközvetítő anyagot elegyítjük olvadékkal és az így kialakított kenőcs alapot hűtjük.
Találmányunk tárgya ezen felül a találmány szerinti készítmény alkalmazása pszoriázis, előnyösen enyhe, középsúlyos, valamint súlyos, plakkos pszoriázis kezelésére.
Találmányunk tárgya ezen felül a találmány szerinti készítmény alkalmazása pszoriázis, pszoriázis okozta artritisz, dermatítisz, atópiás dermatítisz, akne, dermatomiozítisz, kólitisz ulceróza, Behcet-kór, Crohn-betegség, szarkoidózis, uveitisz, rozácea, lichen plánusz kezelésére.
A pszoriázisos, illetve immunrendszer eredetű bőrgyulladások jellemzője, hogy a bőr egyes rétegei eltérő felületi sajátságokkal rendelkeznek. A pszoriázisos betegek bőre nem intakt, a bőrfelületet alkothatják száraz plakkos, sebes, gyulladt és ép bőrrétegek is. A pszoriázis jellegzetes bőrtünetei a sötétvörös, hámló, bőrfelszínből kiemelkedő papulák a betegség előrehaladtával nagyobb, száraz felületű plakkokká folynak össze. A plakkok elkülönülnek az ép bőrfelülettől, felszínüket lemezes viaszfehér hámlás, parakeratózis borítja. Ez a réteg könnyen lekaparható és alatta apró vérzés, majd sebek alakulnak ki, melyet Auspitz tünetnek nevezünk. Ennek oka, hogy a pikkelysömörös plakkokban a bőr érszerkezete megváltozik.
Ilyen különböző jellegű bőrfelületek kezelésére egy egyfázisú zsíros vagy vizes alapú topikális készítmény nem alkalmas. Ezért gondoltuk úgy, hogy egy többfázisú, alkalmazkodásra képes rendszert alakítunk ki, mely a különböző fizikai tulajdonságú bőrfelületek számára is képes biztosítani a hatóanyagbevitelt.
A találmány tárgya szerinti vízmentes gélkrém 4 fázist tartalmaz egy rendszerben. Készítményünk előnye, hogy a fázisok más-más felületi sajátosságú bőrön képesek megtapadni és leadni az általuk hordozott hatóanyagot. A diszperzió részecskéi a megoszlási hányados mentén képesek a hatóanyagtartalmukat változtatni és a rendszer kevesebb hatóanyagot tartalmazó részébe diffundálni. A rendszer kis mennyiségű vizet xerogél formájában képes megkötni, ezáltal szárazon tartani a bőrfelületet. Nagyobb mennyiségű víz hatására, melyet a pszoriázisban szenvedő betegek egyéb terápiák során visznek fel általában a bőrfelületre, in situ emulziós hidrogéllé alakul és a felületet tartósan hidratálja, védi, puhítja olyan módon, hogy a hatóanyagfelszabadulás mechanizmusát eközben gyökeresen nem változtatja meg.
Meglepő módon azt találtuk, hogy egy ilyen bonyolult működési rendszerű topikális készítmény kifejlesztése a gyógyszertechnológiában jelenleg ritkán alkalmazott poliéter polisziloxán kopolimerek segítségével valósítható meg. Ezek a kopolimerek alkalmasak mind a hidrofil, mind a lipofil fázisban lévő hatóanyag stabilizálására.
Találmányunk szerinti gélkrém 4 fázisa a következőképpen épül fel.
A gélkrém első fázisa PEG szilikon poliéter kopolimer emulgensekkel stabilizált poláris oldószerben oldott apremilasztot tartalmazó gélképzővel kialakított hidrofil fázis. Az első fázis egy erősen hidrofil kolloidfázis, melyben az apremilaszt hatóanyag poláris oldószerben oldott elegyét gélképzővel hidrogéllé alakítjuk és PEG-szilikon poliéter kopolimer emulgensekkel stabilizáljuk. A hidrofil fázis feladata, hogy a bőrfelület hidrofil részeire behatoljon és eljuttassa ezekre a területekre a hatóanyagot.
A PEG-szilikon poliéter kopolimerek polietilén glikollal polimerizált dimetil-polisziloxán vegyületek, más néven dimetikonok. Ezek közül a hidrofil fázis stabilizálására a PEG-10 és PEG-12 dimetikonokat használjuk. A találmány szerinti készítmény hidrofil fázisának stabilizálására a PEG 10 dimetikonok közül a Dow Corning cég TI-6021 W/O Formulation Aid elnevezésű segédanyagát, míg a PEG-12 dimetikonok közül előnyösen a Dow Corning cég TI2011 SPE Speciality Fluid segédanyagát alkalmaztuk. Ezen segédanyagok használata a gyógyszeriparban még nem ismert, jellemzően vegyiparban, kozmetikai területen alkalmazzák. PEG-10 dimetikonokat általában emulgeátorként, szén alapú hatóanyagok szilikonban való oldásához, alacsony viszkozitású rendszerek segédanyagaként, kipermetező rendszerek adalékanyagaként és hideg technológiákhoz használnak. A PEG-12 dimetikonokat jellemzően hatóanyag szolubilizátorként, habstabilizátorként, lágyítóként, hajápolási termékekben a haj gubancosodását gátló segédanyagként, illetve meleg technológiákhoz használnak.
PEG-10 dimetikon és PEG-12 dimetikon mennyisége együttesen a készítmény teljes tömegének 0,1-40 tömeg%-a, találmányunk szerinti készítmény előnyösen 4 tömeg %-ot tartalmaz.
Az apremilaszt hatóanyagot poláris oldószerben oldjuk. Az apremilaszt oldására képes poláris oldószerek közül a poláris aprotikus oldószereket részesítettük előnyben, különösen a dimetilszulfoxidot és a propilén-karbonátot. A hidrofil fázisban alkalmazott poláris oldószer, előnyösen a dimetil-szulfoxid vagy propilén karbonát mennyisége a készítmény teljes tömegének 0,1-40 tömeg%-a, előnyösen 9 tömeg%-a.
Gélképzőként a hidrofil fázisban és a negyedik fázisban bármely gélképző sajátosságú akrilsav polimert, kopolimert vagy ezek származékát és keverékeit alkalmazhatjuk. Gélképzőként előnyösen polikarbofil származékokat, divinil-glikollal keresztkötésben lévő akrilsav kopolimereket, előnyösen Lubrizol AA-1 USP Policarbophilt alkalmazhatunk. A gélképző mennyisége a gélkrém teljes tömegének 0,05-20 tömeg%-a, előnyösen 1%-a lehet.
A második, erősen lipofil fázis apremilasztot tartalmazó PEG szilikon poliéter kopolimerrel emulgeált sziloxán polimer emulzió.
A sziloxán polimerek sziloxán kötést [-Si(Me)2-O-] tartalmazó szilíciumorganikus polimerek, más néven szilikonok, vagy polidimetilsziloxán vegyületek, melyek lineáris és térhálós szerkezetűek is lehetnek. A lipofil fázisban alkalmazott sziloxán polimer hordozóanyag bármely szilikon olaj, szilikon viasz vagy szilikon elasztomer közül választható, illetve lehet ezek keveréke. Készítményünk segédanyagaként előnyben részesítjük az egyenes láncú polidimetilsziloxán vegyületeket, 100 est viszkozitású dimetikonokat, előnyösen a Dow Corning cég Silicone Fluid 100 termékét. A polidimetilsziloxán hordozó mennyisége a gélkrém teljes tömegének 0,1-30 tömeg%-a lehet, előnyösen 1 tömeg%-a.
Ennek a lipofil fázisnak a készítményen belüli funkciója, hogy a bőrfelület lipofil rétegeibe hatoljon és bejuttassa a hatóanyagot. Ezen felül ez a lipofil réteg felületi védőréteget hoz létre a bőr sérült, nem lipofil területein.
A harmadik, szintén lipofil fázis lipofil kenőcsalapú mátrix, melyet oldásközvetítőkkel, szolubilizáló szerrel és/vagy emulgeálószerrel elegyítve, adott esetben szolubilizáló rendszerrel alakítunk ki.
Ez a fázis képezi a kenőcs alapot, mely hagyományos zsíros krémként viselkedik, a pszoriázisra jellemző plakkos bőrt puhítja, így lehetővé teszi a gélkrém behatolását az alsóbb bőrrétegekbe is.
A készítmény kenőcsalapjában szolubilizáló-, illetve emulgeálószerként alkalmazhatunk szorbitán észtereket, polioxietilén-alkil étereket, polioxietilén-szorbitán zsírsav észtereket, polietilén-glikol polipropilén-glikol kopolimereket, koleszterint és származékait, sztearin-, és sztearilalkoholokat és származékaikat.
A szorbitán észterek közül alkalmazhatók a mono-, di- és triészterek, illetve a szeszkviészterek, melyek a monoészterek és a diészterek ekvimoláris mennyiségű keverékei. Ilyenek például: szorbitán-monoizosztearát, szorbitán-diizosztearát, szorbitán-triizosztearát szorbitánszeszkviizosztearát, szorbitán-trisztearát, szorbitán-szeszkvisztearát, szorbitán-monolaurát, szorbitán-monooleát, szorbitán-dioleát, szorbitán-trioleát, szorbitán-szeszkvioleát, szorbitánmonopalmitát. A szorbitán észterek közül különösen előnyösen alkalmazható a szorbitánmonosztearát, a Span 60.
A polioxietilén-alkil-éterek is alkalmasak a találmány szerinti készítményben oldást elősegítő vagy oldásközvetítő anyag szerepének betöltésére, többek között például polioxil-20-cetilsztearil-éter, polioxil-2-cetil-éter, polioxil-10-cetil-éter, polioxil-20-cetil-éter, polioxil-4-lauriléter, polioxil-9-lauril-éter, polioxil-23-lauril-éter, polioxil-2-oleil-éter, polioxil-10-oleil-éter, polioxil-20-oleil-éter, polioxil-2-sztearil-éter, polioxil-10-sztearil-éter, polioxil-20-szteariléter, polioxil-100-sztearil-éter vegyületek.
A polioxietilén szorbitán zsírsav észterek is szolubilizálószerként alkalmazhatók készítményünkben, úgymint pl. polioxietilén(4)-szorbitán-monolaurát, polioxietilén(20)szorbitán-monolaurát, polioxietilén(4)-szorbitán-monosztearát, polioxietilén(20)-szorbitánmonosztearát, polioxietilén(20)-szorbitán-monoizosztearát, polioxietilén(20)-szorbitántrisztearát, polioxietilén(5)-szorbitán-monooleát, polioxietilén(20)-szorbitán-monooleát, polioxietilén(20)- szorbitán-trioleát.
Az alkalmazott szolubilizálószer mennyisége a találmányunk szerinti készítményben annak teljes tömegéhez viszonyítva 0,1-30 tömeg%, előnyösen 5 tömeg%.
A találmány szerinti készítményben adott esetben további szolubilizálószereket is alkalmazhatunk, melyek a fent felsorolt oldást elősegítő anyagokkal szolubilizáló rendszert képezhetnek. Ezen funkció betöltésére használhatunk még a gélkrémben propilén-glikolt, etilén-glikolt, glicerint (előnyösen 100%-os glicerint), glikofurolt, polietilén-glikolt (pl.:bármely PEG származékot PEG100-PEG 1500 közül), propilén-karbonátot, dietil-ftalátot, bármely folyékony alkohol (pl.: etanol, izopropil alkohol, butanol, benzil-alkohol, fenoxietanol) nagy tisztaságú formáját (95%-100% koncentrációban), illetve természetes, félszintetikus vagy szintetikus illóolajokat és komponenseiket, olajsavat, oleil-alkoholt, előnyösen hexilén glikolt. A hexilén glikol mennyisége a készítmény teljes tömegéhez viszonyítva 0,1-60%, előnyösen 5%.
A kenőcsalapban hordozóként használhatunk telített vagy telítetlen szénhidrogénekből álló, finomítással nyert olajat, lipogélt, viaszt vagy ezek keverékeit, növényi olajokat és zsírokat (például: oliva-, kókusz, mangó-, pálma-, repce-, napraforgó-, édesmandula-, kukoricaolaj stb.), valamint ezek részlegesen vagy teljesen hidrogénezett változatait és az ezekből készült bármely keveréket, bármely ásványi vagy természetes viaszt és keveréküket. Hordozóként előnyösen vazelint alkalmazunk, melynek mennyisége a gél teljes tömegéhez viszonyítva 2-74 tömeg%, előnyösen 70-74%.
A találmány szerinti készítmény negyedik fázisát polikarbofil gélképzővel alakítjuk ki.
A gélképző száraz állapotban inaktív anyag, a bőrfelületre jutva azonban megköti az ott található vizet és in situ gélt képez. Az ilyen módon kialakult hidrogél rezervoárt képez és tartós hatóanyagleadást biztosít.
Találmányunk szerinti rendszer változásra képes a bőrfelületen található víz mennyiségének függvényében. A készítmény alapvetően vízmentes, képes a felületet szárazon tartani. A pszoriázis terápiájában jellemző a hidratálás. A pszoriázisos betegek sokszor alkalmaznak hidratáló krémeket, oldatokat. melyek révén bőrfelületük rétegeiben nagyobb mennyiségű víz van jelen. Rendszerünk képes ezt a vizet megkötni. Kis mennyiségű vizet xerogél formájában köt meg, míg nagyobb, százszoros, kétszázszoros mennyiségű (a terápia során hidratálással felvitt) víz hatására in situ emulziós hidrogéllé alakul és a felületet tartósan hidratálja, védi, puhítja. A készítmény mikroemulziós jellegénél fogva ez a folyamat a hatóanyag felszabadulási mechanizmusát gyökeresen nem változtatja meg.
A találmány szerinti topikális készítményben az apremilaszt mennyisége a készítmény teljes tömegére vonatkoztatva 0,3-3 tömeg%.
Találmányunk szerinti topikális készítmény az apremilaszt mellett adott esetben más hatóanyagot is tartalmazhat. A gélkrém apremilaszt mellett D-vitamin származékot vagy Dvitamin analógot, különösen előnyösen kalcipotriolt tartalmazhat.
A D-vitamin származékok vagy analógok közül a következő vegyületek szerepelhetnek a kombinációban: kalcipotriol, kalcitriol, takalcitol, maxakalcitol, parikalcitol és alfakalcidol. A találmány szerinti kombinációs készítmény különösen előnyösen apremilasztot és kalcipotriolt tartalmaz. A kombinációs készítmény másik hatóanyagának mennyisége a készítmény teljes tömegének 0,001-0,01tömeg%-a, előnyösen 0,005 tömeg%-a.
A találmányunk szerinti gélkrém számára a fent ismertetetett négyfázisú rendszer biztosítja, hogy a hidrofil és a lipofil szövetekbe is képes legyen hatóanyagot juttatni. Ennek a négyfázisú bipoláris diszperziónak a részecskéi a megoszlási hányados mentén képesek a hatóanyagtartalmukat változtatni, tehát a hatóanyag mindig abba az irányba áramlik a rendszeren belül, ahol a hatóanyagleadás nagyobb mértékű.
A találmány szerinti gélkrém előállítása során először a hatóanyago(ka)t ultrahang segítségével oldjuk a szerves poláris oldószerben, majd az oldatot elegyítjük a gélképző 30%-val. Ezután előállítjuk a kenőcsalapot. A kenőcsalap tartalmazza a lipofil hordozót, a gélképző maradékát, a PEG szilikon poliéter kopolimer emulgenseket, a sziloxán polimer hordozót és adott esetben a további oldást elősegítő anyagot, szolubilizálószert. A lipofil kenőcsalapot olyan módon állítjuk elő, hogy a lipofil hordozót, előnyösen vazelint és egy oldást elősegítő anyagot, előnyösen Span 60-t megolvasztjuk, majd szuszpendáljuk a maradék gélképzőt az olvadékba. Az olvadékot állandó kevertetés mellett lehűtjük a sűrűn folyó állag eléréséig és ezen a hőfokon keverjük bele a szilikonszármazékokat, előnyösen Szilikon Fluid 100-at, TI-6021-et és TI2011-et és adott esetben a másik szolubilizálószert, előnyösen a hexilén glikolt. Az olvadékot tovább hűtjük állandó kevertetés mellett. Ezután a hatóanyaggélt belekeverjük a vazelines kenőcsalapba. A gélkrémet állandó kevertetés mellett a krémes állag eléréséig hűtjük, majd turraxolással homogenizáljuk, végül állandó kevertetés mellett tovább hűtjük és homogenizáljuk.
A fentiekben ismertetett topikális készítmény jól alkalmazható pszoriázis terápiájában. A találmány szerinti gélkrém enyhe, középsúlyos és súlyos, plakkos pszoriázis kezelésére is alkalmas.
A topikális készítmény alkalmazható pszoriázis, pszoriázis okozta artritisz, dermatítisz, atópiás dermatítisz, akne, dermatomiozítisz, kólitisz ulceróza, Behcet-kór, Crohn-betegség, szarkoidózis, uveitisz, rozácea, lichen plánusz kezelésére is.
A fent ismertetett találmányt a következő kiviteli példákkal mutatjuk be:
Példák:
1.példa - P1:
| Anyag neve | Összetétel g |
| Apremilaszt | 0,300 |
| Dimetil- szulfoxid | 9,000 |
| Szilikon Fluid 100 (DC) | 1,000 |
| Vazelin | 74,700 |
| Span 60 | 5,000 |
| Lubrizol AA-1 USP Polycarbophil | 1,000 |
| TI-6021 W/O formulation aid | 2,000 |
| TI-2011 SPE Specialty fluid | 2,000 |
| Hexilén-glikol | 5,000 |
| Összesen | 100,000 |
2. példa - P2:
| Anyag neve | Összetétel g |
| Apremilaszt | 1,000 |
| Dimetil- szulfoxid | 9,000 |
| Szilikon Fluid 100 (DC) | 1,000 |
| Vazelin | 74,000 |
| Span 60 | 5,000 |
| Lubrizol AA-1 USP Polycarbophil | 1,000 |
| TI-6021 W/O formulation aid | 2,000 |
| TI-2011 SPE Specialty fluid | 2,000 | |
| Hexilén-glikol | 5,000 |
| Összesen | 100,000 |
3. példa -P3:
| Anyag neve | Összetétel g |
| Apremilaszt | 3,000 |
| Dimetil- szulfoxid | 9,000 |
| Szilikon Fluid 100 (DC) | 1,000 |
| Vazelin | 72,000 |
| Span 60 | 5,000 |
| Lubrizol AA-1 USP Polycarbophil | 1,000 |
| TI-6021 W/O formulation aid | 2,000 |
| TI-2011 SPE Specialty fluid | 2,000 |
| Hexilén-glikol | 5,000 |
| Összesen | 100,000 |
4. példa - P4:
| Anyag neve | Összetétel g |
| Apremilaszt | 0,300 |
| Dimetil- szulfoxid | 9,000 |
| Szilikon Fluid 100 (DC) | 1,000 |
| Vazelin | 79,700 |
| Span 60 | 5,000 |
| Lubrizol AA-1 USP Polycarbophil | 1,000 |
| TI-6021 W/O formulation aid | 2,000 |
| TI-2011 SPE Specialty fluid | 2,000 |
| Összesen | 100,000 |
5. példa: - P5
| Anyag neve | Összetétel g |
| Apremilaszt | 1,000 |
| Dimetil- szulfoxid | 9,000 |
| Szilikon Fluid 100 (DC) | 1,000 |
| Vazelin | 79,000 |
| Span 60 | 5,000 |
| Lubrizol AA-1 USP Polycarbophil | 1,000 |
| TI-6021 W/O formulation aid | 2,000 |
| TI-2011 SPE Specialty fluid | 2,000 |
| Összesen | 100,000 |
6. példa -P6:
| Anyag neve | Összetétel g |
| Apremilaszt | 3,000 |
| Dimetil- szulfoxid | 9,000 |
| Szilikon Fluid 100 (DC) | 1,000 |
| Vazelin | 77,000 |
| Span 60 | 5,000 |
| Lubrizol AA-1 USP Polycarbophil | 1,000 |
| TI-6021 W/O formulation aid | 2,000 |
| TI-2011 SPE Specialty fluid | 2,000 |
| Összesen | 100,000 |
7. példa - P7:
| Anyag neve | Összetétel g |
| Apremilaszt | 0,300 |
| Calcipotriol anhidrát | 0,005 |
| Dimetil- szulfoxid | 9,000 |
| Szilikon Fluid 100 (DC) | 1,000 |
| Vazelin | 74,695 |
| Span 60 | 5,000 |
| Lubrizol AA-1 USP Polycarbophil | 1,000 |
| TI-6021 W/O formulation aid | 2,000 |
| TI-2011 SPE Specialty fluid | 2,000 |
| Hexilén-glikol | 5,000 |
| Összesen | 100,000 |
8. példa -P8:
| Anyag neve | Összetétel g |
| Apremilaszt | 1,000 |
| Calcipotriol anhidrát | 0,005 |
| Dimetil- szulfoxid | 9,000 |
| Szilikon Fluid 100 (DC) | 1,000 |
| Vazelin | 73,995 |
| Span 60 | 5,000 |
| Lubrizol AA-1 USP Polycarbophil | 1,000 |
| TI-6021 W/O formulation aid | 2,000 |
| TI-2011 SPE Specialty fluid | 2,000 |
| Hexilén-glikol | 5,000 |
| Összesen | 100,000 |
9. példa -P9:
| Anyag neve | Összetétel g |
| Apremilaszt | 3,000 |
| Calcipotriol anhidrát | 0,005 |
| Dimetil- szulfoxid | 9,000 |
| Szilikon Fluid 100 (DC) | 1,000 |
| Vazelin | 71,995 |
| Span 60 | 5,000 |
| Lubrizol AA-1 USP Polycarbophil | 1,000 |
| TI-6021 W/O formulation aid | 2,000 |
| TI-2011 SPE Specialty fluid | 2,000 |
| Hexilén-glikol | 5,000 |
| Összesen | 100,000 |
A példákban ismertetett összetételeket azonos technológiával állítjuk elő. A formuláció módját a következőkben ismertetjük, azzal a kitétellel, hogy az összetevők mennyisége a példákban megadott szerint változik.
Az apremilaszt hatóanyagot és adott esetben a kalcipotriolt 9 g dimetil-szulfoxidban oldjuk ultrahang segítségével. A hatóanyagok oldatát 0,3 g Lubrizol AA-1 USP Polycarbophillal gélesítjük. Ezután a fehér vazelint és a Span 60-t felolvasztjuk, majd a maradék 0,7 g Lubrizol AA-1 USP Polycarbophilt szuszpendáljuk az olvadékban, majd az olvadékot állandó kevertetés mellett sűrűn folyó állagúra hűtjük. Ezen a hőfokon elegyítjük a vazelines olvadékot adott esetben 5 g hexilén-glikollal, 1 g Szilikon Fluid 100-zal, 2 g TI-6021-gyel és 2 g TI-2011-gyel. Az oldvadékot tovább hűtjük állandó kevertetés mellett. Ezután a hatóanyaggélt belekeverjük a vazelines kenőcsalapba. A gélkrémet állandó kevertetés mellett a krémes állag eléréséig hűtjük, majd turraxolással homogenizáljuk, végül állandó kevertetés mellett tovább hűtjük és eközben dugattyús réshomogenizátorral homogenizáljuk.
Fénymikroszkópos vizsgálatok
A találmány szerinti négy fázisú gélkrém szerkezetét az 1. ábrán szemléltetjük. Az 1. ábrán szereplő fénymikroszkópos felvételen a 2. példa szerinti gélkrémből vett mintát kristályibolyával festettük meg. Az ábrán jól elkülönülnek az egyes fázisok. Az 1. számmal jelölt agglomerátum a hidrofil fázisban lévő DMSO-ban feloldott apremilasztot mutatja. A szilikon poliéter kopolimerekkel kialakult szilikoncseppeket 1.a. és 2.a. jelzéssel jelöltük. Az 1.a.-val jelölt szilkoncseppek a hidrofil fázisban, míg a 2.a.-val jelölt szilikoncseppek a lipofil fázisban alakulnak ki. 3. számmal jelöltük a két szolubilizálószerrel elegyített vazelines kenőcsalap által alkotott harmadik fázist, mely érdes textúrájú domborulatokként jelenik meg a fénymikroszkópos felvételen. A 4. számmal jelölt halványabb agglomerátumok a gélfázist jelölik. Összefoglalva a fázisok jelölése a következő:
1. hidrofil fázis .a. szilkoncseppek a hidrofil fázisban .a. szilikoncseppek a lipofil fázisban . lipofil kenőcsalapú mátrix . hidrofil gélfázis
Raman mikroszkópos fázis és hatóanyag eloszlás vizsgálatok
A találmány szerinti gélkrém szerkezetének bizonyítására Raman mikroszkópos vizsgálatokat végeztünk. A készítmény különböző fázisait tartalmazó minták spektrumait felvettük és ezek felhasználásával Raman térképezéses vizsgálatokkal bizonyítottuk a hatóanyag elhelyezkedését, mennyiségét az egyes fázisokban, illetve a négy fázis jelenlétét a találmány szerinti készítményben.
A méréseket Thermo Scientific DXR Raman mikroszkóppal végeztük, a műszerben lévő spektrográfhoz egy 780 nm hullámhosszúságon emittáló lézer fényforrást használtunk, a mintákat 24 mW erősségű fényforrással vizsgáltuk. A spektrumok 1600-600 cm-1 jellemző tartományát vettük figyelembe, a térképezés során felvett spektrumokra ezt illesztettük. Apremilast esetén a térképezés spektrumain az apremilastra jellemző 1765 cm-1 hullámszámnál jelentkező csúcs intenzitását vettük figyelembe, melyhez a 1800-1740 cm-1 hullámszám tartományon lévő alapvonal korrekciót alkalmaztunk.
Farmakológiai vizsgálatok:
Találmányunk szerinti készítmény hatásosságát egereken végzett oxazolon indukált kontakt, allergiás dermatitisz teszttel igazoltuk. Ez a teszt elfogadott a pszoriázis állatkísérletes modelljeként, tekintettel arra, hogy az atópiás dermatítisz és a pszoriázis kialakulásában is jelentős szerepet kapnak az immunrendszer T-sejtjei, melyek e két betegség közös kiindulási pontjai.
A tesztben 9 mintát vizsgáltunk:
Az 1.-9. (P1-P9 jelöléssel) példákban szereplő apremilaszt tartalmú készítményekből vettünk mintát, illetve összehasonlításképpen előállítottunk egy olyan készítményt, melyben mindössze egy szolubilizálószer szerepel és a PEG szilikon poliéter kopolimer emulgensek valamint a lipofil hordozó szerepet betöltő szilikonszármazékok nem szerepelnek.
A referencia készítmény összetétele:
Referens 1 -R1.:
| Anyag neve | Összetétel g |
| Apremilaszt | 0,300 |
| Dimetil- szulfoxid | 9,000 |
| Vazelin | 85,700 |
| Span 60 | 5,000 |
| Összesen | 100,000 |
Referens 2. - R2:
| Anyag neve | Összetétel g |
| Apremilaszt | 1,000 |
| Dimetil- szulfoxid | 9,000 |
| Vazelin | 85,000 |
| Span 60 | 5,000 |
| Összesen | 100,000 |
Referens 3. - R3:
| Anyag neve | Összetétel g |
| Apremilaszt | 3,000 |
| Dimetil- szulfoxid | 9,000 |
| Vazelin | 83,000 |
| Span 60 | 5,000 |
| Összesen | 100,000 |
A vizsgálatokat Christensen és munkatársai módszere (Christensen AD, Skov S, Haase C.: Local and systemic effects of co-stimulatory blockade using cytotoxic T lymphocyte antigen4-immunoglobulin in dinitrofluorobenzene- and oxazolone-induced contact hypersensitivity in mice. Clin Exp Immunol. 2013 Feb;171(2):220-30) alapján végeztük. Kísérleteinkhez 20-25 g testtömegű hím BALB/c egereket használtunk (6-8 állat/csoport). Az állatokat elaltattuk intraperitóneálisan adagolt 400 mg/kg (10 ml/kg) klorál hidráttal. Az elalvás után az egerek hátbőrét leborotváltuk. Két órával később az állatokat érzékennyé tettük aceton és olíva olaj 4:1 arányú oldatában oldott 5 % oxazolonnal (50 μl/állat), amelyet az egerek leborotvált hátára csepegtettünk. Egy hét múlva az egerek jobb fülének belső felszínére kentük a vizsgálandó gélkrémeket (20 μl/fül). A kezelés után 30 perccel az állatok jobb fülének belső és külső oldalára 10-10 pl aceton és olíva olaj 4:1 arányú oldatában oldott 1 % oxazolont csepegtettünk automata pipetta segítségével, a bal fülére hasonló módon csak az oldószert. A rákövetkező héten 1., 2., 3. és 7. napon az állatok mindkét fülének vastagságát digitális tolómérővel lemértük. Az ödéma mértékét a jobb és a bal fül vastagságának különbségével jellemeztük. Az egy hetes folyamatban bekövetkező hatást a görbe alatti területek (AUC) összehasonlításával végeztük. A statisztikai értékelés a 24 órás mérés, valamint az AUC esetében egy-szempontos varianciaanalízis után Dunnett féle teszttel történt.
Az oxazolonnal való indukálás után 24 órával külön állatokon mértük a myeloperoxidáz (MPO) enzim aktivitását fül szövetből. A gyulladás helyén beszűrődő neutrofil granulociták mennyiségére lehet következtetni az enzim aktivitásából (Trush, M.A.; Egner, P.A.; Kensler, T.W.: Myeloperoxidase as a biomarker of skin irritation and inflammation. Food and Chemical Toxicology. 1994 Feb 32(2):143-147). In vivo az MPO H2O2 és klorid ion-ból hipoklórsavat, képez (HOCl), amely citotoxikus a patogének számára. A fül ödéma tesztben is kimutatható az MPO aktivitás növekedése akut gyulladás kialakulásánál, amelynek maximális aktivitása 24 óránál van (előzetes kísérlet alapján). Az MPO aktivitását (mennyiségét) kolorimetriásan határoztuk meg 450 nm-en a szubsztrát (o-Dianizidin dihidroklorid) hozzáadása után. Az adatok kiértékelésénél az alap aktivitást és a 60 vagy 120 másodperc utáni aktivitás különbségét vettük, mely értékeket standardizáltunk a minták fehérjetartalmával.
A 2. ábrán szemléltetjük a BALB/c egéren oxazolonnal kiváltott kontakt dermatitisz: ödéma nagyságát 24 óra elteltével.
A 3. ábra mutatja a BALB/c egéren oxazolonnal kiváltott kontakt dermatitisz: 168 órás görbe alatti területetet (AUC).
A 4. ábrán szemléltetjük a BALB/c egéren oxazolonnal kiváltott kontakt dermatitisz: mieloperoxidáz MPO) szintjét 24 óra elteltével a kontroll értékek %-os arányában.
A 2. alapján megállapítható, hogy az érzékenyítés után egy héttel az oxazolonnal kiváltott kontakt dermatitisz reakciót mind a 12 minta statisztikailag szignifikánsan gátolta az indukálás után 24 órával. Azonban az is látható, hogy a referens mintákkal történő kezelés esetében ugyan statisztikailag szignifikáns a hatás, de nem dózisarányos.
A 3. ábrán szemléltetett egy hétig fennmaradó hatást igazoló paraméterben (AUC) az 1.-9. példák alapján előállított minták közel azonos, statisztikailag szignifikáns gátlást mutattak, míg a 3 referens minta hatása elmaradt az előző kettőhöz viszonyítva.
A 4. ábrán látható 24 órával az indukálás után elvégzett in vitro myeloperoxidáz (MPO) enzim szint mérés eredményei azt mutatják, hogy az 1-3. és 7.-9. példák alapján előállított minták voltak a leghatékonyabbak, míg a referens minták (R1-R-3) kimutathatóan nem csökkentették az enzim aktivitást.
Claims (24)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Apremilasztot tartalmazó topikális készítmény, azzal jellemezve, hogy a készítmény a következő fázisokat tartalmazza:(i)PEG szilikon poliéter kopolimer emulgensekkel stabilizált poláris oldószerben oldott apremilasztot tartalmazó gélképzővel kialakított hidrofil fázis, (ii) PEG szilikon poliéter kopolimer emulgensekkel stabilizált apremilasztot és sziloxán polimer hordozót tartalmazó lipofil fázis, (iii) oldásközvetítővel elegyített lipofil kenőcsalapú mátrix, (iv) gélképzővel kialakított adott esetben vízzel alkotott kolloid gélfázis.
- 2. Az 1.igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a PEG szilikon poliéter kopolimer emulgens Peg-10 dimetikon, előnyösen TI-6021W/O Formulation Aid és PEG-12 dimetikon, előnyösen TI-2011 SPE Specialty Fluid.
- 3. A 2.igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a PEG-10 dimetikon és PEG-12 dimetikon mennyisége együttesen a készítmény teljes tömegének 0,1-40 tömeg%-a, előnyösen 4 tömeg%-a.
- 4. Az 1.igénypont szerinti szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a poláris oldószer dimetilszulfoxid vagy propilén karbonát.
- 5. Az 4.igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a poláris oldószer mennyisége a készítmény teljes tömegének 0,1-40 tömeg%-a, előnyösen 9 tömeg%-a.
- 6. Az 1.igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy az (i) hidrofil fázisban és a (iv) gélképzővel kialakított adott esetben vízzel alkotott kolloid gélfázisban alkalmazott gélképző lehet bármely gélképző sajátosságú akrilsav polimer, kopolimer vagy ezek származéka és keveréke, előnyösen polikarbofil származékok, különösen előnyösen Lubrizol AA-1 USP Policarbophil.
- 7. A 6.igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a gélképző mennyisége a készítmény teljes tömegének 0,05-20 tömeg%-a, előnyösen 1 tömeg%-a.
- 8. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a sziloxán polimer hordozó valamely szilikon olaj, szilikon viasz vagy szilikon elasztomer, vagy ezek keveréke, előnyösen Dow Corning Silicone Fluid 100.
- 9. Az 8.igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a sziloxán polimer hordozó mennyisége a készítmény teljes tömegének 0,1-30 tömeg%-a, előnyösen 1 tömeg%-a.
- 10. Az 1.igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a lipofil kenőcsalapú mátrixban elegyített oldásközvetítő valamely szorbitán észter, polioxietilén-alkil éter, polioxietilénszorbitán zsírsav észter, polietilén-glikol polipropilén-glikol kopolimer, koleszterin és származékai, sztearin-, és sztearilalkoholok és származékaik, előnyösen Span 60 és adott esetben a lipofil kenőcsalapú mátrixba további oldáközvetítőként alifás glikolokat, glicerint, glikofurolt, polietilén glikolt, propilén-karbonátot, dietil-ftalátot bármely folyékony alkohol nagytisztaságú formáját, természetes, félszintetikus vagy szintetikus illóolajokat és komponenseiket, előnyösen hexilén glikolt elegyítünk.
- 11. A 10.igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a szorbitán észter, polioxietilénalkil éter, polioxietilén-szorbitán zsírsav észter, polietilén-glikol polipropilén-glikol kopolimer, koleszterin és származékai, sztearin-, és sztearilalkoholok és származékaik, előnyösen Span 60 oldásközvetítő mennyisége a készítmény teljes tömegének 0,1-30 tömeg%-a, előnyösen 5 tömeg%-a.
- 12. Az 10.igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a lipofil kenőcsalapú mátrixban elegyített alifás glikolok, glicerin, glikofurol, polietilén glikol, propilén-karbonát, dietil-ftalát bármely nagytisztaságú folyékony alkohol, természetes, félszintetikus vagy szintetikus illóolaj és komponensei, előnyösen hexilén glikol oldásközvetítő mennyisége a készítmény teljes tömegének 0,1-60 tömeg%-a, előnyösen 5 tömeg%-a.
- 13. Az 1.igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy oldásközvetítővel elegyített lipofil kenőcsalapú mátrixban hordozóként telített vagy telítetlen szénhidrogénekből álló, finomítással nyert olajat, lipogélt, viaszt vagy ezek keverékeit, növényi olajokat és zsírokat vagy hidrogénezett változataikat és keveréküket, bármely ásványi vagy természetes viaszt és keverékét, előnyösen vazelint alkalmazunk.
- 14. A 13. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a hordozó mennyisége a készítmény teljes tömegének 2-74 tömeg%, előnyösen 70-74 tömeg%-a.
- 15. Az 1.igénypont szerinti apremilasztot és adott esetben további hatóanyagot tartalmazó topikális készítmény, azzal jellemezve, hogy az apremilaszt mennyisége a készítmény teljes tömegének 0,1-3%-a.
- 16. Az 1.igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a készítmény egy további hatóanyagot, előnyösen D vitamin származékot vagy D-vitamin analógot, különösen előnyösen kalcipotriolt tartalmaz.
- 17. A 16.igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a további hatóanyag mennyisége a készítmény teljes tömegének 0,001-0,01tömeg%-a, előnyösen 0,005 tömeg%-a.
- 18. Eljárás az 1.igénypont szerinti készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a formulálási eljárás során a hatóanyago(ka)t ultrahang segítségével oldjuk a szerves poláris oldószerben és az ilyen módon előállított hatóanyaggélt a kenőcsalapba keverjük, az elegyet állandó keverés mellett a hűtjük és homogenizáljuk.
- 19. Eljárás a 18. igénypont szerint azzal jellemezve, hogy a hatóanyaggél előállítása a következő lépésekből áll:(i) apremilaszt és adott esetben egy további hatóanyag oldása a poláris oldószerben ultrahang segítségével, (ii) az (i) szerinti oldat elegyítése a gélképző 30%-ával.
- 20. Eljárás a 18. igénypont szerint azzal jellemezve, hogy a kenőcsalap előállítása a következő lépésekből áll:(i) a lipofil hordozó és egy oldást elősegítő anyag megolvasztása, (ii) gélképző 70%-ának szuszpendálása az (i) olvadékban, (iii) a (ii) olvadék hűtése állandó keverés mellett, (iv) a polidimetilsziloxán polimer és a PEG szilikon poliéter kopolimerek, valamint adott esetben további oldásközvetítő anyag elegyítése az (iii) szerinti olvadékban, (v) állandó kevertetés mellett a kenőcs alap hűtése.
- 21. Az 1.igénypont szerinti apremilasztot tartalmazó topikális készítmény pszoriázis kezelésére történő alkalmazásra
- 22. Az l.igénypont szerinti apremilasztot tartalmazó topikális készítmény enyhe és középsúlyos pszoriázis kezelésére történő alkalmazásra
- 23. Az 1.igénypont szerinti apremilasztot tartalmazó topikális készítmény súlyos, plakkos pszoriázis kezelésére történő alkalmazásra
- 24. Az 1.igénypont szerinti apremilasztot és adott esetben további hatóanyagot tartalmazó topikális készítmény pszoriázis, pszoriázis okozta artritisz, dermatítisz, atópiás dermatítisz, akne, dermatomiozítisz, kólitisz ulceróza, Behcet-kór, Crohn-betegség, szarkoidózis, uveitisz, rozácea, lichen plánusz kezelésére történő alkalmazásra
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HUP1900172A HU231334B1 (hu) | 2019-05-21 | 2019-05-21 | Apremilaszt tartalmú topikális készítmény |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HUP1900172A HU231334B1 (hu) | 2019-05-21 | 2019-05-21 | Apremilaszt tartalmú topikális készítmény |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP1900172A2 HUP1900172A2 (hu) | 2020-11-30 |
| HU231334B1 true HU231334B1 (hu) | 2022-12-28 |
Family
ID=89992908
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HUP1900172A HU231334B1 (hu) | 2019-05-21 | 2019-05-21 | Apremilaszt tartalmú topikális készítmény |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| HU (1) | HU231334B1 (hu) |
-
2019
- 2019-05-21 HU HUP1900172A patent/HU231334B1/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP1900172A2 (hu) | 2020-11-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100491202B1 (ko) | 활성형 비타민 ｄ3 유제성 로션제 | |
| EP0506197A1 (en) | Topical preparation containing a suspension of solid lipid particles | |
| JP3045179B2 (ja) | １α，２４−（ＯＨ）▲下２▼−Ｖ．Ｄ▲下３▼乳剤性組成物 | |
| JP2003528821A (ja) | 局所適用のための薬学的および化粧用の担体または組成物 | |
| JP5873439B2 (ja) | ビタミンｄ類似体および溶媒と界面活性剤の混合物を含む皮膚組成物 | |
| CN102361626A (zh) | 油包水型乳化组合物 | |
| JP5548275B2 (ja) | ビタミンｄ類似体および共溶媒−界面活性剤混合物から成る医薬品組成物 | |
| US9649382B2 (en) | Topical bioadhesive formulations | |
| JP5732471B2 (ja) | 溶媒混合物およびビタミンｄ誘導体から成る医薬品組成物または類似体 | |
| JP2002505272A (ja) | 乳化剤としてガラクト脂質物質からなり、導入された活性物質の持続作用を有する水中油型局所用組成物 | |
| JP2023139134A (ja) | 皮膚疾患を治療するためのフェノルドパム局所製剤 | |
| EP2515874B1 (en) | Calcipotriol monohydrate nanocrystals | |
| CA1181345A (en) | Method for the preparation of pharmaceutical compositions for the treatment of skin | |
| CN106344589B (zh) | 一种稳定性改善的卡泊三醇倍他米松组合物 | |
| HU231334B1 (hu) | Apremilaszt tartalmú topikális készítmény | |
| JP2002020294A (ja) | 皮膚外用剤 | |
| JP2001500145A (ja) | 局所的使用のための製剤 | |
| JPH05331050A (ja) | 消炎鎮痛外用剤 | |
| CN106265485A (zh) | 一种稳定性改善的卡泊三醇组合物 | |
| AU2016328256B2 (en) | Hydrophobic gel based on vitamin E free from silicone products for topical application | |
| JPH05139954A (ja) | 消炎鎮痛外用剤 | |
| JPH05331049A (ja) | 消炎鎮痛外用剤 | |
| CN114886938A (zh) | 一种适用于银屑病的复合组合物及其制备方法 | |
| JPH05331048A (ja) | 消炎鎮痛外用剤 | |
| KR20070022754A (ko) | 연고 및 2 개의 가용화 활성 성분을 포함하는 약학 조성물 |