HU231334B1 - Topical composition comprising apremilast - Google Patents
Topical composition comprising apremilast Download PDFInfo
- Publication number
- HU231334B1 HU231334B1 HUP1900172A HUP1900172A HU231334B1 HU 231334 B1 HU231334 B1 HU 231334B1 HU P1900172 A HUP1900172 A HU P1900172A HU P1900172 A HUP1900172 A HU P1900172A HU 231334 B1 HU231334 B1 HU 231334B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- preparation
- weight
- apremilast
- active ingredient
- peg
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 65
- IMOZEMNVLZVGJZ-QGZVFWFLSA-N apremilast Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC([C@@H](CS(C)(=O)=O)N2C(C3=C(NC(C)=O)C=CC=C3C2=O)=O)=C1 IMOZEMNVLZVGJZ-QGZVFWFLSA-N 0.000 title claims description 59
- 229960001164 apremilast Drugs 0.000 title claims description 58
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 title claims description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 84
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 48
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 47
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 claims description 43
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfoxide Natural products CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- -1 sorbitan ester Chemical class 0.000 claims description 34
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 32
- SVTBMSDMJJWYQN-UHFFFAOYSA-N 2-methylpentane-2,4-diol Chemical compound CC(O)CC(C)(C)O SVTBMSDMJJWYQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 26
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 24
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 claims description 23
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 claims description 23
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 22
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 claims description 20
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 claims description 17
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 claims description 17
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 claims description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 15
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 15
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 15
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229940051250 hexylene glycol Drugs 0.000 claims description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 13
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims description 12
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 12
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 11
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 10
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 10
- 229940008099 dimethicone Drugs 0.000 claims description 10
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 9
- LWQQLNNNIPYSNX-UROSTWAQSA-N calcipotriol Chemical compound C1([C@H](O)/C=C/[C@@H](C)[C@@H]2[C@]3(CCCC(/[C@@H]3CC2)=C\C=C\2C([C@@H](O)C[C@H](O)C/2)=C)C)CC1 LWQQLNNNIPYSNX-UROSTWAQSA-N 0.000 claims description 9
- 229960002882 calcipotriol Drugs 0.000 claims description 9
- 239000000155 melt Substances 0.000 claims description 9
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 claims description 8
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 7
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 claims description 7
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 claims description 6
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 6
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 claims description 6
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 5
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920002126 Acrylic acid copolymer Polymers 0.000 claims description 4
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 4
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 claims description 4
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 claims description 4
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 4
- DTPCFIHYWYONMD-UHFFFAOYSA-N decaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO DTPCFIHYWYONMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 claims description 4
- 239000012438 synthetic essential oil Substances 0.000 claims description 4
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 claims description 3
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 3
- 241001303601 Rosacea Species 0.000 claims description 3
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 3
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 claims description 3
- 229930003316 Vitamin D Chemical class 0.000 claims description 3
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Chemical class C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 claims description 3
- 206010000496 acne Diseases 0.000 claims description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 3
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003925 fat Substances 0.000 claims description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 claims description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 claims description 3
- 201000004700 rosacea Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 claims description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 3
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 3
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 claims description 3
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 3
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 claims description 3
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011710 vitamin D Chemical class 0.000 claims description 3
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 claims description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical group [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 claims 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 claims 1
- 238000007670 refining Methods 0.000 claims 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 55
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 23
- 239000000463 material Substances 0.000 description 19
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 16
- 229920000148 Polycarbophil calcium Polymers 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 229950005134 polycarbophil Drugs 0.000 description 12
- 102000003896 Myeloperoxidases Human genes 0.000 description 9
- 108090000235 Myeloperoxidases Proteins 0.000 description 9
- SJHPCNCNNSSLPL-CSKARUKUSA-N (4e)-4-(ethoxymethylidene)-2-phenyl-1,3-oxazol-5-one Chemical compound O1C(=O)C(=C/OCC)\N=C1C1=CC=CC=C1 SJHPCNCNNSSLPL-CSKARUKUSA-N 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- CXQXSVUQTKDNFP-UHFFFAOYSA-N octamethyltrisiloxane Chemical class C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C CXQXSVUQTKDNFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 5
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011725 BALB/c mouse Methods 0.000 description 4
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 3
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 3
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 3
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 2
- NCHJGQKLPRTMAO-XWVZOOPGSA-N [(2R)-2-[(2R,3R,4S)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] 16-methylheptadecanoate Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NCHJGQKLPRTMAO-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 2
- IJCWFDPJFXGQBN-RYNSOKOISA-N [(2R)-2-[(2R,3R,4S)-4-hydroxy-3-octadecanoyloxyoxolan-2-yl]-2-octadecanoyloxyethyl] octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IJCWFDPJFXGQBN-RYNSOKOISA-N 0.000 description 2
- HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N aminoguanidine Chemical class NNC(N)=N HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000036074 healthy skin Effects 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 2
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 2
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000001185 psoriatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 2
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 2
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 2
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 2
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 2
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 2
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 2
- 239000001589 sorbitan tristearate Substances 0.000 description 2
- 235000011078 sorbitan tristearate Nutrition 0.000 description 2
- 229960004129 sorbitan tristearate Drugs 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N (2r,3r,4r,5s)-hexane-1,2,3,4,5,6-hexol;(z)-octadec-9-enoic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N 0.000 description 1
- PAFJZWHXMSQJKV-UQZRNVAESA-N (3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol;octadecanoic acid Chemical compound OC[C@@H](O)C1OC[C@H](O)[C@H]1O.OC[C@@H](O)C1OC[C@H](O)[C@H]1O.OC[C@@H](O)C1OC[C@H](O)[C@H]1O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O PAFJZWHXMSQJKV-UQZRNVAESA-N 0.000 description 1
- MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N (3s,3ar,6r,6ar)-3,6-dimethoxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan Chemical compound CO[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](OC)CO[C@@H]21 MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 1
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001133760 Acoelorraphe Species 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 240000002791 Brassica napus Species 0.000 description 1
- 235000004977 Brassica sinapistrum Nutrition 0.000 description 1
- 235000004936 Bromus mango Nutrition 0.000 description 1
- ONJPCDHZCFGTSI-NJYHNNHUSA-N CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC(C)C)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC(C)C)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O ONJPCDHZCFGTSI-NJYHNNHUSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150015280 Cel gene Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 206010013786 Dry skin Diseases 0.000 description 1
- 238000001061 Dunnett's test Methods 0.000 description 1
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol trioctadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000020551 Helianthus annuus Species 0.000 description 1
- 235000003222 Helianthus annuus Nutrition 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 240000007228 Mangifera indica Species 0.000 description 1
- 235000014826 Mangifera indica Nutrition 0.000 description 1
- DTXXSJZBSTYZKE-ZDQKKZTESA-N Maxacalcitol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](OCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C DTXXSJZBSTYZKE-ZDQKKZTESA-N 0.000 description 1
- VVRJQKWEGWPNJR-UHFFFAOYSA-N O=C1NC=CO1.[O-][N+](=O)C1=CC=CC(F)=C1[N+]([O-])=O Chemical compound O=C1NC=CO1.[O-][N+](=O)C1=CC=CC(F)=C1[N+]([O-])=O VVRJQKWEGWPNJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033733 Papule Diseases 0.000 description 1
- 208000005775 Parakeratosis Diseases 0.000 description 1
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920002535 Polyethylene Glycol 1500 Polymers 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 238000001530 Raman microscopy Methods 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 1
- IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N Sorbitan monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 235000009184 Spondias indica Nutrition 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- AQKOHYMKBUOXEB-RYNSOKOISA-N [(2R)-2-[(2R,3R,4S)-4-hydroxy-3-(16-methylheptadecanoyloxy)oxolan-2-yl]-2-(16-methylheptadecanoyloxy)ethyl] 16-methylheptadecanoate Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC(C)C)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC(C)C AQKOHYMKBUOXEB-RYNSOKOISA-N 0.000 description 1
- TTZKGYULRVDFJJ-GIVMLJSASA-N [(2r)-2-[(2s,3r,4s)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-[(z)-octadec-9-enoyl]oxyethyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O TTZKGYULRVDFJJ-GIVMLJSASA-N 0.000 description 1
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- OFHCOWSQAMBJIW-AVJTYSNKSA-N alfacalcidol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C OFHCOWSQAMBJIW-AVJTYSNKSA-N 0.000 description 1
- 229960002535 alfacalcidol Drugs 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 208000002029 allergic contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229960005084 calcitriol Drugs 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 description 1
- 235000020964 calcitriol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011612 calcitriol Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N chloral hydrate Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002327 chloral hydrate Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000004872 foam stabilizing agent Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000004519 grease Substances 0.000 description 1
- KUQWZSZYIQGTHT-UHFFFAOYSA-N hexa-1,5-diene-3,4-diol Chemical compound C=CC(O)C(O)C=C KUQWZSZYIQGTHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229950006319 maxacalcitol Drugs 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N oleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCO XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001558 organosilicon polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940011530 otezla Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 229960000987 paricalcitol Drugs 0.000 description 1
- BPKAHTKRCLCHEA-UBFJEZKGSA-N paricalcitol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](\C=C\[C@H](C)C(C)(C)O)C)=C\C=C1C[C@@H](O)C[C@H](O)C1 BPKAHTKRCLCHEA-UBFJEZKGSA-N 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005323 phenoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- ONJQDTZCDSESIW-UHFFFAOYSA-N polidocanol Polymers CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO ONJQDTZCDSESIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 230000008591 skin barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 1
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011071 sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001570 sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 229940031953 sorbitan monopalmitate Drugs 0.000 description 1
- 229960005078 sorbitan sesquioleate Drugs 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010972 statistical evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000002344 surface layer Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- BJYLYJCXYAMOFT-RSFVBTMBSA-N tacalcitol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CC[C@@H](O)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C BJYLYJCXYAMOFT-RSFVBTMBSA-N 0.000 description 1
- 229960004907 tacalcitol Drugs 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 150000005691 triesters Chemical class 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Apremilaszt tartalmú topikális készítményTopical preparation containing apremilast
A találmány tárgya apremilasztot és adott esetben további hatóanyagot tartalmazó topikális készítmény pszoriázis kezelésére. A találmány tárgya továbbá eljárás a találmány tárgya szerinti topikális gyógyszerkészítmény előállítására.The subject of the invention is a topical preparation containing apremilast and optionally an additional active ingredient for the treatment of psoriasis. The subject of the invention is also a method for the preparation of a topical pharmaceutical preparation according to the subject of the invention.
A találmány apremilaszt, kémiai nevén (+)-2-[l.(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilszulfoniletil]4-acetilaminoizoindolin-l,3-dion hatóanyagot tartalmazó topikális készítményt ismertet. Az apremilaszt PDE-4 inhibitor vegyület, hatásmechanizmusának lényege, hogy blokkolja a ciklikus adenozin-monofoszfát (cAMP) degradálódását a IV. típusú foszfodiészteráz (PDE-4) enzim gátlásán keresztül. A PDE-4 enzimet expresszáló sejtekben ezáltal nő a cAMP szint. Többek között ez a hatásmechanizmus biztosítja gyulladáscsökkentő hatását, mely számos krónikus gyulladásos állapot kezelését teszi lehetővé.The invention describes a topical preparation containing the active ingredient apremilast, whose chemical name is (+)-2-[1.(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione. The essence of the mechanism of action of apremilast PDE-4 inhibitor compound is to block the degradation of cyclic adenosine monophosphate (cAMP) in IV. through the inhibition of the type phosphodiesterase (PDE-4) enzyme. This increases the level of cAMP in cells expressing the PDE-4 enzyme. Among other things, this mechanism of action ensures its anti-inflammatory effect, which enables the treatment of many chronic inflammatory conditions.
Az apremilaszt hatóanyagot és származékait, valamint alkalmazását először a Celgene Corporation gyógyszercég a WO0025777 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésében írta le.The active ingredient apremilast and its derivatives, as well as their use, were first described by the pharmaceutical company Celgene Corporation in international patent application No. WO0025777.
A hatóanyag filmtabletta formában Otezla márkanéven pszoriázis és artrítisz pszoriatika indikációban forgalomban van. Az orális készítményt a WO2013101810A1 nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertetik, melyben leírják a forgalomban lévő filmtabletta összetételét is.The active substance is marketed in the form of film-coated tablets under the brand name Otezla in the indication of psoriasis and psoriatic arthritis. The oral preparation is described in the international patent application WO2013101810A1, in which the composition of the film-coated tablet on the market is also described.
Pszoriázis kezelésére alkalmazott, kizárólag apremilaszt hatóanyagtartalmú krém vagy egyéb topikális készítmény jelenleg nincs kereskedelmi forgalomban, azonban ismert néhány irat, mely apremilaszt hatóanyagtartalmú transzdermális készítményt ismertet.There are currently no creams or other topical preparations used for the treatment of psoriasis that contain only apremilast as an active ingredient, but there are some documents that describe a transdermal preparation containing apremilast as an active ingredient.
A WO2015062611 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés a bőr barrier egyensúlyát visszaállítani képes dermatológiai készítményt ismertet, mely apremilaszt hatóanyagot is tartalmazhat. A leírás szerinti rendszer tartalmaz egy vizes és egy lipofil fázist, melyet alkilszulfátokból és monogliceridek hozzáadásával stabilizálnak. Ez a rendszer találmányunk megoldásától eltérően nem vízmentes és más segédanyagokat tartalmaz.International patent application No. WO2015062611 describes a dermatological preparation capable of restoring the balance of the skin barrier, which may also contain the active ingredient apremilast. The system according to the description contains an aqueous and a lipophilic phase, which is stabilized by the addition of alkyl sulfates and monoglycerides. Unlike the solution of our invention, this system is not water-free and contains other auxiliary materials.
A WO2016198472 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés elsősorban aminoguanidin származékot tartalmazó topikális szállítórendszert ír le, melyben adott esetben apremilaszt is szerepel második hatóanyagként. A leírás egy nem folyamatos poláris fázist és egy folyamatos lipid fázist tartalmazó vízmentes emulziót ismertet, mely elsősorban aminoguanidin származékok felszívódását biztosítja. Ez a készítmény mindössze két fázisú és a poláris fázis találmányunktól eltérő segédanyagokat tartalmaz.International patent application No. WO2016198472 primarily describes a topical delivery system containing an aminoguanidine derivative, in which apremilast is included as a second active ingredient. The description describes an anhydrous emulsion containing a discontinuous polar phase and a continuous lipid phase, which primarily ensures the absorption of aminoguanidine derivatives. This preparation has only two phases and the polar phase contains auxiliary materials different from our invention.
A CN 105168136 számú kínai szabadalom olyan transzdermális készítményt ismertet, melyben az apremilasztot foszfolipidből (lecitin) és koleszterinből alkotott flexibilis nanoliposzómák segítségével juttatják a bőrbe. A jó biohasznosulással rendelkező rendszer találmányunktól eltérően vizet tartalmaz.Chinese patent number CN 105168136 describes a transdermal preparation in which apremilast is delivered to the skin using flexible nanoliposomes made of phospholipid (lecithin) and cholesterol. Unlike our invention, the system with good bioavailability contains water.
A WO2017168433 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés olyan topikális készítményeket ismertet, melyek apremilasztot és hordozóként, illetve felszívódást elősegítő anyagként DMSOt tartalmaznak. A példák szerinti készítményekben a találmány szerinti gélkrémtől eltérően hordozóként glicerin és/vagy víz szerepel, lipofil fázis esetében pedig paraffin vagy ásványi olajok.International patent application No. WO2017168433 describes topical preparations that contain apremilast and DMSO as a carrier or as an absorption enhancer. In the preparations according to the examples, unlike the gel cream according to the invention, the carriers include glycerin and/or water, and in the case of the lipophilic phase, paraffin or mineral oils.
A WO2017216738A1 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés, vizes alapú topikális készítményt ismertet, melyben az apremilaszt mellett szolubilizálószert, előnyösen dimetil izoszorbidot és felszívódást elősegítő segédanyagot, előnyösen dietilén glikolmonoetil étert alkalmaznak.International patent application No. WO2017216738A1 describes a water-based topical preparation in which, in addition to apremilast, a solubilizing agent, preferably dimethyl isosorbide, and an excipient promoting absorption, preferably diethylene glycol monoethyl ether, are used.
Találmányunk célja elsőként kifejleszteni egy olyan apremilaszt hatóanyagtartalmú gélkrémet, mely szerkezeténél fogva képes eljuttatni az apremilaszt hatóanyagot a pszoriázisos bőr felszíni és mélyebb, eltérő felületi sajátságokkal rendelkező rétegeibe is. Találmányunk szerinti gélkrémet négy fázis alkotja, ami lehetővé teszi másik célkitűzésünk elérését is, nevezetesen, hogy eközben segíti a bőr felületi rétegének regenerációját, azzal, hogy zsírozza vagy szükség esetén hidratálja a sztrátum komeumot.The aim of our invention is to develop a gel cream containing the active ingredient apremilast, which, due to its structure, is able to deliver the active ingredient apremilast to the surface and deeper layers of psoriatic skin with different surface characteristics. The gel cream according to our invention consists of four phases, which enables us to achieve our other objective, namely that it helps the regeneration of the surface layer of the skin by greasing or, if necessary, hydrating the stratum comeum.
Jelen találmány tárgya apremilasztot tartalmazó topikális készítmény, mely (i)PEG szilikon poliéter kopolimer emulgensekkel stabilizált poláris oldószerben oldott apremilasztot tartalmazó gélképzővel kialakított hidrofil fázist, (ii) PEG szilikon poliéter kopolimer emulgensekkel stabilizált apremilasztot és sziloxán polimer hordozót tartalmazó lipofil fázist, (iii) oldásközvetítővel elegyített lipofil kenőcsalapú mátrixot,és egy (iv) gélképzővel kialakított adott esetben vízzel alkotott kolloid gélfázist tartalmaz.The subject of the present invention is a topical preparation containing apremilast, which consists of (i) a hydrophilic phase formed with a gelling agent containing apremilast dissolved in a polar solvent stabilized with PEG silicone polyether copolymer emulgents, (ii) a lipophilic phase containing apremilast stabilized with PEG silicone polyether copolymer emulsifiers and a siloxane polymer carrier, (iii) with a solubilizing agent it contains a mixed lipophilic ointment-based matrix and a (iv) colloidal gel phase formed with gel, optionally formed with water.
A találmány szerinti készítményben a (i) hidrofil fázisban a PEG szilikon poliéter kopolimer emulgens Peg-10 dimetikon, előnyösen TI-6021W/O Formulation Aid és PEG-12 dimetikon, előnyösen TI-2011 SPE Specialty Fluid, ahol a PEG-10 dimetikon és PEG-12 dimetikon mennyisége együttesen a készítmény teljes tömegének 0,1-40 tömeg%-a, előnyösen 4 tömeg%a. A találmány szerinti készítményben a (i) hidrofil fázisban a poláris oldószer dimetil-szulfoxid vagy propilén karbonát, és ezen a poláris oldószer mennyisége a készítmény teljes tömegének 0,1-40 tömeg%-a, előnyösen 9 tömeg%-a.In the formulation according to the invention, in the hydrophilic phase (i), the PEG silicone polyether copolymer emulsifier is Peg-10 dimethicone, preferably TI-6021W/O Formulation Aid and PEG-12 dimethicone, preferably TI-2011 SPE Specialty Fluid, where the PEG-10 dimethicone and The total amount of PEG-12 dimethicone is 0.1-40% by weight of the total weight of the preparation, preferably 4% by weight. In the preparation according to the invention, the polar solvent in the hydrophilic phase (i) is dimethyl sulfoxide or propylene carbonate, and the amount of this polar solvent is 0.1-40% by weight of the total weight of the preparation, preferably 9% by weight.
A találmány szerinti készítményben a (i) hidrofil fázisban és (iv) gélképzővel kialakított adott esetben vízzel alkotott kolloid gélfázisban alkalmazott gélképző lehet bármely gélképző sajátosságú akrilsav polimer, kopolimer vagy ezek származéka és keveréke, előnyösen polikarbofil származékok, különösen előnyösen Lubrizol AA-1 USP Policarbophil, melynek mennyisége a készítmény teljes tömegének 0,05-20 tömeg%-a, előnyösen 1 tömeg%-a.In the composition according to the invention, the gelling agent used in (i) the hydrophilic phase and (iv) the colloidal gel phase formed with a gelling agent, optionally formed with water, can be any gel-forming acrylic acid polymer, copolymer or their derivative and mixture, preferably polycarbophilic derivatives, particularly preferably Lubrizol AA-1 USP Policarbophil , the amount of which is 0.05-20% by weight of the total weight of the preparation, preferably 1% by weight.
A találmány tárgya továbbá a találmány szerinti készítmény, ahol a (ii) PEG szilikon poliéter kopolimer emulgensekkel stabilizált apremilasztot és sziloxán polimer hordozót tartalmazó lipofil fázisban a sziloxán polimer hordozó valamely szilikon olaj, szilikon viasz vagy szilikon elasztomer, vagy ezek keveréke, előnyösen Dow Corning Silicone Fluid 100, melynek mennyisége a készítmény teljes tömegének 0,1-30 tömeg%-a, előnyösen 1 tömeg%-a.The subject of the invention is also the preparation according to the invention, where (ii) in the lipophilic phase containing apremilast stabilized with PEG silicone polyether copolymer emulsants and a siloxane polymer carrier, the siloxane polymer carrier is a silicone oil, silicone wax or silicone elastomer, or a mixture thereof, preferably Dow Corning Silicone Fluid 100, the amount of which is 0.1-30% by weight of the total weight of the preparation, preferably 1% by weight.
A találmány tárgya továbbá a találmány szerinti készítmény, ahol a (iii) oldásközvetítővel elegyített lipofil kenőcsalapú mátrixban elegyített oldásközvetítő valamely szorbitán észter, polioxietilén-alkil éter, polioxietilén-szorbitán zsírsav észter, polietilén-glikol polipropilénglikol kopolimer, koleszterin és származékai, sztearin-, és sztearilalkoholok és származékaik, előnyösen Span 60, melynek mennyisége a készítmény teljes tömegének 0,1-30 tömeg%-a, előnyösen 5 tömeg%-a. A találmány szerinti készítményben, a (iii) oldásközvetítővel elegyített lipofil kenőcsalapú mátrixban oldásközvetítőként adott esetben alkalmazhatunk még alifás glikolokat, glicerint, glikofurolt, polietilén glikolt, propilén-karbonátot, dietil-ftalátot bármely folyékony alkohol nagytisztaságú formáját, természetes, félszintetikus vagy szintetikus illóolajokat és komponenseiket előnyösen hexilén glikolt, mely oldásközvetítők mennyisége a készítmény teljes tömegének 0,1-60 tömeg%-a, előnyösen 5 tömeg%-a lehet.The invention also relates to the composition according to the invention, where the solubilizing agent mixed in the lipophilic ointment-based matrix mixed with the solubilizing agent (iii) is a sorbitan ester, polyoxyethylene alkyl ether, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyethylene glycol polypropylene glycol copolymer, cholesterol and its derivatives, stearin, and stearyl alcohols and their derivatives, preferably Span 60, the amount of which is 0.1-30% by weight of the total weight of the preparation, preferably 5% by weight. In the preparation according to the invention, in the lipophilic ointment-based matrix mixed with the solubilizing agent (iii), aliphatic glycols, glycerol, glycofurol, polyethylene glycol, propylene carbonate, diethyl phthalate, high-purity forms of any liquid alcohol, natural, semi-synthetic or synthetic essential oils and their components can also be used as solubilizing agents. preferably hexylene glycol, the amount of solubilizers can be 0.1-60% by weight of the total weight of the preparation, preferably 5% by weight.
A találmány tárgya továbbá a találmány szerinti készítmény, ahol az oldásközvetítővel elegyített lipofil kenőcsalapú mátrixban hordozóként telített vagy telítetlen szénhidrogénekből álló, finomítással nyert olajat, lipogélt, viaszt vagy ezek keverékeit, növényi olajokat és zsírokat vagy hidrogénezett változataikat és keveréküket, bármely ásványi vagy természetes viaszt és keverékét, előnyösen vazelint alkalmazunk, ahol a hordozó mennyisége a készítmény teljes tömegének 2-74 tömeg%, előnyösen 70-74 tömeg%-a.The subject of the invention is also the composition according to the invention, where the carrier in the lipophilic ointment-based matrix mixed with a solvent is refined oil, lipogel, wax or their mixtures, consisting of saturated or unsaturated hydrocarbons, vegetable oils and fats or their hydrogenated versions and mixtures, any mineral or natural wax and mixture, preferably petroleum jelly, is used, where the amount of the carrier is 2-74% by weight, preferably 70-74% by weight, of the total weight of the preparation.
A találmány tárgya ezen felül apremilasztot és adott esetben további hatóanyagot tartalmazó topikális készítmény, ahol az apremilaszt mennyisége a készítmény teljes tömegének 0,1-3%-a és a találmány szerinti gélkrémben alkalmazott további hatóanyag, előnyösen D vitamin származék vagy D-vitamin analóg, különösen előnyösen kalcipotriol, melynek mennyisége a készítmény teljes tömegének 0,001-0,01tömeg%-a, előnyösen 0,005 tömeg%-a.The subject of the invention is also a topical preparation containing apremilast and, where applicable, an additional active ingredient, where the amount of apremilast is 0.1-3% of the total weight of the preparation and the additional active ingredient used in the gel cream according to the invention, preferably a vitamin D derivative or a vitamin D analogue, particularly preferably calcipotriol, the amount of which is 0.001-0.01% by weight of the total weight of the preparation, preferably 0.005% by weight.
A találmány tárgya továbbá eljárás, melyben a találmány szerinti készítményt úgy állítjuk elő, hogy az ultrahang segítségével előállított hatóanyaggélt a kenőcsalapba keverjük, az elegyet állandó keverés mellett a hűtjük és homogenizáljuk. A hatóanyaggélt olyan módon állítjuk elő, hogy az apremilasztot és adott esetben egy további hatóanyagot poláris oldószerben ultrahang segítségével oldunk, majd az oldatot elegyítjük a gélképző 30%-ával. A találmány szerinti kenőcsalapot olyan módon állítjuk elő, hogy a lipofil hordozót és egy oldást elősegítő anyagot megolvasztjuk, majd a gélképző 70%-át szuszpendáljuk az olvadékban és az olvadékot állandó keverés mellett hűtjük, majd a polidimetilsziloxán polimert és a PEG szilikon poliéter kopolimereket, valamint adott esetben további oldásközvetítő anyagot elegyítjük olvadékkal és az így kialakított kenőcs alapot hűtjük.The subject of the invention is also a process in which the preparation according to the invention is prepared by mixing the active ingredient gel produced with the help of ultrasound into the lubricant, cooling and homogenizing the mixture with constant stirring. The active ingredient gel is produced by dissolving apremilast and, where appropriate, an additional active ingredient in a polar solvent using ultrasound, and then mixing the solution with 30% of the gel former. The lubricant according to the invention is produced in such a way that the lipophilic carrier and a solubilizing agent are melted, then 70% of the gel former is suspended in the melt and the melt is cooled with constant stirring, then the polydimethylsiloxane polymer and the PEG silicone polyether copolymers, and if appropriate, additional solubilizing material is mixed with the melt and the ointment base formed in this way is cooled.
Találmányunk tárgya ezen felül a találmány szerinti készítmény alkalmazása pszoriázis, előnyösen enyhe, középsúlyos, valamint súlyos, plakkos pszoriázis kezelésére.The subject of our invention is also the use of the composition according to the invention to treat psoriasis, preferably mild, moderate and severe plaque psoriasis.
Találmányunk tárgya ezen felül a találmány szerinti készítmény alkalmazása pszoriázis, pszoriázis okozta artritisz, dermatítisz, atópiás dermatítisz, akne, dermatomiozítisz, kólitisz ulceróza, Behcet-kór, Crohn-betegség, szarkoidózis, uveitisz, rozácea, lichen plánusz kezelésére.The subject of our invention is also the use of the composition according to the invention to treat psoriasis, psoriatic arthritis, dermatitis, atopic dermatitis, acne, dermatomyositis, ulcerative colitis, Behcet's disease, Crohn's disease, sarcoidosis, uveitis, rosacea, lichen planus.
A pszoriázisos, illetve immunrendszer eredetű bőrgyulladások jellemzője, hogy a bőr egyes rétegei eltérő felületi sajátságokkal rendelkeznek. A pszoriázisos betegek bőre nem intakt, a bőrfelületet alkothatják száraz plakkos, sebes, gyulladt és ép bőrrétegek is. A pszoriázis jellegzetes bőrtünetei a sötétvörös, hámló, bőrfelszínből kiemelkedő papulák a betegség előrehaladtával nagyobb, száraz felületű plakkokká folynak össze. A plakkok elkülönülnek az ép bőrfelülettől, felszínüket lemezes viaszfehér hámlás, parakeratózis borítja. Ez a réteg könnyen lekaparható és alatta apró vérzés, majd sebek alakulnak ki, melyet Auspitz tünetnek nevezünk. Ennek oka, hogy a pikkelysömörös plakkokban a bőr érszerkezete megváltozik.A characteristic of psoriatic or immune-related skin inflammations is that individual layers of the skin have different surface characteristics. The skin of psoriasis patients is not intact, the skin surface can be made up of dry plaque, scarred, inflamed and healthy skin layers. The characteristic skin symptoms of psoriasis are dark red, scaly papules protruding from the skin surface, which merge into larger plaques with a dry surface as the disease progresses. The plaques are separated from the healthy skin surface, their surface is covered by lamellar waxy white peeling, parakeratosis. This layer can be easily scraped off and small bleeding and wounds develop underneath, which we call Auspitz's symptom. This is because the vascular structure of the skin changes in psoriasis plaques.
Ilyen különböző jellegű bőrfelületek kezelésére egy egyfázisú zsíros vagy vizes alapú topikális készítmény nem alkalmas. Ezért gondoltuk úgy, hogy egy többfázisú, alkalmazkodásra képes rendszert alakítunk ki, mely a különböző fizikai tulajdonságú bőrfelületek számára is képes biztosítani a hatóanyagbevitelt.A single-phase oily or water-based topical preparation is not suitable for the treatment of such different types of skin surfaces. That is why we thought that we would develop a multi-phase, adaptable system, which can also ensure the intake of active ingredients for skin surfaces with different physical properties.
A találmány tárgya szerinti vízmentes gélkrém 4 fázist tartalmaz egy rendszerben. Készítményünk előnye, hogy a fázisok más-más felületi sajátosságú bőrön képesek megtapadni és leadni az általuk hordozott hatóanyagot. A diszperzió részecskéi a megoszlási hányados mentén képesek a hatóanyagtartalmukat változtatni és a rendszer kevesebb hatóanyagot tartalmazó részébe diffundálni. A rendszer kis mennyiségű vizet xerogél formájában képes megkötni, ezáltal szárazon tartani a bőrfelületet. Nagyobb mennyiségű víz hatására, melyet a pszoriázisban szenvedő betegek egyéb terápiák során visznek fel általában a bőrfelületre, in situ emulziós hidrogéllé alakul és a felületet tartósan hidratálja, védi, puhítja olyan módon, hogy a hatóanyagfelszabadulás mechanizmusát eközben gyökeresen nem változtatja meg.The anhydrous gel cream according to the subject of the invention contains 4 phases in one system. The advantage of our preparation is that the phases are able to adhere to skin with different surface characteristics and release the active ingredient they carry. The particles of the dispersion are able to change their active ingredient content along the distribution coefficient and diffuse into the part of the system containing less active ingredient. The system can bind a small amount of water in the form of a xerogel, thereby keeping the skin dry. Under the influence of a larger amount of water, which patients suffering from psoriasis usually apply to the skin during other therapies, it turns into an emulsion hydrogel in situ and permanently hydrates, protects and softens the surface in a way that does not fundamentally change the mechanism of the release of the active ingredient.
Meglepő módon azt találtuk, hogy egy ilyen bonyolult működési rendszerű topikális készítmény kifejlesztése a gyógyszertechnológiában jelenleg ritkán alkalmazott poliéter polisziloxán kopolimerek segítségével valósítható meg. Ezek a kopolimerek alkalmasak mind a hidrofil, mind a lipofil fázisban lévő hatóanyag stabilizálására.Surprisingly, we found that the development of a topical preparation with such a complicated operating system can be realized with the help of polyether polysiloxane copolymers, which are currently rarely used in pharmaceutical technology. These copolymers are suitable for stabilizing the active ingredient in both the hydrophilic and lipophilic phases.
Találmányunk szerinti gélkrém 4 fázisa a következőképpen épül fel.The 4 phases of the gel cream according to our invention are structured as follows.
A gélkrém első fázisa PEG szilikon poliéter kopolimer emulgensekkel stabilizált poláris oldószerben oldott apremilasztot tartalmazó gélképzővel kialakított hidrofil fázis. Az első fázis egy erősen hidrofil kolloidfázis, melyben az apremilaszt hatóanyag poláris oldószerben oldott elegyét gélképzővel hidrogéllé alakítjuk és PEG-szilikon poliéter kopolimer emulgensekkel stabilizáljuk. A hidrofil fázis feladata, hogy a bőrfelület hidrofil részeire behatoljon és eljuttassa ezekre a területekre a hatóanyagot.The first phase of the gel cream is a hydrophilic phase formed with a gel former containing apremilast dissolved in a polar solvent stabilized with PEG silicone polyether copolymer emulsifiers. The first phase is a highly hydrophilic colloid phase, in which the mixture of the active ingredient apremilast dissolved in a polar solvent is converted into a hydrogel with a gel former and stabilized with PEG-silicone polyether copolymer emulsifiers. The task of the hydrophilic phase is to penetrate the hydrophilic parts of the skin surface and deliver the active ingredient to these areas.
A PEG-szilikon poliéter kopolimerek polietilén glikollal polimerizált dimetil-polisziloxán vegyületek, más néven dimetikonok. Ezek közül a hidrofil fázis stabilizálására a PEG-10 és PEG-12 dimetikonokat használjuk. A találmány szerinti készítmény hidrofil fázisának stabilizálására a PEG 10 dimetikonok közül a Dow Corning cég TI-6021 W/O Formulation Aid elnevezésű segédanyagát, míg a PEG-12 dimetikonok közül előnyösen a Dow Corning cég TI2011 SPE Speciality Fluid segédanyagát alkalmaztuk. Ezen segédanyagok használata a gyógyszeriparban még nem ismert, jellemzően vegyiparban, kozmetikai területen alkalmazzák. PEG-10 dimetikonokat általában emulgeátorként, szén alapú hatóanyagok szilikonban való oldásához, alacsony viszkozitású rendszerek segédanyagaként, kipermetező rendszerek adalékanyagaként és hideg technológiákhoz használnak. A PEG-12 dimetikonokat jellemzően hatóanyag szolubilizátorként, habstabilizátorként, lágyítóként, hajápolási termékekben a haj gubancosodását gátló segédanyagként, illetve meleg technológiákhoz használnak.PEG-silicone polyether copolymers are dimethylpolysiloxane compounds polymerized with polyethylene glycol, also known as dimethicones. Of these, PEG-10 and PEG-12 dimethicones are used to stabilize the hydrophilic phase. In order to stabilize the hydrophilic phase of the preparation according to the invention, among the PEG 10 dimethicones, the auxiliary material TI-6021 W/O Formulation Aid from Dow Corning was used, while among the PEG-12 dimethicones, the auxiliary material TI2011 SPE Specialty Fluid from Dow Corning was preferably used. The use of these excipients in the pharmaceutical industry is not yet known, they are typically used in the chemical industry and cosmetics. PEG-10 dimethicones are generally used as emulsifiers, for dissolving carbon-based active substances in silicone, as auxiliary materials for low-viscosity systems, as additives for spraying systems, and for cold technologies. PEG-12 dimethicones are typically used as active ingredient solubilizers, foam stabilizers, emollients, anti-tangling aids in hair care products, and for hot technologies.
PEG-10 dimetikon és PEG-12 dimetikon mennyisége együttesen a készítmény teljes tömegének 0,1-40 tömeg%-a, találmányunk szerinti készítmény előnyösen 4 tömeg %-ot tartalmaz.The amount of PEG-10 dimethicone and PEG-12 dimethicone together is 0.1-40% by weight of the total weight of the preparation, the composition according to our invention preferably contains 4% by weight.
Az apremilaszt hatóanyagot poláris oldószerben oldjuk. Az apremilaszt oldására képes poláris oldószerek közül a poláris aprotikus oldószereket részesítettük előnyben, különösen a dimetilszulfoxidot és a propilén-karbonátot. A hidrofil fázisban alkalmazott poláris oldószer, előnyösen a dimetil-szulfoxid vagy propilén karbonát mennyisége a készítmény teljes tömegének 0,1-40 tömeg%-a, előnyösen 9 tömeg%-a.The active ingredient apremilast is dissolved in a polar solvent. Among the polar solvents able to dissolve apremilast, we preferred polar aprotic solvents, especially dimethylsulfoxide and propylene carbonate. The amount of polar solvent used in the hydrophilic phase, preferably dimethyl sulfoxide or propylene carbonate, is 0.1-40% by weight, preferably 9% by weight, of the total weight of the preparation.
Gélképzőként a hidrofil fázisban és a negyedik fázisban bármely gélképző sajátosságú akrilsav polimert, kopolimert vagy ezek származékát és keverékeit alkalmazhatjuk. Gélképzőként előnyösen polikarbofil származékokat, divinil-glikollal keresztkötésben lévő akrilsav kopolimereket, előnyösen Lubrizol AA-1 USP Policarbophilt alkalmazhatunk. A gélképző mennyisége a gélkrém teljes tömegének 0,05-20 tömeg%-a, előnyösen 1%-a lehet.As a gelling agent in the hydrophilic phase and in the fourth phase, any gel-forming acrylic acid polymer, copolymer or their derivatives and mixtures can be used. Polycarbophil derivatives, acrylic acid copolymers cross-linked with divinyl glycol, preferably Lubrizol AA-1 USP Policarbophil can be used as gel formers. The amount of the gel former may be 0.05-20% by weight of the total weight of the gel cream, preferably 1%.
A második, erősen lipofil fázis apremilasztot tartalmazó PEG szilikon poliéter kopolimerrel emulgeált sziloxán polimer emulzió.The second, highly lipophilic phase is a siloxane polymer emulsion emulsified with a PEG silicone polyether copolymer containing apremilast.
A sziloxán polimerek sziloxán kötést [-Si(Me)2-O-] tartalmazó szilíciumorganikus polimerek, más néven szilikonok, vagy polidimetilsziloxán vegyületek, melyek lineáris és térhálós szerkezetűek is lehetnek. A lipofil fázisban alkalmazott sziloxán polimer hordozóanyag bármely szilikon olaj, szilikon viasz vagy szilikon elasztomer közül választható, illetve lehet ezek keveréke. Készítményünk segédanyagaként előnyben részesítjük az egyenes láncú polidimetilsziloxán vegyületeket, 100 est viszkozitású dimetikonokat, előnyösen a Dow Corning cég Silicone Fluid 100 termékét. A polidimetilsziloxán hordozó mennyisége a gélkrém teljes tömegének 0,1-30 tömeg%-a lehet, előnyösen 1 tömeg%-a.Siloxane polymers are organosilicon polymers containing a siloxane bond [-Si(Me)2-O-], also known as silicones, or polydimethylsiloxane compounds, which can have a linear or cross-linked structure. The siloxane polymer carrier material used in the lipophilic phase can be chosen from any silicone oil, silicone wax or silicone elastomer, or it can be a mixture of these. We prefer straight-chain polydimethylsiloxane compounds, dimethicones with a viscosity of 100 est, preferably Dow Corning's Silicone Fluid 100 product as excipients in our preparation. The amount of the polydimethylsiloxane carrier can be 0.1-30% by weight of the total weight of the gel cream, preferably 1% by weight.
Ennek a lipofil fázisnak a készítményen belüli funkciója, hogy a bőrfelület lipofil rétegeibe hatoljon és bejuttassa a hatóanyagot. Ezen felül ez a lipofil réteg felületi védőréteget hoz létre a bőr sérült, nem lipofil területein.The function of this lipophilic phase within the preparation is to penetrate the lipophilic layers of the skin surface and deliver the active ingredient. In addition, this lipophilic layer creates a surface protective layer on damaged, non-lipophilic areas of the skin.
A harmadik, szintén lipofil fázis lipofil kenőcsalapú mátrix, melyet oldásközvetítőkkel, szolubilizáló szerrel és/vagy emulgeálószerrel elegyítve, adott esetben szolubilizáló rendszerrel alakítunk ki.The third, also lipophilic phase, is a lipophilic ointment-based matrix, which is formed by mixing with solubilizers, solubilizers and/or emulsifiers, and if necessary with a solubilizer system.
Ez a fázis képezi a kenőcs alapot, mely hagyományos zsíros krémként viselkedik, a pszoriázisra jellemző plakkos bőrt puhítja, így lehetővé teszi a gélkrém behatolását az alsóbb bőrrétegekbe is.This phase forms the basis of the ointment, which behaves like a traditional greasy cream, softens the plaque skin characteristic of psoriasis, thus allowing the gel cream to penetrate into the lower layers of the skin.
A készítmény kenőcsalapjában szolubilizáló-, illetve emulgeálószerként alkalmazhatunk szorbitán észtereket, polioxietilén-alkil étereket, polioxietilén-szorbitán zsírsav észtereket, polietilén-glikol polipropilén-glikol kopolimereket, koleszterint és származékait, sztearin-, és sztearilalkoholokat és származékaikat.Sorbitan esters, polyoxyethylene-alkyl ethers, polyoxyethylene-sorbitan fatty acid esters, polyethylene-glycol polypropylene-glycol copolymers, cholesterol and its derivatives, stearic and stearyl alcohols and their derivatives can be used as solubilizers and emulsifiers in the lubricant.
A szorbitán észterek közül alkalmazhatók a mono-, di- és triészterek, illetve a szeszkviészterek, melyek a monoészterek és a diészterek ekvimoláris mennyiségű keverékei. Ilyenek például: szorbitán-monoizosztearát, szorbitán-diizosztearát, szorbitán-triizosztearát szorbitánszeszkviizosztearát, szorbitán-trisztearát, szorbitán-szeszkvisztearát, szorbitán-monolaurát, szorbitán-monooleát, szorbitán-dioleát, szorbitán-trioleát, szorbitán-szeszkvioleát, szorbitánmonopalmitát. A szorbitán észterek közül különösen előnyösen alkalmazható a szorbitánmonosztearát, a Span 60.Among the sorbitan esters, mono-, di- and triesters, and sesquiesters, which are equimolar mixtures of monoesters and diesters, can be used. Examples include: sorbitan monoisostearate, sorbitan diisostearate, sorbitan triisostearate, sorbitan sesquiostearate, sorbitan tristearate, sorbitan sesquistearate, sorbitan monolaurate, sorbitan monooleate, sorbitan dioleate, sorbitan trioleate, sorbitan sesquioleate, sorbitan monopalmitate. Among the sorbitan esters, sorbitan monostearate, Span 60, can be used particularly advantageously.
A polioxietilén-alkil-éterek is alkalmasak a találmány szerinti készítményben oldást elősegítő vagy oldásközvetítő anyag szerepének betöltésére, többek között például polioxil-20-cetilsztearil-éter, polioxil-2-cetil-éter, polioxil-10-cetil-éter, polioxil-20-cetil-éter, polioxil-4-lauriléter, polioxil-9-lauril-éter, polioxil-23-lauril-éter, polioxil-2-oleil-éter, polioxil-10-oleil-éter, polioxil-20-oleil-éter, polioxil-2-sztearil-éter, polioxil-10-sztearil-éter, polioxil-20-szteariléter, polioxil-100-sztearil-éter vegyületek.Polyoxyethylene alkyl ethers are also suitable for the role of dissolution promoting or dissolution mediating substances in the composition according to the invention, including, for example, polyoxyl-20-cetyl stearyl ether, polyoxyl-2-cetyl ether, polyoxyl-10-cetyl ether, polyoxyl-20 -cetyl ether, polyoxyl-4-lauryl ether, polyoxyl-9-lauryl ether, polyoxyl-23-lauryl ether, polyoxyl-2-oleyl ether, polyoxyl-10-oleyl ether, polyoxyl-20-oleyl ether , polyoxyl-2-stearyl ether, polyoxyl-10-stearyl ether, polyoxyl-20-stearyl ether, polyoxyl-100-stearyl ether compounds.
A polioxietilén szorbitán zsírsav észterek is szolubilizálószerként alkalmazhatók készítményünkben, úgymint pl. polioxietilén(4)-szorbitán-monolaurát, polioxietilén(20)szorbitán-monolaurát, polioxietilén(4)-szorbitán-monosztearát, polioxietilén(20)-szorbitánmonosztearát, polioxietilén(20)-szorbitán-monoizosztearát, polioxietilén(20)-szorbitántrisztearát, polioxietilén(5)-szorbitán-monooleát, polioxietilén(20)-szorbitán-monooleát, polioxietilén(20)- szorbitán-trioleát.Polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters can also be used as solubilizers in our preparation, such as e.g. polyoxyethylene (4) sorbitan monolaurate, polyoxyethylene (20) sorbitan monolaurate, polyoxyethylene (4) sorbitan monostearate, polyoxyethylene (20) sorbitan monostearate, polyoxyethylene (20) sorbitan monoisostearate, polyoxyethylene (20) sorbitan tristearate, polyoxyethylene (5)-Sorbitan monooleate, polyoxyethylene(20)-sorbitan monooleate, polyoxyethylene(20)-sorbitan trioleate.
Az alkalmazott szolubilizálószer mennyisége a találmányunk szerinti készítményben annak teljes tömegéhez viszonyítva 0,1-30 tömeg%, előnyösen 5 tömeg%.The amount of solubilizer used in the composition according to our invention is 0.1-30% by weight, preferably 5% by weight, relative to its total weight.
A találmány szerinti készítményben adott esetben további szolubilizálószereket is alkalmazhatunk, melyek a fent felsorolt oldást elősegítő anyagokkal szolubilizáló rendszert képezhetnek. Ezen funkció betöltésére használhatunk még a gélkrémben propilén-glikolt, etilén-glikolt, glicerint (előnyösen 100%-os glicerint), glikofurolt, polietilén-glikolt (pl.:bármely PEG származékot PEG100-PEG 1500 közül), propilén-karbonátot, dietil-ftalátot, bármely folyékony alkohol (pl.: etanol, izopropil alkohol, butanol, benzil-alkohol, fenoxietanol) nagy tisztaságú formáját (95%-100% koncentrációban), illetve természetes, félszintetikus vagy szintetikus illóolajokat és komponenseiket, olajsavat, oleil-alkoholt, előnyösen hexilén glikolt. A hexilén glikol mennyisége a készítmény teljes tömegéhez viszonyítva 0,1-60%, előnyösen 5%.In the preparation according to the invention, additional solubilizers can be used, if necessary, which can form a solubilizing system with the above-listed solubilizers. To fulfill this function, we can also use propylene glycol, ethylene glycol, glycerin (preferably 100% glycerin), glycofurol, polyethylene glycol (e.g. any PEG derivative from PEG100-PEG 1500), propylene carbonate, diethyl- phthalates, the highly pure form of any liquid alcohol (e.g.: ethanol, isopropyl alcohol, butanol, benzyl alcohol, phenoxyethanol) (95%-100% concentration), as well as natural, semi-synthetic or synthetic essential oils and their components, oleic acid, oleyl alcohol, preferably hexylene glycol. The amount of hexylene glycol in relation to the total weight of the preparation is 0.1-60%, preferably 5%.
A kenőcsalapban hordozóként használhatunk telített vagy telítetlen szénhidrogénekből álló, finomítással nyert olajat, lipogélt, viaszt vagy ezek keverékeit, növényi olajokat és zsírokat (például: oliva-, kókusz, mangó-, pálma-, repce-, napraforgó-, édesmandula-, kukoricaolaj stb.), valamint ezek részlegesen vagy teljesen hidrogénezett változatait és az ezekből készült bármely keveréket, bármely ásványi vagy természetes viaszt és keveréküket. Hordozóként előnyösen vazelint alkalmazunk, melynek mennyisége a gél teljes tömegéhez viszonyítva 2-74 tömeg%, előnyösen 70-74%.In the lubricant, we can use saturated or unsaturated hydrocarbons, refined oil, lipogel, wax or their mixtures, vegetable oils and fats (for example: olive, coconut, mango, palm, rapeseed, sunflower, sweet almond, corn oil, etc.) .), as well as their partially or fully hydrogenated versions and any mixture made from them, any mineral or natural wax and their mixture. Vaseline is preferably used as a carrier, the amount of which is 2-74% by weight relative to the total weight of the gel, preferably 70-74%.
A találmány szerinti készítmény negyedik fázisát polikarbofil gélképzővel alakítjuk ki.The fourth phase of the composition according to the invention is formed with a polycarbophil gel former.
A gélképző száraz állapotban inaktív anyag, a bőrfelületre jutva azonban megköti az ott található vizet és in situ gélt képez. Az ilyen módon kialakult hidrogél rezervoárt képez és tartós hatóanyagleadást biztosít.The gel-former is an inactive substance in the dry state, but once it reaches the skin surface, it binds the water there and forms a gel in situ. The hydrogel formed in this way forms a reservoir and ensures a sustained release of the active ingredient.
Találmányunk szerinti rendszer változásra képes a bőrfelületen található víz mennyiségének függvényében. A készítmény alapvetően vízmentes, képes a felületet szárazon tartani. A pszoriázis terápiájában jellemző a hidratálás. A pszoriázisos betegek sokszor alkalmaznak hidratáló krémeket, oldatokat. melyek révén bőrfelületük rétegeiben nagyobb mennyiségű víz van jelen. Rendszerünk képes ezt a vizet megkötni. Kis mennyiségű vizet xerogél formájában köt meg, míg nagyobb, százszoros, kétszázszoros mennyiségű (a terápia során hidratálással felvitt) víz hatására in situ emulziós hidrogéllé alakul és a felületet tartósan hidratálja, védi, puhítja. A készítmény mikroemulziós jellegénél fogva ez a folyamat a hatóanyag felszabadulási mechanizmusát gyökeresen nem változtatja meg.The system according to our invention can change depending on the amount of water on the skin surface. The product is essentially water-free and can keep the surface dry. Hydration is typical in psoriasis therapy. Psoriasis patients often use moisturizing creams and solutions. due to which a greater amount of water is present in the layers of their skin surface. Our system can bind this water. It binds a small amount of water in the form of a xerogel, while under the influence of a hundred or two hundred times larger amount of water (applied by hydration during therapy) it turns into an emulsion hydrogel in situ and permanently hydrates, protects and softens the surface. Due to the microemulsion nature of the preparation, this process does not radically change the release mechanism of the active ingredient.
A találmány szerinti topikális készítményben az apremilaszt mennyisége a készítmény teljes tömegére vonatkoztatva 0,3-3 tömeg%.The amount of apremilast in the topical preparation according to the invention is 0.3-3% by weight based on the total weight of the preparation.
Találmányunk szerinti topikális készítmény az apremilaszt mellett adott esetben más hatóanyagot is tartalmazhat. A gélkrém apremilaszt mellett D-vitamin származékot vagy Dvitamin analógot, különösen előnyösen kalcipotriolt tartalmazhat.In addition to apremilast, the topical preparation according to our invention may also contain other active ingredients. In addition to apremilast gel cream, it may contain a vitamin D derivative or a vitamin D analog, particularly preferably calcipotriol.
A D-vitamin származékok vagy analógok közül a következő vegyületek szerepelhetnek a kombinációban: kalcipotriol, kalcitriol, takalcitol, maxakalcitol, parikalcitol és alfakalcidol. A találmány szerinti kombinációs készítmény különösen előnyösen apremilasztot és kalcipotriolt tartalmaz. A kombinációs készítmény másik hatóanyagának mennyisége a készítmény teljes tömegének 0,001-0,01tömeg%-a, előnyösen 0,005 tömeg%-a.Among the vitamin D derivatives or analogues, the following compounds may be included in the combination: calcipotriol, calcitriol, tacalcitol, maxacalcitol, paricalcitol and alfacalcidol. The combination preparation according to the invention particularly preferably contains apremilast and calcipotriol. The amount of the other active ingredient of the combination preparation is 0.001-0.01% by weight of the total weight of the preparation, preferably 0.005% by weight.
A találmányunk szerinti gélkrém számára a fent ismertetetett négyfázisú rendszer biztosítja, hogy a hidrofil és a lipofil szövetekbe is képes legyen hatóanyagot juttatni. Ennek a négyfázisú bipoláris diszperziónak a részecskéi a megoszlási hányados mentén képesek a hatóanyagtartalmukat változtatni, tehát a hatóanyag mindig abba az irányba áramlik a rendszeren belül, ahol a hatóanyagleadás nagyobb mértékű.For the gel cream according to our invention, the four-phase system described above ensures that it is able to deliver the active ingredient to both hydrophilic and lipophilic tissues. The particles of this four-phase bipolar dispersion are able to change their active ingredient content along the distribution coefficient, so the active ingredient always flows in the direction in the system where the active ingredient release is greater.
A találmány szerinti gélkrém előállítása során először a hatóanyago(ka)t ultrahang segítségével oldjuk a szerves poláris oldószerben, majd az oldatot elegyítjük a gélképző 30%-val. Ezután előállítjuk a kenőcsalapot. A kenőcsalap tartalmazza a lipofil hordozót, a gélképző maradékát, a PEG szilikon poliéter kopolimer emulgenseket, a sziloxán polimer hordozót és adott esetben a további oldást elősegítő anyagot, szolubilizálószert. A lipofil kenőcsalapot olyan módon állítjuk elő, hogy a lipofil hordozót, előnyösen vazelint és egy oldást elősegítő anyagot, előnyösen Span 60-t megolvasztjuk, majd szuszpendáljuk a maradék gélképzőt az olvadékba. Az olvadékot állandó kevertetés mellett lehűtjük a sűrűn folyó állag eléréséig és ezen a hőfokon keverjük bele a szilikonszármazékokat, előnyösen Szilikon Fluid 100-at, TI-6021-et és TI2011-et és adott esetben a másik szolubilizálószert, előnyösen a hexilén glikolt. Az olvadékot tovább hűtjük állandó kevertetés mellett. Ezután a hatóanyaggélt belekeverjük a vazelines kenőcsalapba. A gélkrémet állandó kevertetés mellett a krémes állag eléréséig hűtjük, majd turraxolással homogenizáljuk, végül állandó kevertetés mellett tovább hűtjük és homogenizáljuk.During the production of the gel cream according to the invention, the active ingredient(s) are first dissolved in the organic polar solvent with the help of ultrasound, and then the solution is mixed with 30% of the gel former. Next, we prepare the grease trap. The lubricant contains the lipophilic carrier, the remainder of the gel former, the PEG silicone polyether copolymer emulsifiers, the siloxane polymer carrier and, where applicable, the additional dissolution promoting material, solubilizer. The lipophilic lubricant is produced by melting the lipophilic carrier, preferably petroleum jelly, and a solubilizing agent, preferably Span 60, and then suspending the remaining gelling agent in the melt. The melt is cooled with constant stirring until it reaches a thick flow consistency and at this temperature the silicone derivatives are mixed in, preferably Silicone Fluid 100, TI-6021 and TI2011 and, if applicable, the other solubilizer, preferably hexylene glycol. The melt is further cooled with constant stirring. Then mix the active ingredient gel into the Vaseline ointment. The gel cream is cooled with constant stirring until it reaches a creamy consistency, then it is homogenized by turraxing, and finally it is further cooled and homogenized with constant stirring.
A fentiekben ismertetett topikális készítmény jól alkalmazható pszoriázis terápiájában. A találmány szerinti gélkrém enyhe, középsúlyos és súlyos, plakkos pszoriázis kezelésére is alkalmas.The topical preparation described above can be used well in psoriasis therapy. The gel cream according to the invention is also suitable for the treatment of mild, moderate and severe plaque psoriasis.
A topikális készítmény alkalmazható pszoriázis, pszoriázis okozta artritisz, dermatítisz, atópiás dermatítisz, akne, dermatomiozítisz, kólitisz ulceróza, Behcet-kór, Crohn-betegség, szarkoidózis, uveitisz, rozácea, lichen plánusz kezelésére is.The topical preparation can also be used to treat psoriasis, psoriatic arthritis, dermatitis, atopic dermatitis, acne, dermatomyositis, ulcerative colitis, Behcet's disease, Crohn's disease, sarcoidosis, uveitis, rosacea, lichen planus.
A fent ismertetett találmányt a következő kiviteli példákkal mutatjuk be:The invention described above is presented with the following examples:
Példák:Examples:
1.példa - P1:Example 1 - P1:
2. példa - P2:Example 2 - P2:
3. példa -P3:Example 3 -P3:
4. példa - P4:Example 4 - P4:
5. példa: - P5Example 5: - P5
6. példa -P6:Example 6 -P6:
7. példa - P7:Example 7 - P7:
8. példa -P8:Example 8 -P8:
9. példa -P9:Example 9 -P9:
A példákban ismertetett összetételeket azonos technológiával állítjuk elő. A formuláció módját a következőkben ismertetjük, azzal a kitétellel, hogy az összetevők mennyisége a példákban megadott szerint változik.The compositions described in the examples are produced using the same technology. The method of formulation is described below, with the proviso that the amounts of the ingredients vary as given in the examples.
Az apremilaszt hatóanyagot és adott esetben a kalcipotriolt 9 g dimetil-szulfoxidban oldjuk ultrahang segítségével. A hatóanyagok oldatát 0,3 g Lubrizol AA-1 USP Polycarbophillal gélesítjük. Ezután a fehér vazelint és a Span 60-t felolvasztjuk, majd a maradék 0,7 g Lubrizol AA-1 USP Polycarbophilt szuszpendáljuk az olvadékban, majd az olvadékot állandó kevertetés mellett sűrűn folyó állagúra hűtjük. Ezen a hőfokon elegyítjük a vazelines olvadékot adott esetben 5 g hexilén-glikollal, 1 g Szilikon Fluid 100-zal, 2 g TI-6021-gyel és 2 g TI-2011-gyel. Az oldvadékot tovább hűtjük állandó kevertetés mellett. Ezután a hatóanyaggélt belekeverjük a vazelines kenőcsalapba. A gélkrémet állandó kevertetés mellett a krémes állag eléréséig hűtjük, majd turraxolással homogenizáljuk, végül állandó kevertetés mellett tovább hűtjük és eközben dugattyús réshomogenizátorral homogenizáljuk.The active ingredient apremilast and, where appropriate, calcipotriol are dissolved in 9 g of dimethyl sulfoxide using ultrasound. The solution of the active ingredients is gelled with 0.3 g of Lubrizol AA-1 USP Polycarbophill. Next, the white petroleum jelly and Span 60 are melted, then the remaining 0.7 g of Lubrizol AA-1 USP Polycarbophil is suspended in the melt, and then the melt is cooled to a thick flowing consistency with constant stirring. At this temperature, mix the vaseline melt with 5 g of hexylene glycol, 1 g of Silicone Fluid 100, 2 g of TI-6021 and 2 g of TI-2011. The solution is further cooled with constant stirring. Then mix the active ingredient gel into the Vaseline ointment. The gel cream is cooled with constant stirring until it reaches a creamy consistency, then it is homogenized by turraxing, and finally it is further cooled with constant stirring and homogenized with a piston gap homogenizer.
Fénymikroszkópos vizsgálatokLight microscopic studies
A találmány szerinti négy fázisú gélkrém szerkezetét az 1. ábrán szemléltetjük. Az 1. ábrán szereplő fénymikroszkópos felvételen a 2. példa szerinti gélkrémből vett mintát kristályibolyával festettük meg. Az ábrán jól elkülönülnek az egyes fázisok. Az 1. számmal jelölt agglomerátum a hidrofil fázisban lévő DMSO-ban feloldott apremilasztot mutatja. A szilikon poliéter kopolimerekkel kialakult szilikoncseppeket 1.a. és 2.a. jelzéssel jelöltük. Az 1.a.-val jelölt szilkoncseppek a hidrofil fázisban, míg a 2.a.-val jelölt szilikoncseppek a lipofil fázisban alakulnak ki. 3. számmal jelöltük a két szolubilizálószerrel elegyített vazelines kenőcsalap által alkotott harmadik fázist, mely érdes textúrájú domborulatokként jelenik meg a fénymikroszkópos felvételen. A 4. számmal jelölt halványabb agglomerátumok a gélfázist jelölik. Összefoglalva a fázisok jelölése a következő:The structure of the four-phase gel cream according to the invention is illustrated in Figure 1. In the photomicrograph shown in Figure 1, the sample taken from the gel cream according to Example 2 was stained with crystal violet. The individual phases are clearly separated in the figure. The agglomerate marked with number 1 shows apremilast dissolved in DMSO in the hydrophilic phase. The silicone droplets formed with silicone polyether copolymers are classified as 1.a. and 2.a. marked with a sign. The silicone droplets marked with 1.a. form in the hydrophilic phase, while the silicone drops marked with 2.a. form in the lipophilic phase. We designated the third phase formed by the petroleum jelly mixed with two solubilizers with the number 3, which appears as bumps with a rough texture on the light microscope. The paler agglomerates marked with the number 4 represent the gel phase. In summary, the marking of the phases is as follows:
1. hidrofil fázis .a. szilkoncseppek a hidrofil fázisban .a. szilikoncseppek a lipofil fázisban . lipofil kenőcsalapú mátrix . hidrofil gélfázis1. hydrophilic phase .a. silicone droplets in the hydrophilic phase .a. silicone droplets in the lipophilic phase. lipophilic ointment-based matrix. hydrophilic gel phase
Raman mikroszkópos fázis és hatóanyag eloszlás vizsgálatokRaman microscopic phase and active substance distribution studies
A találmány szerinti gélkrém szerkezetének bizonyítására Raman mikroszkópos vizsgálatokat végeztünk. A készítmény különböző fázisait tartalmazó minták spektrumait felvettük és ezek felhasználásával Raman térképezéses vizsgálatokkal bizonyítottuk a hatóanyag elhelyezkedését, mennyiségét az egyes fázisokban, illetve a négy fázis jelenlétét a találmány szerinti készítményben.To prove the structure of the gel cream according to the invention, Raman microscopic tests were performed. We recorded the spectra of the samples containing the different phases of the preparation and using them, we proved the location and quantity of the active ingredient in the individual phases and the presence of the four phases in the preparation according to the invention with Raman mapping tests.
A méréseket Thermo Scientific DXR Raman mikroszkóppal végeztük, a műszerben lévő spektrográfhoz egy 780 nm hullámhosszúságon emittáló lézer fényforrást használtunk, a mintákat 24 mW erősségű fényforrással vizsgáltuk. A spektrumok 1600-600 cm-1 jellemző tartományát vettük figyelembe, a térképezés során felvett spektrumokra ezt illesztettük. Apremilast esetén a térképezés spektrumain az apremilastra jellemző 1765 cm-1 hullámszámnál jelentkező csúcs intenzitását vettük figyelembe, melyhez a 1800-1740 cm-1 hullámszám tartományon lévő alapvonal korrekciót alkalmaztunk.The measurements were performed with a Thermo Scientific DXR Raman microscope, a laser light source emitting at a wavelength of 780 nm was used for the spectrograph in the instrument, the samples were examined with a light source of 24 mW. The characteristic range of the spectra 1600-600 cm-1 was taken into account, and this was fitted to the spectra recorded during the mapping. In the case of apremilast, we took into account the intensity of the peak at the wave number 1765 cm-1 characteristic of apremilast in the mapping spectra, for which a baseline correction in the wave number range 1800-1740 cm-1 was applied.
Farmakológiai vizsgálatok:Pharmacological tests:
Találmányunk szerinti készítmény hatásosságát egereken végzett oxazolon indukált kontakt, allergiás dermatitisz teszttel igazoltuk. Ez a teszt elfogadott a pszoriázis állatkísérletes modelljeként, tekintettel arra, hogy az atópiás dermatítisz és a pszoriázis kialakulásában is jelentős szerepet kapnak az immunrendszer T-sejtjei, melyek e két betegség közös kiindulási pontjai.The effectiveness of the preparation according to our invention was confirmed by an oxazolone-induced contact allergic dermatitis test on mice. This test is accepted as an animal experimental model of psoriasis, given that the T-cells of the immune system play a significant role in the development of atopic dermatitis and psoriasis, which are the common starting points of these two diseases.
A tesztben 9 mintát vizsgáltunk:We examined 9 samples in the test:
Az 1.-9. (P1-P9 jelöléssel) példákban szereplő apremilaszt tartalmú készítményekből vettünk mintát, illetve összehasonlításképpen előállítottunk egy olyan készítményt, melyben mindössze egy szolubilizálószer szerepel és a PEG szilikon poliéter kopolimer emulgensek valamint a lipofil hordozó szerepet betöltő szilikonszármazékok nem szerepelnek.The 1.-9. (marked P1-P9) we took a sample from the apremilast-containing preparations in the examples, and for comparison we produced a preparation in which only one solubilizer is included and PEG silicone polyether copolymer emulsifiers and silicone derivatives that play the role of lipophilic carriers are not included.
A referencia készítmény összetétele:The composition of the reference preparation:
Referens 1 -R1.:Reference 1 -R1.:
Referens 2. - R2:Reference 2. - R2:
Referens 3. - R3:Reference 3. - R3:
A vizsgálatokat Christensen és munkatársai módszere (Christensen AD, Skov S, Haase C.: Local and systemic effects of co-stimulatory blockade using cytotoxic T lymphocyte antigen4-immunoglobulin in dinitrofluorobenzene- and oxazolone-induced contact hypersensitivity in mice. Clin Exp Immunol. 2013 Feb;171(2):220-30) alapján végeztük. Kísérleteinkhez 20-25 g testtömegű hím BALB/c egereket használtunk (6-8 állat/csoport). Az állatokat elaltattuk intraperitóneálisan adagolt 400 mg/kg (10 ml/kg) klorál hidráttal. Az elalvás után az egerek hátbőrét leborotváltuk. Két órával később az állatokat érzékennyé tettük aceton és olíva olaj 4:1 arányú oldatában oldott 5 % oxazolonnal (50 μl/állat), amelyet az egerek leborotvált hátára csepegtettünk. Egy hét múlva az egerek jobb fülének belső felszínére kentük a vizsgálandó gélkrémeket (20 μl/fül). A kezelés után 30 perccel az állatok jobb fülének belső és külső oldalára 10-10 pl aceton és olíva olaj 4:1 arányú oldatában oldott 1 % oxazolont csepegtettünk automata pipetta segítségével, a bal fülére hasonló módon csak az oldószert. A rákövetkező héten 1., 2., 3. és 7. napon az állatok mindkét fülének vastagságát digitális tolómérővel lemértük. Az ödéma mértékét a jobb és a bal fül vastagságának különbségével jellemeztük. Az egy hetes folyamatban bekövetkező hatást a görbe alatti területek (AUC) összehasonlításával végeztük. A statisztikai értékelés a 24 órás mérés, valamint az AUC esetében egy-szempontos varianciaanalízis után Dunnett féle teszttel történt.The tests were performed according to the method of Christensen et al. (Christensen AD, Skov S, Haase C.: Local and systemic effects of co-stimulatory blockade using cytotoxic T lymphocyte antigen4-immunoglobulin in dinitrofluorobenzene- and oxazolone-induced contact hypersensitivity in mice. Clin Exp Immunol. 2013 Feb;171(2):220-30). For our experiments, we used male BALB/c mice with a body weight of 20-25 g (6-8 animals/group). The animals were anesthetized with 400 mg/kg (10 ml/kg) chloral hydrate administered intraperitoneally. After falling asleep, the back skin of the mice was shaved. Two hours later, the animals were sensitized with 5% oxazolone dissolved in a 4:1 solution of acetone and olive oil (50 μl/animal), which was dripped onto the shaved backs of the mice. After one week, the gel creams to be tested (20 μl/ear) were applied to the inner surface of the right ear of the mice. 30 minutes after the treatment, 1% oxazolone dissolved in a 4:1 ratio solution of acetone and olive oil was dripped onto the inner and outer side of the right ear of the animals using an automatic pipette, and only the solvent was similarly applied to the left ear. In the following week, on days 1, 2, 3 and 7, the thickness of both ears of the animals was measured with a digital caliper. The degree of edema was characterized by the difference in the thickness of the right and left ear. The effect occurring in a one-week process was performed by comparing the areas under the curve (AUC). The statistical evaluation was performed with Dunnett's test after the 24-hour measurement and, in the case of AUC, one-point analysis of variance.
Az oxazolonnal való indukálás után 24 órával külön állatokon mértük a myeloperoxidáz (MPO) enzim aktivitását fül szövetből. A gyulladás helyén beszűrődő neutrofil granulociták mennyiségére lehet következtetni az enzim aktivitásából (Trush, M.A.; Egner, P.A.; Kensler, T.W.: Myeloperoxidase as a biomarker of skin irritation and inflammation. Food and Chemical Toxicology. 1994 Feb 32(2):143-147). In vivo az MPO H2O2 és klorid ion-ból hipoklórsavat, képez (HOCl), amely citotoxikus a patogének számára. A fül ödéma tesztben is kimutatható az MPO aktivitás növekedése akut gyulladás kialakulásánál, amelynek maximális aktivitása 24 óránál van (előzetes kísérlet alapján). Az MPO aktivitását (mennyiségét) kolorimetriásan határoztuk meg 450 nm-en a szubsztrát (o-Dianizidin dihidroklorid) hozzáadása után. Az adatok kiértékelésénél az alap aktivitást és a 60 vagy 120 másodperc utáni aktivitás különbségét vettük, mely értékeket standardizáltunk a minták fehérjetartalmával.24 hours after induction with oxazolone, the activity of myeloperoxidase (MPO) enzyme from ear tissue was measured in separate animals. The amount of neutrophil granulocytes infiltrating the site of inflammation can be inferred from the activity of the enzyme (Trush, M.A.; Egner, P.A.; Kensler, T.W.: Myeloperoxidase as a biomarker of skin irritation and inflammation. Food and Chemical Toxicology. 1994 Feb 32(2):143-147 ). In vivo, MPO forms hypochlorous acid (HOCl) from H2O2 and chloride ions, which is cytotoxic to pathogens. An increase in MPO activity can also be detected in the ear edema test during the development of acute inflammation, the maximum activity of which is at 24 hours (based on a preliminary experiment). The activity (quantity) of MPO was determined colorimetrically at 450 nm after the addition of the substrate (o-Dianizidine dihydrochloride). When evaluating the data, we took the basic activity and the difference between the activity after 60 or 120 seconds, which values were standardized by the protein content of the samples.
A 2. ábrán szemléltetjük a BALB/c egéren oxazolonnal kiváltott kontakt dermatitisz: ödéma nagyságát 24 óra elteltével.Fig. 2 shows the magnitude of the oxazolone-induced contact dermatitis and edema in BALB/c mice after 24 hours.
A 3. ábra mutatja a BALB/c egéren oxazolonnal kiváltott kontakt dermatitisz: 168 órás görbe alatti területetet (AUC).Figure 3 shows oxazolone-induced contact dermatitis in BALB/c mice: area under the curve (AUC) at 168 hours.
A 4. ábrán szemléltetjük a BALB/c egéren oxazolonnal kiváltott kontakt dermatitisz: mieloperoxidáz MPO) szintjét 24 óra elteltével a kontroll értékek %-os arányában.Fig. 4 shows the level of oxazolone-induced contact dermatitis in BALB/c mice: myeloperoxidase MPO) level after 24 hours as a % of the control values.
A 2. alapján megállapítható, hogy az érzékenyítés után egy héttel az oxazolonnal kiváltott kontakt dermatitisz reakciót mind a 12 minta statisztikailag szignifikánsan gátolta az indukálás után 24 órával. Azonban az is látható, hogy a referens mintákkal történő kezelés esetében ugyan statisztikailag szignifikáns a hatás, de nem dózisarányos.Based on 2., it can be concluded that the contact dermatitis reaction induced by oxazolone one week after sensitization was statistically significantly inhibited by all 12 samples 24 hours after induction. However, it can also be seen that in the case of treatment with reference samples, the effect is statistically significant, but not dose-proportional.
A 3. ábrán szemléltetett egy hétig fennmaradó hatást igazoló paraméterben (AUC) az 1.-9. példák alapján előállított minták közel azonos, statisztikailag szignifikáns gátlást mutattak, míg a 3 referens minta hatása elmaradt az előző kettőhöz viszonyítva.In the parameter (AUC) confirming the effect remaining for one week illustrated in Figure 3, the 1st-9th the samples produced based on examples showed almost identical, statistically significant inhibition, while the effect of the 3 reference samples was less than the previous two.
A 4. ábrán látható 24 órával az indukálás után elvégzett in vitro myeloperoxidáz (MPO) enzim szint mérés eredményei azt mutatják, hogy az 1-3. és 7.-9. példák alapján előállított minták voltak a leghatékonyabbak, míg a referens minták (R1-R-3) kimutathatóan nem csökkentették az enzim aktivitást.The results of the in vitro myeloperoxidase (MPO) enzyme level measurement performed 24 hours after the induction shown in Figure 4 show that the 1-3. and 7-9 the samples produced based on examples were the most effective, while the reference samples (R1-R-3) did not demonstrably reduce the enzyme activity.
Claims (24)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HUP1900172A HU231334B1 (en) | 2019-05-21 | 2019-05-21 | Topical composition comprising apremilast |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HUP1900172A HU231334B1 (en) | 2019-05-21 | 2019-05-21 | Topical composition comprising apremilast |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP1900172A2 HUP1900172A2 (en) | 2020-11-30 |
| HU231334B1 true HU231334B1 (en) | 2022-12-28 |
Family
ID=89992908
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HUP1900172A HU231334B1 (en) | 2019-05-21 | 2019-05-21 | Topical composition comprising apremilast |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| HU (1) | HU231334B1 (en) |
-
2019
- 2019-05-21 HU HUP1900172A patent/HU231334B1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP1900172A2 (en) | 2020-11-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100491202B1 (en) | Activated vitamin D3 emulsion-type lotions | |
| FI108277B (en) | Topical preparation containing a suspension of solid lipid particles | |
| JP3045179B2 (en) | 1α, 24- (OH) 2 -V. D (3) Emulsion composition | |
| JP2003528821A (en) | Pharmaceutical and cosmetic carriers or compositions for topical application | |
| JP5873439B2 (en) | Skin composition comprising a vitamin D analog and a mixture of solvent and surfactant | |
| CN102361626A (en) | Water-in-oil emulsion composition | |
| JP5548275B2 (en) | Pharmaceutical composition comprising a vitamin D analog and a co-solvent-surfactant mixture | |
| IL268720B1 (en) | Formulations of cannabinoids for the treatment of dermatitis and inflammatory skin diseases | |
| JP5732471B2 (en) | Pharmaceutical composition or analogue comprising a solvent mixture and a vitamin D derivative | |
| JP2002505272A (en) | Oil-in-water topical composition comprising a galactolipid substance as emulsifier and having a sustained action of the introduced active substance | |
| US20140186279A1 (en) | Topical bioadhesive formulations | |
| JP5816194B2 (en) | Calcipotriol monohydrate nanocrystal | |
| JP2023139134A (en) | Fenoldopam topical formulations for treating skin disorders | |
| CA1181345A (en) | Method for the preparation of pharmaceutical compositions for the treatment of skin | |
| CN106344589B (en) | A kind of Calcipotriol betamethasone composition of improved stability | |
| HU231334B1 (en) | Topical composition comprising apremilast | |
| JP2001500145A (en) | Formulations for topical use | |
| JPH05331050A (en) | Antiphlogistic and analgesic medicine for external use | |
| CN106265485A (en) | A kind of calcipotriol compositions of improved stability | |
| EP3352724A1 (en) | Hydrophobic gel based on vitamin e free from silicone products for topical application | |
| JPH05139954A (en) | Anti-inflammatory and analgesic external preparation | |
| JPH05331049A (en) | Antiphlogistic and analgesic medicine for external use | |
| CN114886938A (en) | Composite composition suitable for psoriasis and preparation method thereof | |
| JPH05331048A (en) | Antiphlogistic and analgesic medicine for external use | |
| KR20070022754A (en) | Pharmaceutical composition comprising an ointment and two solubilized active principles |