CN114886938A - 一种适用于银屑病的复合组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种适用于银屑病的复合组合物及其制备方法，属于医药技术领域。该组合物是由辛酸/癸酸甘油三酯、紫苏籽油、抗坏血酸酯、胆甾醇、白蜂蜡、神经酰胺、氢化卵磷脂和角鲨烷组合，形成了一种具有表皮共生菌益生元和渗透屏障功能的纯油软膏。银屑病患者在使用后，可形成一层稳定固态油脂膜，提升皮肤渗透物理阻隔功能，显著增加皮损区表皮葡萄球菌、丙酸杆菌、马拉色拉菌等有益菌丰度，减少金黄色葡萄球菌、链球菌、念珠菌等致病菌丰度，恢复皮肤表面微生态，提升皮肤适应性免疫反应，显著减少鳞屑和瘙痒，降低银屑病的严重程度。本产品在常温下为固态，易在皮肤表面展开涂抹成膜，避免因体温液化成油。

Description

一种适用于银屑病的复合组合物及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种适用于银屑病的复合组合物及其 制备方法。
背景技术
银屑病是一种慢性炎症性疾病，病程较长且极易复发，给患者的身体健康 和精神状况都带来了不良影响。据世界卫生组织统计，全球大约有1.25亿人患 银屑病，但其病因至今还尚未研究清楚。
银屑病目前尚无完全根治的方法，选择合适的外用药物、物理治疗或*** 用药等手段可有效控制病情，改善患者的生活质量。根据银屑病诊疗指南，对 于皮损＜体表面积3％的局限性银屑病，可单独采取外用药物治疗；临床上银屑 病患者中80％属于轻度，外用药物治疗多能缓解病情，另外20％的患者为中、 重度银屑病，常需要联合治疗。因此，外用药物在银屑病治疗中占有举足轻重 的地位。
而目前已经上市的外用药物主要有糖皮质激素类、煤焦油类、维A酸类、 维生素D3类似物、钙调神经磷酸酶抑制剂类、清热类中药等。这些药物主要 通过抗炎、抑制免疫反应、松解角质等发挥作用，具有一定的疗效，但是容易 复发，长期使用不良反应较多，临床急需一种更为安全和疗效确切的全新药物 上市。
目前越来越多研究发现银屑病皮损区表面表面共生菌紊乱，金黄色葡萄球 菌、链球菌、念珠菌的丰度增高，而表皮葡萄球菌、丙酸杆菌、马拉色拉菌的 丰度显著降低，而金黄色葡萄球菌、链球菌、念珠菌具有超级抗原，可诱导强 烈诱发Th17反应，产生IL-17A、IL-17F和IL22等细胞因子，导致皮肤发 生异常T细胞免疫反应，造成皮损和角化异常。表皮葡萄球菌、丙酸杆菌、马 拉色拉菌等有益菌可分解皮脂中的甘油三酯等油脂，产生短链脂肪酸和其他细 菌代谢产物，调节CD4 +T细胞维持皮肤适应性免疫稳态。另外的研究发现，银 屑病斑块中皮脂腺含量降低是导致皮肤共生菌紊乱的菌的重要因素。
银屑病患者皮损区的皮脂减少、角质角化不全、角质疏松直接导致皮肤表 皮渗透屏障的破坏。表皮渗透屏障异常又导致角质形成细胞异常增殖分化，导 致角化不全；渗透屏障异常还可导致皮肤水分丢失或环境中水分及异物的渗入， 水分渗入引起角质水化，异物阻挡功能降低；渗透屏障异常导致抗原入侵，促 进皮肤免疫细胞的迁移的同时也为迁移提供了便利，加重免疫反应。诸多因素 交织，渗透屏障破坏进入恶性循环，最终表现为皮肤增厚、干燥，疾病迁延难 愈。
但是目前尚无改善皮肤表皮共生菌和提升渗透屏障的药物上市。
发明内容
为了解决现有技术存在的现有技术产品对银屑病患者“皮肤共生菌紊乱”、 “表皮渗透屏障破坏”等异常情况无法进行改善、治愈效果较差的技术问题， 本发明目的在于提供一种适用于银屑病的复合组合物及其制备方法。
本发明所采用的技术方案为：一种适用于银屑病的复合组合物，所述组合 物由益生元油脂、渗透屏障油脂和熔点调节油脂混合而成；
所述益生元油脂由以下质量份数的原料制备得到：辛酸/癸酸甘油三酯 39-60份、紫苏籽油0.4-4份、抗坏血酸酯3-15份；
渗透屏障油脂由以下质量份数的原料制备得到：胆甾醇7-15份、白蜂蜡 19-36份、神经酰胺0.1-1份、氢化卵磷脂0.1-2份；
熔点调节油脂为角鲨烷2-9.5份。
作为优选地，所述益生元油脂由以下质量份数的原料制备得到：辛酸/癸酸 甘油三酯45-52份、紫苏籽油1.5-3份、抗坏血酸酯5-13份；
优选为，辛酸/癸酸甘油三酯48份、紫苏籽油2.9份、抗坏血酸酯8份。
作为优选地，所述渗透屏障油脂由以下质量份数的原料制备得到：胆甾醇 9-12份、白蜂蜡23.5-31份、神经酰胺0.4-0.9份、氢化卵磷脂0.5-1.7份；
优选为，渗透屏障油脂由以下质量份数的原料制备得到：胆甾醇10份、白 蜂蜡26份、神经酰胺0.5份、氢化卵磷脂1.2份。
作为优选地，所述熔点调节油脂为角鲨烷4-9份；
优选为，熔点调节油脂为角鲨烷6份。
作为优选地，所述抗坏血酸酯包括抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸二棕榈酸 酯、抗坏血酸甲基硅烷醇果胶酸酯、抗坏血酸生育酚马来酸酯、抗坏血酸四异 棕榈酸酯、抗坏血酸硬脂酸酯、四己基癸醇抗坏血酸酯、氨基丙醇抗坏血酸磷 酸酯中的一种或多种；
优选为抗坏血酸棕榈酸酯。
作为优选地，所述神经酰胺为神经酰胺磷酸胆碱和/或神经酰胺磷酸乙醇 胺。
作为优选地，所述氢化卵磷脂为大豆氢化卵磷脂。
一种适用于银屑病的复合组合物的制备方法，所述方法包括：
按照相应质量分数称取辛酸/癸酸甘油三酯、紫苏籽油、抗坏血酸酯、胆甾 醇、白蜂蜡、神经酰胺、氢化卵磷脂和角鲨烷，混合搅拌、冷却。
作为优选地，所述混合搅拌条件为：
以转速为400-500r/min、温度升高至130-150℃的条件下，持续搅拌2-3min。
作为优选地，所述混合搅拌后的各原料冷却温度至40-50℃。
本发明的有益效果为：
(一)本发明提供了一种适用于银屑病的复合组合物，该组合物是由辛酸/ 癸酸甘油三酯、紫苏籽油、抗坏血酸酯、胆甾醇、白蜂蜡、神经酰胺、氢化卵 磷脂和角鲨烷组合而成的。本申请的组合物为外用油脂软膏制剂。
其中，辛酸/癸酸甘油三酯为皮脂主要成分，也是体表共生菌主要营养物质， 紫苏籽油、抗坏血酸酯有抑制致病菌增殖作用，同时也是体表共生菌的营养物 质。辛酸/癸酸甘油三酯、紫苏籽油、抗坏血酸酯三种油脂混合产生最佳的皮肤 共生菌益生元的作用，显著增加银屑病皮损区表皮葡萄球菌、丙酸杆菌、亲脂 性马拉色拉菌等益生菌的丰度，降低金黄色葡萄球菌、链球菌、念珠菌等有害 菌的的丰度。
白蜂蜡为密封性好、阻隔作用强、高熔点蜡质，与表皮中的蜡质性质接近， 化学性质稳定，不足之处粘滞性高、脆性较大、塑性不足；胆固醇为机体细胞 膜的主要成分，熔点高，化学性质稳定，与皮肤角质层的粘附性好，不足之处 粘滞性太高、成膜性不佳；神经酰胺为皮肤角质细胞间基质，熔点高，化学性 质稳定，与皮肤角质层的粘附性好，不足之处为粘滞性高、成膜不佳；氢化卵 磷脂为细胞膜的成分，熔点较高、化学稳定性，透气性好，不足之处为密封性 和阻隔性不佳。此4种油脂复合，取长补短，具有较高的熔点、稳定性、密封性、塑性、皮肤亲和性好，且同皮肤和角质具有较好的粘附性，涂抹在银屑病 皮损区表面，容易填充在疏松的角质之间，并形成稳定的固态油脂膜，发挥最 佳的渗透物理阻隔作用(屏障功能)，既可以减缓水分的渗入，也可阻挡皮层内 水分的流失，还可阻隔其它异物包括致病菌及其它抗原的入侵。
角鲨烷为稳定性液态油脂，具有较高的皮肤亲和力，透气性好，易涂展， 不油腻，此外具有较低的熔点，低于零下38℃不凝固。试验组建中检测到，混 合油脂的产品的物理特性熔点在45-65℃范围时，软膏易涂抹成膜，在体表温 度下膜的稳定性好，不易液化，使用感佳。因此，本发明产品选择角鲨烷作为 调整混合油脂熔点，根据其它原料配比采用合适的用量。
(二)本申请通过大量试验进行配方组建，形成了一种具有表皮共生菌益 生元和渗透屏障功能的纯油软膏。银屑病患者在沐浴后、光疗后、每日早上和 入睡前取适量软膏涂抹于皮损部位，可形成一层稳定固态油脂膜，提升皮肤渗 透物理阻隔(屏障)功能，可显著增加皮损区表皮葡萄球菌、丙酸杆菌、马拉 色拉菌等有益菌的丰度，减少金黄色葡萄球菌、链球菌、念珠菌等致病菌的丰 度，恢复皮肤表面微生态，提升皮肤适应性免疫反应，显著减少鳞屑和瘙痒， 降低银屑病的严重程度。
(三)本申请提供的该组合物是用于解决现有外用制剂主要通过抗炎、抑 制免疫反应、松解角质等药理作用，容易复发，长期使用不良反应较多的不足， 专门针对银屑病患者皮损部位存在的“皮肤共生菌紊乱”、“表皮渗透屏障破坏” 等异常情况，改善皮肤共生菌稳态、提升适应性免疫、补充皮脂和提升表皮渗 透屏障功能等作用，可显著减少鳞屑和瘙痒，延迟复发和降低银屑病的严重程 度。
(四)本申请的产品属于一种全新的银屑病治疗药物制剂，与现有技术相 比具备以下有益效果：1)可改善银屑病皮损部位的“共生菌紊乱”现象，增加 表皮葡萄球菌、丙酸杆菌、亲脂性马拉色拉菌等益生菌的丰度，降低金黄色葡 萄球菌、链球菌、念珠菌等有害菌的丰度，改善T细胞免疫反应；2)本发明油 脂软膏涂抹于银屑病皮损表面可形成稳定性的、具有良好透气性的固态油脂膜， 补充银屑病皮损部位皮脂的皮脂，发挥渗透物理阻隔(屏障)功能，既可以减 缓水分的渗入和流失，也可阻隔其它异物包括致病菌及其它抗原的入侵；3)本 发明产品从组方原料和治疗机制上均与目前已经上市的银屑病外用药物存在显著不同，可显著减少银屑病鳞屑和瘙痒，延迟复发和降低银屑病的严重程度；4) 本产品不含化学表面活性剂(乳化剂)、防腐剂、色素、香精、水分。《在干性 皮肤条件下使用润肤剂：共识声明》(2013)：含乳化剂产品会加重皮肤瘙痒， 降低皮肤渗透性屏障；防腐剂、色素、香精均作为异物，加重银屑病的瘙痒和 症状。水份可以溶胀银屑病肤质疏松的角质层，加重皮肤屏障功能的损伤；5) 本产品混合油脂在常温下为固态，易在皮肤表面展开涂抹成膜，又避免因体温 液化成油，防止“油腻感”，且配伍原料均选择与皮肤亲和力较高的原料，所以， 本发明产品较已上市纯油脂产品具有更佳的使用感，达到“油脂不油腻”的效 果。
附图说明
图1为实验例研究一银屑病小鼠D6皮损情况；
图2为实验例研究一银屑病小鼠皮损病理检查结果。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步阐释。本领域技术人员将会理解， 下列所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例，仅用于说 明本发明，而不应视为限制本发明的范围。所用试剂均为可以通过市售购买获 得的常规产品。
实施例1：
采用组方：辛酸/癸酸甘油三酯45克、紫苏籽油2.9克、抗坏血酸棕榈酸 酯15克、胆甾醇7克、白蜂蜡19克、神经酰胺磷酸胆碱0.1克、大豆氢化卵 磷脂2克和角鲨烷9克；
一种适用于银屑病的复合组合物的制备方法，所述方法包括：
按照相应质量称取上述原料，加入混合搅拌设备中，以转速为400-500r/min 温度逐步升高至130℃的条件下，持续搅拌2min,然后冷却搅拌至50℃，即可 出料，从而得到熔点为50-55℃的油脂软膏。
实施例2：
采用组方：辛酸/癸酸甘油三酯60克、紫苏籽油0.5克、抗坏血酸二棕榈 酸酯3克、胆甾醇15克、白蜂蜡19克、神经酰胺磷酸乙醇胺0.4克、大豆氢 化卵磷脂0.1克和角鲨烷2克；
一种适用于银屑病的复合组合物的制备方法，所述方法包括：
按照相应质量称取上述原料，加入混合搅拌设备中，以转速为400-500r/min 温度逐步升高至150℃的条件下，持续搅拌3min,然后冷却搅拌至40℃，即可 出料，从而得到熔点为45-51℃的油脂软膏。
实施例3：
采用组方：辛酸/癸酸甘油三酯52克、紫苏籽油4克、抗坏血酸甲基硅烷 醇果胶酸酯5克、胆甾醇10克、白蜂蜡23.5克、神经酰胺磷酸胆碱1克、大 豆氢化卵磷脂0.5克和角鲨烷4克；
一种适用于银屑病的复合组合物的制备方法，所述方法包括：
按照相应质量称取上述原料，加入混合搅拌设备中，以转速为400-500r/min 温度逐步升高至130℃的条件下，持续搅拌2min,然后冷却搅拌至50℃，即可 出料，从而得到熔点为45-52℃的油脂软膏。
实施例4：
采用组方：辛酸/癸酸甘油三酯45克、紫苏籽油4克、抗坏血酸生育酚马 来酸酯5克、胆甾醇7克、白蜂蜡36克、神经酰胺磷酸乙醇胺0.5克、大豆氢 化卵磷脂0.5克和角鲨烷9.5克；
一种适用于银屑病的复合组合物的制备方法，所述方法包括：
按照相应质量称取上述原料，加入混合搅拌设备中，以转速为400-500r/min 温度逐步升高至150℃的条件下，持续搅拌3min,然后冷却搅拌至40℃，即可 出料，从而得到熔点为51-56℃的油脂软膏。
实施例5：
采用组方：辛酸/癸酸甘油三酯39克、紫苏籽油0.4克、抗坏血酸四异棕 榈酸酯13克、胆甾醇10克、白蜂蜡31克、神经酰胺磷酸胆碱0.9克、大豆氢 化卵磷脂1.7克和角鲨烷4克；
一种适用于银屑病的复合组合物的制备方法，所述方法包括：
按照相应质量称取上述原料，加入混合搅拌设备中，以转速为400-500r/min 温度逐步升高至130℃的条件下，持续搅拌2min,然后冷却搅拌至50℃，即可 出料，从而得到熔点为62-65℃的油脂软膏。
实施例6：
采用组方：辛酸/癸酸甘油三酯45克、紫苏籽油1.5克、抗坏血酸硬脂酸 酯5克、胆甾醇9克、白蜂蜡23.5克、神经酰胺磷酸乙醇胺0.4克、大豆氢化 卵磷脂0.5克和角鲨烷4克；
一种适用于银屑病的复合组合物的制备方法，所述方法包括：
按照相应质量称取上述原料，加入混合搅拌设备中，以转速为400-500r/min 温度逐步升高至130℃的条件下，持续搅拌3min,然后冷却搅拌至40℃，即可 出料，从而得到熔点为48-54℃的油脂软膏。
实施例7：
采用组方：辛酸/癸酸甘油三酯52克、紫苏籽油3克、四己基癸醇抗坏血 酸酯13克、胆甾醇12克、白蜂蜡31克、神经酰胺磷酸胆碱0.9克、大豆氢化 卵磷脂1.7克和角鲨烷9克；
一种适用于银屑病的复合组合物的制备方法，所述方法包括：
按照相应质量称取上述原料，加入混合搅拌设备中，以转速为400-500r/min 温度逐步升高至150℃的条件下，持续搅拌2min,然后冷却搅拌至50℃，即可 出料，从而得到熔点为53-59℃的油脂软膏。
实施例8：
采用组方：辛酸/癸酸甘油三酯48克、紫苏籽油2.9克、氨基丙醇抗坏血 酸磷酸酯8克、胆甾醇10克、白蜂蜡26克、神经酰胺磷酸乙醇胺0.5克、大 豆氢化卵磷脂1.2克和角鲨烷6克；
一种适用于银屑病的复合组合物的制备方法，所述方法包括：
按照相应质量称取上述原料，加入混合搅拌设备中，以转速为400-500r/min 温度逐步升高至150℃的条件下，持续搅拌3min,然后冷却搅拌至40℃，即可 出料，从而得到熔点为50-56℃的油脂软膏。
以实施例3组方为基础，设计对照例
对照例1：
采用组方：辛酸/癸酸甘油三酯52克、橄榄油4份、抗坏血酸棕榈酸酯5 份；白蜂蜡23.5份、胆甾醇10份、氢化卵磷脂0.5份、神经酰胺1份、角鲨 烷4份；
一种适用于银屑病的复合组合物的制备方法，所述方法包括：
按照相应质量称取上述原料，加入混合搅拌设备中，以转速为400-500r/min 温度逐步升高至130-150℃的条件下，持续搅拌2min,然后冷却搅拌至50℃， 即可出料，从而得到成品。
为了验证紫苏籽油的疗效，将实施3中紫苏籽油换为橄榄油得到本对照例 1。
对照例2：
采用组方：辛酸/癸酸甘油三酯57份、紫苏籽油4份；胆甾醇10份、白蜂 蜡23.5份、神经酰胺1份、氢化卵磷脂0.5份、角鲨烷4份；
一种适用于银屑病的复合组合物的制备方法，所述方法包括：
按照相应质量称取上述原料，加入混合搅拌设备中，以转速为400-500r/min 温度逐步升高至130-150℃的条件下，持续搅拌2min,然后冷却搅拌至50℃， 即可出料，从而得到成品。
为了验证抗坏血酸酯的疗效，将实施3中的抗坏血酸酯取消，得到本对照 例2。
对照例3：
采用组方：辛酸癸酸甘油三酯52份、紫苏籽油4份、抗坏血酸酯5份；胆 甾醇10份、白蜂蜡23.5份、神经酰胺1份、角鲨烷4份；
一种适用于银屑病的复合组合物的制备方法，所述方法包括：
按照相应质量称取上述原料，加入混合搅拌设备中，以转速为400-500r/min 温度逐步升高至130-150℃的条件下，持续搅拌2min,然后冷却搅拌至50℃， 即可出料，从而得到成品。
为了验证氢化卵磷脂的疗效，将实施3中的氢化卵磷脂原料取消，得到本 对照例3。
对照例4：
采用组方：辛酸癸酸甘油三酯52份、紫苏籽油4份、抗坏血酸酯5份；胆 甾醇10份、白蜂蜡23.5份、氢化卵磷脂0.5份、角鲨烷4份；
一种适用于银屑病的复合组合物的制备方法，所述方法包括：
按照相应质量称取上述原料，加入混合搅拌设备中，以转速为400-500r/min 温度逐步升高至130-150℃的条件下，持续搅拌2min,然后冷却搅拌至50℃， 即可出料，从而得到成品。
为了验证神经酰胺的疗效，将实施3中的神经酰胺原料取消，得到本对照 例4。
对比例：
“一种类皮脂膜组分及其制备方法”资料中“实施例1”，作为对比例：
原料组成及含量如下：甘油三酯60份(日葵籽油、苣籽油份、牛油果树果 脂、葡萄籽油各15份)、蜡类23份(巴西蜡棕酸蜡5份、蜂蜡10份、小烛树 蜡8份)、角鲨烷12份、二氢胆甾醇5份。
称取蜡、二氢胆甾醇，在150℃先预混，以转速为400-500r/min搅拌均匀， 降温至90℃时缓慢加入已事先预混好的其余原料，持续搅拌至30℃，即可出料， 从而得到30℃为液态成品，在12-18℃熔点的膏剂。
实验例：
研究一：评价银屑病咪喹莫特乳膏小鼠模型的治疗效果
动物SPF级C57BL/6J小鼠，雄性，体质量20-22g，购于北京华阜康生物 科技股份有限公司，动物合格证号为SCXK(京)2014-0004，咪喹莫特乳膏(四 川明欣药业有限责任公司)；过氧化物酶封闭液、DAB显色液和荧光封片剂(中 杉金桥)；抗CD3抗体(Abcam)，Alexa
Figure BDA0003628546850000111
488山羊抗兔IgG(冠星科技有 限宇公司)，BCA试剂盒(Thermo)，组织脱水机(Leica-ASP300S)、包埋机 (Leica-EG1140C)正置荧光显微镜及图像分析***(Zeiss-IMAGERZ2)。
采用文献[vander Fits L，Mourits S，Voerman JS，et al.Imiquimodinducedpsoriasis-like skin inflammation in mice is mediated via the IL-23/IL-17axis.J Immunol,2009,182(9)：5836-5845]咪喹莫特诱导银屑病样皮损的经典模型，小鼠腹腔注射80mg/kg戊巴比妥钠麻醉，背部刮毛约2cm×2cm。
随机分成6组：空白对照组；模型组；实施例3(实验组)；对照例1；对 照例2；对比例组。每组5只，单笼饲养。除空白对照组外，予5％咪喹莫特乳 膏62.5mg外用，每日1次。6天后，处死小鼠。给药方式：咪喹莫特乳膏涂抹 后于2h和12h涂抹待测膏剂50mg，连续给药5天。
观察指标：
1)小鼠的皮损表现及PASI评分：每天对小鼠皮损进行拍照，并根据红斑、 鳞屑和浸润进行严重程度评分分别从红斑、浸润及鳞屑3个方面进行评估，按 照严重程度分为5级：无计0分，轻度计1分，中度计2分，重度计3分，非 常严重计4分，总分12分。
2)小鼠皮肤表皮含水量的检测：取材前，用水油笔检测各组小鼠背部皮损 表皮含水量，重复3次，取均值。
3)小鼠皮损的病理学改变检测组织经固定、脱水后，制成5μm石蜡切片， 进行HE染色。40倍物镜下图片采用ZEN图像分析***测量表皮厚度。
4)免疫组化法检测小鼠皮损CD3+T细胞的浸润：
石蜡切片经脱蜡及抗原修复后，过氧化物酶封闭液室温封闭10min，10％ 山羊血清37℃孵育30min，加入loricrin(1∶50)Ⅰ抗4℃孵育过夜。用羊抗 兔IgG抗体37℃孵育1h后显色封片。正置光学显微镜下观察CD3+T细胞的 浸润情况。
研究结果：
1)银屑病样小鼠的皮损表现：
如图1所示，空白对照组小鼠背部皮肤光滑，颜色为肉红色。随着咪喹莫 特的涂抹，模型组小鼠皮损出现红斑、鳞屑、浸润等银屑病样表现。
表1.银屑病小鼠皮损区PASI评分(均值)
分组 第二天 第三天 第六天
空白对照 0 0 0
模型组 3 6 11
实施例3 2 3 2*
对照例1 3 4 5*△
对照例2 3 5 6*△
对比例 3 6 9△
注：*：经秩和检验，与模型组相比较，有显著性差异(p＜0.05)；△：经 秩和检验，与实施例3相比较，有显著性差异(p＜0.05)。
如表1所示，与模型组相比，各组小鼠在用药第2天，出现红斑、鳞屑、 浸润等表现；用药3天后，各组小鼠在PASI评分中逐渐出现差异趋势。
2)皮损部位含水量和皮损厚度
如图2所示，病理观察可见第6天空白组小鼠皮肤表皮薄，真皮淋巴细胞 浸润较少，模型组小鼠表皮明显增厚(P<0.05)，表皮细胞角化不全，真皮大量 淋巴细胞浸润；与模型组组相比，其它组表皮变薄，真皮淋巴细胞浸润减少； 对比例组表皮厚度较对照例1-2组更厚(P<0.05)，实施例3组表皮厚度显著低 于对照例1-2(P<0.05)。
表2.表皮含水量和皮损厚度
分组 皮损部位表皮含水量(％) 皮损厚度(μm)
空白对照 34.65±1.02 12.34±0.25
模型组 17.24±0.89 89.36±6.41
实施例3 33.26±0.93* 13.95±0.47*
对照例1 29.74±1.59* 31.01±2.83*△
对照例2 28.38±1.16* 33.79±3.84*△
对比例 18.43±1.42 78.42±7.35△
注：*：与模型组相比较，有显著性差异(p＜0.05)；△：与实施例3相比 较，有显著性差异(p＜0.05)。
如表2所示，与空白对照组相比，模型组小鼠第6天表皮含水量明显降低 (P<0.05)，提示其表皮渗透屏障受损；与模型组相比，其它组小鼠表皮含水 量均有升高。
3)银屑病样小鼠皮损的T淋巴细胞激活浸润
表3.银屑病小鼠皮损部位CD3+T细胞激活计数
分组 CD3+T(阳性细胞数)
空白对照 1.41±0.37
模型组 13.42±1.95
实施例3 3.06±0.24*
对照例1 7.38±2.03*△
对照例2 7.57±2.93*△
对比例 12.03±1.76△
注：*：与模型组相比较，有显著性差异(p＜0.05)；△：与实施例3相比 较，有显著性差异(p＜0.05)。
如表3所示，CD3标记皮肤中激活的T淋巴细胞，阳性显示为棕色。在空 白对照组，真皮中可见少量棕色阳性颗粒，模型组阳性点明显增多(P<0.05)； 与模型组比较，实施例3组CD3+T细胞明显减少(P<0.05)，对照例1-2组也有 减少，但减少程度不如实施例3，对比例组与模型组相当。
上述研究一结果显示：
1)对于银屑病鳞屑、红斑等症状(PASI评分)改善，实施例3(有辛酸癸 酸甘油三酯、紫苏籽油和抗坏血酸酯)作用非常显著，对照例1(有辛酸癸酸 甘油三酯、无紫苏籽油)和对照例2(有辛酸癸酸甘油三酯、无抗坏血酸酯) 也有一定的作用，与实施例3存在显著性差异。紫苏籽油和抗坏血酸酯协同辛 酸癸酸甘油三酯对于银屑病均具有治疗作用，三者联用产生协同作用，效果最 好；
2)对于银屑病皮损区含水量的检测结果显示：实施例3(有辛酸癸酸甘油 三酯、紫苏籽油和抗坏血酸酯)与对照例1(有辛酸癸酸甘油三酯、无紫苏籽 油)和对照例2(有辛酸癸酸甘油三酯、无抗坏血酸酯)可显著提升皮肤含水 量(反映皮肤渗透屏障)，但三者间作用无显著性差异，说明紫苏籽油和抗坏血 酸酯对皮肤渗透屏障功能影响较小；
3)对于银屑病皮损区厚度、炎症细胞浸润、CD3T细胞阳性等检测结果显 示：实施例3(有辛酸癸酸甘油三酯、紫苏籽油和抗坏血酸酯)可显著改善银 屑病皮损区炎症反应。与对照例1(有辛酸癸酸甘油三酯、无紫苏籽油)和对 照例2(有辛酸癸酸甘油三酯、无抗坏血酸酯)也可以改善皮肤炎症反应，但 是其作用不如实施例3(p＜0.05),说明紫苏籽油和抗坏血酸酯协同有辛酸癸 酸甘油三酯均具有抑制炎症免疫反应作用，三者联用可以产生协同效应。
4)对比例对于PASI评分、皮损区含水量、表皮厚度、炎症细胞浸润、CD3T 阳性细胞等方面的改善作用均较弱，不能作为银屑病的外用制剂；
总之，本发明产品作为银屑病的外用制剂疗效确切，而本发明产品原料中， 辛酸癸酸甘油三酯、紫苏籽油和抗坏血酸酯是不可或缺的关键原料。
研究二：改善渗透性皮肤屏障功能的评价
评价银屑病咪喹莫特乳膏小鼠模型的皮肤渗透屏障功能
建立咪喹莫特乳膏银屑病小鼠模型，小鼠分为空白对照、模型组、实施例 3、对照例3、对照例4、对比例等6组，每组10只，每组单笼饲养。
考察皮损部位对水渗透的阻挡屏障作用。
给药方法为：每组取5只，除空白对照组外，予5％咪喹莫特乳膏62.5mg 外用，除模型组外其它组在咪喹莫特乳膏涂抹2h后分别在对应组别涂抹对应的 测试膏(实施例3或对照例3/4或对比例制备的油膏)50mg，1小时后用水饱 和的棉布条覆盖皮损区，用胶布进行固定，每日1次连续干预5天，第6天处 死。
考察皮损部位对咪喹莫特渗透的阻挡屏障作用，给药方法为：每组取5只， 除空白对照组外，先给予测试膏50mg，1h后涂抹5％咪喹莫特乳膏62.5mg， 每日1次，连续干预5天，第6天处死。
观察指标：对小鼠的皮损进行PASI评分和表皮含水量和表皮厚度检测；建 模方法和PASI评分、表皮含水量及表皮厚度测定与“研究一”相同。研究结果 显示：
1)银屑病皮损部位对水渗透的阻挡屏障作用
表4.银屑病小鼠皮损PASI评分、含水量和厚度(均值)
Figure BDA0003628546850000171
注：*：与模型组相比较，有显著性差异(p＜0.05)；△：与实施例3相比 较，有显著性差异(p＜0.05)。
如表4所示，银屑病皮损对环境中水分的渗透阻隔作用较弱，模型组的皮 肤含水量和皮损厚度显著增加、PASI评分较高。而实施例3能阻隔水的渗入， 降低PASI评分，皮肤厚度最接近空白组，对照例3-4的改善作用弱于实施例3， 但强于对比例和模型组。
2)银屑病皮损部位对咪喹莫特乳膏的渗透阻挡屏障作用
表5.银屑病小鼠皮损PASI评分、含水量和厚度
Figure BDA0003628546850000172
Figure BDA0003628546850000181
注：*：与模型组相比较，有显著性差异(p＜0.05)；△：与实施例3相比 较，有显著性差异(p＜0.05)。
如表5所示，与空白组相比较，模型组的PASI评分显著增加，皮肤含水量 显著降低和皮损厚度显著增加，而先涂抹实施例3再涂抹咪喹莫特乳膏其PASI、 皮肤含水量和厚度均得到显著改善。对照例3-4的改善作用弱于实施例3，但 强于对比例和模型组。
上述研究二结果显示：
1)对于银屑病鳞屑、红斑等症状(PASI评分)改善，实施例3(有氢化卵 磷脂和神经酰胺、白蜂蜡、胆固醇)作用非常显著，对照例3(无氢化卵磷脂， 有神经酰胺、白蜂蜡、胆固醇)和对照例4(无神经酰胺，有氢化卵磷脂、白 蜂蜡、胆固醇)也有一定的作用，与实施例3存在显著性差异。氢化卵磷脂和 神经酰胺协同有氢化卵磷脂和神经酰胺协同白蜂蜡、胆固醇对于银屑病均具有 治疗作用，四者联用产生协同作用，效果最好；
2)对于银屑病皮损区含水量的检测结果显示：实施例3(有氢化卵磷脂和 神经酰胺、白蜂蜡、胆固醇)与对照例3(无无氢化卵磷脂、有神经酰胺、白 蜂蜡、胆固醇)和对照例4(无神经酰胺、有氢化卵磷脂、白蜂蜡、胆固醇) 可显著阻隔外界水分和咪喹莫特的渗入(反映皮肤渗透屏障)，但对照例3和对 照例4与实施例3存在显著性差异，说明氢化卵磷脂和神经酰胺协同白蜂蜡和 胆固醇均具有改善皮肤渗透屏障功能，四者联用产生协同作用，效果最好；
3)对比例对于PASI评分、皮损区阻隔水渗入和咪喹莫特渗入作用均较弱， 不能作为银屑病的外用制剂；
总之，本发明产品作为银屑病的外用制剂疗效确切，而本发明产品原料中， 氢化卵磷脂、神经酰胺、白蜂蜡、和胆固醇是不可或缺的关键原料。
研究三：影响皮肤“表皮共生菌”的功能评价研究
评价影响银屑病咪喹莫特乳膏小鼠模型的皮肤“表皮共生菌”的功效评价
皮肤表面共生菌的培养，标准菌株金黄色葡萄球菌ATCC25923、白色念珠 菌ATCC10231、化脓性链球菌ATCC19615、表皮葡萄球菌ATCC12228、丙酸 杆菌ATCC6919、马拉色拉菌ATCC44344，标准菌均购自宝赛生物，采用营养 肉汤培养20h，取相同体积的每种菌的菌液混合，制备得到复合菌液。
建立咪喹莫特乳膏银屑病小鼠模型，动物分为空白对照、模型组、实施例 3、对照例1-3、对比例等7组，每组5只，每组单笼饲养。除空白对照组外， 予5％咪喹莫特乳膏62.5mg外用，每日1次。第一天咪喹莫特乳膏涂抹4小时 后，用棉签取涂抹复合菌液1ml。第2-6天，咪喹莫特乳膏涂抹2小时后，涂抹 测试膏60mg，每天一次，第7天处死。
观察指标：第2天和第六天涂抹待测软膏前，用棉签搽拭皮损表面取微生 物样本进行基因测序(美格V1V9)，分析各种细菌丰度。第2天和第6天涂抹 待测膏前对小鼠的皮损进行PASI评分和表皮含水量、皮损厚度的检测；其它操 作与“功效评价研究1”相同。
研究三结果：
1)银屑病小鼠皮损部位“表皮共生菌”丰度分析
表6.银屑病小鼠皮损表皮共生菌丰度
Figure BDA0003628546850000191
Figure BDA0003628546850000201
Figure BDA0003628546850000211
注：*：与相同组D2细菌丰度相比较，D6细菌丰度有显著性差异(p＜0.05) 2)银屑病小鼠皮损部位PASI评分、含水量和皮损厚度。
如表6所示，以第二天的细菌丰度为参照，考察第六天细菌丰度的改变。 模型组和对比例组皮损发生后金黄色葡萄球菌、念珠菌、链球菌的丰度显著增 加，表皮葡萄球菌、丙酸杆菌和马拉色拉菌等的丰度显著降低，而实施例3和 对照例1-3均具有益生元作用，其中实施例3和对照例3的作用强于对照例1-2； 对对比例未体现出益生元作用。
表7.银屑病小鼠皮损PASI评分、含水量和皮损厚度
Figure BDA0003628546850000221
注：*：与模型组相比较，有显著性差异(p＜0.05)；△：与实施例3相比 较，有显著性差异(p＜0.05)。
如表7所示，与空白组相比较，模型组和对比例组的PASI评分显著增加， 皮肤含水量显著降低和皮损厚度显著增加，而实施例3组和对照例1、2的PASI、 皮肤含水量和厚度均得到显著改善而其中实施例3的作用强于对照例1-2；对 照例3和对比例的作用较差。
研究三结果显示：
1)对于实施例3和对照例3(均含紫苏籽油和抗坏血酸酯、辛酸癸酸甘油 三酯)的银屑病皮损区共生菌益生元作用最强，其次为对照例1(不含紫苏籽 油，含抗坏血酸酯、辛酸癸酸)和对照例2(不含抗坏血酸酯、含紫苏籽油和 抗坏血酸酯、辛酸癸酸甘油三酯)也具有一定的益生元功效，对比例无益生元 作用。说明紫苏籽油和抗坏血酸酯、联合辛酸癸酸甘油三酯是本发明产品具有 益生元作用的关键原料，三种原料联合使用的益生元功能最佳。
2)银屑病皮损区含水量等方面，实施例3与对照例1-2(有氢化卵磷脂和 神经酰胺、胆甾醇、白蜂蜡)作用非常显著，对照例3(无氢化卵磷脂、有神 经酰胺、胆甾醇、白蜂蜡)阻止水丢失作用降低，说明氢化卵磷脂对渗透屏障 恢复非常重要。
3)银屑病皮损区厚度和PASI评分等方面，实施例3与对照例1-2作用非 常显著，对照例3(含紫苏籽油、抗坏血酸酯，无氢化卵磷脂)的作用较差。 说明兼顾“表皮共生菌益生元”作用和“皮肤渗透屏障”功能是确保银屑病治 疗的关键。
总之，本发明产品作为银屑病的外用制剂疗效确切，而本发明产品原料中， 氢化卵磷脂、神经酰胺、紫苏籽油、抗坏血酸酯、胆甾醇、白蜂蜡、辛酸癸酸 甘油三酯等原料均是本发明产品不可或缺的关键原料。
研究四：混合油脂熔点对使用肤感的评价
按照下表制一些列不同熔点制剂(见表8)，对表8中的油膏进行使用肤感 评价。人群评估的测试方法为：选取18-45岁志愿者，共30例。测试周期为 六周，每天使用，，每周评价一种油膏，使用方法为：取适量类皮脂膜组分涂抹 于手背，体验其肤感，人群评估的结果见表9。
表8.不同油脂膏的原料配比及熔点范围
Figure BDA0003628546850000231
Figure BDA0003628546850000241
对肤感指标的评价采用分级制。对用后肤感具体分级标准为：
1级：使用后皮肤无不良反应，且不发干，清爽保湿。
2级：使用后皮肤无不良反应，不会很干燥也不会觉得保湿。
3级：使用后皮肤无不良反应，而且感觉有油腻的现象或者很干燥。
表9.不同熔点油脂膏的用后肤感评价
评价指标 软膏1 软膏2 软膏3 实施例3 实施例5 软膏7
用后肤感 3级 3级 2级 1级 1级 2级
人数 30人 30人 30人 30人 30人 30人
研究结果说明，混合油脂的熔点调整在45-65℃范围内的使用感最佳。
总之，本发明产品具有银屑病皮损区表皮共生菌益生元功效和改善“渗透 屏障功能”，改善瘙痒、鳞屑、红斑等症状，减少T细胞激活，减少复发和降低 银屑病严重程度，为一款全新的治疗银屑病的外用制剂。本发明产品配方中辛 酸癸酸甘油三酯、紫苏籽油、抗坏血酸酯为产品发挥益生元功能的关键原料， 白蜂蜡、胆固醇、神经酰胺、氢化卵磷脂等为发挥渗透物理阻隔作用的关键原 料，角鲨烷是调节混合油脂熔点改善固态油脂膜的皮肤亲和力的重要原料。只 要上述关键原料在本申请权力范围内调整制备的产品，其用于治疗银屑病的疗 效就可以得到保障，因此，在上述关键原料和重要原料的配比的基础上添加少量其它辅助成分(包括香料、其它动物植物油脂)，依然属于本发明的保护范围。
本发明不局限于上述可选的实施方式，任何人在本发明的启示下都可得出 其他各种形式的产品，均属于本发明的保护范围。上述具体实施方式不应理解 成对本发明的保护范围的限制，本领域的普通技术人员应当理解，在不背离本 发明的范围下，可对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或对其中部分 或者全部技术特征进行等同替换，与此同时这些修改或者替换，并不会使相应 的技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (10)

1.一种适用于银屑病的复合组合物，其特征在于，所述组合物由益生元油脂、渗透屏障油脂和熔点调节油脂混合而成；
所述益生元油脂由以下质量份数的原料制备得到：辛酸/癸酸甘油三酯39-60份、紫苏籽油0.4-4份、抗坏血酸酯3-15份；
渗透屏障油脂由以下质量份数的原料制备得到：胆甾醇7-15份、白蜂蜡19-36份、神经酰胺0.1-1份、氢化卵磷脂0.1-2份；
熔点调节油脂为角鲨烷2-9.5份。
2.根据权利要求1所述的适用于银屑病的复合组合物，其特征在于，所述益生元油脂由以下质量份数的原料制备得到：辛酸/癸酸甘油三酯45-52份、紫苏籽油1.5-3份、抗坏血酸酯5-13份；
优选为，辛酸/癸酸甘油三酯48份、紫苏籽油2.9份、抗坏血酸酯8份。
3.根据权利要求1所述的适用于银屑病的复合组合物，其特征在于，所述渗透屏障油脂由以下质量份数的原料制备得到：胆甾醇9-12份、白蜂蜡23.5-31份、神经酰胺0.4-0.9份、氢化卵磷脂0.5-1.7份；
优选为，渗透屏障油脂由以下质量份数的原料制备得到：胆甾醇10份、白蜂蜡26份、神经酰胺0.5份、氢化卵磷脂1.2份。
4.根据权利要求1所述的适用于银屑病的复合组合物，其特征在于，所述熔点调节油脂为角鲨烷4-9份；
优选为，熔点调节油脂为角鲨烷6份。
5.根据权利要求1-4任一项所述的适用于银屑病的复合组合物，其特征在于，所述抗坏血酸酯包括抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸二棕榈酸酯、抗坏血酸甲基硅烷醇果胶酸酯、抗坏血酸生育酚马来酸酯、抗坏血酸四异棕榈酸酯、抗坏血酸硬脂酸酯、四己基癸醇抗坏血酸酯、氨基丙醇抗坏血酸磷酸酯中的一种或多种；
优选为抗坏血酸棕榈酸酯。
6.根据权利要求1-4任一项所述的适用于银屑病的复合组合物，其特征在于，所述神经酰胺为神经酰胺磷酸胆碱和/或神经酰胺磷酸乙醇胺。
7.根据权利要求1-4任一项所述的适用于银屑病的复合组合物，其特征在于，所述氢化卵磷脂为大豆氢化卵磷脂。
8.一种如权利要求1-7任一项所述的适用于银屑病的复合组合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括：
按照相应质量分数称取辛酸/癸酸甘油三酯、紫苏籽油、抗坏血酸酯、胆甾醇、白蜂蜡、神经酰胺、氢化卵磷脂和角鲨烷，混合搅拌、冷却。
9.根据权利要求8所述的适用于银屑病的复合组合物的制备方法，其特征在于，所述混合搅拌条件为：
以转速为400-500r/min、温度升高至130-150℃的条件下，持续搅拌2-3min。
10.根据权利要求8所述的适用于银屑病的复合组合物的制备方法，其特征在于，所述混合搅拌后的各原料冷却温度至40-50℃。
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