JP5548275B2 - ビタミンd類似体および共溶媒−界面活性剤混合物から成る医薬品組成物 - Google Patents
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Description
ヒトの皮膚、特に外層である角質層は、微生物の病原体および有毒化学物質の浸透に対する有効なバリアを提供する。皮膚のこの特性は一般に有益であるが、皮膚疾患を有する患者の皮膚上で適用された、大部分ではないにしても、相当量の活性成分が、活性を発揮する皮膚生存層に浸透し得ない点で、医薬の経皮投与を複雑にする。真皮および表皮への活性成分の十分な浸透を確実にするために、アルコールの形の溶媒がある場合には、それは、通常、活性成分を、例えばエタノールまたはジオール、例えばプロピレングリコールの存在下、溶解状態で包含されることが一般的には好ましい。プロピレングリコールはよく知られた浸透促進剤、すなわち、角質層に浸透することができ、媒体中の治療活性成分である低分子成分を表皮中へ「引き込む」物質である。プロピレングリコールは、それ自体が顕著な皮膚刺激を起す可能性があり、媒体中の低分子で刺激物である可能性のある成分を表皮に「引き込む」ことができ、プロピレングリコールを含めて慣用の媒体の全体的刺激作用を誘発する。このため、炎症性皮膚疾患を処置しようとする組成物中に溶媒として含まれるプロピレングリコールが、炎症反応を悪化させることがある。
(a)溶解された形態のビタミンD誘導体または類似体;
(b)ポリオキシル・グリセリド、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリソルベートまたはポロキサマーからなる群から選択される非イオン性活性剤;および
(c)低級アルカノール共溶媒
を含む親油層が分散している水相を含み、
該水相は薬学的に許容される無水親油性担体または媒体に分散している、
油中水中油エマルジョンである。
この文脈において、用語「非イオン性界面活性剤」は、親水性および疎水性部分を含む界面活性剤を意味することが意図され、ここで、親水性部分は電荷を担持しないが、その表面活性はポリオキシエチレン基のような高度に極性の基に由来する。本目的のために、界面活性剤は9〜18のHLB値を有する水中油界面活性剤である。
本発明の一つの態様において、組成物は、カルシポトリオール、カルシトリオール、タカルシトール、マキサカルシトール、パリカルシトールおよびアルファカルシドールからなる群から選択されるビタミンD誘導体または類似体を含む。現時点で好ましい態様において、本組成物はビタミンD類似体としてカルシポトリオールまたはカルシポトリオール一水和物を含む。
0.003〜0.008%w/w カルシポトリオール(一水和物として)
1〜3%w/w ポリエチレングリコール8カプリル酸/カプリン酸グリセリド
1〜3%w/w エタノール
3〜8%w/w ポリオキシエチレンステアリルエーテル
5〜10%w/w 水
80〜93%w/w パラフィン担体
を含む。
0.003〜0.008%w/w カルシポトリオール(一水和物として)
1〜3%w/w ポリソルベート80
1〜3%w/w エタノール
3〜8%w/w ポリオキシエチレンステアリルエーテル
5〜10%w/w 水
80〜93%w/w パラフィン担体
を含む。
0.003〜0.008%w/w カルシポトリオール(一水和物として)
1〜3%w/w ポリエチレングリコール・モノセチルエーテル
1〜3%w/w エタノール
3〜8%w/w ポリオキシエチレンステアリルエーテル
5〜10%w/w 水
80〜93%w/w パラフィン担体
を含む。
0.003〜0.008%w/w カルシポトリオール(一水和物として)
1〜3%w/w ポリエチレングリコール8カプリル酸/カプリン酸グリセリド
1〜3%w/w イソプロパノール
3〜8%w/w ポリオキシエチレンステアリルエーテル
5〜10%w/w 水
80〜93%w/w パラフィン担体
を含む。
0.003〜0.008%w/w カルシポトリオール(一水和物として)
1〜3%w/w ポリオキシル・ヒマシ油
1〜3%w/w イソプロパノール
3〜8%w/w ポリオキシエチレンステアリルエーテル
5〜10%w/w 水
80〜93%w/w パラフィン担体
を含む。
0.003〜0.008%w/w カルシポトリオール(一水和物として)
1〜3%w/w ポリソルベート80
1〜3%w/w イソプロパノール
3〜8%w/w ポリオキシエチレンステアリルエーテル
5〜10%w/w 水
80〜93%w/w パラフィン担体
を含む。
本発明の組成物
下の表1aおよび1bに示される組成物を、最初に界面活性剤(Cremophor EL, Labrasol、ポリソルベート80またはセトマクロゴール1000)と共溶媒(エタノールまたはイソプロパノール)を混合し、カルシポトリオール一水和物を混合物に溶解し、最後にpH8.0調節した水性緩衝液およびグリセリン(含まれるならば)に混合物を添加して製造した。得られた分散体を、パラフィン、乳化剤(ポリオキシエチレンステアリルエーテル)、DL−α−トコフェロールおよびエデト酸ナトリウムの混合物と混合した。
水性緩衝液の溶媒/界面活性剤混合物のカルシポトリオールの溶解度
エタノールと組み合わせたセトマクロゴール1000
下の表3に、25℃での、界面活性剤としてセトマクロゴール1000および共溶媒としてエタノールを含む水性緩衝液pH7.4中のカルシポトリオールとして測定したカルシポトリオール一水和物の溶解度を示す。表3から、水性リン酸緩衝液中でカルシポトリオールの溶解度についてセトマクロゴール1000とエタノールの組合せでわずかな相乗作用がある、すなわち15%のセトマクロゴール1000および20%のエタノールを含む水性リン酸緩衝液のカルシポトリオールの観察された溶解度が1468μg/gであり、これは、15%のセトマクロゴール1000または20%のエタノールのいずれかを含む水性リン酸緩衝液のカルシポトリオールの溶解度の和より約1.4倍高い(1049μg/g+2.33μg/g=1051μg/g)ことが示されている(図1参照)。
下の表4に、25℃での、界面活性剤としてLabrasolおよび共溶媒としてエタノールを含む水性緩衝液pH7.4中のカルシポトリオールとして測定したカルシポトリオール一水和物の溶解度を示す。表4から、水性リン酸緩衝液中でカルシポトリオールの溶解度についてLabrasolとエタノールの組合せで顕著な相乗作用がある、すなわち15%のLabrasolおよび20%のエタノールを含む水性リン酸緩衝液のカルシポトリオールの観察された溶解度が1059μg/gであり、これは、15%のLabrasolまたは20%のエタノールのいずれかを含む水性リン酸緩衝液のカルシポトリオールの溶解度の和より約3.6倍高い(292μg/g+2.33μg/g=294μg/g)ことが示されている(図2参照)。
下の表5に、25℃での、界面活性剤としてLabrasolおよび共溶媒としてイソプロパノールを含む水性緩衝液pH7.4中のカルシポトリオールとして測定したカルシポトリオール一水和物の溶解度を示す。表5から、水性リン酸緩衝液中でカルシポトリオールの溶解度についてLabrasolとイソプロパノールの組合せで顕著な相乗作用がある、すなわち15%のLabrasolおよび20%のイソプロパノールを含む水性リン酸緩衝液のカルシポトリオールの観察された溶解度が1508μg/gであり、これは、15%のLabrasolまたは20%のイソプロパノールのいずれかを含む水性リン酸緩衝液のカルシポトリオールの溶解度の和より約4.9倍高い(292μg/g+17.2μg/g=309μg/g)ことが示されている(図3参照)。
下の表6に、25℃での、界面活性剤としてポリソルベート(Tween)80および共溶媒としてエタノールを含む水性緩衝液pH7.4中のカルシポトリオールとして測定したカルシポトリオール一水和物の溶解度を示す。表6から、水性リン酸緩衝液中でカルシポトリオールの溶解度についてポリソルベート(Tween)80とエタノールの組合せで相乗作用がある、すなわち15%のポリソルベート(Tween)80および20%のエタノールを含む水性リン酸緩衝液のカルシポトリオールの観察された溶解度が740μg/gであり、これは、15%のポリソルベート(Tween)80または20%のエタノールのいずれかを含む水性リン酸緩衝液のカルシポトリオールの溶解度の和より約2.0倍高い(360μg/g+2.33μg/g=362μg/g)ことが示されている(図4参照)。
浸透試験
発明の組成物からのカルシポトリオールの皮膚浸透および透過を試験するために、皮膚拡散実験を行なった。豚耳からの十分な厚さの皮膚を本実験で用いた。耳を使用前は−18℃に凍結した。実験の前日、耳を緩速解凍のために冷蔵庫(5±3℃)に入れた。実験日に、獣医用ヘア・トリマーを用いて毛を除去した。メスを用いて皮膚から皮下脂肪を除去し、2片の皮膚を各耳から切除し、平衡の順でFranz拡散セルにマウントした。
実質的にT. J. Franz, “The finite dose technique as a valid in vitro model for the study of percutaneous absorption in man”, in Current Problems in Dermatology, 1978, J.W.H. Mall (Ed.), Karger, Basel, pp. 58-68に記載の方法で、3.14cm2の利用可能な拡散面積と8.6〜11.1mlの範囲のレセプター容積を用いる静的Franzタイプ拡散セルを使用した。各セルについて特定の容積を測定し、登録した。磁気棒を各セルのレセプター・コンパートメントに設けた。皮膚を取り付けた後に、生理食塩水(35℃)を皮膚の水和のために各レセプターチャンバーに充填した。セルを、400rpmにセットされた磁気撹拌機に上に置かれた、熱的に制御された水浴に入れた。水浴の循環水を35±1℃に維持し、皮膚表面の温度を約32℃にした。1時間後、食塩水をレセプター媒体、4%のウシ血清アルブミン含有0.04Mの等張リン酸緩衝液、pH7.4(35℃)に変えた。沈降条件を、試験期間中常に維持し、すなわち、レセプター液中の活性化合物の濃度は、媒体中の化合物の溶解度の10%未満であった。
皮膚浸透実験を21時間進行させた。その後、次のコンパートメントからサンプルを集めた:
角質層を、D-Squame(登録商標)テープ(直径22mm、CuDerm Corp., Dallas, Texas, USA)を用いて、10回テープを剥いで集めた。各テープ片を、試験領域に標準圧力を5秒間使用して適用し、1回の穏やかな、連続的な移動で試験領域から除いた。繰り返しの皮剥離について、剥がす方向を変えた。その後、生存可能な表皮および真皮を同様の方法で皮膚からサンプリングした。拡散セルにあるレセプター流体のサンプル(1ml)を回収し、分析した。
サンプルのカルシポトリオール濃度をLC質量分析法で決定した。
添付する図5aおよび5bから結果は明らかであり、それは、適用用量の%として生存可能な皮膚(真皮および表皮)およびレセプター流体で見られるカルシポトリオールの量を示す。本発明の組成物、特に界面活性剤成分としてLabrasolを含むものが、優れた浸透および透過プロフィールであることが判明した。
組成物の生物学的活性
下の図6に示す通り、カテリシジンはヒトの角化細胞で発現される抗菌ペプチドである。カテリシジンの発現は、皮膚の感染または皮膚バリアの崩壊で強く誘発される。乾癬において、カテリシジンのレベルは乾癬患者の皮膚病変で増加する。ビタミンDレセプターへの結合を介して、カテリシジンをコードする遺伝子の発現が、ビタミンD3またはカルシポトリオールのようなビタミンDの類似体によって誘発され得ることが判明した(TT Wang et al, J. Immunol. 173(5), 2004, pp. 2909-2912; J Schauber et al., Immunology 118(4), 2006, pp. 509-519; Schauber and Gallo, J. Allergy Clin Immunol 122, 2008, pp. 261-266; M. Peric et al., PloS One 4(7), July 22, 2009, e6340)。この発見は、ヒト角化細胞における試験組成物からのカルシポトリオールの取り込みおよび生物学的活性が、カテリシジンをコードする遺伝子の誘発レベルの測定により決定されるアッセイの開発に利用されている。
結果は、下記の表7に示す。
表7に示す結果は、本発明の組成物が標的遺伝子のより高い活性をもたらす、すなわち、それらは、市販の軟膏よりインビボで高い生物学的活性を有することを示す。
ミニブタの局所許容度試験
実施例1の組成物B、G、MおよびNの局所耐容性を、4週間、毎日ミニブタに経皮投与したとき評価した。Daivonex(登録商標)軟膏を比較のために使用した。毎日、動物を8時間試験物質に暴露させた。
実験は10匹のメスGoettingen SPFミニブタで行なわれた。各動物に6個所適用し、1つの個所当たり250mgの試験製剤の量を適用した。臨床的症状を毎日記録し、適用部位の皮膚反応を、紅斑および浮腫に関して投与開始前に1日1回およびさらに剖検日に評価した。餌消費量を毎日記録し、体重を毎週記録した。治療期間の終わりに、一通りの剖検を全ての動物で行ない、皮膚サンプルを病理組織試験により集めた。
結果は、グレード1〜2の皮膚反応(紅斑)が観察されたが、有害な処置関連臨床徴候が実験の間、観察されなかったことを示す。組成物G以外、紅斑は、Daivonex(登録商標)軟膏で観察より発現が少なかった。この結果は本発明の組成物がDaivonex(登録商標)軟膏よりも、ヒト患者において耐容され得ることを意味する。
Claims (20)
- 皮膚適用のための局所組成物であって、
(a)溶解された形態のカルシポトリオールまたはカルシポトリオール一水和物;
(b)組成物の1〜3重量%の量のポリエチレングリコールC 6−20 脂肪酸グリセリド、ポリオキシエチレンC 8−20 アルキルエーテルおよびポリソルベートからなる群から選択される非イオン性活性剤;および
(c)組成物の1〜3重量%の量のエタノールおよびイソプロパノールからなる群から選択される低級アルカノール共溶媒
を含む親油層が分散している水相を5〜10重量%で含み、
該水相はパラフィンを含む薬学的に許容される無水親油性担体または媒体に分散している、
油中水中油エマルジョンである、組成物。 - 非イオン性活性剤が、組成物の1.2〜2重量%または1.5重量%の総濃度で存在する、請求項1に記載の組成物。
- ポリエチレングリコールC 6−20 脂肪酸グリセリドがカプリロカプロイルPEGグリセリド、ラウロイルPEGグリセリド、リノレオイルPEGグリセリド、オレオイルPEGグリセリドおよびステアロイルPEGグリセリドからなる群から選択され、ポリオキシエチレンC 8−20 アルキルエーテルがPEGモノセチルエーテル、PEGモノラウリルエーテル、PEGモノオレイルエーテルおよびPEGモノステアリルエーテルからなる群から選択され、そしてポリソルベートがポリソルベート20、40、60および80からなる群から選択される、請求項1または2に記載の組成物。
- 非イオン性活性剤がポリエチレングリコール8カプリル酸/カプリン酸グリセリドまたはポリエチレングリコール6カプリル酸/カプリン酸グリセリドである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の組成物。
- 低級アルカノール共溶媒が組成物の2重量%の濃度で存在する、請求項1〜4のいずれか1項に記載の組成物。
- 共溶媒がエタノールであり、非イオン性活性剤がポリエチレングリコール8カプリル酸/カプリン酸グリセリド、ポリソルベート80またはPEGモノセチルエーテルであるか、または共溶媒がイソプロパノールであり、非イオン性活性剤がポリエチレングリコール8カプリル酸/カプリン酸グリセリドまたはポリソルベート80である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の組成物。
- パラフィンがC5からC60の範囲の鎖長であって、C14−16、C18−22、C20−22、C20−26、 C 28−40 およびC 40−44 がピークの鎖長を有する炭化水素またはその混合物から成るパラフィン類(ガスクロマトグラフィーにより決定)から選択される、請求項1〜6のいずれか1項に記載の組成物。
- さらに増粘成分を含む、請求項1〜7のいずれか1項に記載の組成物。
- 増粘成分が蝋である、請求項8に記載の組成物。
- カルシポトリオールまたはカルシポトリオール一水和物の化学的安定性に有害な酸性不純物を中和することができる化合物をさらに含み、該化合物がトリエタノールアミン、トロメタモール、モノエタノールアミンまたはジエタノールアミンからなる群から選択される、請求項1に記載の組成物。
- 0.001〜0.5mg/g、0.002〜0.25mg/gまたは0.005〜0.05mg/gのカルシポトリオールまたはカルシポトリオール一水和物を含む、請求項1〜10のいずれか1項に記載の組成物。
- 0.003〜0.008%w/w カルシポトリオール(一水和物として)
1〜3%w/w ポリエチレングリコール8カプリル酸/カプリン酸グリセリド
1〜3%w/w エタノール
3〜8%w/w ポリオキシエチレンステアリルエーテル
5〜10%w/w 水
80〜93%w/w パラフィン担体
を含む、請求項1〜11のいずれか1項に記載の組成物。 - 0.003〜0.008%w/w カルシポトリオール(一水和物として)
1〜3%w/w ポリソルベート80
1〜3%w/w エタノール
3〜8%w/w ポリオキシエチレンステアリルエーテル
5〜10%w/w 水
80〜93%w/w パラフィン担体
を含む、請求項1〜11のいずれか1項に記載の組成物。 - 0.003〜0.008%w/w カルシポトリオール(一水和物として)
1〜3%w/w ポリエチレングリコール・モノセチルエーテル
1〜3%w/w エタノール
3〜8%w/w ポリオキシエチレンステアリルエーテル
5〜10%w/w 水
80〜93%w/w パラフィン担体
を含む、請求項1〜11のいずれか1項に記載の組成物。 - 0.003〜0.008%w/w カルシポトリオール(一水和物として)
1〜3%w/w ポリエチレングリコール8カプリル酸/カプリン酸グリセリド
1〜3%w/w イソプロパノール
3〜8%w/w ポリオキシエチレンステアリルエーテル
5〜10%w/w 水
80〜93%w/w パラフィン担体
を含む、請求項1〜11のいずれか1項に記載の組成物。 - 0.003〜0.008%w/w カルシポトリオール(一水和物として)
1〜3%w/w ポリソルベート80
1〜3%w/w イソプロパノール
3〜8%w/w ポリオキシエチレンステアリルエーテル
5〜10%w/w 水
80〜93%w/w パラフィン担体
を含む、請求項1〜11のいずれか1項に記載の組成物。 - さらに一種以上のさらなる治療的活性成分を含む、請求項1〜16のいずれか1項に記載の組成物。
- さらなる活性成分がコルチコステロイド、非ステロイド性抗炎症剤、ホスホジエステラーゼ4阻害剤およびp38MAPキナーゼ阻害剤からなる群から選択される、請求項17に記載の組成物。
- 皮膚疾患または状態の処置に使用するための、請求項1〜18のいずれか1項に記載の組成物。
- 皮膚疾患または状態が乾癬、脂漏性乾癬、手掌足底膿疱症、皮膚炎、魚鱗癬、酒さまたはざ瘡である、請求項19に記載の組成物。
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