CS239696B1 - Způsob dělení 15S-a 15R-isomerů 4-/4-/substituovaných X-fenoxy/-3-hydroxy-1butenyí/hexahydro-5-hydroxy- -2H-cyklopenta[b]furan-2-onů - Google Patents
Způsob dělení 15S-a 15R-isomerů 4-/4-/substituovaných X-fenoxy/-3-hydroxy-1butenyí/hexahydro-5-hydroxy- -2H-cyklopenta[b]furan-2-onů Download PDFInfo
- Publication number
- CS239696B1 CS239696B1 CS328084A CS328084A CS239696B1 CS 239696 B1 CS239696 B1 CS 239696B1 CS 328084 A CS328084 A CS 328084A CS 328084 A CS328084 A CS 328084A CS 239696 B1 CS239696 B1 CS 239696B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- carbon atoms
- isomer
- hydrogen
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 0 *[C@](COC1C2C(*)CC12)C=CC1[C@](*)CCC1CC(*)=O Chemical compound *[C@](COC1C2C(*)CC12)C=CC1[C@](*)CCC1CC(*)=O 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Způsob dělení 15S- a 15R-isomerů
4-/4-/substituovaných X-fenoxy/-3-hydroxy-
-1-butenyl/hexahydro-5-hydroxy-2H-cyklopenta
[b] furan-2-onů obecného vzorce I a jejich
racemické směsi spočívá v tom, že se surová
směs 15S- a 15R-enolů obecného vzorce I
rozpustí při teplotě 20 až 60 °C v organickém
rozpouštědle na roztok o koncentraci 5 až
40 X hmot., načeš se za míchání přidává
alifatický alkohol až do vytvoření prvního
trvalého zákalu, popřípadě se přidá 0,1 až
5 % hmot. množství 15S-isomeru na výchozí
směs a směs se potom ochladí ná teplotu 0 až
-30 C a vyloučené krystaly 15S-isomeru obecného
vzorce I se odsají a usuší.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou významnými
meziprodukty při výrobě analogů
prostaglandinů.
Description
Vynález se týká způsobu dělení 15S a 15R /prostaglandinové označení/ isomerů 4-/4-/substituovaných X-fenoxy/-3-hydroxy-1-buteayl/hexahydro-5-hydroxy-2H-oyklopenta fbj furan-2-onů obecného vzorce 1 a jejich racemických směsí, kde R značí fenyl- nebo bifenylskupinu, X značí vodík, chlor nebo trifluormetylovou skupinu, A značí vodík nebo hydroxylovou skupinu a B značí hydroxylovou skupinu nebo vodík, přičemž je-li A hydroxylová skupina je B· vodík /odpovídá 15S-isomeru/, popřípadě je-li A vodík, B je hydroxylová skupina /odpovídá 15R-isomeru - prostaglandinové označení/.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde A značí hydroxylovou skupinu a B vodík jsou významnými meziprodukty při výrobě analogů prostaglandinů, které nalezly Široké uplatnění klinické jednak v porodnictví a gynekologii /X = H, Sulproston/ a jednak ve veterinární medicíně /X = 3-C1, Cloprostenol; X = 3-CFj, Fluprostenol/ při synchronisaci říje Skotu a kobyl /Chem. Eng. News 1982, Aug. 16, str. 30/.
Doposud se uvedené 15S-enoly obecného vzorce X připravovaly stereospecifickou redukcíodpovídajících ketoderlvátů obecného vzorce II a jeho raoemické směsi, kde R a X mají shora uvedený význam za použití speciálních, cenově pro průmyslovou výrobu nedostupných redukčních činidel a složitých reakčních podmínek /nízká teplota, práce v inertní atmosféře/ -viz J. S. Bindra a R. Bindra v knize Prostaglandin Syntesis, Academie Press, New York 1977 a citace tam uvedené.
Druhý způsob využívaný v průmyslové praxi je založen na nespecifické redukci ketonu obecného vzorce II běžnými redukčními činidly, načež se získaná směs 15S a 15H-enolů obecného vzorce I dělí pomocí různých separačních technik, nejčastěji pomocí sloupcové chromatografie nebo vysokotlaké kapalinové chromatografie /viz např. čs. autorské osvědčení č. 229075/.
Tyto způsoby dělení výSe uvedených isomerů mají řadu nevýhod, zvláště při zavedení v technologickém měřítku: a/ omezené prosazení a vyžadují kvalifikovanou obsluhu, b/ značná spotřeba relativně drahých sorbčních materiálů, c/ vysoká spotřeba čistých rozpouštědel, d/ pracná izolace produktu.
Z uvedeného je zřejmá jak technologická, tak i ekonomická nevýhodnost těchto způsobů separace enolů.
Na tyto známé postupy navazuje v positivním smyslu způsob podle vynálezu, který přináší nové jednoduchá dělení 15S a 15R-isomerú obecného vzorce I, a tím odstraňuje nedostatky doposud používaných postupů.
Způsob podle vynálezu využívá k dělení isomerů enolů obecného vzorce I frakční krystalizace ze směsi vhodně volených organických rozpouštědel a programovaných rychlostí chlazení. Postupuje se tak, že se ze surové směsi 15S- a 15R-enolů obecného vzorce I získané redukcí ketoderivátu II podle známých postupů /čs. autorské osvědčení č. 223404/ připraví roztok obsahující 5 až 40 % této směsi při teplotě 20 až 60 °C. Jako rozpouštědlo se s výhodou použijí alifatické ketony obsahující 3 ež 6 atomů uhlíku-jako aceton, butanon, diethyl keton, estery organických kyselin obsahujících 2 až 6 atomů uhlíku jako mravenčan ethvlnatý nebo octan methylnatý, chlorované uhlovodíky obsahující 1 hž 2 atomy uhlíku a 2 až 4 atomy chloru, benzen a jeho alkylhomology.
K takto připravenému roztoku se za míchání přidá taková množství alifatického alkoholu obsahujícího 1 až 4 atomy uhlíku s výhodou methanolu nebo ethanolu, až se vytvoří první trvalý zákal, načež následuje pozvolná programované chlazení směsi (rychlost chlazení 0,1 až 0,5 °C/min) na teplotu 0 až -30 °C.
Pro lepSí průběh krystalisace je výhodné po utvoření prvního zákalu přidat do roztoku 0,1 až 5 % hmotnostních krystalického 15S-isomeru na výchozí směs. Po 1 až 10 hodinách se vyloučené krystaly S-isomeru obecného vzorce I odsají a stanoví pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie jejich isomerové čistota.
Ze zahuštěných matečných louhů se stejným postupem získá na S-isomer obohacený další produkt a zbytek pak obsahuje převážně nežádoucí R-isomer obecného vzorce I, který se zpracuje podle známého postupu č. autorského osvědčení č. 223403 na enon obecného vzorce XI, čím se opětovně zhodnotí.
Výhodou uvedeného způsobu je jednoduché provedení, které nevyžaduje nákladná zařízení, přičemž spotřeba rozpouštědel a energií je nízká. Tento postup umožňuje snadno získat velká množství požadovaného 15S-isomeru obecného vzorce I a je tedy výhodný i z ekonomického hlediska.
Vynález a jeho účinky jsou blíže objasněny na následujících příkladech, které jsou pouze ilustrativní a žádným způsobem neomezují rozsah předmětu vynálezu.
Příklad 1
Směs 9,5 g enolů /obsahující podle vysokotlaké kapalinové chromatografie 40 % 15S-isomeru/ obecného vzorce I, kde RsCgH^CgH^, X=3-C1/ byla rozpuštěna při 50 UC ve 40 ml acetonu a potom postupně při této teplotě bylo přidáno 80 ml ethanolu a roztok pozvolna ochlazen /gradient 0,3 °C/min/ na teplotu -.20 °C. Po 4 hodinách chlazení při této teplotě byly vyloučené krystaly odsáty, a získáno 3,21 g /72 %/ 15S-isomeru o čistotě 87 % /stanoveno pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie/. Po odpaření cca 40 ml rozpouštědel z matečných louhů a po výše uvedeném zpracování bylo získáno ještě ',5 g obohaceného materiálu, který obsahoval 65 % 15S-isomeru.
Příklad 2
Směs 9,4 g směsi enolů /obsahující 48,5 % 15S-isomeru/ obecného vzorce I /kde R=CgH_G6H^, X=3-FjC/ byla rozpuštěna v 52 ml octanu methylnatěho při teplotě 60 °C a potom přidáno 155 ml ethanolu, po vytvoření zákalu bylo přidáno 0,1 g 15S-isomeru a roztok ochlazen na teplotu -5 °C jako v příkladu 1. Po analogickém zpracování bylo získáno 3,1 g /68 %/ 15S-isomeru o isomerové čistotě 91 54.
Příklad 3
Směs 7,3 g enolů /obsahující 51 % 15S-isomeru/ obecného vzorce I /kde R = Ο^Η^Ο,Η^, λ=Η/ byla rozpuštěna ve 280 ml chloroformu při teplotě 50 °C. Po přidání 300 ml methanolu byla ochlazena na -20 °C a zpracována jako v příkladu 1. Bylo získáno 2,6 g /71 %/
15S-isomeru obecného vzorce 1/ kde R a X mají shora uvedený význam, o čistotě 93 % /stanoveno pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie/.
Claims (2)
1. Způsob dělení 15S- a 15R-isomerů 4-/4-/suhstituovaných X-fenoxy/-3-hydroxy-1-butenyl/hexahydro-5-hydroxy-2H-ckylopenta£bJ-furan-2-onů obecného vzorce I a jejich racemické směsi, kde R značí fenyl- nebo bifenylskupinu, X značí vodík, chlor nebo trifluormethylovou skupinu, A znaěí vodík nebo hydroxylovou skupinu, B znaSÍ hydroxylovou skupinu nebo vodík, přičemž je-li A hydroxylové skupina, je B vodík, což odpovídá 15S-isomeru, nebo je-li A vodík, pak je B hydroxylové skupina, což odpovídá 15R-isomeru, vyznačující se tím, že surová směs 15S— a 15R-enolů obecného vzorce I rozpustí při teplotě 20 až 60 °C v organickém rozpouštědle na roztok o koncentraci 5 až 40 SS hmot., načež se za míchání přidává alifatický alkohol, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou methanol a ethanol, až do vytvoření prvního trvalého zákalu, popřípadě se přidá 0,1 až 5 % hmotnostních ,5S-isomeru na výchozí směs a směs se potom chladí rychlostí 0,1 až 0,5 °C za minutu na teplotu 0 až -30 °C a vyloučené krystaly 15S-isomeru obecného vzorce I se odsají a usuěí.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se jako organická rozpouštědlo použijí alifatické ketony obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, estery organických kyselin obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, estery organických kyselin obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, jako mravenčen ethylnatý nebo octan methylnatý, chlorované uhlovodíky obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku a 2 až 4 atomy chloru, jako chloroform nebo 1 ,2-dichlorethan nebo benzen a jeho alkylhomology obsahující v alkylovém řetězci 1 nebo 2 atomy uhlíku.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS328084A CS239696B1 (cs) | 1984-05-03 | 1984-05-03 | Způsob dělení 15S-a 15R-isomerů 4-/4-/substituovaných X-fenoxy/-3-hydroxy-1butenyí/hexahydro-5-hydroxy- -2H-cyklopenta[b]furan-2-onů |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS328084A CS239696B1 (cs) | 1984-05-03 | 1984-05-03 | Způsob dělení 15S-a 15R-isomerů 4-/4-/substituovaných X-fenoxy/-3-hydroxy-1butenyí/hexahydro-5-hydroxy- -2H-cyklopenta[b]furan-2-onů |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS239696B1 true CS239696B1 (cs) | 1986-01-16 |
Family
ID=5372390
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS328084A CS239696B1 (cs) | 1984-05-03 | 1984-05-03 | Způsob dělení 15S-a 15R-isomerů 4-/4-/substituovaných X-fenoxy/-3-hydroxy-1butenyí/hexahydro-5-hydroxy- -2H-cyklopenta[b]furan-2-onů |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS239696B1 (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013093528A1 (en) * | 2011-12-21 | 2013-06-27 | CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt. | Process for the preparation of travoprost |
-
1984
- 1984-05-03 CS CS328084A patent/CS239696B1/cs unknown
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013093528A1 (en) * | 2011-12-21 | 2013-06-27 | CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt. | Process for the preparation of travoprost |
| RU2631316C2 (ru) * | 2011-12-21 | 2017-09-21 | Хиноин Дьедьсер Еш Ведьесети Термекек Дьяра Зрт. | Способ получения травопроста |
| CN103998423B (zh) * | 2011-12-21 | 2018-04-27 | 奇诺因药物和化学工厂私人有限公司 | 曲伏前列素的制备方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Cason et al. | Branched-chain fatty acids. II. Syntheses in the C19 and C25 series. Preparation of keto esters | |
| Cason et al. | Branched-chain fatty acids. III. New method of introducing the branching methyl group. Synthesis of 15-methyloctadecanoic acid and 14-methyltetracosanoic acid | |
| RU2109004C1 (ru) | Способ получения замещенных инданонов | |
| US3113137A (en) | Method for isomerizing stereoisomeric xanthene and thioxanthene compounds via the use of oxalic acid | |
| Eigenmann et al. | Stereospecific hydrogenation of α-pinene derivatives | |
| US4673761A (en) | Process for preparing anti-inflammatory cycloalkylidenemethylphenylacetic acid derivatives | |
| JP2540337B2 (ja) | ジヒドロシクロシトラ−ル及びジヒドロシクロシトラ−ルの光学活性立体異性体の製法 | |
| CS239696B1 (cs) | Způsob dělení 15S-a 15R-isomerů 4-/4-/substituovaných X-fenoxy/-3-hydroxy-1butenyí/hexahydro-5-hydroxy- -2H-cyklopenta[b]furan-2-onů | |
| McCasland et al. | Cyclitols. VI. A New Tetrol and Enediol from Cyclohexadiene-1, 4 by the Prevost Reaction1 | |
| US2533086A (en) | Hydroxymethylthianaphthene | |
| Summerbell et al. | A novel elimination of acetyl chloride | |
| US4257949A (en) | Bisnoraldehyde-22-enamine process | |
| Fieser et al. | Syntheses in the Phenanthrene and Triphenylene Series | |
| PT768296E (pt) | Processo para a preparacao de carboxilatos beta-trifluorometilados alfa beta.insubstituidos | |
| DE69814462T2 (de) | 1,7-dibromodibenzosuberon und verfahren zur herstellung | |
| US2691044A (en) | Ketol compounds and method for making same | |
| US3712928A (en) | Phenylcyclohexane derivatives and methods for their manufacture | |
| JPS6256442A (ja) | ナフタレンの精製方法 | |
| JP5193118B2 (ja) | γ−ツヤプリシンの製造方法 | |
| Manske et al. | A Synthesis of α-Naphthyl-Acetic Acid and Some Homologues | |
| CN109096047B (zh) | 一种(1r)-1,3-二苯基-1-丙醇的制备方法 | |
| Young et al. | Polyenes. II. The Purification of β-Ionone1, 2 | |
| US2054107A (en) | Method of making aromatic ketone and acid | |
| JPS6244538B2 (cs) | ||
| US4168270A (en) | Tripinyltrioxanes |