JP4433156B2 - 光学活性オキソヘプテン酸エステルの製造方法 - Google Patents
光学活性オキソヘプテン酸エステルの製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4433156B2 JP4433156B2 JP2003544016A JP2003544016A JP4433156B2 JP 4433156 B2 JP4433156 B2 JP 4433156B2 JP 2003544016 A JP2003544016 A JP 2003544016A JP 2003544016 A JP2003544016 A JP 2003544016A JP 4433156 B2 JP4433156 B2 JP 4433156B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- optically active
- fluorophenyl
- cyclopropyl
- reaction
- quinolin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Measurement Of The Respiration, Hearing Ability, Form, And Blood Characteristics Of Living Organisms (AREA)
Description
【技術分野】
【０００１】
本発明は高脂血症、動脈硬化症等の予防および治療に有用な（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸塩の合成中間体である光学活性（Ｅ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−イル］−５−ヒドロキシ−３−オキソヘプト−６−エン酸エステルの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の目的化合物である次式(III)
【化１】
［式中、Ｒは炭素原子数１ないし４のアルキル基を表す。］で表される光学活性（Ｅ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−イル］−５−ヒドロキシ−３−オキソヘプト−６−エン酸エステル（以下、化合物(III) と称する。）の製造方法としては、光学活性シッフ塩基とチタン化合物とを反応させて得られる光学活性シッフ塩基−チタン錯体の存在下、有機溶媒中で、次式(II)
【化２】
で表される（Ｅ）−３−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−イル］−プロプ−２−エン−１−ア−ル（以下、化合物(II)と称する。）とジケテンとを反応させる方法が知られている（特開平８−９２２１７号公報）。
また、光学活性ビナフトール−チタン錯体の存在下で、次式（Ｉ）
【化３】
［式中、Ｒは炭素原子数１ないし４のアルキル基を表す。］で表される１，３−ビス（トリメチルシリルオキシ）−１−アルコキシブタ−１，３−ジエン（以下、化合物（Ｉ）と称する。）とアルデヒドとを反応させて光学活性アルコールを製造する方法は、Tetrahedron Asymmetry 、2000年、第11巻、2255〜2258頁、およびTetrahedron Asymmetry 、2001年、第12巻、959 〜963 頁に記載されている。
【特許文献１】
特開平８−９２２１７号公報
【非特許文献１】
Tetrahedron Asymmetry 、2000年、第11巻、2255〜2258頁、およびTetrahedron Asymmetry 、2001年、第12巻、959 〜963 頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００２】
しかしながら、特開平８−９２２１７号公報に記載の方法は光学活性シッフ塩基−チタン錯体の調製方法が複数の手順を必要とするため煩雑であり、しかも反応により得られる化合物(III) の光学純度が７８％ｅｅ程度であり、合成中間体として使用できる程度の高い光学純度を有する化合物(III) を得るためにはさらなる光学分割等の操作が必要であった。
また、Tetrahedron Asymmetry 、2000年、第11巻、2255〜2258頁、および Tetrahedron Asymmetry、2001年、第12巻、959 〜963 頁に記載されている製造方法は、収率および光学純度は比較的高いものの、使用する溶媒の蒸留精製を必要とする等、反応条件が厳密であるばかりでなく、錯体の調製の際に高温で乾燥したモレキュラーシーブを加える点等について実用的な方法とは言い難い。
【課題を解決するための手段】
【０００３】
上記課題に対し本発明者等は鋭意検討を重ねた結果、１，１’−ビ−２−ナフトールとチタンテトライソプロポキシドとを反応させることにより容易に調製できる光学活性ビナフトール−チタン錯体の存在下での化合物（Ｉ）と化合物(II)との反応において、反応系中に金属塩および各種アミンを加えることにより、光学純度および反応収率の大幅な向上が見られることを見出した。そして反応後、反応混合物をそのまま系内で脱シリル化することにより、目的とする化合物(III) を光学純度９９％ｅｅ以上、収率８５％以上で得られることを見出して本発明を完成させた。
即ち本発明は、１，１’−ビ−２−ナフトールとチタンテトライソプロポキシドとを反応させて得られる光学活性ビナフトール−チタン錯体、金属塩、およびアミンの存在下で、次式（Ｉ）
【化４】
［式中、Ｒは炭素原子数１ないし４のアルキル基を表す。］で表される１，３−ビス（トリメチルシリルオキシ）−１−アルコキシブタ−１，３−ジエンと次式(II)
【化５】
で表される（Ｅ）−３−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−イル］−プロプ−２−エン−１−ア−ルとを反応させ、次いで得られた反応生成物を脱シリル化することを特徴とする、次式(III)
【化６】
［式中、Ｒは前記と同じ意味を表す。］で表される光学活性（Ｅ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−イル］−５−ヒドロキシ−３−オキソヘプト−６−エン酸エステルの製造方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００４】
本発明の製造方法において使用する光学活性ビナフトール−チタン錯体は、例えば、Ji-Tao Wang 等の方法（Synthesis 、1989年、291 〜292 頁）に従って（Ｓ）−（−）−または（Ｒ）−（＋）−１，１’−ビ−２−ナフトールとチタンテトライソプロポキシドとを、トルエン、ベンゼン、塩化メチレン、ジエチルエーテル等の有機溶媒中で反応させることにより容易に調製することができ、単離することなく次の工程に使用することができる。
光学活性ビナフトール−チタン錯体の調製に使用するチタンテトライソプロポキシドの使用量は、光学活性１，１’−ビ−２−ナフトール１モルに対して０．５〜２．３モル、好ましくは０．８５〜１．１５モルである。
化合物(III) を製造する際の光学活性ビナフトール−チタン錯体の使用量は、化合物(II)１モルに対して０．００１〜１モル、好ましくは０．０２〜０．０６モルである。
【０００５】
本発明の製造方法において使用する化合物（Ｉ）において、式（Ｉ）中のＲは炭素原子数１ないし４のアルキル基を表し、そして好ましくはメチル基またはエチル基を表すものを使用することができる。
化合物（Ｉ）は、辻等の方法（Chem. Letter. 、1978年、649 頁）に基づき、アセト酢酸アルキルエステルと塩化トリメチルシランを反応させて得られる３−（トリメチルシリルオキシ）ブト−２−エン酸アルキルエステルを、リチウムジイソプロピルアミドと、次いで塩化トリメチルシランと反応させる方法により製造することができる。
化合物(III) を製造する際の化合物（Ｉ）の使用量は、化合物(II)１モルに対して１〜５モル、好ましくは１〜３モルである。
化合物(III) を製造する際に加える金属塩としては、塩化リチウム、臭化リチウム、酢酸リチウム、水酸化リチウム、ホウ酸リチウム、リン酸リチウム等のリチウム塩、および塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化アルミニウム、塩化銅等のリチウム以外の金属の塩を挙げることができる。使用するアミンの量および種類、光学活性ビナフトール−チタン錯体の濃度、化合物(II)の濃度等にもよるが、これらの中ではリチウム塩類が好ましい結果を与え、そのリチウム塩類のなかでも塩化リチウムがより好ましい。
前記金属塩の使用量は、共に加える光学活性ビナフトール−チタン錯体およびアミンの量、反応液の濃度等により異なるが、塩化リチウムを使用する場合、化合物(II)１モルに対して０．０３〜１．０モル、好ましくは０．１〜０．４モルである。
【０００６】
化合物(III) を製造する際に加えるアミンとしては、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン等が挙げられるが、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンが好ましい結果を与え、そのなかでもＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンがより好ましい。
前記アミンの使用量は、使用するアミンの種類、共に加える光学活性ビナフトール−チタン錯体および金属塩の量、反応液の濃度等により異なるが、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンを使用する場合、化合物(II)１モルに対して０．０３〜２．０モルであり、反応の後処理等への影響を考えると好ましくは０．１〜１．２モルである。
前記アミンは、反応に関与しないならば、化合物（Ｉ）を製造する際に添加することも可能である。
【０００７】
本発明に従って化合物(III) を製造する際に塩化リチウムおよびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンを使用する場合、それらの使用量は、共に加える光学活性ビナフトール−チタン錯体の量、反応液の濃度等により異なるが、化合物(II)１モルに対して、塩化リチウム０．０３〜１．０モルおよびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン０．０３〜２．０モル、好ましくは塩化リチウム０．１〜０．４モルおよびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン０．１〜１．２モルである。
本発明の方法は、窒素ガス、ヘリウムガス、アルゴンガス等の不活性ガス気流中、光学活性ビナフトール−チタン錯体、金属塩およびアミンの存在下、有機溶媒中で化合物（Ｉ）と化合物(II)を反応させることにより行うことができる。
使用する有機溶媒は、反応に関与しない限り特に制限はないが、通常はテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル系溶媒を使用することができ、テトラヒドロフランが好ましい。有機溶媒の使用量には特に制限はないが、通常は化合物(II)に対して１〜１００倍（質量比）、好ましくは５〜３０倍（質量比）である。
反応温度は、使用する有機溶媒の種類および量等により異なるが、通常は−２０〜５５℃、好ましくは０〜４５℃である。
反応時間は、使用する化合物(II)の濃度、使用する光学活性ビナフトール−チタン錯体および溶媒の種類および量、反応温度等により異なるが、通常は２〜１２時間であり、好ましくは２〜６時間である。
反応が終了した後、反応混合物に水または各種水溶液を加えて撹拌することにより反応を停止させる。通常は、水、重曹水、食塩水、炭酸ナトリウム水溶液、アンモニア水溶液、酒石酸塩水溶液等を使用することができ、重曹水、食塩水が好ましい。使用する濃度については特に制限はないが、重曹水の場合は３．５％〜飽和溶液が好ましく、食塩水の場合は１０％〜飽和溶液が好ましい。水溶液の使用量は、濃度および種類により異なるが、例えば飽和重曹水を使用する場合は、反応混合物に対して通常０．１〜１０倍（容量比）、好ましくは０．１〜５倍（容量比）である。
【０００８】
反応混合物より反応生成物を抽出する方法は、反応溶媒の種類により異なるが、テトラヒドロフランを反応溶媒として使用する場合、減圧下でテトラヒドロフランを留去し、有機溶媒を用いて反応生成物を抽出する。有機溶媒の種類は、水と自由に混合しない溶媒であれば特に制限はなく、酢酸エチル、ジエチルエ−テル、トルエン等を用いることができ、酢酸エチルが好ましい。有機溶媒の使用量は特に制限はないが、反応混合物に対して通常０．１〜１０倍（容量比）であり、０．５〜２倍（容量比）が好ましい。
反応生成物のシリル基の除去と、シリル基の除去により生成する化合物(III) の精製のため、上記の抽出溶液に酸を加えて撹拌し、化合物(III) と酸との塩を析出させ、濾別する。使用する酸は、硫酸、塩酸等の無機酸であることができ、硫酸が好ましい。濾別した塩をアルカリ水溶液で解塩し、有機溶媒で抽出および結晶化して目的化合物を得る。解塩に使用するアルカリ溶液としては重曹水、炭酸ナトリウム水溶液等のアルカリ金属炭酸塩の水溶液、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水溶液、アンモニア水溶液等を使用することができ、炭酸ナトリウム水溶液が好ましい。
かくして得られた化合物(III) は、９９％ｅｅの高い光学純度を有しているため、高脂血症、動脈硬化症等の予防および治療に有用な（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸塩の合成中間体としてそのまま使用することが十分に可能な品質を有する。
【実施例】
【０００９】
以下に実施例を示して本発明を説明するが、本発明はこれによって限定されるものではない。
なお、各光学異性体の光学純度（％ｅｅ）は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により以下の条件で測定した。
カラム： ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（ダイセル化学株式会社製）
移動層： ヘキサン：エタノール＝９５：５
流速： １．０ｍＬ／ｍｉｎ
検出波長： ２５４ｎｍ
また、実施例において反応の進行程度は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により以下の条件で測定した。
カラム： Ｌ−Ｃｏｌｕｍｎ−ＯＤＳ（化学品検査協会（財）製）
移動層： グラジュエント条件（０．０１Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液（ＰＨ５．３）：アセトニトリル＝６０：４０より分析開始、４０分後に１０：９０）
流速： １．０ｍＬ／ｍｉｎ
検出波長： ２５４ｎｍ
【００１０】
参考例１ １，３−ビス（トリメチルシリルオキシ）−１−エトキシブタ−１，３−ジエンの製造
１） ３−（トリメチルシリルオキシ）ブト−２−エン酸エチルエステルの製造
アセト酢酸エチル１８２．２１ｇ（１．４モル）およびトリエチルアミン１６９．９８ｇ（１．４モル）を、テトラヒドロフラン１８２ｍＬとヘキサン１．６４Ｌからなる混合溶媒に窒素雰囲気下で溶解させた。この溶液に塩化トリメチルシラン１６７．３ｇ（１．５４モル）を２１〜４５℃で滴下し、そして２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を１０℃に冷却し、水５４７ｍＬを加えて反応を停止させ、そして有機層を分離した。有機層を水２７３ｍＬで２回洗浄し、無水硫酸マグネシウム５４．７ｇで乾燥した後、濾過した。溶媒を留去し、３−（トリメチルシリルオキシ）ブト−２−エン酸エチルエステル３０１．３ｇ（粗収率１０６．４％）を得た。
２） １，３−ビス（トリメチルシリルオキシ）−１−エトキシブタ−１，３−ジエンの製造
窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミン２８．１３ｇ（０．２８モル）をテトラヒドロフラン２４０ｍＬに溶解させ、そして−２０℃に冷却した。この溶液に濃度２．６６モル／Ｌのｎ−ブチルリチウム／ｎ−ヘキサン溶液１００．３ｍＬ（０．２７モル）を滴下し、そして−３０〜−２０℃で３０分間撹拌した。この溶液を−８０℃に冷却し、−８０℃〜−９３℃で３−（トリメチルシリルオキシ）ブト−２−エン酸エチルエステル４５．０ｇ（０．２２モル）を滴下し、−９０℃で１時間撹拌した後、塩化トリメチルシラン３１．４ｇ（０．２９モル）を−１００℃で滴下し、３時間撹拌した。溶媒を室温、減圧下で留去し、残渣をｎ−ヘキサン５８５ｍＬに溶解し、０〜５℃で１時間撹拌した後、１４時間静置して析出した不溶物を濾去した。溶媒を減圧下で留去して１，３−ビス（トリメチルシリルオキシ）−１−エトキシブタ−１，３−ジエン濃縮残渣５９．８５ｇを得た。
【００１１】
実施例１ （５Ｓ，６Ｅ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−イル］−５−ヒドロキシ−３−オキソヘプト−６−エン酸エチルエステルの製造
（Ｅ）−３−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−イル］−プロプ−２−エン−１−アール２５．０ｇ（０．０７９モル）を、窒素雰囲気下でテトラヒドロフラン３０５．０ｇに溶解させた。この溶液に（Ｓ）−（−）−１，１’−ビ−２−ナフトールとチタンテトライソプロポキシドをトルエンに溶解させた混合溶液６．３５ｇ（０．００１６モル）、次いで塩化リチウム１．１０ｇ（０．０２６モル）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン６．１４ｇ（０．０５３モル）を加え、参考例１に従って得られた１，３−ビス（トリメチルシリルオキシ）−１−アルコキシブタ−１，３−ジエン濃縮残渣５１．３４ｇを滴下し、そして２７〜３０℃で４時間撹拌した。
反応混合物にイオン交換水３２．５ｍＬと飽和重曹水３２．５ｍＬとからなる水溶液を加えて反応を停止させ、テトラヒドロフランを減圧下で留去し、有機層を酢酸エチル６７５ｍＬで抽出した。抽出液をイオン交換水１２５ｍＬおよび飽和重曹水１２５ｍＬで洗浄し、無水硫酸マグネシウム２０ｇで乾燥し、そして濾過した。
濾液を０℃に冷却し、５０重量％硫酸水溶液２３．９ｇ（０．１１８モル）を滴下し、そして０〜５℃で２時間撹拌した。生成した硫酸塩を濾別し、そして酢酸エチル２５ｍＬで２回洗浄した。
得られた硫酸塩を湿品のまま酢酸エチル２５０ｍＬとイオン交換水１００ｍＬからなる２層溶媒に分散させ、２６℃で１０重量％炭酸ナトリウム水溶液１５０ｍＬを加え、そして２６〜２８℃で３０分間撹拌した。有機層を分離し、水層に酢酸エチル２００ｍＬを加えて再抽出を行い、有機層とあわせて飽和食塩水１２５ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウム２０ｇで乾燥した後、濾過した。
濾液を全体の質量が約７０ｇになるまで減圧下で濃縮し、エチルシクロヘキサン１２５ｇを加え、そして減圧下で溶媒６０ｇを留去した。０〜５℃まで冷却し、さらにエチルシクロヘキサン２５０ｇを加え、そして２時間撹拌した。析出した結晶を濾別し、減圧下で乾燥して（５Ｓ，６Ｅ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−イル］−５−ヒドロキシ−３−オキソヘプト−６−エン酸エチルエステル３０．０６ｇを得た。
光学純度： ９９％ｅｅ
（Ｅ）−３−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−イル］−プロプ−２−エン−１−アールに基づく収率： ８５．２％
融点： ９０．５〜９２．０℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ： １．０〜１．１（ｍ，２Ｈ）、１．２８（ｔ，Ｊ= ７．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．３〜１．４（ｍ，２Ｈ）、２．３〜２．４（ｓ，１Ｈ）、２．５３（ｓ，１Ｈ）、２．５３（ｄ，Ｊ= ３．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．６〜２．８（ｍ，１Ｈ）、３．４３（ｓ，２Ｈ）、４．２１（ｑ，Ｊ= ７．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．５〜４．７（ｍ，１Ｈ）、５．５８（ｄｄ，Ｊ= ５．９Ｈｚ，１６．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｄｄ，Ｊ= １．５Ｈｚ，１６．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１〜７．３（ｍ，４Ｈ）、７．２〜７．４（ｍ，２Ｈ）、７．５〜７．７（ｍ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ= ８．３Ｈｚ，１Ｈ）。
塩化リチウムおよびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンの添加の有無が、反応速度および光学純度に与える効果を調査するために以下の実験を行った。
【００１２】
実施例２ 塩化リチウムおよびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンを双方とも添加した実験
（Ｅ）−３−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−イル］−プロプ−２−エン−１−アール１．０ｇ（３．１５ミリモル）を、窒素雰囲気下
でテトラヒドロフラン１２ｍＬに溶解させた。この溶液に、ジクロロメタン中で（Ｓ）−（−）−１，１’−ビ−２−ナフトールとチタンテトライソプロポキシドとを反応させ溶媒を留去して調製した光学活性ビナフトール−チタン錯体の粉末４２．５７ｍｇ（０．０９４５ミリモル）、次いで塩化リチウム４０．１ｍｇ（０．９４５ミリモル）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン２９２．９ｍｇ（２．５２ミリモル）を加え、参考例１に従って得られた１，３−ビス（トリメチルシリルオキシ）−１−アルコキシブタ−１，３−ジエン濃縮残渣１．７３ｇ（６．３ミリモル）を滴下し、２７〜３０℃で撹拌した。
反応開始５時間でＬ−Ｃｏｌｕｍｎ−ＯＤＳによるＨＰＬＣ分析において反応終点が確認され、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤによって決定した光学純度は９９．９％以上であった。
【００１３】
比較例１ 塩化リチウムおよびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンを双方とも添加しない実験
（Ｅ）−３−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−イル］−プロプ−２−エン−１−アール１．０ｇ（３．１５ミリモル）を、窒素雰囲気下でテトラヒドロフラン１２ｍＬに溶解させた。この溶液に、ジクロロメタン中で（Ｓ）−（−）−１，１’−ビ−２−ナフトールとチタンテトライソプロポキシドとを反応させ溶媒を留去して調製した光学活性ビナフトール−チタン錯体の粉末４２．５７ｍｇ（０．０９４５ミリモル）を加え、参考例１に従って得られた１，３−ビス（トリメチルシリルオキシ）−１−アルコキシブタ−１，３−ジエン濃縮残渣１．７３ｇ（６．３ミリモル）を滴下し、２７〜３０℃で撹拌した。
Ｌ−Ｃｏｌｕｍｎ−ＯＤＳによるＨＰＬＣ分析において反応終点が確認されるまで反応時間３１時間を要し、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤによって決定した光学純度は７．２％ｅｅであった。
【００１４】
比較例２ 塩化リチウムを添加し、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンを添加しない実験
（Ｅ）−３−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−イル］−プロプ−２−エン−１−アール１．０ｇ（３．１５ミリモル）を、窒素雰囲気下でテトラヒドロフラン１２ｍＬに溶解させた。この溶液に、ジクロロメタン中で（Ｓ）−（−）−１，１’−ビ−２−ナフトールとチタンテトライソプロポキシドとを反応させ溶媒を留去して調製した光学活性ビナフトール−チタン錯体の粉末４２．５７ｍｇ（０．０９４５ミリモル）、次いで塩化リチウム４０．２ｍｇ（０．９４５ミリモル）を加え、参考例１に従って得られた１，３−ビス（トリメチルシリルオキシ）−１−アルコキシブタ−１，３−ジエン濃縮残渣１．７３ｇ（６．３ミリモル）を滴下し、２７〜３０℃で撹拌した。
Ｌ−Ｃｏｌｕｍｎ−ＯＤＳによるＨＰＬＣ分析において反応終点が確認されるまで反応時間７０時間を要し、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤによって決定した光学純度は９２．７％ｅｅであった。
【００１５】
比較例３ Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンを添加し、塩化リチウムを添加しない実験
（Ｅ）−３−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−イル］−プロプ−２−エン−１−アール１．０ｇ（３．１５ミリモル）を、窒素雰囲気下でテトラヒドロフラン１２ｍＬに溶解させた。この溶液に、ジクロロメタン中で（Ｓ）−（−）−１，１’−ビ−２−ナフトールとチタンテトライソプロポキシドとを反応させ溶媒を留去して調製した光学活性ビナフトール−チタン錯体の粉末を４２．５７ｍｇ（０．０９４５ミリモル）、次いでＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン２９２．９２ｍｇ（２．５２ミリモル）を加え、参考例１に従って得られた１，３−ビス（トリメチルシリルオキシ）−１−アルコキシブタ−１，３−ジエン濃縮残渣１．７３ｇ（６．３ミリモル）を滴下し、２７〜３０℃で撹拌した。
Ｌ−Ｃｏｌｕｍｎ−ＯＤＳによるＨＰＬＣ分析においては反応時間９４時間までに反応終点が確認できず、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤにより決定した光学純度は９４．３％ｅｅであった。
【００１６】
【産業上の利用可能性】
本発明によれば、９９％ｅｅ以上の高い光学純度を有する光学活性（Ｅ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−イル］−５−ヒドロキシ−３−オキソヘプト−６−エン酸エステルを９０％以上の高収率で得ることができ、高脂血症、動脈硬化症等の予防および治療に有用な（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸塩の合成中間体として十分に使用することができるため、工業的に有用である。
【０００１】
本発明は高脂血症、動脈硬化症等の予防および治療に有用な（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸塩の合成中間体である光学活性（Ｅ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−イル］−５−ヒドロキシ−３−オキソヘプト−６−エン酸エステルの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の目的化合物である次式(III)
【化１】
【化２】
また、光学活性ビナフトール−チタン錯体の存在下で、次式（Ｉ）
【化３】
【特許文献１】
特開平８−９２２１７号公報
【非特許文献１】
Tetrahedron Asymmetry 、2000年、第11巻、2255〜2258頁、およびTetrahedron Asymmetry 、2001年、第12巻、959 〜963 頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００２】
しかしながら、特開平８−９２２１７号公報に記載の方法は光学活性シッフ塩基−チタン錯体の調製方法が複数の手順を必要とするため煩雑であり、しかも反応により得られる化合物(III) の光学純度が７８％ｅｅ程度であり、合成中間体として使用できる程度の高い光学純度を有する化合物(III) を得るためにはさらなる光学分割等の操作が必要であった。
また、Tetrahedron Asymmetry 、2000年、第11巻、2255〜2258頁、および Tetrahedron Asymmetry、2001年、第12巻、959 〜963 頁に記載されている製造方法は、収率および光学純度は比較的高いものの、使用する溶媒の蒸留精製を必要とする等、反応条件が厳密であるばかりでなく、錯体の調製の際に高温で乾燥したモレキュラーシーブを加える点等について実用的な方法とは言い難い。
【課題を解決するための手段】
【０００３】
上記課題に対し本発明者等は鋭意検討を重ねた結果、１，１’−ビ−２−ナフトールとチタンテトライソプロポキシドとを反応させることにより容易に調製できる光学活性ビナフトール−チタン錯体の存在下での化合物（Ｉ）と化合物(II)との反応において、反応系中に金属塩および各種アミンを加えることにより、光学純度および反応収率の大幅な向上が見られることを見出した。そして反応後、反応混合物をそのまま系内で脱シリル化することにより、目的とする化合物(III) を光学純度９９％ｅｅ以上、収率８５％以上で得られることを見出して本発明を完成させた。
即ち本発明は、１，１’−ビ−２−ナフトールとチタンテトライソプロポキシドとを反応させて得られる光学活性ビナフトール−チタン錯体、金属塩、およびアミンの存在下で、次式（Ｉ）
【化４】
【化５】
【化６】
【発明を実施するための最良の形態】
【０００４】
本発明の製造方法において使用する光学活性ビナフトール−チタン錯体は、例えば、Ji-Tao Wang 等の方法（Synthesis 、1989年、291 〜292 頁）に従って（Ｓ）−（−）−または（Ｒ）−（＋）−１，１’−ビ−２−ナフトールとチタンテトライソプロポキシドとを、トルエン、ベンゼン、塩化メチレン、ジエチルエーテル等の有機溶媒中で反応させることにより容易に調製することができ、単離することなく次の工程に使用することができる。
光学活性ビナフトール−チタン錯体の調製に使用するチタンテトライソプロポキシドの使用量は、光学活性１，１’−ビ−２−ナフトール１モルに対して０．５〜２．３モル、好ましくは０．８５〜１．１５モルである。
化合物(III) を製造する際の光学活性ビナフトール−チタン錯体の使用量は、化合物(II)１モルに対して０．００１〜１モル、好ましくは０．０２〜０．０６モルである。
【０００５】
本発明の製造方法において使用する化合物（Ｉ）において、式（Ｉ）中のＲは炭素原子数１ないし４のアルキル基を表し、そして好ましくはメチル基またはエチル基を表すものを使用することができる。
化合物（Ｉ）は、辻等の方法（Chem. Letter. 、1978年、649 頁）に基づき、アセト酢酸アルキルエステルと塩化トリメチルシランを反応させて得られる３−（トリメチルシリルオキシ）ブト−２−エン酸アルキルエステルを、リチウムジイソプロピルアミドと、次いで塩化トリメチルシランと反応させる方法により製造することができる。
化合物(III) を製造する際の化合物（Ｉ）の使用量は、化合物(II)１モルに対して１〜５モル、好ましくは１〜３モルである。
化合物(III) を製造する際に加える金属塩としては、塩化リチウム、臭化リチウム、酢酸リチウム、水酸化リチウム、ホウ酸リチウム、リン酸リチウム等のリチウム塩、および塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化アルミニウム、塩化銅等のリチウム以外の金属の塩を挙げることができる。使用するアミンの量および種類、光学活性ビナフトール−チタン錯体の濃度、化合物(II)の濃度等にもよるが、これらの中ではリチウム塩類が好ましい結果を与え、そのリチウム塩類のなかでも塩化リチウムがより好ましい。
前記金属塩の使用量は、共に加える光学活性ビナフトール−チタン錯体およびアミンの量、反応液の濃度等により異なるが、塩化リチウムを使用する場合、化合物(II)１モルに対して０．０３〜１．０モル、好ましくは０．１〜０．４モルである。
【０００６】
化合物(III) を製造する際に加えるアミンとしては、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン等が挙げられるが、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンが好ましい結果を与え、そのなかでもＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンがより好ましい。
前記アミンの使用量は、使用するアミンの種類、共に加える光学活性ビナフトール−チタン錯体および金属塩の量、反応液の濃度等により異なるが、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンを使用する場合、化合物(II)１モルに対して０．０３〜２．０モルであり、反応の後処理等への影響を考えると好ましくは０．１〜１．２モルである。
前記アミンは、反応に関与しないならば、化合物（Ｉ）を製造する際に添加することも可能である。
【０００７】
本発明に従って化合物(III) を製造する際に塩化リチウムおよびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンを使用する場合、それらの使用量は、共に加える光学活性ビナフトール−チタン錯体の量、反応液の濃度等により異なるが、化合物(II)１モルに対して、塩化リチウム０．０３〜１．０モルおよびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン０．０３〜２．０モル、好ましくは塩化リチウム０．１〜０．４モルおよびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン０．１〜１．２モルである。
本発明の方法は、窒素ガス、ヘリウムガス、アルゴンガス等の不活性ガス気流中、光学活性ビナフトール−チタン錯体、金属塩およびアミンの存在下、有機溶媒中で化合物（Ｉ）と化合物(II)を反応させることにより行うことができる。
使用する有機溶媒は、反応に関与しない限り特に制限はないが、通常はテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル系溶媒を使用することができ、テトラヒドロフランが好ましい。有機溶媒の使用量には特に制限はないが、通常は化合物(II)に対して１〜１００倍（質量比）、好ましくは５〜３０倍（質量比）である。
反応温度は、使用する有機溶媒の種類および量等により異なるが、通常は−２０〜５５℃、好ましくは０〜４５℃である。
反応時間は、使用する化合物(II)の濃度、使用する光学活性ビナフトール−チタン錯体および溶媒の種類および量、反応温度等により異なるが、通常は２〜１２時間であり、好ましくは２〜６時間である。
反応が終了した後、反応混合物に水または各種水溶液を加えて撹拌することにより反応を停止させる。通常は、水、重曹水、食塩水、炭酸ナトリウム水溶液、アンモニア水溶液、酒石酸塩水溶液等を使用することができ、重曹水、食塩水が好ましい。使用する濃度については特に制限はないが、重曹水の場合は３．５％〜飽和溶液が好ましく、食塩水の場合は１０％〜飽和溶液が好ましい。水溶液の使用量は、濃度および種類により異なるが、例えば飽和重曹水を使用する場合は、反応混合物に対して通常０．１〜１０倍（容量比）、好ましくは０．１〜５倍（容量比）である。
【０００８】
反応混合物より反応生成物を抽出する方法は、反応溶媒の種類により異なるが、テトラヒドロフランを反応溶媒として使用する場合、減圧下でテトラヒドロフランを留去し、有機溶媒を用いて反応生成物を抽出する。有機溶媒の種類は、水と自由に混合しない溶媒であれば特に制限はなく、酢酸エチル、ジエチルエ−テル、トルエン等を用いることができ、酢酸エチルが好ましい。有機溶媒の使用量は特に制限はないが、反応混合物に対して通常０．１〜１０倍（容量比）であり、０．５〜２倍（容量比）が好ましい。
反応生成物のシリル基の除去と、シリル基の除去により生成する化合物(III) の精製のため、上記の抽出溶液に酸を加えて撹拌し、化合物(III) と酸との塩を析出させ、濾別する。使用する酸は、硫酸、塩酸等の無機酸であることができ、硫酸が好ましい。濾別した塩をアルカリ水溶液で解塩し、有機溶媒で抽出および結晶化して目的化合物を得る。解塩に使用するアルカリ溶液としては重曹水、炭酸ナトリウム水溶液等のアルカリ金属炭酸塩の水溶液、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水溶液、アンモニア水溶液等を使用することができ、炭酸ナトリウム水溶液が好ましい。
かくして得られた化合物(III) は、９９％ｅｅの高い光学純度を有しているため、高脂血症、動脈硬化症等の予防および治療に有用な（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸塩の合成中間体としてそのまま使用することが十分に可能な品質を有する。
【実施例】
【０００９】
以下に実施例を示して本発明を説明するが、本発明はこれによって限定されるものではない。
なお、各光学異性体の光学純度（％ｅｅ）は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により以下の条件で測定した。
カラム： ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（ダイセル化学株式会社製）
移動層： ヘキサン：エタノール＝９５：５
流速： １．０ｍＬ／ｍｉｎ
検出波長： ２５４ｎｍ
また、実施例において反応の進行程度は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により以下の条件で測定した。
カラム： Ｌ−Ｃｏｌｕｍｎ−ＯＤＳ（化学品検査協会（財）製）
移動層： グラジュエント条件（０．０１Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液（ＰＨ５．３）：アセトニトリル＝６０：４０より分析開始、４０分後に１０：９０）
流速： １．０ｍＬ／ｍｉｎ
検出波長： ２５４ｎｍ
【００１０】
参考例１ １，３−ビス（トリメチルシリルオキシ）−１−エトキシブタ−１，３−ジエンの製造
１） ３−（トリメチルシリルオキシ）ブト−２−エン酸エチルエステルの製造
アセト酢酸エチル１８２．２１ｇ（１．４モル）およびトリエチルアミン１６９．９８ｇ（１．４モル）を、テトラヒドロフラン１８２ｍＬとヘキサン１．６４Ｌからなる混合溶媒に窒素雰囲気下で溶解させた。この溶液に塩化トリメチルシラン１６７．３ｇ（１．５４モル）を２１〜４５℃で滴下し、そして２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を１０℃に冷却し、水５４７ｍＬを加えて反応を停止させ、そして有機層を分離した。有機層を水２７３ｍＬで２回洗浄し、無水硫酸マグネシウム５４．７ｇで乾燥した後、濾過した。溶媒を留去し、３−（トリメチルシリルオキシ）ブト−２−エン酸エチルエステル３０１．３ｇ（粗収率１０６．４％）を得た。
２） １，３−ビス（トリメチルシリルオキシ）−１−エトキシブタ−１，３−ジエンの製造
窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミン２８．１３ｇ（０．２８モル）をテトラヒドロフラン２４０ｍＬに溶解させ、そして−２０℃に冷却した。この溶液に濃度２．６６モル／Ｌのｎ−ブチルリチウム／ｎ−ヘキサン溶液１００．３ｍＬ（０．２７モル）を滴下し、そして−３０〜−２０℃で３０分間撹拌した。この溶液を−８０℃に冷却し、−８０℃〜−９３℃で３−（トリメチルシリルオキシ）ブト−２−エン酸エチルエステル４５．０ｇ（０．２２モル）を滴下し、−９０℃で１時間撹拌した後、塩化トリメチルシラン３１．４ｇ（０．２９モル）を−１００℃で滴下し、３時間撹拌した。溶媒を室温、減圧下で留去し、残渣をｎ−ヘキサン５８５ｍＬに溶解し、０〜５℃で１時間撹拌した後、１４時間静置して析出した不溶物を濾去した。溶媒を減圧下で留去して１，３−ビス（トリメチルシリルオキシ）−１−エトキシブタ−１，３−ジエン濃縮残渣５９．８５ｇを得た。
【００１１】
実施例１ （５Ｓ，６Ｅ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−イル］−５−ヒドロキシ−３−オキソヘプト−６−エン酸エチルエステルの製造
（Ｅ）−３−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−イル］−プロプ−２−エン−１−アール２５．０ｇ（０．０７９モル）を、窒素雰囲気下でテトラヒドロフラン３０５．０ｇに溶解させた。この溶液に（Ｓ）−（−）−１，１’−ビ−２−ナフトールとチタンテトライソプロポキシドをトルエンに溶解させた混合溶液６．３５ｇ（０．００１６モル）、次いで塩化リチウム１．１０ｇ（０．０２６モル）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン６．１４ｇ（０．０５３モル）を加え、参考例１に従って得られた１，３−ビス（トリメチルシリルオキシ）−１−アルコキシブタ−１，３−ジエン濃縮残渣５１．３４ｇを滴下し、そして２７〜３０℃で４時間撹拌した。
反応混合物にイオン交換水３２．５ｍＬと飽和重曹水３２．５ｍＬとからなる水溶液を加えて反応を停止させ、テトラヒドロフランを減圧下で留去し、有機層を酢酸エチル６７５ｍＬで抽出した。抽出液をイオン交換水１２５ｍＬおよび飽和重曹水１２５ｍＬで洗浄し、無水硫酸マグネシウム２０ｇで乾燥し、そして濾過した。
濾液を０℃に冷却し、５０重量％硫酸水溶液２３．９ｇ（０．１１８モル）を滴下し、そして０〜５℃で２時間撹拌した。生成した硫酸塩を濾別し、そして酢酸エチル２５ｍＬで２回洗浄した。
得られた硫酸塩を湿品のまま酢酸エチル２５０ｍＬとイオン交換水１００ｍＬからなる２層溶媒に分散させ、２６℃で１０重量％炭酸ナトリウム水溶液１５０ｍＬを加え、そして２６〜２８℃で３０分間撹拌した。有機層を分離し、水層に酢酸エチル２００ｍＬを加えて再抽出を行い、有機層とあわせて飽和食塩水１２５ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウム２０ｇで乾燥した後、濾過した。
濾液を全体の質量が約７０ｇになるまで減圧下で濃縮し、エチルシクロヘキサン１２５ｇを加え、そして減圧下で溶媒６０ｇを留去した。０〜５℃まで冷却し、さらにエチルシクロヘキサン２５０ｇを加え、そして２時間撹拌した。析出した結晶を濾別し、減圧下で乾燥して（５Ｓ，６Ｅ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−イル］−５−ヒドロキシ−３−オキソヘプト−６−エン酸エチルエステル３０．０６ｇを得た。
光学純度： ９９％ｅｅ
（Ｅ）−３−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−イル］−プロプ−２−エン−１−アールに基づく収率： ８５．２％
融点： ９０．５〜９２．０℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ： １．０〜１．１（ｍ，２Ｈ）、１．２８（ｔ，Ｊ= ７．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．３〜１．４（ｍ，２Ｈ）、２．３〜２．４（ｓ，１Ｈ）、２．５３（ｓ，１Ｈ）、２．５３（ｄ，Ｊ= ３．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．６〜２．８（ｍ，１Ｈ）、３．４３（ｓ，２Ｈ）、４．２１（ｑ，Ｊ= ７．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．５〜４．７（ｍ，１Ｈ）、５．５８（ｄｄ，Ｊ= ５．９Ｈｚ，１６．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｄｄ，Ｊ= １．５Ｈｚ，１６．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１〜７．３（ｍ，４Ｈ）、７．２〜７．４（ｍ，２Ｈ）、７．５〜７．７（ｍ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ= ８．３Ｈｚ，１Ｈ）。
塩化リチウムおよびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンの添加の有無が、反応速度および光学純度に与える効果を調査するために以下の実験を行った。
【００１２】
実施例２ 塩化リチウムおよびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンを双方とも添加した実験
（Ｅ）−３−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−イル］−プロプ−２−エン−１−アール１．０ｇ（３．１５ミリモル）を、窒素雰囲気下
でテトラヒドロフラン１２ｍＬに溶解させた。この溶液に、ジクロロメタン中で（Ｓ）−（−）−１，１’−ビ−２−ナフトールとチタンテトライソプロポキシドとを反応させ溶媒を留去して調製した光学活性ビナフトール−チタン錯体の粉末４２．５７ｍｇ（０．０９４５ミリモル）、次いで塩化リチウム４０．１ｍｇ（０．９４５ミリモル）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン２９２．９ｍｇ（２．５２ミリモル）を加え、参考例１に従って得られた１，３−ビス（トリメチルシリルオキシ）−１−アルコキシブタ−１，３−ジエン濃縮残渣１．７３ｇ（６．３ミリモル）を滴下し、２７〜３０℃で撹拌した。
反応開始５時間でＬ−Ｃｏｌｕｍｎ−ＯＤＳによるＨＰＬＣ分析において反応終点が確認され、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤによって決定した光学純度は９９．９％以上であった。
【００１３】
比較例１ 塩化リチウムおよびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンを双方とも添加しない実験
（Ｅ）−３−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−イル］−プロプ−２−エン−１−アール１．０ｇ（３．１５ミリモル）を、窒素雰囲気下でテトラヒドロフラン１２ｍＬに溶解させた。この溶液に、ジクロロメタン中で（Ｓ）−（−）−１，１’−ビ−２−ナフトールとチタンテトライソプロポキシドとを反応させ溶媒を留去して調製した光学活性ビナフトール−チタン錯体の粉末４２．５７ｍｇ（０．０９４５ミリモル）を加え、参考例１に従って得られた１，３−ビス（トリメチルシリルオキシ）−１−アルコキシブタ−１，３−ジエン濃縮残渣１．７３ｇ（６．３ミリモル）を滴下し、２７〜３０℃で撹拌した。
Ｌ−Ｃｏｌｕｍｎ−ＯＤＳによるＨＰＬＣ分析において反応終点が確認されるまで反応時間３１時間を要し、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤによって決定した光学純度は７．２％ｅｅであった。
【００１４】
比較例２ 塩化リチウムを添加し、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンを添加しない実験
（Ｅ）−３−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−イル］−プロプ−２−エン−１−アール１．０ｇ（３．１５ミリモル）を、窒素雰囲気下でテトラヒドロフラン１２ｍＬに溶解させた。この溶液に、ジクロロメタン中で（Ｓ）−（−）−１，１’−ビ−２−ナフトールとチタンテトライソプロポキシドとを反応させ溶媒を留去して調製した光学活性ビナフトール−チタン錯体の粉末４２．５７ｍｇ（０．０９４５ミリモル）、次いで塩化リチウム４０．２ｍｇ（０．９４５ミリモル）を加え、参考例１に従って得られた１，３−ビス（トリメチルシリルオキシ）−１−アルコキシブタ−１，３−ジエン濃縮残渣１．７３ｇ（６．３ミリモル）を滴下し、２７〜３０℃で撹拌した。
Ｌ−Ｃｏｌｕｍｎ−ＯＤＳによるＨＰＬＣ分析において反応終点が確認されるまで反応時間７０時間を要し、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤによって決定した光学純度は９２．７％ｅｅであった。
【００１５】
比較例３ Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンを添加し、塩化リチウムを添加しない実験
（Ｅ）−３−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−イル］−プロプ−２−エン−１−アール１．０ｇ（３．１５ミリモル）を、窒素雰囲気下でテトラヒドロフラン１２ｍＬに溶解させた。この溶液に、ジクロロメタン中で（Ｓ）−（−）−１，１’−ビ−２−ナフトールとチタンテトライソプロポキシドとを反応させ溶媒を留去して調製した光学活性ビナフトール−チタン錯体の粉末を４２．５７ｍｇ（０．０９４５ミリモル）、次いでＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン２９２．９２ｍｇ（２．５２ミリモル）を加え、参考例１に従って得られた１，３−ビス（トリメチルシリルオキシ）−１−アルコキシブタ−１，３−ジエン濃縮残渣１．７３ｇ（６．３ミリモル）を滴下し、２７〜３０℃で撹拌した。
Ｌ−Ｃｏｌｕｍｎ−ＯＤＳによるＨＰＬＣ分析においては反応時間９４時間までに反応終点が確認できず、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤにより決定した光学純度は９４．３％ｅｅであった。
【００１６】
【産業上の利用可能性】
本発明によれば、９９％ｅｅ以上の高い光学純度を有する光学活性（Ｅ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−イル］−５−ヒドロキシ−３−オキソヘプト−６−エン酸エステルを９０％以上の高収率で得ることができ、高脂血症、動脈硬化症等の予防および治療に有用な（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸塩の合成中間体として十分に使用することができるため、工業的に有用である。
Claims (1)
- １，１’−ビ−２−ナフトールとチタンテトライソプロポキシドとを反応させて得られる光学活性ビナフトール−チタン錯体、金属塩として塩化リチウム、およびアミンとしてＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンの存在下で、次式（Ｉ）
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001348569 | 2001-11-14 | ||
| JP2001348569 | 2001-11-14 | ||
| PCT/JP2002/011870 WO2003042180A1 (fr) | 2001-11-14 | 2002-11-14 | Production d'ester d'acide oxoheptonoique optiquement actif |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPWO2003042180A6 JPWO2003042180A6 (ja) | 2005-03-10 |
| JPWO2003042180A1 JPWO2003042180A1 (ja) | 2005-03-10 |
| JP4433156B2 true JP4433156B2 (ja) | 2010-03-17 |
Family
ID=19161371
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2003544016A Expired - Lifetime JP4433156B2 (ja) | 2001-11-14 | 2002-11-14 | 光学活性オキソヘプテン酸エステルの製造方法 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7064209B2 (ja) |
| EP (1) | EP1466905B1 (ja) |
| JP (1) | JP4433156B2 (ja) |
| KR (1) | KR100919941B1 (ja) |
| CN (1) | CN1288136C (ja) |
| AT (1) | ATE509914T1 (ja) |
| CA (1) | CA2485580C (ja) |
| CY (1) | CY1112350T1 (ja) |
| DK (1) | DK1466905T3 (ja) |
| ES (1) | ES2364632T3 (ja) |
| PT (1) | PT1466905E (ja) |
| TW (1) | TWI243165B (ja) |
| WO (1) | WO2003042180A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA200403722B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2020048661A1 (de) | 2018-09-05 | 2020-03-12 | Robert Bosch Gmbh | Projektionsvorrichtung |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6835838B2 (en) * | 2002-01-28 | 2004-12-28 | Novartis Ag | Process for the manufacture of organic compounds |
| MXPA04007396A (es) * | 2002-01-31 | 2004-10-11 | Novartis Ag | Proceso para la elaboracion de inhibidores de reductasa hmg-coa. |
| GB0514078D0 (en) | 2005-07-08 | 2005-08-17 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical process |
| TW200831469A (en) * | 2006-12-01 | 2008-08-01 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical process |
| KR100995882B1 (ko) * | 2010-06-08 | 2010-11-22 | 에이치 엘 지노믹스(주) | 피타바스타틴 또는 그의 염의 중간체의 제조방법 |
| EP2638013A4 (en) * | 2010-11-12 | 2014-03-26 | Hetero Research Foundation | NEW POLYMORPHS OF CALCIUM PIVASTATIN |
| US9701642B2 (en) | 2013-08-30 | 2017-07-11 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Method for producing optically active 5-hydroxy-3-ketoester |
| JP2016188175A (ja) * | 2013-08-30 | 2016-11-04 | 日産化学工業株式会社 | 光学活性５−ヒドロキシ−３−ケトエステル化合物の製造方法 |
| JP7331058B2 (ja) | 2017-02-20 | 2023-08-22 | 株式会社トプコン | 測定装置、測定方法及び測定装置の制御プログラム |
| JP6953142B2 (ja) * | 2017-02-20 | 2021-10-27 | 株式会社トプコン | 測定装置、測定方法及び測定装置の制御プログラム |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3554036B2 (ja) * | 1994-09-06 | 2004-08-11 | 宇部興産株式会社 | 光学活性な７−置換キノリル−３，５−ジヒドロキシ−ヘプト−６−エン酸エステル誘導体の製造方法 |
| US6835838B2 (en) | 2002-01-28 | 2004-12-28 | Novartis Ag | Process for the manufacture of organic compounds |
-
2002
- 2002-11-14 CA CA002485580A patent/CA2485580C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-14 US US10/495,268 patent/US7064209B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-14 EP EP02780087A patent/EP1466905B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-14 ES ES02780087T patent/ES2364632T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-14 WO PCT/JP2002/011870 patent/WO2003042180A1/ja active Application Filing
- 2002-11-14 DK DK02780087.9T patent/DK1466905T3/da active
- 2002-11-14 JP JP2003544016A patent/JP4433156B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-14 TW TW091133400A patent/TWI243165B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-11-14 AT AT02780087T patent/ATE509914T1/de active
- 2002-11-14 CN CNB028227344A patent/CN1288136C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-14 KR KR1020047007262A patent/KR100919941B1/ko active IP Right Grant
- 2002-11-14 PT PT02780087T patent/PT1466905E/pt unknown
-
2004
- 2004-05-14 ZA ZA200403722A patent/ZA200403722B/en unknown
-
2011
- 2011-08-04 CY CY20111100748T patent/CY1112350T1/el unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2020048661A1 (de) | 2018-09-05 | 2020-03-12 | Robert Bosch Gmbh | Projektionsvorrichtung |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2485580C (en) | 2009-11-03 |
| PT1466905E (pt) | 2011-07-14 |
| CN1288136C (zh) | 2006-12-06 |
| TWI243165B (en) | 2005-11-11 |
| WO2003042180A9 (fr) | 2003-07-31 |
| US7064209B2 (en) | 2006-06-20 |
| EP1466905B1 (en) | 2011-05-18 |
| KR20050044442A (ko) | 2005-05-12 |
| CY1112350T1 (el) | 2015-12-09 |
| WO2003042180A1 (fr) | 2003-05-22 |
| CN1589263A (zh) | 2005-03-02 |
| ATE509914T1 (de) | 2011-06-15 |
| TW200300085A (en) | 2003-05-16 |
| US20050054853A1 (en) | 2005-03-10 |
| DK1466905T3 (da) | 2011-08-22 |
| EP1466905A1 (en) | 2004-10-13 |
| EP1466905A4 (en) | 2006-04-12 |
| JPWO2003042180A1 (ja) | 2005-03-10 |
| ZA200403722B (en) | 2005-05-16 |
| CA2485580A1 (en) | 2003-05-22 |
| ES2364632T3 (es) | 2011-09-08 |
| KR100919941B1 (ko) | 2009-10-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4433156B2 (ja) | 光学活性オキソヘプテン酸エステルの製造方法 | |
| JP2007538041A (ja) | ジフェニルアゼチジノン誘導体の製造方法 | |
| JP2012509905A (ja) | ビタミンｄ類似体の合成方法 | |
| JP2005516064A (ja) | 有機化合物の製造方法 | |
| JPH10504845A (ja) | （＋）−コンパクチンおよび（＋）−メビノリンの類似体であるβ−ヒドロキシ−δ−ラクトン基を含有する化合物の調製方法 | |
| JPWO2003042180A6 (ja) | 光学活性オキソヘプテン酸エステルの製造方法 | |
| CA2450545A1 (en) | Process for the production of 3-phenylisoserine | |
| JP6596417B2 (ja) | インドール化合物の製造方法 | |
| US6730803B2 (en) | Synthetic intermediate for epothilone derivative and production method thereof | |
| JPH11501313A (ja) | スピロ縮合アゼチジノンの触媒エナンチオ選択的合成 | |
| JPWO2014051077A1 (ja) | 高純度の含窒素複素環化合物の製造方法 | |
| WO2002092570A1 (en) | Process for producing (3r,5s)-7-substituted-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid | |
| JP3481325B2 (ja) | 光学活性な３−オキシ−５−オキソ−６−ヘプテン酸誘導体の製法 | |
| JP2958834B2 (ja) | アゼチジン−２−オン誘導体 | |
| JP4829418B2 (ja) | 光学活性なハロヒドリン誘導体およびその使用方法 | |
| JP3432880B2 (ja) | 光学活性アザスピロ化合物の製法 | |
| JPWO2005058859A1 (ja) | ３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸アルキル化合物及び４−アシルテトラヒドロピランの製法 | |
| JP3965704B2 (ja) | 光学活性な５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−ヘプチン酸エステル誘導体の製造方法 | |
| JPH0623176B2 (ja) | 非対称ジチオアセタール及びジチオケタールの製造方法 | |
| JP3006748B2 (ja) | 光学活性な７−置換ピリジル−３，５−ジヒドロキシ−ヘプト−６−エン酸エステル誘導体の製法 | |
| JPH08231469A (ja) | シクロペンタンカルボン酸誘導体及びその製造法 | |
| JP4193437B2 (ja) | 光学活性カルボン酸類 | |
| JP2737214B2 (ja) | ４―ヒドロキシ―２―シクロペンテノン誘導体の製造法 | |
| JP3243979B2 (ja) | 光学活性な３−オキシ−５−オキソ−６−ヘプテン酸誘導体及びその製法 | |
| JP4144236B2 (ja) | （ｓ）−７−置換キノリル−５−ヒドロキシ−３−オキソヘプト−６−エン酸エステル誘導体の製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20051101 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20051101 |
|
| A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20081226 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20081226 |
|
| A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A712 Effective date: 20090330 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20090330 |
|
| A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20090608 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20090608 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090722 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090918 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20091202 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20091215 |
|
| R151 | Written notification of patent or utility model registration |
Ref document number: 4433156 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R151 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130108 Year of fee payment: 3 |
|
| S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
| S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |