HU229102B1 - 1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonabenzoxazole, -benzothiazole and benzimidazole derivatives, preparation and therapeutic use thereof - Google Patents
1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonabenzoxazole, -benzothiazole and benzimidazole derivatives, preparation and therapeutic use thereof Download PDFInfo
- Publication number
- HU229102B1 HU229102B1 HU0302193A HUP0302193A HU229102B1 HU 229102 B1 HU229102 B1 HU 229102B1 HU 0302193 A HU0302193 A HU 0302193A HU P0302193 A HUP0302193 A HU P0302193A HU 229102 B1 HU229102 B1 HU 229102B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- diazabicyclo
- preparation
- mmol
- added
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- FTTATHOUSOIFOQ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,6,7,8,8a-octahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1NCCN2CCCC21 FTTATHOUSOIFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 title description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical class N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 title description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 32
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- -1 nitro, amino Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 4
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 4
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000019315 Nicotinic acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 2
- 108050006807 Nicotinic acetylcholine receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000011672 OFA rat Methods 0.000 description 2
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N ***e Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IATJWQHWZUYXGC-UHFFFAOYSA-N nonane;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCCCCC IATJWQHWZUYXGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 2
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- DMBUODUULYCPAK-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(docosanoyloxy)propan-2-yl docosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC DMBUODUULYCPAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLTSBRUWOZVDLL-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethyl-1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC(C)=NC2=C1C GLTSBRUWOZVDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDZGJGWDGLHVNK-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-1,3-benzothiazole Chemical compound C1=C(Cl)C=C2SC(Cl)=NC2=C1 QDZGJGWDGLHVNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSQLQMLFTHJVKS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,3-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(Cl)=NC2=C1 BSQLQMLFTHJVKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBVQDWDBTWSGHQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC(Cl)=NC2=C1 BBVQDWDBTWSGHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWYDISZVUDDJOI-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3h-1,3-benzoxazole-2-thione Chemical compound CC1=CC=CC2=C1N=C(S)O2 RWYDISZVUDDJOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 101100454129 Caenorhabditis elegans ksr-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 240000006240 Linum usitatissimum Species 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000019430 Motor disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 1
- YVNBKZUIJRWERZ-UHFFFAOYSA-N acetic acid hydrate Chemical compound O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O YVNBKZUIJRWERZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004190 benzothiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N=C(*)SC2=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 230000007213 cerebrovascular event Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229960003920 ***e Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- MYXNWWDJRWCURH-UHFFFAOYSA-N ethoxymethanethioic s-acid Chemical compound CCOC(S)=O MYXNWWDJRWCURH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229930002839 ionone Natural products 0.000 description 1
- 150000002499 ionone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 150000002597 lactoses Chemical class 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 240000004308 marijuana Species 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Psychology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
l,4-Diazabieikk5(3.2.2]nonán-ben.zoxazol, -benzotiazol és -benzimidazol származékok, előállításuk és gyógyászati alkalmazások.
Bejelentő; SANÖFI-SYNTHEIABO 174, avenue de Francé F-75013 Paris Francé
Feltalálók:
- GALLÉ Frédérie, F-92420 Vaaeresson (FR)
- LÖCFIE'AD, Alisíaír, F-94220 Charenton le Pont (PR)
- SÁMSON, Áxelle, F-75012 Paris (FR)
Uniós elsőbbség: 2000, május 3 L (2000.0
Nemzetközi bejelentés: PCT/FRO 1/01651 közzététel; WO 01/92261
00/06975 (FR) (2001.05.29.) (2001.12,06.)
Képviselő
Mármarosí Tamásne
CHiNÖIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Rt., Budapest (a Szabadalmi Ügyvivői törvény 12 § (1) bekezdése alapján)
A találmány szerinti vegyöletek az (1) általános képlettel írhatók tel
4.X
ahol
X jelentése oxigénatom, vagy kénatom, vagy NH csoport; Rh R?., R?> és R« egymástól függetlenül jelenthet hidrogénatomot, vagy halogénatomot, nitro, ami.no, triUsor-nieid, trifluor-aikoxk eíano, hklraxíh fCrC6)alkil? {Cj-QJaikoxi, vagy fenti csoportot.
A találmány szerinti vegyöletek lehetnek bázis formában, vagy savakkal adott addíoíós sóik formájában.
A jelen találmány értelmében az (1) általános képletü vegyiMeieket előállíthatjuk olymódon, hogy (ÍJ) képletü l,4~diazabieiklo(3.2,2]íionánt
MH yy (Π1) általános képletü vegyüietíel reagáítatnnk.
R, £\·,
Rí, R2, R5 és R4 jelentése a fent megadott.
W jelentése pedig halogénatorm vagy metíMío csoport azM Cftán,, 1954,44, 3 közleményben leírt módszer szerint eljárva.
Az l,4-diazahiciklo{3,2.2jnonán előállítását leírták a «1 áfed. Ckem., 1993, 36. 2311-2320 közleményben.
A WO-Á-1W34279 számú dokumentumban a nikotin receptorokban ugyanilyen
A (1ΊΙ) általános képletű vegyületek kaphatók a kereskedelemben, vagy pedig előállíthatok a szakirodalomban lein módszerek szerint,
Az alábbi példák szemléltetik egy sor találmány szerinti vegyület előállítását, A roikro-eleman&iíziset valamint az 1K és NMR. spektrumok alátámasztják a termékek szerkezetét
A példák címében a zárójelben szereplő számok azonosak a későbbi 1-es tábláza első oszlopában található számokkal.
A vegyületek nevében a kötőjel “4’ része a vegyület nevének, az aláhúzás mindössze szóelválasztást jelöl, ha nincs elválasztás ez elhagyandó, és értelemszerűen nem kell sem kötőjellel, sem szóközzel helyettesíteni.
Példád. vegyület),
4-(Benzoxazol~2-tl)-'E4-dia2abieiklö{3.2.,2jnonán hidrobromid 1:2, mi-es gömblombikba rendre beadagolunk 0,126 g (1 mmöl) l,4~diaza~ biciklo{3.2.2]nonáM 0,154 g (1 mmöl) 2~klór-henzoxazolt, 0,138 g Ü mmői) kálium-karbonátot és 5 ml pentán-1 -olt, majd az elegye! 24 órán át ISÍEC-on melegítjük. Ezután megszűrjük, a sznrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot szílikagél oszlopon, 95/5/0,5 arányú kloroform, metanol, vizes ammónia eluens felhasználásával kromatográfiásan tisztítjuk.
SSY-óO
0,054 g terméket kapunk, amelyet 20 mí ízoproptl-alkoholban oldunk, és hozzáadunk 33%-os ecetsavas hídrogénbromid oldatot. Á kapott kristályokat kiszűrjük. 0,057 g terméket kapunk.
Olvadáspont: 303-310°C.
Példa (2. vegyidet)
4-(Benzotiazol~2~il)-l,4~diazabieiklo(3.2,2]nonán hidrobronúd 1:2, ml-es gömblombikba rendre beadagolunk 0,17 g (1 mmól) 2-klör~ benzotíazoit, 0,126 g(í mmól) í,4-diazabíeiklo[3/2.2}nonánt és 0,138 g (1 mmól) kálium-karbonát 5 ml pentán-1-óllal készült szuszpenzióját, majd az elegyet 24 órán át 155°C-on melegítjük.
A szervetlen termékeket kiszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot sziiikagél oszlopon, 90/10/1 arányú kloroform, etanol, vizes ammónia eluens felhasználásával kromatográfiásan tisztítjuk. A kapott terméket etanolhan oldjuk, hozzáadunk 33%-os ecetsavas hidrogéttbronűd oldatot. A kapott kristályokat kiszűrjük (0,063 g).
Olvadáspont: 275-284°€.
Példa (3, vegyölet),
4-(6Klór~7~riÍtrp~benzotiazol~2~ii)-l,4-díazabidklo[3.2.2'j«onán,
J. 2,ó-DiklÓF~7~mtro~benzothzok
100 ml-es gömblombikba beadagolunk 10 ml koncentrált kénsavban oldott 4,76 g (23 mmól) 2,6-diklór-benzotiazoh.. Az elegvet 17°C-ra hűtjük, majd hozzáadjuk 1,62 g (26 mmól.) salétromsav 10 ml kénsavval adott oldatát, Az elegye! hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni,
A reakcióelegyet jégre öntjük, a vizes fázishoz pld 10 eléréséig tömény vizes nátrium-hídroxi'd oldatot adunk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk,
A maradékot izopropil-éterből áikisíályositjuk. 3,35 g terméket kapunk.
-nitro-benzotiazol-2-il)~ 1,4-diazabic iklof 3.2.2 jnonán.
ml-es gömblombikba rendre beadagolunk 1,29 g (5,15 mmól) 2,ó-diklór~7~ nhro-bénzotiazolt, 0,65 g (5,15 mmól) l,4-cliazabrerklo[3.2.2]no£tání, 0,71 g (5,15 mmól) kálium-karbonátot és 60 ml pentán-1-olt, majd az elegyet 14 órán át 15Ö°'C~on melegítjük. Ezután a. reakcíóeiegyet szobahőmérséklete .hütjük, és megszüljük A szürietet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot szilikagél oszlopon 90/2/0,2 arányú kloroform, etanol, vizes ammónia eluens fölhasználásával kromatográfiásan tisztítjuk.. Izopropil-alkoholból való átkristályosítás után 0,54 g kristályt kapunk.
Olvadáspont: í 57-5 60°C.
Példa (9, vegyület),
4-{ő-Ki:őr-7-amino-benzotiazol-2-il)-l j4-día:zabí.ciklo[3.2.2]nonán.
ml-es gömfelombikba beadagolunk 2,8 ml víz és 1,4 ml ecetsav élegyében oldott 0,3 g (Ö,88 mmól) 4-(6-kló.r-7-nítro-berrzotíazok2-íl)-l,4“diazabicikloj3.2.2]nönánt Hozzáadunk 2,9 g (2,57 mmól) vasport, az elegyet 1,5 órán át 45-50°C-oh melegítjük, majd 4‘3C-ra hőtjük, és hozzáadunk 3,6 ml koncentrált vizes nátrimn-hidroxíd oldatok Ezután a reakcíóeiegyet. megszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot szilíkagél oszlopon, 97/3/0,3 arányú kloroform, eíanol, vizes ammónia elegy eluens fölhasználásával kromatográfiásan tisztítjuk.
Dietil-éterhői való átkristályosítás után 0,54 g kristályt kapunk
Olvadáspont; 1 $9-194 3€.
SSí-GO δ
Példa (10. vegyület).
4-(4-Mettl~benzoxazol-2-il)-í ,4-diazahicikIö[3.2.2)nonán hidroklorid 5, 1. 2~.Merkapto~4~metil~benzoxazol.
5ÖÖ ml-es gömblombikba .rendre beadagolunk 5 g (41 mmöl) 2~amim>-3~metil~ fenolt és 6,51 g (41 mmól) káhum-ö~etíl~dttiokarbonát 70 mi etanollal készült szuszpenzióját, majd az elegyet 24 órán át reflux mellett melegítjük. Az oldószert csökkentett nyomáson lehaj tjuk. A maradékot felvesszük SÖ ml vízben, és hozzáadunk 4 ml ecetsavat. A kapott csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, vákuumban szárítjuk. Szilárd anyag formájában 3,97 g terméket kapunk, Olvadáspont; 191 -195 °C.
5.2. 2~Metiitio-4-nie«l-benzoxazol..
250 ml-es gömblombíkba bemérjük 3,97' g (24 mmól) 2-merkaptü-4-metÍl~ benzoxazol 40 ml vízzel készült oldatát és hozzáadunk 3,2 ml 30%>os vizes nátrínm-hidroxid oldatot, majd az elegyet 2 órán át reflux mellett melegítjük. Ezután szobahőmérsékletté kötjük, hozzáadunk 2,27 ml (24 mmól) dimeiilszulíátöi, és szobahőmérsékleten 20 órán át ke vertetjük. A vizes fázist etilaeetáttal extraháljuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, csökkentett nyomáson 'bepároljuk.Olaj formájában 3,61 g. terméket kapunk.
5.3. 4~(4~Metii~henzoxazol~2~i!)-i,4~diazahieiklo[3.2.2]nonán hidroklorid 1:2, bÖÖ ml-es gömhlombikba rendre beadagolunk 0,7 g (5,55 rnmöi) 1,4-diazabicikr lo[3.2.2]nonártt és 0,9 g (5 mmöl) 2-metihíö~4-metil~benzoxazolí, majd az elegyet 8 órán át l3(FC-on melegítjük. Az anyagot szllikagél oszlopom 97/3/0.3 arányú kloroform, etanol, vizes ammónia elegy eluens felhasználásával kromatográfiásan tisztítjuk.
0,46 g olajat kapunk, amelyet feloldunk 15 ml etauolbaa, hozzáadunk 0,7 ml 5N ízopropanolos feldrogén-klorid oldatot. A kapott kristályokat kiszűrjük, vákuumban. szárítjuk. 0,25 g feidroklorid sót kapunk. Olvadáspont 294~303°€.
Példa (7. vegyület).
4-(5»Amino~beuzoxazob2ii)~E4-diazahieikl<5[3.2.2]nonán
Az előző példákban leírt módon előállított 0,403 g (1,4 mmol) d-tő-nitrohenzüxazol-24l)0.,4-diazabiciklö{3.2.2Jponán 4,.5 ml vízzel és 2,2 ml ecetsavval adott oldatát 25 ml-es gömhlomhikba helyezzük. Hozzáadunk 0,226 g (4,05 mmol) vasport, majd. 4S~50°€~on 1 órán át melegítjük.
Szobahőmérsékletre való hűtés után. hozzáadunk 5 ml koncentrált vizes nátriumbidroxld oldatot. Ezután a reakcióelegyet megszűrjük, a szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot szilíkagél oszlopon, 97/3/0,3 arányú kloroform, etanol, vizes ammónia elegy eluens felhasználásával kromatográfiásan tisztítjuk. Á kapott terméket (0,17 g) dletil-éterhől átkristályosítjuk.
Olvadáspont: 161 -164°'C
A találmány szerinti néhány vegyület kémiai szerkezetét és fizikai tulajdonságait az. alábbi táblázat mutatja.
Táblázat
SSY-bO
| No. | X | R. | R- | b:3 | s«h | M.p. n ‘ | ||
| 1 | O | K | H | : H | H | KSr | 2:1 | 3053.10 ; |
| 2 | s | n | H | H | H | HBr | 2:1 | 275-234 í |
| 3 | NH | H | H | H | K | HBr | 1:1 | 271-285 Ϊ |
| 4 | O | H | NO, | H | H | - | 158-150 * | |
| 5 | s | H | H | HO? | K | 173-175 ! | ||
| 6 | s | H | H | Cl | NO- | ... | 157-160 j | |
| 7 | G | H | nh2 | H | H | 161-164 ; | ||
| 8 | S | H | H | ; HH, | H | - | 176-182 j | |
| 9 | s | H | H | ' Cl | NH; | ... | 189-194 i i | |
| 10 | 0 | CH, | H | H | H | HC1 | > , ο | 294-303 ’ |
| 11 | ö | H | CH, | K | H | HC1 | 2 : 1 | 298-3Ö7 i ϊ |
| 12 | 0 | H | GCH: | H | H | HSr | 2:1 | 269-271 ! |
| 13 | 0 | H | AH. | - H | H | HSr | 2 :1 | 299-306 • |
| 14 | C | H. | Cl | H | HBr | 2:1 | 301-304 : |
A “Só” oszlopban a “HBr” hidrobrowd sót a “HCF hidrekforiö sót jelent A savcházis móteány a mellette lévő oszlopban van megadva.
A találmány szerinti vegyületekeí különböző teszteken vizsgáltuk, amelyek, megmutatják azok gyógyászati értékét.
így, vizsgáltuk a vegyületek a? alegységet tartalmazó nikotin receptorokhoz való affinitását, a. Marks és Collins által a Afol PAömwoí, 1982.22,554, valamint a Marks és munkatársai által, a AfoX Ffermutcoí, 1986,30, 427, közleményekben leírt módszerek szerint.
150 ~ 200 g súlyú hím OFA patkányokat dekapitálunk, a teljes agyat gyorsan eltávolítjuk, Fobiron:Λ; malom segítségével 15-szörös térfogatú (),32.M szukróz oldatban 4°C«on homogenizáljuk, majd 1000 g melle» 10 percen át centrifugázzuk. A pelieí-et eltávolítjuk, a szupernatant-ot 20,000 g mellett 2(1 percen át 4cC~on centrifugázzuk. A peílet-et. kinyerjük, és Polytron’M malom
SSY-60 y
segítségével 15-szörös térfogatú kétszer desztillált vízben, 4°C~on homogenizáljuk, majd 8.Ö00 g mellett 20 percen át centrifegáxzuk. A pefíei-ei eltávolítjuk, a szupematant-ot és a bőr réteget fbuffv coat) 4Ö.ÖÖÖ g mellett 4°C-on 20 percen át eentrifogázzuk. A pellet-et kinyerjük, 15 ml kétszer desztillált vízben újra szuszpendáljuk, 40.000 g mellett cenírifugázznk, majd -80f'€~on tároljuk.
A kísérlet napján a szövetet lassan kiolvassuk, és 5-szörös térfogatú pufféiban félszoszpendáljnk. Ebből a membrán szuszpenzióhől 150 pl mennyiséget sötétben, 37°C -on, 30 percen át pre-inkubálunk, a teszí-vegyulet jelenlétében, vagy anélkül. Á membránokat ezután 50 ul í nM jXffJa-feungarotoxm jelenlétében 37°C~on 60 percen át, sötétben inkubáljuk 250 ni HBPES 20 tnM puffer végső térfogat mellett A reakciót 0,05% ~os polietilén-Imin oldattal 3 órán át előkezelt Whatman GF/CÍM szűrőn való szűréssel leállítjuk, A szűrőket 4GG-on kétszer 5 ml pufíérrai leöblítjük, és az egyes szűrökön visszamaradt radioaktivitást folyadék szelntigráílával mérjük..
uM a-bungaroíoxin jelenlétében meghatározzuk a nem-specifikus kötődést: a nem-specifikus kötődés a szűrön maradt teljes kötődésnek kb. 60%-a. .Minden vizsgált vegyület valamennyi koncentráció értékére meghatározzuk a [T ljabungarotoxui specifikus kötődésének százalékos gátlását, majd kiszámítjuk az Kfoo értéket, a vegyületnek azt a koneemrácidértékét, amelynél a specifikus kötődés gátlása 5059-os.
A legnagyobb affinitással rendelkező találmány szerinti vegyületek ÍC50 értéke 0,021 és 0,125 μΜ között található.
A találmány szerinti vegyiileteket vizsgáltuk az alegységet tartalmazó nikotin receptorokhoz mutatott affinitásuk szempontjából is, az Andersen és Árheric által az Eur. J. Bbamuco/., 1994, 253, 26 L valamint a Hall és munkatársat által a ifonm ./fos., 1993, 660,127. közleményekben leírt módszerek szerint.
ssy-bo
1.50 ~ 208 g súlyú him.-OFA patkányokat dekapitálunk, a teljes agyat gyorsan eltávolítjuk, Polytron.íM malom segítségével IS-szörös térfogatú 0,32M szukróz oldatban 4°€-an homogenizáljuk, majd 1880 g mellett 10 percen át eentrifúgázzuk. A pellet-et eltávolítjuk, a sznpcmatant-ot 20.000 g mellett 20 percen át 4a€on centrífugázzufc. Á pei.let.~et kinyerjük, és FolytronTM malom segítségével 15szőrös térfogatú kétszer desztillált vízben, 4QC-on homogenizáljuk, majd 8.800 g mellett 20 percen át eenlrííúgázzuk. A pellet-et eltávolítjuk, a szupernatant-ot és a bőr réteget (bufíy coat) 40.000 g mellett 4°C-on 20 percen át eenteifugázzuk. Á pellet-et kinyerjük, 15 ml kétszer desztillált vízben újra szuszpendáljuk. 48.800 g mellett eentrifogázzok, majd ~8ö°C~on tároljuk.
A kísérlet napján a szövetet lassan kiolvasztjuk, és 5~szörös térfogatú puffcrbau feiszuszpendáljuk. Ebből a membrán szuszpenzióból. 150 pl mennyiséget 4CC os 120 percen át ínknbálunk, 100 μΙ 1 nM UH]-eitlzin jelenlétében, 500 μΐ puífor végső térfogatban, a teszt-vegyület jelenlétében, vagy anélkül. A reakciót polietilén-imin oldattal előkezelt Whatman GF/C i M szűrőn való szűréssel leállítjuk. A szűrőket 4°€-on leöblítjük kétszer 5 ml pufforral, majd az egyes szűrőkön visszamaradt .radioaktivitást folyadék szeíotigráfiával mérjük.
μΜ. (-j-nikotin jelenlétében meghatározzuk a nem-specifikus kötődést; a nemspecifikus kötődés a szűrőn maradt teljes kötődésnek kb. 75 - 85%-a. Minden vizsgált vegyület valamennyi koncentráció- értékére meghatározzuk a [ ’Hl~eitizin specifikus kötődésének százalékos gátlását, majd kiszámítjuk az IC58 értéket, a vegyületnek azt a koneentráeiöértékét, amelynél a specifikus kötődés gátlása 50%-ös,
A legnagyobb affinitással rendelkező találmány szerinti vegyületek 1C5<> értéke 2 és 10 μΜ között található.
Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti, vegyületek az oy alegységek szelektív ligandumai, a nikotin receptor a4jh alegységeivel szemben.
π
A különböző teszlek eredményei arra utalnak, hogy a vegyületek hasznosak a nikotin receptorok működési zavaraival kapcsolatos, elsősorban központi idegrendszeri betegségek megelőzésére és kezelésére.
Ezek a betegségek magukba foglalják a kognitív, elsősorban a memória zavarokat, de figyehni -zavarokat is, amelyek velejárói az Alzheímer kórnak, a patológiás öregedésnek (Age Associated Memory Impairment, AAM1), a Parkinson szindrómának, a trisomy 21 (Down szindrómának), a Korsakoíí alkoholos szindrómának és az érrendszeri demeneiának (multi-in lárkíus demenda, MID).
A találmány szerinti vegyületek hasznosak a Parkinson betegségnél és más .neurológiai megbetegedéseknek pl, a Hun ringlón kórnál, a Touretle szindrómánál, a tardív diszkinéziánál és hlperkinéziáaál megfigyelt motoros
A találmány szerinti vegyületek alkalmasak agyi érrendszeri történések és agyi hipoxiás epizódok gyógyító vagy szímptómás kezelésére. Használhatók pszichiátriás patológiákban, mint amilyen a szkízofrénia, a depresszió, a szorongás, a pánik roham, valamint a kornpulziv és obszesszív viselkedések. Alkalmasak a. dohánytól, az alkoholtól és más függést előidéző anyagoktól pl, kokaintól, LSD-töl, kannahisztol és benzodiazepínektöl való megvonás tüneteinek elkerülésére.
Ugyancsak, a jelen találmány tárgyát képezik azon gyógyszerkészítmények, amelyek legalább egy találmány szerinti vegyület hatásos dózisát tartalmazzák, bázis, vagy gyógyászatifog elfogadott sója, vagy szolvátja. formájában, adott esetben megfelelő exeípienssel keverve.
Az exípienst a gyógyszerészeti forma és a kívánt beadási út figyelembevételével választjuk.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket szánhatjuk orális, szublingvális.
szübkuíán, míramuszReiáris, intravénás, helyi, intraíracheális, intranazáiis, transzdennális, rektáhs vagy intraokuláris: adásra.
transzdermális tapaszok, vagy köpök . Az-olajok, oldatok, és szemeseppek helyi adásra alkalmasak.
A lenti egységformák iestsülykifogrammonkéní napi 0,1 - 20 mg hatóanyag bevitelét teszik .tehetővé, a gyógyszerformától függően.
Tabletták készítésénél egy gyógyszerészeti hordozót -amely állhat egy hígítóból, például laktózhók mikrokristályos cellulózból vagy keményítőből, és fonnuláeiós adjuvásokból, mint például kötőanyagokból, (poliviml-pirtolidon, hidroxipropilraetiteellulóz és hasonlók), ílow ágensekből, például szihkáthői, vagy luferí.kánsokból, például magnézinm-szlearáfoöt szíearinsavból, glíeeril-tribehenátból, vagy nátrium-sztearü-fomarátból- hozzáadunk a mikromzált, vagy nem~nii.kroní« zált hatóanyaghoz. Hozzáadhatunk még nedvesítöszert, vagy felületaktív anyagot, például nátrium-laurd-sznl latot is.
Az előállítási technika lehet direkt tabíettázás, száraz granulálás, vagy forrón ömlesztés.
A tabletták lehetnek csupaszok, de bevonhatjuk ókét .szukrózzaí, különböző polimerekkel, vagy más megfelelő anyagokkal. Tervezhetjük őket a hatóanyag gyors, késleltetett, vagy elnyújtott leadására, olymódon, hogy a bevonathoz polimer mátrixokat, vagy speciális polimereket adunk.
Zselatin kapszulák készítésénél a hatóanyagot összekeverjük a száraz gyógyszerészeti hordozókkal (egyszerű keveréssel, száraz, vagy nedves-granulálással, vagy forrón ömlesztésseí), vagy pedig folyékony, vagy félszilárd gyógyszerészeti hordozókkal.
Λ zselatin kapszulák lehetnek kemények, vagy lágyak, bevonat nélküliek, vagy vékony hbnféteggei bevontak, aszerint, hogy gyors, elhúzódó, vagy késleltetett hatás kívánunk-e elérni (például egy bélrendszeren át ható formánál).
A szirup, elíxír, vagy cseppek készítmények a hatóanyag mellett tanalmazbatnak édesítőt, előnyösen kalóriamentes édesítőt, metil-paraben és propil-paraben andszeptikus ágenseket, valamint ízfőkozókat és egy megfelelő színezőanyagot.
A vízzel dlszpergálbato porok, vagy granulátumok a hatóanyagot díszpergálószerekkek nedvesítő-, vagy szuszpendálószerekkel, például poli-vinii-pímdidonnal, valamint édesítőkkel, vagy íz-javítókkal keverve tartalmazzák.
A rektálís adáshoz köpök használhatók, amelyeket a rektáüs hőmérsékleten olvadó kötőanyagokkal, például kakaó-vajjal, vagy polí-etdén-gllkollal készítőnk.
Farenterálís adáshoz vizes szuszpenziókat, izotóniás só-oldatokat vagy steril, injektálható oldatokat alkalmazunk, amelyek larmakolőgiailag kompatibilis díszpergálószereket és/vagy oldódást elősegítő ágenseket, például propilénglíkolt, vagy buülén-ghkolt. tartalmaznak.
A hatóanyagot núkrokapsznlaként is fomiázhatjuk, adott esetben egy vagy több hordozó, vagy additív anyag, polimer mátrix, vagy eiklodextrin felhasználásával (transzdermális tapaszoknál, vagy késleltetett kibocsátású formáknál).
A találmány szerinti helyi hatású készítmények, a bőrrel kompatibilis anyagot tartalmaznak. A készítmények lehetnek elsősorban vizes, alkoholos, vagy vizesalkoholos oldatok, gélek, víz az olajban, vagy olaj a vízben emulziók, krém, gél, vagy mikroemuizió formájában, vagy lehetnek aeroszolok, ionos és/vagy nemionos lipidekböl álló veziknláris diszperziók formájában. Ezeket a gyógyszerészeti adagolási formákat a hagyományos módszerek szerint készíthetjük.
Végül, a jelen találmány szerinti gyógyszerkészítmények az (I) általános képletü vegyölet mellett tartalmazhatnak más hatóanyagokat is, amelyek a fent írt rendellenességek, vagy betegségek kezelésében hasznosak.
Claims (4)
1. Az (!) általános- képiéin vegynlel, amelyben
X jelentése oxigénatom, vagy kénatom, vagy NH csoport; Rb R2, IN, és R* egymástól fiiggetlenhl lehet hidrogénatom, vagy halogénatom, nitro, amino, friönor-metik iriilnor-alkoxl, eiano, hidroxii, fCí~C6)alkik (CrC^alkoxi, vagy fend csoport;
bázis, vagy sav&ddíciös sója formájában.
2. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyületek. előállítására, azzal jellemezve, hogy 1N~dlazahieiklo[3,2,2]nonánt reagáiíatunk (Π1) általános képletű vegyületteL amelyben R.b R2, R3. és R< jelentése azonos az 1. igénypontban megadottakkal, W jelentése halogénatom, vagy metiltiocsoport.
3, Gyógyszer, azzal jellemezve, hogy valamely 1, igénypont szerinti vegyüíetet tartalmazza.
4. Gyógyszerkészítmény,. azzal jellemezve, hogy valamely 1. igénypontbanmegadott vegyüíetet egy exeípiensel kombinációban tartalmaz.
Bejelentő helyett a Meghatalmazott
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0006975A FR2809730B1 (fr) | 2000-05-31 | 2000-05-31 | Derives de 1,4-diazabicyclo[3.2.2] nonanebenzoxazole, -benzothiazole et -benzimidazole, leur preparation et leur application therapeutique |
| PCT/FR2001/001651 WO2001092261A1 (fr) | 2000-05-31 | 2001-05-29 | Derives de 1,4-diazabicyclo [3.2.2]nonanebenzoxazole, -benzothiazole et -benzimidazole, leur preparation et leur application therapeutique |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0302193A2 HUP0302193A2 (hu) | 2003-11-28 |
| HUP0302193A3 HUP0302193A3 (en) | 2012-02-28 |
| HU229102B1 true HU229102B1 (en) | 2013-07-29 |
Family
ID=8850826
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0302193A HU229102B1 (en) | 2000-05-31 | 2001-05-29 | 1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonabenzoxazole, -benzothiazole and benzimidazole derivatives, preparation and therapeutic use thereof |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7220740B2 (hu) |
| EP (1) | EP1289988B1 (hu) |
| JP (1) | JP4939721B2 (hu) |
| AR (1) | AR028647A1 (hu) |
| AT (1) | ATE267202T1 (hu) |
| AU (1) | AU2001264044A1 (hu) |
| DE (1) | DE60103395T2 (hu) |
| FR (1) | FR2809730B1 (hu) |
| HU (1) | HU229102B1 (hu) |
| TW (1) | TW541307B (hu) |
| WO (1) | WO2001092261A1 (hu) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE0000540D0 (sv) | 2000-02-18 | 2000-02-18 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| US20020086871A1 (en) | 2000-12-29 | 2002-07-04 | O'neill Brian Thomas | Pharmaceutical composition for the treatment of CNS and other disorders |
| WO2003004493A1 (en) * | 2001-07-06 | 2003-01-16 | Neurosearch A/S | Novel compounds, their preparation and use |
| FR2832714B1 (fr) | 2001-11-23 | 2004-07-16 | Sanofi Synthelabo | Derives de 4-(oxazolopyridin-2-yl)-1,4-diazabicyclo[3.2.2] nonane, leur preparation et leur application en therapeutique |
| SE0202465D0 (sv) * | 2002-08-14 | 2002-08-14 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| US7456171B2 (en) | 2002-10-08 | 2008-11-25 | Sanofi-Aventis | 1,4-Diazabicyclo[3.2.2]nonanecarboxamide derivatives, preparation and therapeutic use thereof |
| FR2845388B1 (fr) * | 2002-10-08 | 2004-11-12 | Sanofi Synthelabo | Derives de 1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonanecarboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique |
| JP2006508109A (ja) * | 2002-11-11 | 2006-03-09 | ニューロサーチ、アクティーゼルスカブ | １，４−ジアザビシクロ（３，２，２）ノナン誘導体、その製造方法及びその使用 |
| US7223753B2 (en) | 2002-11-11 | 2007-05-29 | Neurosearch A/S | Diazabicyclic biaryl derivatives |
| MXPA05006861A (es) * | 2003-02-27 | 2005-12-12 | Neurosearch As | Derivados arildiazabiciclicos novedosos. |
| FR2865208B1 (fr) * | 2004-01-16 | 2009-01-16 | Sanofi Synthelabo | Derives de 1,4-diazabicyclo[3.2.1]octanecarboxmique, leur preparation et leur application en therapeutique |
| BRPI0506890A (pt) * | 2004-02-04 | 2007-07-17 | Neurosearch As | derivado de arila diazabicìclica, composição farmacêutica, uso de um derivado de arila diazabicìclica, e, método de tratamento, prevenção ou alìvio de uma doença, distúrbio ou condição de um corpo de animal vivo |
| WO2006051410A1 (en) * | 2004-11-15 | 2006-05-18 | Pfizer Inc. | Azabenzoxazoles for the treatment of cns disorders |
| WO2006051413A1 (en) * | 2004-11-15 | 2006-05-18 | Pfizer Inc. | Azabenoxazoles for the treatment of cns disorders |
| CA2587826A1 (en) * | 2004-11-15 | 2006-05-18 | Pfizer Products Inc. | Azabenzoxazoles for the treatment of cns disorders |
| DE602006019561D1 (de) | 2005-02-16 | 2011-02-24 | Neurosearch As | Diazabicyclische arylderivate und ihre verwendung als chinolinergische liganden an nikotin-acetylcholin-rezeptoren |
| US7910578B2 (en) | 2006-05-23 | 2011-03-22 | Neurosearch A/S | 8,10-diaza-bicyclo[4.3.1]decane derivatives and their medical use |
| CN104262348B (zh) * | 2014-08-15 | 2017-12-15 | 北京师范大学 | 一种α7烟碱型乙酰胆碱受体配体及其制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IN166416B (hu) * | 1985-09-18 | 1990-05-05 | Pfizer | |
| NZ226000A (en) * | 1987-09-10 | 1991-06-25 | Merck Sharp & Dohme | Oxadiazolyl-azabicycloheptanes and pharmaceutical compositions |
| US5478939A (en) * | 1994-07-20 | 1995-12-26 | American Cyanamid Company | (R,R) and (S,S) 2,5-diazabicyclo [2,2,1]heptane derivatives |
| FR2786770B1 (fr) | 1998-12-04 | 2001-01-19 | Synthelabo | Derives de 1,4-diazabicyclo[3.2.2.]nonane, leur preparation et leur application en therapeutique |
| US20020086871A1 (en) * | 2000-12-29 | 2002-07-04 | O'neill Brian Thomas | Pharmaceutical composition for the treatment of CNS and other disorders |
-
2000
- 2000-05-31 FR FR0006975A patent/FR2809730B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-05-29 HU HU0302193A patent/HU229102B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-05-29 AT AT01938363T patent/ATE267202T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-05-29 AU AU2001264044A patent/AU2001264044A1/en not_active Abandoned
- 2001-05-29 WO PCT/FR2001/001651 patent/WO2001092261A1/fr active IP Right Grant
- 2001-05-29 DE DE60103395T patent/DE60103395T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-29 US US10/276,646 patent/US7220740B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-29 EP EP01938363A patent/EP1289988B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-29 JP JP2002500874A patent/JP4939721B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-30 TW TW090113060A patent/TW541307B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-05-30 AR ARP010102574A patent/AR028647A1/es active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2809730B1 (fr) | 2002-07-19 |
| ATE267202T1 (de) | 2004-06-15 |
| AU2001264044A1 (en) | 2001-12-11 |
| JP2003535091A (ja) | 2003-11-25 |
| DE60103395T2 (de) | 2005-06-16 |
| FR2809730A1 (fr) | 2001-12-07 |
| WO2001092261A1 (fr) | 2001-12-06 |
| HUP0302193A2 (hu) | 2003-11-28 |
| EP1289988A1 (fr) | 2003-03-12 |
| US7220740B2 (en) | 2007-05-22 |
| AR028647A1 (es) | 2003-05-21 |
| US20030153574A1 (en) | 2003-08-14 |
| TW541307B (en) | 2003-07-11 |
| HUP0302193A3 (en) | 2012-02-28 |
| DE60103395D1 (de) | 2004-06-24 |
| EP1289988B1 (fr) | 2004-05-19 |
| JP4939721B2 (ja) | 2012-05-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU229102B1 (en) | 1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonabenzoxazole, -benzothiazole and benzimidazole derivatives, preparation and therapeutic use thereof | |
| JP4393195B2 (ja) | ４−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，４−ジアザビシクロ−［３．２．２］ノナン誘導体、それらの製造およびそれらの治療的使用 | |
| JP4939720B2 (ja) | ４−（２−フェニルチアゾール−５−イル）−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン誘導体、それらの製造方法および治療用途 | |
| JPH10506126A (ja) | 新規なデアザプリン誘導体；ｃｒｆ１特異性リガンドの新規なクラス | |
| JP4477876B2 (ja) | ４−（オキサジアゾール−３−イル）−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン誘導体、それらの製造と治療的使用 | |
| PT1689751E (pt) | Novas 5,7-diaminopirazolo[4,3-d]pirimidinas com actividade inibidora de pde-5 | |
| AU745051B2 (en) | Benzothiadiazoles and derivatives | |
| JP4939719B2 (ja) | １，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−フェニルイソオキサゾール誘導体、その製法と治療用途 | |
| JP3817256B2 (ja) | タキキニンアンタゴニスト | |
| CN108250121A (zh) | 磺酰胺-芳基酰胺类化合物及其治疗乙型肝炎的药物用途 | |
| WO2008103615A1 (en) | Isoquinolines useful as inducible nitric oxide synthase inhibitors | |
| WO2014164667A1 (en) | Dengue and west nile virus protease inhibitors | |
| PL189572B1 (pl) | Związek wybrany spośród pirydyloftalazynodionów, kompozycja farmaceutyczna, zastosowanie związku i sposób wytwarzania związku | |
| JP5134755B2 (ja) | ４−（オキサゾロピリジン−２−イル）−１，４−ジアザビシクロ−［３．２．２］ノナン誘導体、それらの製造と治療的使用 | |
| KR20110025226A (ko) | 신규한 테트라메틸 치환된 피페리딘 유도체 및 모노아민 신경전달물질 재흡수 억제제로서의 이의 용도 | |
| WO2007096588A1 (en) | Salt of cd 80 antagonist | |
| JP3339996B2 (ja) | ２，３−ジヒドロ−１ｈ−イソインドール誘導体、それらの製法およびそれらを含むセロトニン再取込み阻害剤 | |
| KR20080070822A (ko) | 유도가능 산화질소 신타제 이량체화 억제제의 염 | |
| EP1406625A1 (en) | A PROCESS FOR PREPARING PAROXETINE HCl WHICH LIMITS FORMATION OF PINK COLORED COMPOUNDS | |
| EP1922320A1 (fr) | Derives de 5-pyridazinyl-1-azabicyclo[3.2.1]octane, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| CA2617828A1 (fr) | Derives de 5-pyridinyl-1-azabicyclo[3.2.1]octane, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| AU693939B2 (en) | Novel crystal forms of 1-(5-methanesulfonamidoindolyl-2- carbonyl)-4-(3-(1-methylethylamino)-2-pyridinyl) piperazine | |
| US2700041A (en) | 6-benzyloxy-7-methoxy-1-methyl-3, 4-dihydroisoquinoline and its process of preparation | |
| CN102666563A (zh) | 作为a2a受体激动剂的烷氧基羰基氨基炔基腺苷化合物及其衍生物 | |
| TW200918534A (en) | Racemization process of R-zopiclone |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |