HU227427B1

HU227427B1 - Eljárás aza-ciklohexapeptidek elõállítására

Info

Publication number: HU227427B1
Application number: HU9903678A
Authority: HU
Inventors: Kevin M Belyk; William Leonard
Original assignee: Merck Sharp & Dohme
Priority date: 1996-06-14
Filing date: 1997-06-10
Publication date: 2011-05-30
Also published as: AU3303997A; YU56098A; ES2208914T3; AR017997A3; ATE252112T1; AU712857B2; CA2256620A1; KR100341953B1; SK284043B6; CN1122672C; TW450975B; EP0912603A1; CZ411998A3; CA2256620C; DE69725580T2; CN1222161A; RS49572B; WO1997047645A1; HRP970318B1; PL330400A1

Description

A találmány tárgya ellátás aza-ciUohexapeptid-származékök előállítására, közelebbről javított eljárás olyan aza-cikioh.exapeptjd”Szártrtazékok előállítására, amilyen típusú vegyületeket az 5 378 804 számú amerikai egyesült államokbeli .szabadalmi leírásban ismertettek.

Az említett leírásban először leírt eljárás e vegyületek szintetizálására öt lépésből áll. és nem szignifikáns módon sztereoszelekxlv vagy nagy hozamú. A primer aortánk redukálására Ismert módszerek, például a hidrogénezés, fém-hiáridek alkalmazása vagy elektrokémiai redukálás olyan erős reakciókörülményeket követelnek meg, amelyek inkompatibilisek más amidokfcal és a pneumtámndm-sorozatba tartalmazó vegyületek funkciós csoportjaival. Ugyanakkor ezek a redukálás! eljárások nem hajthatók végre kemoszeiektiven különbözően szubsztituált amidok között. Egy javított háromlépéses eljárást ismertetünk a Ö8/386 618 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésünkben, azonban ennek az. eljárásnak is a maximális kémiai hozama csak mintegy 23-25 %. A kővetkezőkben ismertetésre kerülő új eljárás a célvegyületek vonatkozásában magasabb hozamokat. Illetve könnyebb előállíthatóságot eredményez.

A találmány tárgya eljárás az (1) általános képletű aza-cíklobexapeptiá-szármttzékok és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására. Az (1) általános képiéiben Rj jelentése CifoCHoNífo csoport;

R^{ jelentése 9-21 szénatomot turtahnazó alkil-, 9-2.1 szénatomot tartalmazó alkeail-, az alkotórészben 1-10 szénatomot, tartalmazó aikoxi-ífenii-, az alkox ítészben 1-10 szénatomot tartalmazó alkoxi-naftil- vagy az alkoxirészben 1-10 szénatomot tartalmazó aikexi-terfenilcsoport;

R^ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, 3 vagy 4 szénatomot tartalmazó átkerül-, (CH₂)₂.^OH vagy (CH₂}₂.4NR^5VR^V csoport;

R^Hl jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó aildl-, 3 vagy 4 szénatomot tartalmazó aikenil-, (CH₂)2.4OH vagy (£H₂)₂.4NR^SVR^V csoport, vagy

R» és R^sü együtt <CH₂}₄, <^CH2>2°<^CH2h Wb ^kéP^letö csoportot alkot;

R*^^- jelentése hidrogénatom vagy 1.-4 szénatomot hatalmazó alkilcsoport;

R^' jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; és Q jelentése nitrogén- vagy oxigénatom.

,A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek felhasználhatók gombás fertőzések, különösen a

Cítedídt·}, A$pe?gw7«s, .#i«topüx$wt, Coeeküoides és Rtoomyces gombák által okozott fertőzések kezelésére. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek fell&sználhatok továbbá a Pnetwocystts c«««« által okozott fertőzések kezelésére és megelőzésére, mely kórokozó gyakran megtalálható sérült hntnunrendszerfi betegeknél, különösen tmmnnhíányos megbetegedésben (AIDS) szenvedő betegeknél. A találmány szerinti eljárás során új kőztltertnékeket is használunk, illetve a kővetkezőkben ismertetni fogunk,

A találmány tehát az fi) általános képletű vegyületek clöállhésára vonatkozik sztereoszelektiv, nagy hozamú eljárással. A leírásban és az igénypontokban egy adott képlet vagy kémiai név alatt az összes lehetséges optikai és sztereoizomert, valamint a racém elegyeket értjük.

88864-2037 MR/3G φ*

Az ..alkilcsoport” klfélezés alatt egyenes, elágazó láncú vagy gyűrűs szénbidrogéncsoponokau például a sneSii··, etil-, o-ptopil·, fo>>pr;>pit··, «-butil·, pentil·, hexil-, heptil-, eiklopentil·, ciklohexil· vagy eikfohexil-metil· csoportot érti Ok,

A „cikloalkilcsoport” kifejezés alatt olyan, 3-1S szénatomot tartalmazó alkilcsoportokaí értőnk, amelyeknél a szénatomok között nincs alternáló vagy rezonáló ketiüskötés.

Az „aíkemlcsoporT kifejezés alatt például a virul·, 1 -propén-2-tl·, 1 -butén-4-il-, 2-butó«-4-il· vagy 1 -pentén-5-il-csoportot értjük.

Az ,alkoxicsoport” kifejezés alatt egyenes vagy elágazó láncú alkoxiesoportokat, például a nxúexi-, etoxl·, buíoxt-, heptoxl· vagy dedecii-oxi-csoportot értiilk,

A találmány szerinti vegyületeket rendszerint olyan sztemoizomer formák eiegyeként kapjuk, amelyekben általában a;; egyik torma dominál. A körülmények szakember számára jól ismert módon úgy szabályozhatók, hogy túlnyom órészt a kívánt Izomer képződjék. Az előnyős sztereoízomer formájú vegyületeket továbbiakban „normál” formájú vegyűleíekként fogjuk. említeni, ezek azok, amelyeknél. a ,.C-5 -óra helyzethez kapcsolódó csoport az adott helyzetben lévő síkhoz képest alul van. Az „epi” jelölés? alkalmazzuk olyan vegyieteknél, amelyeknél a „C-5-om” helyzetben lévő csoport az említett síkhoz képest főiül van. A „C-5-ora” helyzet definíciószerűen a 4-hidroxi-omitin komponens 5-belyzetű szénatomja.

A találmány szerinti vegyületek hasznosíthatók gyógyászatilag elfogadható sók formájában. A „gyógyászatilag elfogadható só” kifejezés alatt az összes elfogadható sót érijük. Példaképpé» megemlíthetünk savas sókat, például hidrotóoridokat, nitrátokat, szulfátokat, foszfátokat, fonalatokat, acetátokat, triönor-acetátokat, propionátokat, maleátokat, szukcioátokat, mafonátokat vagy tnetáa-szuifonátokat, amelyek hasznosíthatók az oldhatósági vagy hidrolízis jellemzők módosítása céljából vagy pedig hasznosíthatók nyújtott hatóanyagleadása vagy prodrug-típasú készítményekben. Az adott vegyület funkcionalitásától foggőes a találmány szerinti vegyületek gyógyászatiig elfogadható sói közé tartoznak kationokkal, például nátrium-, kálium-, alumínium-, kalcium-, lítium-, magnézium- vagy cinkionokkal képzett sók, illetve bázisokkal, például ammóniával, etiiéndiaminnal, N-metíl-glatamínnai, lízínnel, argínínneí, oraitianel, kolianal, Ν',Μ’-dibenzil-edlén-diaminnal, klörprckainn&l, dietanol-aminnal, prokaínnal, N-bímzil-fenetil-amínnal, dietíl-amianai, piperazinnal, trisz(hidroxi••metilj-amíno-metánnal vagy tetowetíí-ammóninm.-hidroxiddai képzett sók. Ezek a sók szokásos módon állíthatók elő, például úgy, hogy a szobád savat egy alkalmas szerves vagy szervetlen bázissal reagáltatjuk, vagy alternatív módon a megjelelő szabad bázist egy alkalmas szerves vagy szerveden savval reagáltatjuk.

Abban, az esetbe», ha egy karboxilcsoport vagy alkoholé söpört van jelen, akkor gyógyászatilag elfogadható észterek is alkalmazhatók, így például metil·, etil-, butil·, acélát-, maleát- vagy pivaloíl-oxí-metíl-észíerek, és olyan, a .szakirodalomból jól ismert észterek, amelyek képesek módosítani az oldékonyságot vagy a bidrolizl· ses jellemzőket nyújtott hatóaayag-leadású vagy prodrog-tipusú készítményekben való felhasználás céljára.,

A találmány szerinti eljárás egy előnyős foganatosítási módja értelmében valamely (11) általános képletű vegyületet - a képletben R* jelemese a korábban megadott - feml-bórsavvat magáltatunk, majd egy igy kapott (Hí) általános képletű vegyületet - a képletben RÍ jelentése a korábban megadott - srninná redukáljuk és ezután hidrolizálunk, majd egy (gy kapott (ÍV) általános képletű vegyít letet - a képletben R^{ jelentése a korábban megadott - sztereoszelektiven a megfelelő (1) általános képletű vegyületté alakítunk egy (V) általános képletű vegyűletea át. a fenil-docsoport helyettesítése álján.

- 3 Egy alternatív foganatosítást mód értelmében a találmány szerinti eljárás abban áll, hogy valamely (H) általános képletö vegyületet tiofenollal reagáltatunk, majd egy igy kapott megfelelő (VI) általános képletö vegyületet - a képletben R* jelentése a korábban megadott - fenti-bórsavval reagáltatok, egy igy kapott (Hla) általános képletö vegyületet ezután aminná redukálunk és hidtollzáhmk, végül egy ekkor kapott (V) általános képletö vegyületet sztereoszelektiv módon (1) általános képletö eélvegyüleité alakítunk a feníi-liocsoport helyettesítése útján.

Az R* helyettesítőként dimetil-írídeeilcsoportot hordozó (11) általános képletö vegyület ismertetésre került az 5 202 309 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban. A (II) általános képletö vegyületek elóállíthatók az S 021 341 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon úgy, hogy ATCC 20868 deponálási számú Ζβ/mon oriwfee& mikroorganizmust primer széntbrrásként mamuttal dúsított táptalajon tenyésztünk.

A találmány szerinti eljárással előállítható (1) általános képletű vegyületek közül előnyös az (la) és az (lb) képletű vegyület.

A. következőkben a találmány szerinti eljárást részletesebben ismertetjük, megadva az egyes lépéseküél az előnyős reaktánsofcat.

A bemutatott reakciósorozaíot az 1. reakeióváziatban ábrázoljuk, ennél a reakeáóvázíatnál jelentése dírtK-ril-íridecilcsopott.

Az 1. reakelövázlat 1. lépése során (111) általános képletö bisz(fenil-borát)-származékot állítok elő úgy, hogy a megfelelő (II) általános képletű vegyületet vízmentes teírahídroferánbaa fenti-bórsavval, 4-metoxi-fenilbórsavval vagy metán-bórsavval reagáltatjnk, A reagáltaíáshoz 3-10 mólekvivalens, előnyösen. 1-.3 mólekvivalesis bórsavat használunk.

A 2. lépés során a (111) általános képletö vegyületet (ÍV) általános képletű aminná. redukáljuk egy boránkomplexei, igy például borán tettahidrofuránnaí, dimetil-szulfíddal, düeníl-szulfiddal, dibenzil-szulííddal vagy

1,4-oxadánnal alkotott komplexét, vagy Bí-feCl dimetií-szulfíddal alkotott komplexét vagy egy fem-boridot, igy például oírkóníam-tetraklorid és nátriuxn-bőr-híáríd. vagy tnán-tetrakiorid és aáteíum-bór-hidrid komplexét használva tetrahidroforánban vagy más alkalmas oldószerben. A redukálást végrehajthatjuk továbbá botánnak ammóniával, dimetil-aminnal, piridirmel vagy pipemzirmnl alkotott komplexeivel is. Előnyös redukálószerek közé tartoznak a borán ieteahídrofuráimal, dimetil-szulfiddal, difenii-szulfiddal, dibenzíl-szulfiddal vagy 1,4oxatiánnal alkotott komplexei, B.H?CÍ dimetií-szulfíddal alkotott komplexe, vagy pedig fém-horidok, példán! cirkőnium-íettakloríd és nátrium-bör-hidrid vagy titón-tetraklorid és nátrium-bér-bidrid komplexe tetrahídro&ránban vagy más alkalmas oldószerben. E redukálás során az esetleg áí nem alakult amidot elválasztjuk fordított fázisú kromatografáiássai. A redukálást követően a 2. lépésben eltávolítjuk a fendberonátesopertokaí: vizes savval való feldolgozás során.

A 3. lépés két részből áll. Mindenekelőtt a (IV) általános képletö vegyületet neagáltatjxsk tiofenollal acetonitril és trifiuor-ecetssv elegyében, amikor egy, feail-szaifid-csoportot tartalmazó kőztítermáket kapunk. Bármely közepes erősségű sav feltételezhetően .jó hozammal adja az említett köztiterméket. Az ilyen közepesen erős savakra példaképpen megemlíthetjük - bár korántsem korlátozzuk magunkat ezekre a vegyületekre - a triüaor-ecetsavat, foszforsavat. és tríkíór-ecetsavat. Használhatunk más szulfidokat, például 4-metoxí~tiofeaolí, 2-metkapto-l-tnetil-imidazoh és 2-merkapto-benzímidazolt. Á tií!) általános képletö vegyületet úgy különítjük el, hogy a hígított reakcióelegyet fordított őizisú C-18 oszlopra felvisszük, majd metanollal eluálást végzőnk.

A trifluor-ecetsav mennyisége lényeges a helyettesítési sebesség, illetve a gyűrűs pepiid hömotírezin szegmensénél a nem kívánatos sznlfid esi követé képződése tekintetében. Azt találtuk, hogy mintegy 5 'térfogattá és mintegy 25 térfogatú közötti mennyiségű trifluor-ecetsavat ütrlahnnző acetonitril adja a legjobb hozamot és a leggyorsabb végrehajtási lehetőséget. A trifluor-ecetsav mennyisége különösen előnyösen mintegy ? % és mintegy 15 % közötti.

Az ennél a lépésnél alkalmazott tíofesol mennyisége lényeges a végtennék hozama szempontjából is. 3-5 ekvivalens tiofenol biztosítja a legjobb hozamot.

A szulfSd-képződés előnyös körülményei a kővetkezők: 5 ekvivalens tiofenol 10 térfogattá ttifiuorecetsavat tartalmazó aceton itri'iben Ö 'C hőmérsékleten. Ezek a 'körülmények 65-70 %-os hozamot biztosítanak szilárd fázisú extrahálás után.

A 3. tépés második részében a fenil-tiocsoport kerül helyettesítésre. A fénil-szulftdot 1:3 arányban etiléndtaroinnal reagáltatjuk a környezet hőmérsékletén, amikor 95 %-os hozammal az (la) általános képletű vegyületet kapjak. A reakció végbemehet 10 ^CC és 40 %.' közötti hőmérsékleten 0,5 és 6,0 óra közötti reakcióidővel. Előnyösen a reagáltatást szobahőmérsékleten másfél órás reakcióidővel hajtjuk végre. A reagálwáöt Agy is végrehajthatjuk, hogy egy alkalmas oldószerben, például vízben, metanolban, etanolban, izopnopanolban, tetrahidrofuránban, tóSoor-etanolban, diklőr-etánban. vagy aeetonitrilben. oldott etílén-diamínt használunk.

Az fia) általános képletű vegyületek előállítására egy további eljárást mulatunk be a 11. reakeióváziatban,

A 11, reakció vázlat 1, lépésében tehát egy (H> általános képlete vegyületet íiolenohal reagáltatunk aeetonitrilben és triflnor-ecetsavban feníl-szuifsd csoportot tartalmazó köztltermék előállítása céljából. Bármely közepes erősségű sav feltételezhetően jó hozammal adja a kívánt köztiterméket. Az ilyen közepes erősségű savakra példaképpen megemlíthetők - bár nem korlátozzuk magunkat ezekre a vegyületekre - & trifhxor-ecetsavai, foszforsavat és íríkiör-eeeísavat. Alkalmazhatunk más szalSdokak például 4-metoxi-tíoienolt, 2-merkapto-1 -metil-imidazoít és 2~merkapto-benzimidazölt. A (VI) általános képletű vegyületet víz adagolása Alján csapjuk ki, majd szűréssel különítjük el.

A triSaor-ecetsav mennyisége lényeges a helyettesítési reakció sebessége, illetve a gyűrűs peptid homotuoznt-szegmensénéí a nem kívánatos szulfid későbbi képződése szempontjából. Azt találtuk, hogy a legjobb hozamokat és végrehajtási időket akkor kapjuk, ha 5 térfogatú és 25 térfogatú közötti mennyiségű tníluor-ecetsavat tartalmazó acetonitrilt használunk, előnyösen a triííaor-ecets&v mennyisége 7 % és 15 % közötti.

Ebben, a lépésben a tiofenol mennyisége is lényeges a végtermék hozama szenspontjából. A legjobb hozamokat 3-5 mólekvivalens tiofenol adja.

A szulfíd-képzödés előnyös körülményei a következők: 5 ekvivalens tiofenol 10 térfogatú trifiuoreceisavat tartalmazó aeetonitrilben ö ^CC hőmérsékleten. Ezek mellett a körülmények mellett szilárd fázisú extrahálást alkalmazva a hozam 65-70 %.

A 2, lépésben a fenil-szuifídcsoportot tartalmazó köziiterméket derivati2áíjuk úgy, hogy feaü-bőrsavval, p-metoxi-feail-bórsawal vagy metán-bórsavval reagáltalak tetrahidrofuránban. 1-10 mólekvivalens savat használunk, előnyösen 1-3 móíekvivalensnyi mennyiséget

A 3. lépésben egy (Illa) általános képlesö vegyületet egy megfelelő (V) általános képletű amtnná redukálunk, e célra egy borán-kornplexet, igy például borán tetrahidrofuránnal, dhnctd-szulhdásb difénil-szalfitidal, dibenzil-szulflddal. vagy 1,4-oxatiánnal alkotott komplexét, vagy BlbCl dimetd-szulfiddal alkotott komplexét φφ

- svagy egy lém-horidot, így például eírkórtíum-teirakSoriá és náirium-bór-hidrid vagy titán-tetrakiorid és nátóum-bör-lódrid komplexét használva tetmhidro&ránban. vagy w alkalmas oldószerben. A redukálást végrehajthatjuk továbbá bonumak ammóniával, dsHieiil-aKiionaíj piridinnel vagy píperaztnnnl alkotott komplexeivel is. Előnyös redakálószerek közé tartoznak a borán tetrabidroforánjul, áimetíl-sznlftádal, dífenil-szulfiddaí, dtbenzslssHJÍÍidd&l vagy 1,4-oxaoánnai alkotott komplexei, SHgCl ciisrtsíii-szÍjlfidíial alkotott komplexe, vagy pedig fém-boridok, például cirkómum-tetreklcrid és nátrium-bör-ludríd vagy titán-tetrakiorid és nátrium-bór-bidrid komplexe tetrahídrolunáaban vagy más alkalmas oldószerbe». E redukálás során az esetleg át nem alakult amidet elválasztjuk fordított fázisó kromatogxafáláss&l.

A 3. lépésben eltávolítjuk továbbá a feriil-lKsronátcsoportot vizes savval való feldolgozás során.

Végül a 4. lépésben a íeníl-tíoesoportot helyettesítjük. A feoíi-szulftdot 1:3 arányban eiilén-diaraínaal reagáltatjuk a környezet hőmérsékletén, amikor 93 %-os hozammal az (ht) általános képletű vegyületet kapjuk; A reakció végbemehet 10 ''C és 40 ^:-C közötti hőmérsékletért 0,5 és ő,ö óm közötti reakcióidővel. Előnyösen a reagáltatást szobahőmérsékleten másfél órás reakcióidővel hajtjuk végre. A reagáltatást úgy ís végrehajthatjuk, hogy egy alkalmas oldószerben, például vízben, metanolban. etanolban, izopropanolban, tetrahidrofuránban, triőnor-etanolban, dikiór-etánhan vagy acetosutólben oldott etilén-diatnint használunk.

A (Hí), (illa), (V) és (VI) általános képiéül vegyületek. áj kőztitermékek, amelyek a találmány szerinti eljárásban kerülnek hasznosításra,

A találmányt közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani. Ezekben a példákban az Összes rész, arány és százalék tömegre vonatkozik, ha csak másképpen nem jelezzük. Az I, példában R* jelentése dimetil-tfídeciiesoport.

l,..péiáa <gi 777') ádp/ets vggyS/aí e/ö<h7&&« 777; íí/íííííjísí^ Wp/eí» vegyő/eíM/ {7777 á//ö/ámsr ádp/eráí vegyy/ííAR át g tömegű (HPLC alkalmazásával végzett vizsgálat szerint 52,6 g úszta vegyületet tartalmaz, 49,4 mmói) (i l) általános képletei vegyületet hozzáadunk 1480 mi vízmentes teöalsidrofuránhoz, majd az igy kapott szuszpenzröhoz 14,56 g (119 mmől) PhB(Ö.H)>-t adagolunk. A szuszpenzíőt szobahőmérsékleten hatjuk egy időn át, majd visszafbiyató hűtő alkalmazásával forraljuk, A vísszafoly&tó hűtőnél elvett kondenzátumot: 3Á méretű moíekulaszítán átbocsátjuk íbiyadék/sztlárá exhakciós berendezésben ügy, végül az oldat a (íi) általános képlett! vegyületre vonatkoztatva kevesebb, mint 25 mói% vizet tartalmazzon. A reakcióelegyet ezután a környezet hőmérsékletére felülijük, majd 490 ml vízmentes tetraiádmfurásntal hígítjuk. Az így készített biszffémlborátj-oldatot -7 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd hozzáadunk 33,3 mi iÖ'M RH-ySÍCH^-oldatot (6,7 móiekvivalens}. A reakcióelegyet az adagolás során -12 *€ és 0 °C között tartjuk, majd 6,5 órán át állni hagyjuk, ezt kővetően pedig lassan hozzáadunk 140 ml 2M vizes sósavoldatot (280 mmől). Az ekkor végzett HPLCelemzés tanúsága szerint a reakcióelegyben 61 %-os hozammal képződött (IV) általános képletű vegyület.

A kvencseh reakcióelegy egy részét vízzel hígítjuk ügy, hogy a vizes oldatban a tetrahidro&rán és a víz térfogatarányú 1:5,7 értékre álljon be, As igy kapott vizes oldatot ezután felvisszük közepes nyomású foiyadékkromatográflás oszlopra, amely fordított fázisú C-18 adszorbenst tartalmaz, A íélviteit követően a (IV) általános képiéül vegyület eluálását acetooitríl és viz 1:4, majd acetonitril és víz 1:3 térfogatarányú elegyeivel végezzük.

A termékben dós frakciókat (HPLC-vel meghatározott terület*?·» több, mint 80) ősszeöntjűk, majd vízzel hígítjuk ügy, hogy a kapott oldatban az acetonitril és a víz térfogataránya 1:7,3 értékű legyen. Ezt a vizes ele*** φ

ΦΦ V

.. $,.

gyet felvisszük az előzőekben említett oszlopra, majd metanollal végzőnk ehiálést, A termékbe» dús frakciókat (HPLC terület)» nagyobb, mint 85} ősszeőntjök, majd bepároljuk, 88-92 % mennyiségben kapva a (ÍV) általános Iröpietú vegyületet .kromaiogcafálás és elkülönítés céljából.

ó) iáyemf-xzu/f'td-ísőf'möséá /fí'9 d/tofónm Áép/efH vegy&W/ e/dd/Z/íára

5,80 g (0,(8)533 mól) (ÍV) általános .képletű vegyület 0/23 {vízmentes aeetonitriílei készölt oldatát -5 °C hőmérsékletre lehűtjük; majd hozzáadunk 3,10 g (0,028 mól) tíofenolt. Ezután a -reakcióelegyhez 20 perc leforgása alatt 36 g (24,5 ml, 0,318 siói) tdSnor-ecetsavat adunk, as adagolás során a reakcióelegy hőmérsékletét 0 °C alatt tartva. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet-10 ^!>C és 0 ^CC közötti hőmérsékleten tartják mindaddig, míg HPLC-elemzés szerint a kiindulási anyag tertüeí%-a kisebb, mint 3. bithez 3,75 órára van szükség. .Ekkor a reakcióelegyhez lassan. egy óra leforgása alatt hozzáadunk 0,56 1 hűtött vizet, miközben a reakcióelegyet hűljük. hogy hőmérsékletét 5 ^aC alatt tartsuk. A triiltier-acetátsé formájában képződő a- és jl-ferdl-szullíd addnkt hozama 4,82 g (? 1 %},

Ezt az oldatot felvisszök a fend a) lépésben ismertetett oszlopra, majd az oszlopot először 0,5? | vízzel rtxsssnk, ezt követően pedig az adszorbeálódclt szerves vegyületeket 0,50 1 metanollal elnáljuk, A termékben dós frakciókat forgó bepárolóban bepótoljuk, illetve statikus nagy nyomáson végzünk uióbepárlást. így 7,20 g <57 törncg%-os tisztaság, 5,1 tömegbe víztartalom) mennyiségben nyers ienil-szujfid-trifluoraeetátsót kapónk amorf b&bszetü. szilárd anyagként. A korrigált izolálás; hozam a íenii-szulftdm vonatkoztatva 4,10 g (61 %} mint az «- és β-diasztereomerek 93:7 tömegarányó keveréke.

c) .4 ./é?ti/-xz«Z$d~szdm«a?á é&foáfo&n (7u) hAfemvu' kifomrd vegyü/ezíé

A környezet hőmérsékletén keverés közben 24 mI etllén-diaminboz hozzáadunk. 8,4 g nyers fenii-szulfid-trifhtor-meíán-szulfoaátsót (57 tőmeg%-os tisztaságú, 0,00377 mól), majd az igy kapóst oldatot másfél órán át keverjük a helyettesítési reakció teljessé tétele céljából. Ezután 40 ml metanolt, majd 45 ml ecetsavat adagolunk, a reakcióelegy hőmérsékletét sós-jeges fürdővel végzet? hűtéssel 25 *C alatt tartva. Ekkor sűrű szuszpenziót kapunk. A szuszpenzióhöz feloldása céljából lüö ml vizet adunk, majd a vizes fi'izist extraháljuk 75 mi hexánnal való enyhe rázatás ótján. A hexános fázist visszaexiraháljuk 40 ml vízzel, majd az egyesített vizes fázisokat közepes porozitású szintereit üvegszöfon átszűrjük, ezt kővetően pedig preparatív HPLC-nek vetjük alá 50 g® átmérőjű CIS-oszáopon, eloáiószetként 22 térfogat% acetonitril és 78 térfogatba 0,15 %-os vizes eeetsavoldat elegyét használva. A termékben dús frakciót liofolizáljuk, amikor 4,2 g mennyiségben 85 tőmeg%-os tisztaságú Ha) általános képletű vegyületet kapunk diaeetát-sokéet, az &tkülö?usési lépésre vonatkoztatva 78 %-os hozammal, áj ,4c (ki) általános képleté vegyiket ámió/yosúáva

A fenti e) lépésben kapott szilárd anyagból 2,3 g-ot feloldunk 25 ml etanolban, majd a kapott oldathoz

2,7 ml vizei adunk. Az, igy kapott oldatot áfhocsátjuk színtereit üvegszűrőn idegen anyagok eltávolítása céljából, majd a szőriéihez először 0,14 ml ecetsava?, ezután lassan, 1,75 óm leforgása alatt 14 ml etil-acetátot adunk. Az oldatot ezután beojtjuk, majd a beojfott elegye? egy órán ét állni hagyjuk. Ezután 5 óra leforgása alatt további 32 ml etil-acetátot adunk, majd újabb egy órán át a reakcióelegyet állni hagyjuk. A kristályos csapadékot színtereit üvegszűrön irigy öltjük, majd 6 ml cianid, 9 ml «iji-neetát és 0,5 ml vtz elegyévsl mossuk. A nedves szörőlepényt nitrogéngáz-áramban szántjuk, amikor 1,91 g (3,75 g tiszta vegyület, 88 %-os hozam) mennyiségben az (la) általános képletű vegyidet diaertét-soját kapjuk.

2,á?éida

a) (EJ) áíínííínox áép/ettr./ew/-.tsn//«í-rrdm«rék ί?/ό<$&7/<τ.·?«

2,48 kg (2,33 mól.) (1.1) általános képlető vegyület 78 I vízmentes acetonitrillel készük keverékéi -8 '% hőmérsékletre lehűtjük, majd 1 ,Ö8 kg (9,8 mól) t;ofé:v)h adunk a kévéjükhöz, Ezután 30 perc leforgása alatt

12,8 kg (8,65 1, 112 mól) triflaor-ecetsavat adagolunk ügy, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 0 ^!>C alatt maradjon. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet -13 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten átka hagyjuk addig, mig HPLC-elejnzés a kiindulási anyagból 3 terület%-nál kisebb mennyiséget nem matat. Ehhez öt órára van szükség. Ekkor lassan 35 1 lekötött vizet adagolunk, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét 5 ’^:'C alatt tartjuk. A termék (VI) általános képletű vegyület a víz adagolása során kicsapódik. További vízmennyiséget adagolunk, hogy a reakciöeiegyen az acélomtól és a víz térfogataránya 1;3 értékre álljon be. A szilárd anyagot ezután kiszűrjük, majd acetonitril és víz 1:3 térfogatarányű eíegyével addig mossuk, míg a szőriét pH-értéke nagyobb nem lesz, mint 5, A szilárd anyagot ezután nitrogéngáz-áramban megszánjuk. így trifluor-acetátsó formájában 2,ö3 kg (76 %) mennyiségű (VI) általános képlett; vegyületet kapunk.

(y 02 d&m’ibw ágpÁéá vegyttfeí s/pátfíttíra 07) é/íö/dws kép/m wgyá/eíbő/ ()//<?) d/tótá«os áép/etu ve· g.ih/iííeo 6/

922 g (0,94 mól) (VI) általános képiek'; vegyület 44 1 vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenzió· jához hozzáadunk 119 g (0,98 mól) P.hB(OH)?-í, majd az így kapott szuszpenziót szobahőmérsékleten 12 órán át állni hagyjuk, ezt kővetően pedig visszafolyató hütő alkalmazásával forraljuk. A visszafoiyató hűtőnél elvett kondenzátumot 3 Λ molefodasztláo átbocsáijuk folyadék/szilánl extrakciós berendezésben ügy, hogy az oldat végül a (Ví) általános képletű vegyületre vonatkoztatva kevesebb, mint 25 mói% vizet tartalmazzon. A. reakcióelegyet ezután, lehűtjük, majd további száraz tetrahidrofutánt adunk hozzá, hogy 82 eredeti térfogatot beállíthassuk. Ezt követően a reakcióelegyet -4 ^CC alatt hőmérsékletre lehűtjük, majd hozzáadunk 15 perc leforgása alatt önmagában 494 g (ó,51 mól) BHySMe^-t .Az adagolás során a reakcióelegy hőmérsékletét -4 °C és 0 *C között tartjuk. A reakció lefutását HPLC segítéségévei követjük addig, mig a kiindulási anyagból kevesebb, mint 30 % marad, jelezve a reakció végét. Ehhez 9 órára van szükség.

A reakcióelegyet ezt követően -10 '^:'C hőmérsékletre lehűtjük, majd 2,98 1214 vizes sósavoldal lasső hozzáadása űtján a reakciót leállítjuk. Ekkor az (V) általános képletű vegyület hozama hidrokloridsóbao kifejezve 573 g (61 %).

Ezt az oldatot ezután hígítjuk ögv, hogy benne a tetrahidrofurán és víz térfogataránya 1:3,76 értékű legyen, majd felvisszűk közepes nyomásé oszlopra, amelyben ló,8 kg RP-C18 adszorbens van. Ezt követően az oszlopot először aceioaittii és víz 1:2,04, majd 1:2,45 térfogatarányű elegyével ehiáljok. A termékben dós frakciókat (HPLC terűiei% több, mint 80,i kombináljuk, amikor 90 %-os hozammal az (V) általános képletű vegyületet kapjuk.

A kombinált termékben d&s frakciókat vízzel hígítjuk 1:2 acetomtrikvíz tétfogalatányig. Az Így kapott vizes elegye! ezután kombináljuk egy hasonló mérető másik kísérlet ugyancsak termékben dós. frakcióival, majd az előző bekezdésben ismertetett oszlopra felvisszűk az így kapott elegyet. Est kővetően metanollal végzünk eluálást, A termékben dús frakciókat (több, mint 85 területi) ősszeönljük, majd forgó beparlőban koncentráljuk, 98 %-os hozammal kapva a (V) általános képletű vegyületet.

Az (V) általános képletű vegyület az (la) általános képletű vegyületté alakítható az 1. példa c) és d) lépéseiben ismertetett módon.

Claims

t, Eljárás az fi) általános képletű aza-ciklohexapepttd-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására - az (1) általános képletben R| jelentess CH₂€H₂NH₂ csoport;

R^! jelentess 9-21 szénatomot tartalmazó áltól-, 9-21 szénatomot tartalmazó alfcentl-, az alkoxirészben l-lö szénatomot tartalmazó alkoxi-fenil-, az alkotórészben 1-10 szénatomot tartalmazó alkoxi-naflil- vagy az alkoxirészben 1-19 szénatomot tartalmazó alkoxi--tsrfenilcsoport;

R⁵'⁵ jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomot tartalmazó alkil·, 3 vagy 4 szénatomot tartalmazó alfcenil-, (CH₂)₂„₄OH vagy(€H₂)₂.₄NR^ÍVR^v csoport;

R^bl jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomot tarstósmjzó alkil·, 3 vagy 4 szénatomot tartalmazó ttikeail-, (CK₂)₂..₄ÖH vagy (€H₂}₂.₄NRW^v csoport, vagy

R^u és R^{** együtt (CH₂}₄, (CH₂)5, (CH₂>₂O{CH₂)₂ vagy (CH₂)₂Nri(CH₂)2 képlett) csoportot alkot:

R^lV jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;

R^v jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; és

Q jelentése nitrogén- vagy oxigénatom azzal jellemezve, hogy (i) valatnely (il) általános képietö vegyületet - a képletben R* jelentése a tárgyi körben megadott ·· fenilbórsavvai, 4-metoxi-fenil-bórsav\al vagy metán-bórsavval reagáltatunk, majd (ti ) egy így kapott (III) általános képletű vegyületet vagy- a megfeleld bisz(p~metoxifemlboromUj- vagy bísz(metánboronát)-származékot - a képletben R* jelentése a tárgyi kőrisen megadott ··· aminná redukáljuk és hidroltzáljnk, (iii) egy Igy kapott (IV) általános képletű vegyületet - a képletben R* jelentése a tárgyi körben megadott - tiolenollai reagáltatunk alkalmas oldószerben, és (iv) egy igy kapott (V) általános képietö vegyületet- a képletben RÍ -jelentése a tárgyi körben megadott sztereoszelektiven (1) általános képietö célvegySierté alakítunk a fentiltlo-csoport helyettesítése ötján.
2. Az 1. igénypont szerinti ehárás, «zz«/ ye//ewzve. hogy a (ii) lépésben a redukálást egy boránkomplexszel vagy fém-boriddal végezzük.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás, «sző/ye/femezve. hogy fé-tn-boridkém eirkónium-tetraklorid vagy titánteöafclorid és ttátrium-bór-hidrid alkotta komplexet, illetve borán-komplexként borán és dímetil-szulfiá, ölbenzil-szelfíd, difenti-szuifid, tetrahjdroinrán vagy 1,4-oxatlán alkotta konvexei vagy BH >Ci és dimetil-szulfid alkotta komplexet használunk.
4. Az I. igénypont, szerinti eljárás, «zz«/ye//ewsw₍ hogy a (Iii) lépésben oldószerként acetonitrilt használunk,
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, asm/ /e/fesn-sve, hogy a femltio-csoport helyettesítését etiléndiaminnai önmagában vagy egy alkalmas oldószerben feloldott etilén-dlaminnal végezzük, mintegy 10 X és mintegy· 40 ^eC közötti hőmérsékleten.
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, «sz»/ ye/teítzve, hogy oldószerként vizet, metanolt, ciánéit, tetmhidrofuránt, izopropanolt, triöuor-etanolt, acetonitrilt vagy diklór-metánt használunk.

Λ* »*%

- ΙΟΥ. Eljárás Ο helyén nitrogénatomot tartalmazó (ϊ) általános képletű aza-ciklohexapeptid-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására ~ az (1) általános képiéiben Rj jelentése €H₂€H₂NH₂ .csoport;

iV jelentése 9-21 szénatomot tartalmazó alkil-, 9-21 szénatomot tartalmazó alkenil-, az alkoxirészhen 1-10 szénatomot tartalmazó alkoxi-fenil-, az aikoxhészben 1-10 szénatomot tartalmazó slkoxs-nstül- vagy az alkoxiréssben 1-10 szénatomot tartalmazó alkoxi-terfenllcsoport;

R*^f jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, 3 vagy 4 szénatomot tartalmazó alkenil··, (CH₂)₂.₄OH vagy (CH₂}₂.₄NR^IVR^V csoport;

R^¹ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, 3 vagy 4 szénatomot tartalmazó alkenil-, (CH₂)2^OH vagy (CH₂}₂..4NR^R^V csoport, vagy

RŐ és RW együtt (€Η₂},ι, ÍCR^h, (€Ή₂)₂Ο(€Η₂}₂ vagy (CH?)₂NH(€K₂)₂ képlete csoportot alkot:

R^}jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; és lő' jelentése hidrogénatom vagy I -4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport -. azzal jellemezve, hogy ti) valamely (H) általános képletű vegy öleiét - a képletben R^! jelentése a tárgyi körben megadott íiolenollal reagáitattmk, majd (ii) egy így kapott (Vl) általános képlete vegyületet ·- a képletben R* jelentése a tárgyi körben megadott

- fenil-bórsavval, 4-metoxl-feml-bórsawal vagy metán-bórsavval reagáltatunk, (iii} egy így kapott (illa) általános képletű vegyületei - a képletben S.1 jelentése a tárgyi körben megadott

- vagy a megfelelő biszíp-metoxiienilborenát}- vagy bísz(metáahon:«ját}-származék»t aminná redukáljuk és hidrolizáljnk, és (Ívj egy így kapott (V) általános képletű vegyületet ~ & képletben íd jelentése a tárgyi kőiben megadott sztereoszeiektiven (Ί) általános képletű célvegyűletté alakítunk a feniltio-csoport helyettesítése útján.

8, A 7, igénypont szerinti eljárás, uss«Z yé/femesve, hogy a {»!} lépésben a redukálást egy boránkomplexszel vagy fém-boriddal végezzük.

9, A R igénypont szerinti eljárás, asm/ye/fewezve,, hogy fém-boridként cirkómum-tetraklorid vagy titántetraklorid és nátrium-hór-hidrid alkotta komplexet, illetve borán-komplexként borán és dimeúl-sztdSd, tilbenzil-szulfíd, difenil-szulfid, tetrahidrofurán vagy 1,4-oxatiáa alkotta komplexei vagy RlfeCl és dimetil-szuiíid alkotta komplexet használunk.

Ib.
A 7. igénypont szerinti eljárás, nzza/feZ/emezve, hogy a (Hí általános képletű vegyidet feniiszuifiddá alakítását rioienöiial végzett reagáltatása álján alkalmas oldószerben végezzük.

11. A Ib. igénypont szerinti eljárás, ozzn/feZ/emezve, hogy oldószerként acetonitrilt használunk.

12. A 7, igénypont szerinti eljárás, <rzz«Z ye/femezve, hogy a feniltto-csopori helyettesítését etiiéndiammaai önmagában vagy egy alkalmas oldószerben, feloldott eblén-diammmd végezzük mintegy lö °C és mintegy 40 °C közötti hőmérsékleten.

13. A 12, igénypont szerinti eljárás, «zári yWfemezve, hogy oldószerként vizet, metanolt; etanolt, tetrahidrofuránt, izopropanoli, trifluor-etsnolt, acetonitrilt vagy diklór-metánt használunk.

14. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (la) képletű vegyidet és gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzá/ye/femesve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.

««

Λ $ Φ ♦S φ

* φ * ·«. 5’

15. Α 7. igénypont szerintj eljárás az (la) képtető vegyület és gyógysszaíilag elfogadható sót elöállítására, özsH/ te'tefííeeMí, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk,

16. Az 1. igény pofit szerinti eljárás az (ib) képietü vegyület és gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzaf Jetfimuzw, hogy megfelelően szubsztnuáh kiindulási vegyületeket használunk.

17. (111) általános képietü vegyületek - & képletben

R^! jelentése 9-21 szénatomot tartalmazó altól-, 9-21 szénatomot tartalmazó alkenil-, az alkoxirészben 1-10 szénatomot tartalmazó alkoxi- .ferd.1··, «2 alkoxirészben 1-10 szénatomot tartalmazó aikotó-nafUl- vagy az alkotórészben 1-IÖ szénatomot tartalmazó alkoxi-terléniicsoport.

18. (VI.) általános képletö vegyületek - a képletben

S.^! jelentése 9-21 szénatomot tartalmazó altól-, 9-21 szénatomot tartahnazó alkenil-, az alkoxirészben 1-10 szénatomot, tartalmazó alkoxi-íenil-, sz alkoxirészben 1-10 szénatomot tartalmazó aikoxi-naftil- vagy az alkoxirészben 1-10 szénatomot tartalmazó afkoxi-terifeniíesoport.

19. (Illa) általános képtető vegyületek - a képletben

Sí jelentése 9-21 szénatomot tartalmazó alkil-, 9-21 szénatomot tartalmazó alkenil·, az alkoxirészben. 1.-10. szénatomot tartalmazó alkotó-iénií-, az alkoxirészben 1-10 szénatomot tartalmazó aikoxi-naftil- vagy az alkoxirészben 1-10 szénatomot tartalmazó aüroxi-terfemlesoport.

20. (V) általános képletö vegyületek - a képletben
8* jelentése 9-21 szénatomot tartalmazó alkil-, 9-21 szénatomot tartalmazó alkenil·, az alkoxirészben 1-10 szénatomot tartalmazó alkoxi-feml-, az alkoxirészben 1-10 szénatomot tartalmazó aikoxi-naftil- vagy az alkoxirészben 1-10 szénatomot tartalmazó alkoxi-tóejnlesoport.